JPS61168029A - １０位置に置換基を持つ新ステロイド、それらの製造法及びそれらの薬剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１０位置に置換基を持つ新ステロイド、それ
らの製造法及びその製造用中間体、それらの薬剤として
の使用並びにそれらを含む製薬組成物に関する。

本発明の主題は、一般式■ 〔ここで、Ｘ及びＹは、 （ａ）　　Ｘがメチレン基を表わし且つＲが置換されて
いてもよい炭素環式若しくは複素環式アリール基か又は
置換されていてもよいビニル若しくはエチニル基を表わ
すか、或るいは（ｂ）　　Ｘが硫黄原子又は単結合を表
わし且つＲが置換されていてもよい炭素環式又は複素環
式アリール基を表わす よう゛なものであり、 Ｒ２はメチル又はエチル基を表わし、 Ｒ３は多くとも８個の炭素原子を有する置換されていて
もよいアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わし
、 Ｒ４は水素原子又はアシル基を表わし、（Ｒ，はα及び
（又は）β位の水素原 子又はメチル基を表わす） （Ｒ・は水素原子又はメチル基を表わ す） 又は を表わし、 １（２）位置の点線は第二の炭素−炭素結合が存在する
可能性を示す〕 の化合物にある。

一般式Ｉの化合物のうちでも、特に、本発明の主題は、
次の一般式■！ （ここで、Ｘ％　Ｒ５Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記の則り
であり、Ｒ′６は水素原子又はメチル基を表わし、１（
２）及び６（β位置の点線はそれらの炭素原子の間に第
二の結合が存在する可能性を示し、６位置の波線は、置
換基Ｒ′６（メチル基であるとき）は６（７）位置の点
線が第二の結合の存在を示さないときにはα又はβ位置
の一つで存在できることを示す）に相当する化合物であ
る。

Ｒの意味のうちでも、特に、フェニル又はナフチルのよ
うな炭素環式アリール基をあげることができる。

複素環式アリール基としては、窒素、醇素又は硫黄原子
のうちから選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有する５
又は６員環の基があげられる。

５員環の基としては、フリル、チェニル、ピロリル、オ
キサシリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル又は
テトラゾリル基があげられる。

６員環の基としては、ピリジニル、ピラジニル又はピリ
ミジニル基があげられる。

Ｒが表わすことのできる炭素環式又は複素環式アリール
基並びにビニル又はエチニル基は、下記の列挙から選ば
れる１個又は２個以上の置換基で置換されていてよい。

メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ
−ブチルのような１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基； メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブトキシ又はｔ
−ブトキシのような１〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシ基； メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ又はプチルチオ
のような１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基； ビニル又はアリルのようなアルケニル基：エチニル、プ
ロパルギル又は１−プロピニルのようなアルキニル基； ふっ素、塩素、臭素又はよう素のようなハロゲン原子； トリフルオルメチルのようなハロゲノアルキル基； アミノ、保護されたアミノ、メチルアミノ又はジメチル
アミノのようなモノアルキルアミノ又はジアルキルアミ
ノ基； 保護されていてもよいヒドロキシル、メルカプト、カル
ボキシル、エステル化若しくは塩形成されたカルボキシ
ル、カルバモイル又はニトロ基；アミノ、モノアルキル
アミ／又はジメチルアミノエチルのようなジアルキルア
ミノアルキル基；カルボキシメチルのようなカルボキシ
アルキル基：゛ ヒドロキシメチルのようなヒドロキシアルキル基。

Ｒが表わすことのできるビニル又はエチニル基は、それ
自体、上記の列挙のうちから選ばれる炭素環式又は複素
環式アリール基で置換されていてよい。

Ｒ３が表わすことのできるアルキル、アルケニル又はア
ルキニル基は、好ましくは上記の列挙のうちから選ばれ
る。Ｒ３は、特にプロピニルのようなアルキニル基を表
わすことができる。

Ｒ４が表わすことができるアシル基は、好ましくは、ア
セチル、プロピオニル、ベンゾイルのようなカルボン酸
の残基である。

特に、本発明の主題は、Ｒが表わすことのできる置換さ
れていてもよい炭素環式若しくは複素環式アリール基が
、１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルコ
キシ基、ハロゲン原子又はアミノ若しくはジアルキルア
ミノ基で置換されていてもよいフェニル基か、或るいは
ピリジル基かのいずれかを表わすことを特徴とする前記
の一般式■の化合物にある。

また、さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｒが表わすこ
とのできる置換されていてもよいビニル又はエチニル基
が、ビニル又は式−〇　ｍ　ＣＨ，のメＣＨ。

チルビニル基か、或るいは１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基、フェニル基、エステル化されていてもよい
カルボキシル基、ヒト四キシメチル基又は保護若しくは
アルキル化されていてもよいアミン基によって置換され
ていてもよいエチニル基かのいずれかを表わすことを特
徴とする前記の一般式Ｉの化合物にある。

保護されたアミ７基は、トリチルアミノ基又はビストリ
メチルシリルアミノ基のうちから選ばれる。エステル化
されたカルボキシル基は、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基であってよ
い。モノアルキル化又はジアルキル化されたアミ７基は
、好ましくはメチルアミノ又はジメチルアミノ基である
。

さらに詳しくは、本発明の主題は、実施例に記載の化合
物、特に下記の化合物にある。

１０β−ベンジ／％／−１７β−ヒドロキシ−１７α−
（１−プロピニル）エストラ−４，９（１１）−ジエン
−３−オン、 １７β−ヒドロキシ−１０β−〔（４−メチルアミノ／
Ｉ／）メチル〕−１７α−（１−プロピニル）ニス′上
７ラー４９（１１）−ジエン−３−オン、１０β−（２
−メチＡ／−２−ペロペンー１−イル）−１７α−（１
−プロピニル）−１７β−ヒドロキシエストラ−４９（
１１）−ジエン−３−オン、 １０β−〔（４−メトキシフェニル）チオ〕−１７α−
（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシエストラ−４
，９（１１）−ジエン−３−オン、１０β−〔（２−フ
ルオルフェニル）メチル〕−１７α−（１−プロピニル
）−１７β−ヒドロキシエストラ−４，９（１１）−ジ
エン−３−オン。

また、本発明の主題は、前記の式Ｉの化合物を製造する
にあたり、次式■ （ここで、Ｒ２及びＲ３は上で示した意味を有し、Ｋは
ケトン官能基の保護基を表わし、Ｒ′４は水素原子又は
ヒドロキシル基の保護基を表わす）の化合物を式Ｒ−Ｘ
−Ｌｉ　（Ｒ及びＸは上で示した意味を有する）のリチ
ウム化合物か或るいは弐Ｒ−Ｘ’−Ｍｇ−Ｈａｌ　（Ｒ
は上で示した意味を有し、Ｘ′はメチレン基又は単結合
を表わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）のマグネシ
ウム化合物かのいずれかで処理して次式■ Ｈ の化合物を得、この化合物を酸で処理して次式■の化合
物を得１．くの化合物の基Ｂｌがアシル基と異なるヒド
ロキシル基の保護基を表わすときは該化合物を基Ｂ／４
のための解裂剤で処理して次式ＩＡの化合物を得、そし
て 中　所望ならば、弐■の化合物をオルトぎ酸アルキルで
、次いで脱水素剤で、最後に必要ならば基Ｒ′４がアシ
ル基と異なるヒドロキシル基の保護基を表わすときは基
Ｒ／４のための解離剤で処理しての化合物を得、 （１１）所望ならば、弐■の化合物を６位置のメチレン
基導入剤で処理して次式■ の化合物を得、必要ならばとの化合物の基Ｒ／４がアシ
ル基と異なるヒドロキシル基の保護基を表わすときは該
化合物を基Ｒ１，のための解裂剤で処理して次式１ｃ の化合物を得るか、或いは式Ｖの化合物を（ａ）水素化
剤及び場合によりエビ化剤で、次いで基Ｒ′４がアシル
基と巣なるヒドロキシル基の保護基を表わすときは基Ｈ
／、のための解裂剤で処理して次式■。

の化合物を得るか、又は （ｂ）　　異性化剤で処理して、基Ｈ／４がヒドロキシ
ル基を表わすときは基Ｈ／４のための解裂剤で処理した
後に、次式ＩＥ の化合物を得、そして （ｉｉ）　　所望ならば、前記の式’Ａ’　ＩＢ’　Ｉ
ＣＩＤ及びＩＥの化合物を脱水素剤又は脱水素できる微
生物で処理して１（２）位置に不飽和を含有するこれら
の対応化合物を得、そして所望ならば式ＩＡＳＩＢ％Ｉ
ｏ、ＩＤ及び■Ｅの化合物並びに１（２）位置に不飽和
を含有するこれらの対応化合物をアシル化剤で処理する
ことを特徴とする一般式Ｉの化合物の製造方法。

Ｋが表わすことのできるケトン官能基の保護基は、ケタ
ール、チオケタール、オキシム又はアルコキクムである
。ビスメトキシのようなケタール又はエチレンジオキク
のような環状ケタールが好ましくは用いられる◇これら
の基は酸性媒体中で除去される。弐Ｒ−Ｘ−Ｌｉのリチ
ウム化合物は、好ましくは、式Ｒ−ＸＨ化合物にブチル
リチウムを作用させることによってその場で、製造され
る。この反応は、好ましくは、テトラヒドロ７ラン又は
エチルエーテルのような無水の有機溶媒又は溶媒混合物
中で低温で行われる。

マグネシウム化合物の作用は、通常の条件で行われる。

マグネシウム化合物は金属マグネシウムに対応するハロ
ゲン化物を作用させることによりその場で製造すること
ができる。

操作は、有機マグネシウム化合物の塩化物又は臭化物で
行うことができ、そして反応はテトラヒドロ７ラン又は
エチルエーテルのような無水有機溶媒中で行われる。

分子を脱水するのに用いられる酸は、好ましくは塩酸水
溶液である。操作は、エタノールのような水混和性溶媒
中で行うことができる。

Ｒ／、が表わすことのできる１７位置のヒドロキシル基
の保護基は、通常用いられる基の中から選ぶことができ
る。例えば、テトラヒドロピラニル又はｔ−ブチル基、
アセチル、クロルアセチル又はトリプルオルオセチルの
ようなアシル基があげられる。アシル化されていない基
の除去は通常の方法によって行うことができる。操作は
、好ましくは、酸性媒体中で行うことができる。式■の
化合物を弐■の化合物に変換するのに要する酸処理によ
り基Ｒ／、の同時除去も行うことができる。

弐■の化合物を式■８の化合物に転化するのに用いられ
るオルトぎ酸アルキルは、好ましくはオルトぎ酸エチル
である。そして、操作は、ｐ−トルエンスルホン酸のよ
うな酸の存在下で行われる。

中間体として次式 の化合物が得られる。

脱水剤（これはり日うニル又はＤ　Ｄ　Ｑ即ｔ＋　２．
　ｓ−ジクロル−へ６−ジ７アノベンゾキノンであって
よい）を反応させるのはこれらの中間体化合物について
である。

弐■の化合物から式Ｖ又はＩＣの化合物の製造はリービ
ッヒ・アンナーレン・デル・フェミー（Ｌｉ＠ｂ１ｇ＋
ｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｓｍ、　）　１９８３、ｐ、７１２
−７１３又はシンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｌｇ　）　１
９８２．９．５４−４０に記載の操作方法に従って行う
ことができる。

前記の製造方法の好ましい方法では、式■の化合物はホ
ルムアルデヒドジメチルアセクール又はジエチルアセク
ール及び酢酸ナトリウムの存在下に塩化ホスホリルで処
理される。この操作はクロロホルムのような溶媒中で行
われる。

式Ｖの化合物から式ＩＤの化合物への水素化及び要すれ
ば行われるエビ化は、通常の条件下で行われる。この操
作は、例えば、触媒の存在下に水素ガスによって行うこ
とができる。

式■の化合物から式ＩＥの化合物への異性化は、テトラ
ヘトｌ：ｉ　ン（Ｔ＠ｔｒａｈ＠ｄｒｏｎ　）　２０．
５９７（１？６４）又は２１．１６１９（１９６５）に
記載の方法に従って行うことができる。

この方法は、シクロヘキセンの存在下でパラジウム担持
炭を用いる。

また、弐■の化合物から式■Ｅの化合物への変換は、式
Ｖの化合物を中間で単離することなく、クロロホルム中
で酢酸ナトリウムの存在下に弐■の化合物に塩化ホスホ
リル及び酢酸メトキシメチルを作用させるととによって
直接行うことができる〔アンナーレン・デル・ヘミ−（
Ａｎｎ、　Ｃｈｕｍ、　）１９８３、ｐ、７１２）。

式ＩＡＳＩＢＳＩｏ１１Ｄ及び■８の化合物に作用させ
る脱水素剤は、好ましくはセレニン酸無水物である。し
かし、クロラニル又はＤＤＱのようなベンゾキノン誘導
体も用いることができる。最後に、バクテリアのアンス
ロパクター・シンプレックス（Ａｎｔｈｒｏｂａｅｔ＠
ｒ　５ｊｎｒｐｌｔｘ　）のような微生物も用いること
ができる。この場合の操作は緩衝水性媒体中で行われる
。最終生成物に場合によって行うアシル化は通常の方法
によって行われる。酸無水物又はハロゲン化物も用いる
ことができる。

また、本発明の主題は、前記一般式の化合物を製造する
にあたり、次式■ （Ｒｚは上で示した意味を有し、Ｋはケトン官能基の保
護基を表わし、Ｋｌは保護されていてもよいケトン官能
基を表わす） の化合物を式Ｒ−Ｘ−Ｌｉ　（Ｒ及びＸは上で示した意
味−を有する）のリチウム化合物か或るいは式Ｒ−Ｘ’
−Ｍｇ−Ｈａ　１　（Ｒは上で示した意味を有し、Ｘ′
はメチレン基又は単結合を表わし、Ｈａｌはハロゲン原
子を表わす）のマグネシウム化合物で処理して次式■ Ｈ の化合物を得、この化合物を （ｉ）　　基Ｋｌが１７位置のケト基の保護基を表わす
ときは基に、の解裂剤で、次いで式Ｒ３−Ｍｇ　−Ｈａ
　ｌ　１（Ｒｊは上で示した意味を有し、Ｈａｌｌはハ
ロゲン原子を表わす）のマグネシウム化合物又は式Ｒ，
−Ｌｉ（ｎｓは上で示した意味を有する）のリチウム化
合物で処理し次式■□ Ｈ の化合物を得、この化合物を拳で処理して前記したより
な式ＩＡの化合物を得、この化合物を場合により１７β
位置のヒドロキシル基の保護反応に付し、そのようにし
て得られた式■□又は■の化合物を前記した方法によっ
て処理して式Ｉ、ＳＩｃ。

より及び！。の化合物並びにこれらに対応する１（２）
位置に不飽和を有する化合物を得るか、或るいは （１１）式■の化合物を酸で処理して次式■の化合物を
得、この式■の化合物を （ａ）　　オルトぎ酸アルキルで、次いで脱水素剤で処
理して次式■ の化合物を得るか、又は （ｂ）６位置メチレン基導入剤で処理して次式Ｘの化合
物を得、次いで式Ｘの化合物を脱−水素剤及び要すれば
エビ化剤で処理して次式ＸＩの化合物を得るか又は式Ｘ
の化合物を異性化剤で処理して次式■ の化合物を得、そして式■、■、Ｘ１Ｘ■及び■を要す
れば基に１がケトン官能基の保護基を表わすときは基に
１のための解裂剤で、３位置のケトン官能基のブロッキ
ング剤で、次いで式Ｒ３−Ｍｇ−Ｈａｌｌ（Ｒ，は前記
した意味を有し、Ｈａｌｌはハロゲン原子を表わす）の
マグネシウム化合物で処理して、３位置のケトン官能基
を脱ブロッキングした後、前記したような式ｌＡ１１Ｂ
１１ｃ１１Ｄ及びＩ。の化合物をそれぞれ得、これらの
化合物を前記した方法により対応する１（２）位置に不
飽和を含有する化合物に変換し、そしてこれらを要すれ
ばアシル化することを特徴とする一般式Ｉの化合物の製
造方法にある。

Ｋ！の意味としては、基Ｋについて前記したちは水素原
子、トリメチルシリル基又はアシル基を表わす）を表わ
す化合物を好ましくは用いることができる。

弐■の化合物に対する弐Ｒ−Ｘ−Ｌｉのリチウム化合物
又は弐Ｒ−Ｘ’−Ｍｇ−Ｈａｌのマグネシウム化合物の
作用は、式■の化合物に対する作用について前記した条
件と同じ条件で行われる。

式■及び■の化合物について行われるその他の反応につ
いても同じである。式飄の化合物の１７位置での場合に
より行う保護反応は通常の反応で行われる。例えば、ハ
党ゲン化ｔ−ブチル、酸無水物又はジヒドロフランを用
いることができる。

１７位置のケトン官能基を保護し得る基に１の場合によ
り行う解裂反応は、通常の条件で行われ、その操作は好
ましくは酸加水分解によって行われる０ ３位置のケトン官能基の場合により行うブロッキング反
応も通常の条件で行われる。好ましくは、前記したケタ
ール基のいずれも用いられる。

式Ｉの化合物は薬理学的観点から特に有益な化合物であ
る。特に、それらは以下に示す試験結果のように顕著な
抗グ屓ココ〃チコイド活性を持っている。

したがって、式■の化合物は、主として、グルココルチ
コイドの副作用をなくすための薬剤として用いることが
できる。また、これらの化合物は、グルココルチコイド
の分泌過多に帰因する問題、特に一般に老令化、さらに
詳しくは高血圧、緑内症、アテ四−ム性動脈硬化症、骨
多孔症、糖尿病、肥満症、免疫低下及び不眠症の治療に
用いることができる。

また、式Ｉのある種の化合物はグルココチコイド性を示
し、したがって炎症反応の治療に用いることができる。

それらは局部炎症反応、例えば、水腫、皮膚病、痛痒症
、各種形態の湿疹及び日光光斑などの治療に、或るいは
リューマチ性又は関節炎性の炎症の発現の治療に用いる
ことができる。

したがって、本発明の主題は薬剤としての式Ｉの製薬上
許容できる化合物にある。

さらに詳しくは、本発明の主題は、薬剤としての下記の
化合物にある。

囚　Ｒが表わすことのできる置換されていてもよい炭素
環式若しくは複素環式了り−ル基が、１〜４個の炭素原
子を有するアルキル若しくはアルコキシ基、ハロゲン原
子又はアミン若しくはジアルキルアミノ基で置換されて
いてもよいフェニル基か、或るいはピリジル基かのいず
れかを表わすことを特徴とする前記した一般式Ｉの化合
物。

（Ｂ）　　Ｒが表わすことのできる置換されていてもよ
いビニル又はエチニル基が、ビニル又は式−ＣｍＣＨ，
のメチルビエル基か、或るいは１〜４Ｈｓ 個の炭素原子を有するアルキル基、フェニル基、エステ
ル化されていてもよいカルボキシル基、ヒドロキシメチ
ル基又は保護若しくはアルキル化されていてもよいアミ
ノ基によって置換されていてもよいエチニル基かのいず
れかを表わすことを特徴とする前記した一般式Ｉの化合
物。

さらに詳しくは、本発明は、下記の実施例に記載の化合
物、特に下記の化合物よりなる薬剤にある０ １０β−ベンジル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１
−プロピニル）エストラ−４，９（１１）−ジエン−５
−オン、 １７β−ヒドロキシ−１０β−〔（４−メチルフェニル
）メチル）−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４
，９（１１）−ジエン−３−オン、１０β−（２−メチ
ル−２−プロペン−１−イル）−１７α−（１−プロピ
ニル）−１７β−ヒドロキシエストラ−４，９（１１）
−ジエン−３−オン、 １０β−〔（４−メトキシフェニル）チオ〕−１７α−
（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシエストラ−４
，９（１１）−ジエン−３−オン、１０β−〔（２−フ
ルオルフェニル）メチル〕−１７α−（１−プロピニル
）−１７β−ヒドロキシエストラ−４，９（１１）−ジ
エン−３−オン。

有効薬用量は、治療する疾病及び投与経路によって変る
が、それは例えば成人の場合に経口投与で１日当り１０
η〜１ｇであってよし１゜式Ｉの新規化合物は、前記の
ように、それらの少なくとも１種を活性成分として含有
する製薬組成物を製造するのに用いることができる。

式■の化合物は、消化器、非経口的又は局部経路で用い
られる。これらは、錠剤又は糖衣錠剤、カプセル、顆粒
、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル、アイロー
ションなどの形で製剤化される。これらは通常の方法に
より製造される。

活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用されてい
る補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水
性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、
パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散又は
乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することができる。

しかして、本発明の主題は、式Ｉの化合物の少なくとも
１種を活性成分として含有する製薬組成物にある。

また、本発明の主題は、新規工業用化合物としての一般
式Ａ 〔ここで、Ｘ、Ｒ及びＲ２は前記した意味を有し、Ｋは
ケトン官能基の保護基を表わし、Ｒ２は保護（Ｒ３は前
記した意味を有し、ヒドロキシル基は保護されていても
よい）を表わす〕 の化合物にある。

式■又は■の出発物質は知られているものであり、又は
７ランス国特許第２．４２４４８６号及び同２，５２２
．５２８号並びにヨーロッパ特許第ｏ、０５ス１１５号
に記載の方法によって製造することができる。

下記の実施例は本発明を例示するものであって、これを
何ら制限するものではない。

工ＮＡ　：　１０β−ベンジル−３，３−エチレンビス
オキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９（１
１）−エン−５α、１７β−ジオール−＞　　塩化ベン
ジルマグネシウムの製造４２．６ｇのα−クロルトルエ
ンを２２０　ｃｃのテトラヒドロ７ランに溶解してなる
溶液をＲ２りのマグネシウムと５９ＣＣのテトラヒドロ
フランとの混合物中に温度を３０〜３５℃の間に保ちな
がら２５分間で導入する。マグネシウムの反応は、最初
に数■を導入した後に、２ＣＣの１２−ジブロムエタン
マグネシウムエーテル溶液を添加することによって開始
させる。次いで、反応混合物を窒素下にかきまぜながら
２０℃に戻し、α５Ｍ／ｌの濃度の溶液を得た。

ｂ）上記の８）に示したように製造し且つ予め０℃に冷
却した６０ＣＣの塩化ベンジルマグネシウムのエーテル
溶液に、４７ｇの４３−エチレンビスオキシ−５α、１
０ａ−エポキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−
９（１１）−エン−１７β−オールを２０ｃｃのテトラ
ヒドロ７ランに溶解してなる溶液を、温度を＋５〜＋８
℃に保ちながら滴下し、反応混合物を０℃で３０分間か
きまぜ、次いでその温度を２０℃に戻した後、３時間か
きまぜ続け、次いで５７０ＣＣの氷水と５７９の塩化ア
ンモニウムとの混合物に注ぎ入れる。これを１５分間か
きまぜ、水性相をデカンテーションした後、残留物をエ
チルエーテルで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、次い
で減圧下に濃縮乾固する。

１１Ｌ１ｇの粗生成物を得、これを７リカでクロマトグ
ラフィーし、１％０のトリエチルアミンを含む塩化メチ
レン・アセトン混合物で溶離する。２．４３５７の所期
化合物、次いでｔｏ５２ｇの１０α−ベンジル異性体を
得た。

所期の１０β異性体の分析用試料は次のように得た。４
４０■を７ＣＣのイソプロピルエーテルと２ＣＣの塩化
メチレンとの混合物に還流下に溶解し、この溶液を熱ア
過し、小容積に濃縮する。３時間２０℃に放置し、次い
で分離し、１ＣＣのイソプロピルエーテルで２回洗った
後、生成物を乾燥し、そしてこの方法で３４２１１ｉの
純生成物を得た。

ｍ、ｐ、＝　２００℃、〔α：１Ｄ＝−４，４５°±２
°（Ｃ＝ＣＬ５％、クロロホルム）。

分析：　Ｃ，、Ｈ，、Ｏ，＝　４６２．６３５計算：０
％ニア７．８９　　Ｈ％二ａ２Ｂ実測：　　　　７７．
９　　　　　　ＥＬ　５工程Ｂ　：　１０β−ベンジル
−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エ
ストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オン ２．０７９ｆ）工程ＡＴ得た生成物、１２ｃｃ（７）９
５゜エタノール及び２．０７ｇのスルホン酸樹脂の混合
物を窒素雰囲気下に２時間加熱還流する。

樹脂を濾過し、９５°エタノールですり砕く。

溶液を減圧下に濃縮乾固する。得られた生成物（ｔ９７
ｇ）をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：塩化
メチレン−アセトンｑ−１）。

’Ｌ２４９の１０β−ベンジル−５ｆｆ、１７β−ジヒ
ドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９（
１１）−エン−３−オンを集める。

この生成物の１０８９を１α８ＣＣのエタノールに溶解
してなる溶液を４０℃となし、次いで５．４ＣＣの２Ｎ
塩酸を一度に加える。乙の混合物を窒素雰囲気下にかき
まぜながら６０℃に６時間３０分加熱する。次いで２０
℃に冷却し、１５ＣＣの酸性炭酸ナトリウム飽和水溶液
を加える。

次いで１５ＣＣの塩化メチレンを加え、水性相をデカン
テーションし、残留物を塩化メチレンで抽出する。有機
相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、ｔ０４９の
生成物を得、これをシリカでクロマトグラフィーする（
溶離剤：塩化メチレンＸ−アセトン９５−５）。９３２
ｍ９の所期生成物を集める。この生成物を次のように結
晶化する。まず、７ＣＣのイソプロピルエーテルと８０
Ｃの塩化メチレンに還流下に溶解し、熱濾過し、小容積
まで濃縮する。２０℃で３時間放置し、分離し、α７Ｃ
Ｃのイソプロピルエーテルで洗った後、９０１１Ｆの所
期化合物を得た。

ｍ、　ｐ、±２１７℃。

Ｃａ］ｐ＝＋１ａｓ°±２℃（ｃ　＝　０．７％、クロ
ロホルム）ＵＶスペクトル（エタノール） ｉｎｆｌ　　２１　５ｎｍ　　Ｅ　　　＝３　６　５ｍ
ａｘ　　２４４ｎｍＥ１＝３３２　　Ｊ＝１３３００ｉ
ｎｆｌ　　５１１　ｎｍ　Ｅ１＝２ 工程Ａ：４３−ビスメトキシ−１０β−〔（２−メチル
フェニル）メチル”］−１７α−（１−プ胃ビニル）エ
ストラ−９（１１）−エン７５α、１７β−ジオール −＞　　α−クロル−０−キシレンマグネシウム２０Ｃ
Ｃのエチルエーテルとα２　ＣＣのａ−クロル−０−キ
シレンを１５ｇのマグネシウム切削片に窒素雰囲気下に
かきまぜながら加える。次いで、３２Ｃ：Ｃのａ−クロ
ル−０−キシレンを２５０　ｃｃのエーテルに溶解して
なる溶液を温度を３５℃に保つようにして１時間で滴下
する。１時間かきまぜた後、α５Ｍ／ｌの濃度の溶液を
得た。

ｂ）５０％の４３−ビスメトキシ−５α、１０α−エポ
キシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９（１１
）−エン−１７−−オール、３０％の４３−ビスメトキ
シ−５β、１０β−エポキシ−１７α−（１−プロピニ
ル）エストラ−９（１１）−エンー１７β−オール及び
２０％の４３−ビスメトキシ−１７α−（１−プロピニ
ル）エストラ−５（１０）　、　？　（１１）−ジエン
−１７β−オールよりなる１０９の化合物を３０ＣＣの
テトラヒドロアランに溶解してなる溶液を２１５ｃｃの
上で製造したマグネシウム誘導体に温度を２０℃に保ち
ながら２０分間で加える。

これを２時間かきまぜ続け、次いで１００９の塩化アン
モニウムを１ｔの水に溶解してなる溶液にかきまぜなが
ら注ぐ。１５分間激しくかきまぜ、デカンテーションし
た後に、水性相をエーテルで抽出する。有機相を水洗し
、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮乾固し、クロマトグラ
フィーする（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９５−５
、）！Ｊエチルアミン１％）。

２．３ｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．５゜分析：　
Ｃｓ５Ｈ４ｚ０４　＝　４７　＆　６８計算＝Ｃ％ニア
７．７８Ｈ％：　８．８４実測：　　　　７７．７　　
　　　９．１工程Ｂ：１７β−ヒドロキシ−１０β−〔
（２−メチルフェニル）メチル）−１７α−（１−プロ
ビニール）エストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オ
ン２．５２の工程Ａで得た生成物を２５ＣＣの９６°エ
タノールに溶解してなる溶液を４０℃に加熱し、９．６
ＣＣの２Ｎ塩酸を一度に加える。４５分間加熱還流した
後、所期生成物が結晶化する。周囲温度に冷却し、生成
物を濾過し、イソプロピルエーテルで洗った後、ｔ６２
の所期生成物を得、これを２０ＣＣのイソプロピルエー
テルと１ｓｃｃの塩化メチレンとの加熱混合物に溶解す
る。不純物を濾過し、ア液を周囲温度で結晶化させる。

濾過し、洗浄し、乾燥した後、１４ｇの所期化合物を得
た。

ｍ、ｐ、＝２２０℃、Ｒｆ　＝１５（塩化メチレン：９
５、アセトン：５）。

分析’　Ｃ２＠ＨＭ４０冨＝４１４．５６計算＝Ｃ％：
Ｂ４．０２　　Ｈ％：＆２６実測：　　　　８４２　　
　　　８．４工程Ａ：へ３−ビスメトキシ−１ｏβ−〔
（２−クロルフェニル）メチル、ｌ−１７α−（１−プ
ロピニル）エストラ−９（１１）−エン−５α、１７β
−ジオール ＆）塩化０−クロルベンジルマグネシウムｚｏｓｐのマ
グネシウム切削片、７ｃｃのエーテル及びα２ＣＣの塩
化Ｏ−クロルベンジルの混合物に０．２ＣＣの１，２−
ジブロムエタンを添加することによって反応を開始させ
る。次いで、１Ｑ、５りの塩化０−クロルベンジルを（
ＳＩＣＣのエーテルに溶解してなる溶液を３３〜５５℃
より高くしないように４５分間で滴下する。αｑＭ／ｌ
の濃度の溶液を得た。

ｂ）ｓ４ｃｃの上記のようにして得たマグネシウム化合
物を０℃に冷却し、ａｏｓｐの４５−ビスメトキシ−５
α、１０α−エポキシ−１７α−（１−プロビニ／Ｌ／
）エストラ−９（１１）−エン−１７β−オール（５β
、１０β−エポキシドも含む）を３５ＣＣのテトラヒド
ロフランに溶解してなる溶液を２５分間で加える。この
混合物を０℃〜５℃で１時間放置し、次いで周囲温度に
もたらす。

４０９の塩化アンモニウムを含有する４　００　ｃｃの
冷水上に注ぎ入れ、１５分間かきまぜ、デカンテーショ
ンし、エーテルで抽出し、水洗し、乾燥し、分離し、次
いで乾固させ、１２りの生成物を得、とれをシリカに通
して精製し、塩化メチレン−アセトン混合物（９５：５
）で溶離する。五４りの所期化合物を得た。

Ｒｆ＝１５５゜ 工程Ｂ：１０β−〔（２−クロロフェニル）メチルツー
１フβ−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エス
トラ−４９（１１）−ジエン−３−オン ２．７ｇの工程Ａで得た生成物を２７ＣＣの９６°エタ
ノールに溶解してなる溶液を４０℃に加熱し、１αＳ　
ＣＣの２Ｎ塩酸を一度に加える。これを４５分間加熱還
流し、次いで周囲温度に冷却する。結晶化生成物を濾過
し、３０ＣＣのアルコールと１０ＣＣの水とからなる混
合物で洗う。乾燥した後、１８９の所期生成物を得た。

この生成物を４０ＣＣのイソプロピルエーテルと２０Ｃ
Ｃの塩化メチレンとの混合物に加熱溶解し、熱いうちに
分離し、次いで周囲温度で３時間結晶化させる。濾過し
、イソプロピルエーテルで洗い、乾燥した後、１６５り
の所期化合物を得た。

ｍ、　ｐ、　＝２０１℃、〔α〕Ｄ＝＋３６°±２°（
ｃ＝０６％、クロロホルム）。

１ｎｆｌ　　２１８ｎｍ　Ｅｌ＝４０２　　ｇ＝１８８
００ｍａｗ　　２４３ｎｍＥ；＝３０２　　ｇ＝１４１
００ｉｎｆｌ　　２７５ｎｍ　Ｅ”、＝４０工程Ａ：４
３−ビスメトキシ−１０β−〔（４−メチルフエニ、／
Ｌ／）メチル〕−１７α−（１−プロピニル）エストラ
−９（１１）−エン−５ｆｆ、１７β−ジオール ａ）　　塩化ｐ−メチルベンジルマグネシウム４．１ｇ
のマグネシウム切削片、１４ｃｃのエーテル及びＣＬ　
２　ｃｃの塩化ｐ−メチルベンジルの混合物に（Ｌ２（
：Ｃのｔ２−ジブロムエタンを加えることによって反応
を開始させる。温度が３０〜３５℃に上昇するが、次い
で２５ＣＣの塩化ｐ−メチルベンジルを１８０ＣＣのエ
ーテルに溶解したものを１時間で滴下する。次いでこれ
を周囲温度でかきまぜながら１時間放置し、１５Ｍ／Ｌ
の濃度の溶液を得た。

ｂ）次いで、１０ｇの４３−ビスメトキシ−５α。

１０α−エポキシ−１７α−（１−プロビニ／Ｉ／）エ
ストラ−９（１１）−エン−１７β−オー／Ｉ／（５β
。

１０β−エポキシドを含む）を５ｏｃｃのテトラヒドロ
７ランに溶解してなる溶液を上記のように製造した２１
５ＣＣのマグネシウム化合物に２０〜２５分間で滴下す
る。

これを周囲温度でかきまぜながら１時間半放置し、次い
で１００りの塩化アンモニウムを含有する１ｔの水に注
ぐ。

１５分間かきまぜた後、有機相をデ刃ンテーシミンし、
次いでエーテルで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、濾
過し、次いで減圧下に乾固させる。

２５ｇの粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラフ
ィーし、１％のトリエチルアミンを含む塩化メチレン−
アセトン混合物（９５−５）で溶離する。５．４９の所
期化合物を得た。

Ｒｆ　＝　ｌ　４、ｍ、　ｐ、＝１７０℃。

分析’　Ｃ５ＩＨ４ｚ０４＝　４７８．６８計算＝Ｃ％
ニア７．７８　　Ｈ％：ａ８４実測：　　　　７７．９
　　　　　　＆　９工程Ｂ：１７β−ヒドロキシ−１０
β−〔（４−メチ／Ｌ／フェニル）メチル〕−１７α−
（１−プロピニル）エストラ−４，９（１１）−ジエン
−３−オン ４．６９の工程Ａで得た生成物を４６ＣＣの９６°エタ
ノールに溶解してなる溶液を４０℃に加熱し、次いで１
９ＣＣの２Ｎ塩酸を一度に加える。これを４５分間加熱
還流し、次いで周囲温度に冷却する。

結晶化生成物を濾過し、最小量のエタノール−水混合物
（、ａｓ：２０）で洗う。減圧乾燥した後、所期生成物
を得、これを１００ＣＣのイソプロピルエーテル−塩化
メチレン混合物（１−１）より熱間で再結晶することに
よって精製する。不純物を濾過し、３／４まで濃縮し、
次いで周囲温度で５時間放置し、最終的に２．６ｇの所
期化合物を得た。

ｍ、　ｐ、　＝２２０℃、Ｒｆ＝１５（塩化メチレン−
アセトン（９５：５）−）リエチルアミン１％　）　１
〔α）Ｄ＝＋１８°±１°（ｃ＝１％、りｔｗｏホルム
）ＵＶスペクトル（エタノ−＃） ｍａｘ　　２２２ｎｍ　Ｅｅ＝４２５　８＝１７６００
ｍａｘ　　２４０ｎｍ　Ｆ；、１＝３０２　ｊ＝＝１２
５００工程Ａ：へ３−ビスジメトキシ−１０β−（２−
ブロペニル）−１７α−（１−２０ビニル）エストラ−
９（１１）−エン−５ｆｆ、１７−−ジオールー＞　　
塩化アリルマグネシウム ＆５１りのマグネシウム切削片とａｓｃｃのエチルエー
テルとの混合物に、Ａｌ４ｃｃの塩化アリルを１７０Ｃ
Ｃのエチルエーテルに溶解してなる溶液の数ＣＣを加え
る。反応が開始したならば、この溶液の残部を＋５℃で
４５分間で加え、そして２゜℃で１時間５０分かきまぜ
る。１９Ｍ／ｌの濃度のマグネシウム化合物の溶液を得
たＯ ｂ）へ３−ビスメトキシ−１０β−（２−プロペニル）
−１７α−（１−プロピニル）ニス）ラ−９（１１）−
エン−５α、１７β−ジオール２１５の４３−ビスメト
キシ−５α、１０α−エボキシ−１７α−（１−プロピ
ニル）エストラ−９（１１）−エン−１７β−オールと
１／３の５β、１０β−エポキシドとからなる１０りの
化合物を５ＱＣＣのテトラヒドロ７ランに溶解してなる
溶液を１１８８Ｃの工程Ａにおけるように製造したマグ
ネシウム化合物溶液にかきまぜながら３０分間で滴下す
る。２０℃で１時間かきまぜ、２０℃で１６時間放置し
た後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、
次いでエチルエーテルで抽出する。有機相を塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する
。その残留物をシリカでクロマトグラフィーして精製し
、１Ｘｏのトリエチルアミンを含む塩化メチレン−アセ
トン混合物（９５−５）で溶離し、５．５りの所期化合
物を得た。Ｒｆ＝α４５゜ 工程Ｂ：１０β−（２−プロペニル）−１７α−（１−
プロピニル）−１７β−ヒドロキシエストラ−４，９（
１１）−ジエン−３−オン！５．５７の４３−ビスメト
キシ−１０β−（２一ブロペニ／％、）−１７α−（１
−プロピニル）エストラ−９（１１）−エン−５α、１
７β−ジオール（工程Ａで製造）を５ｓｃｃのエタノー
ルに溶解してなる溶液に２４４　ＣＣの２Ｎ塩酸を加え
る。この混合物を窒素雰囲気下に４５分間かきまぜ、＋
５℃に冷却し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加
えてｐＨ７となす。塩化メチレンで抽出した後、有機相
を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物
をシリカでクロマトグラフィーして精製し、塩化メチレ
ン−アセトン混合物（９５１５）で溶離し、３ｇの粗生
成物を得、これをすり砕き、次いでイソプロピルエーテ
ルより結晶化することによって精製し、２．７５６ｇの
所期化合物を得た。

ｍ、　ｐ、　＝１５８℃、〔α）Ｄ＝＋２α５°±１５
°（ｃ＝１８％、エタノール）。

ＵＶスペクトル（エタノール） ｗａｘ　　２４２−２４３　ｎｍ　Ｅ、−４２９ａ＝１
５０００−と一 工程）：５．５−ビスメトキシ−１０β−〔４−フルオ
ル７°エニルメチル）−１７α−（１−プロピニル）エ
ストラ−９（１１）−エン−５α、１７β−ジオール １）マグネシウム４−フルオルクロルトルエン２五１３
　ＣＣの４−フルオルクロルトルエンを１１５ＣＣのエ
チルエーテルに溶解してなる溶液を、ａ、５１りのマグ
ネシウム切削片と９５ＣＣのエチルエーテルとの混合物
に３時間１５分で滴下する。温度を５３℃以下に保ちな
がら、さらに２時間かきまぜ続け、温度を２０℃に戻し
、ｔ　Ｉ　Ｍ／Ｌの濃度のマグネシウム化合物溶液を得
た。

ｂ）へ３−ビスメトキク−１０β−〔（４−フルオ／Ｓ
／フェニ／％／）メチル〕−１７α−（１−プロピニル
）エストラ−９（ｉｌ）−エン−５α、１７β−ジオー
ル ２／３の４５−ビスメトキシ−５α、１０α−エポキシ
−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）−
エン−１７β−オールと１／３の５β、１０β−エポキ
シドとからなる１０９の化合物を５ｏｃｃのテトラヒド
ロ７ランに溶解してなる溶液を９８ｃｃの工程ａ）にお
けるように調製したマグネシウム化合物溶液に１３℃で
１５分間で加える。２０℃で１５分間かきまぜた後、反
応混合物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、エチルエ
ーテルで抽出し、減圧蒸留によって濃縮乾固する。

その残留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチ
レン−アセトン−トリエチルアミン混合物（９５１５１
０，１）で溶離し、５．９ｇの所期化合物を得た。Ｒｆ
　＝α４゜ 工程Ｂ：１０β−〔（４−フルオルフェニル）メチル〕
−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシエ
ストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オン ５．９２の工程人で得た生成物を５９ＣＣのエタノール
に溶解してなる溶液に２４４ＣＣの２Ｎ塩酸水溶液を加
え、この混合物を１時間１５分還流下にかきまぜ、次い
で１５℃に冷却する。ｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液で７となし、その後に塩化メチレンで抽出する。抽出
物を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物を
シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンーア七ト
ン混合物（９５１５）で溶離し、次いでエタノールで２
回結晶化する。２．１６５　ｇの所期化合物を得た。　
。

ｍ、　ｐ、　＝２４０℃、〔α）　Ｄ＝＋　ｓ°±２°
（ａ　＝　ＣＬ　５％、エタノ−／Ｉ／）。

ｍｉｘ　　２４４ｎｍ　Ｅ”＝５４１　８＝１４５００
１ｎｆｌ　　２７０　ｎｍ　Ｅ、−８９−オン 工程Ａ：ム３−ビスメトキシ−１０β−（２−メチル−
２−プロペン−１−イル）−１７α−（１−プロピニル
）エストラ−９（１１）−エン−５α。

１７β−ジオール −＞　　マグネシウム１−クロル−２−メチル−２−プ
ロペン ５Ｂ、９９のマグネシウム切削片と２００　ｃｃのテト
ラヒドロフランとの混合物に２４８　ＣＣの２−クロル
プロペンを＋１０℃で４時間１５分で加える。

２時間かきまぜ、温度を＋２０℃にもたらした後、α５
Ｍ／Ｌの濃度のマグネシウム化合物を得た。

ｂ）へ３−ビスメトキシ−１０β−（２−メチル−２−
プロペン−１−イル）−１７＆−（１−プロピニル）エ
ストラ−９（１１）−エン−５α。

１７β−ジオール ２１５のへ３−ビスメトキシ−５ｇ、１０α−エボキシ
−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）−
エン−１７β−オールと１／３の５β、１０β−エポキ
シドとからなる１０りの化合物を５ｏｃｃのテトラヒド
ロフランに溶解してなる溶液を２１４ＣＣの上記工程で
得たマグネシウム化合物に窒素雰囲気下にかきまぜなか
ら０℃で１５分間で滴下する。温度を２０℃に戻し、２
０時間かきまぜ続ける。反応混合物を塩化アンモニウム
水溶液に注ぎ、次いでエチルエーテルで抽出する。抽出
物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、減圧下に濃縮乾
固する。残留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化
メチレン−アセトン−トリエチルアミン混合物（９５−
５−０，１）で溶離し、５．５ｇの所期化合物を得た。

Ｒｆ＝α４゜工程Ｂ：１０β−（２−メチＡ／−２−プ
ロペンー１−イル）−１７α−（１−プロピニル）−１
７β−ヒドロキシエストラ−４，９（１１）−−７エン
ー３−オン ５．４９の工程Ａで得た生成物を５４ＣＣのエタノール
に溶解してなる溶液に２５ＣＣの２Ｎ塩酸水溶液を窒素
雰囲気下にかきまぜながら加える。還流下に４５分間か
きまぜ続け、次いで＋５℃に冷却し、２Ｎ水醗化ナトリ
ウム水溶液を加えてｐＨを７とした後、塩化メチレンで
抽出する。塩化メチレン相を水洗し、乾燥し、減圧下に
濃縮乾燥する。

その残留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチ
レン−アセトン混合物（９５−５）で溶離シ、次いでイ
ソプロピルエーテルから２回結晶化し、１９２ｇの所期
化合物を得た。

Ｒｆ＝（Ｌ３５、ｍ、ｐ、＝１３５℃ 〔α）Ｄ＝−１９°±２°（ｃ＝α５％、エタノ−１ｖ
）分析：　Ｃｘ５ＨｓｘＯｘ　＝　５６４．５１計算＝
Ｃ％：８２．３７　　Ｈ：ａ８５実測：　　　　８２．
１　　　　９．０工程Ａ：４３−ビスメトキシ−１０β
−（２−プロピニル）−１７ｅｔ−（１−プロピニル）
エストラ−９（１１）−エン−５α、１０β−ジオール
＆）マグネシウム１−ブロム−２−プロピン前記の例に
記載の方法と類似の方法で実施することにより１５５Ｍ
／Ｌの濃度のマグネシウム化合物の溶液を得た。

ｂ）へ３−ビスメトキシ−１０β−（２−プロピニル）
−１７α−（１−プロビニ／Ｉ／）エストラ−９（１１
）−エン−５α、１７β−ジオール２／３の５．５−ビ
スメトキシ−５α、１０α−エポキシ−１７α−（１−
プロピニル）エストラ−９（１１）−エン−１７β−オ
ールと１１５の５β、１０β−エポキシドとからなる１
０９の化合物を５ｏｃｃのテトラヒドロ７ランに溶解し
てなる溶液を６９ＣＣの工程ａ）におけるようにして製
造したマグネシウム化合物溶液に窒素雰囲気下にかきま
ぜながら２０分間で加える。温度を２０℃に戻しながら
２時間４０分かきまぜ続ける。次いで、塩化アンモニウ
ム水溶液中にかきまぜながら注ぎ、エチルエーテルで抽
出し、有機相を塩化ナトリウム飽和水で洗い、乾燥し、
減圧下に濃縮乾固し、シリカでクロマトグラフィーし、
塩化メチレン−アセトン−トリエチルアミン混合物（９
５−５−α１）で溶離し、五３ｇの所期化合物を得た。

Ｒｆ＝α４、ｍ、Ｐ、＝２１７℃。

工程Ｂ：１０β−（２−プロピニル）−１７α−（１−
プロビニ／Ｌ／）−１７β−ヒドロキシエストラ−４，
９（１１）−ジエン−３−オン２．８２の工程Ａで得た
生成物を２８ＣＣのエタノールに懸濁させたものに１五
５　ＣＣの２Ｎ塩酸水溶液を窒素雰囲気下にかきまぜな
がら加える。全体を還流させ、４５分間還流下にかきま
ぜ、＋５℃に冷却する。ｐＨレベルを２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えて７となし、次いで塩化メチレンで抽
出し、水洗し、減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカで
クロマトグラフィーし、塩化メチレン−アセトン混合物
（９５１５）で溶離し、イソプロピルエーテルから２回
結晶化し、’Ｌ５３６９の所期化合物を得た。

ｍ、ｐ、　＝　１６５℃、Ｒｆ＝α３７、〔α：１Ｄ＝
−５２°±２°（ｅ　＝　ｃＬ６％、エタノール）。

ＵＶ分析（エタノール） ｍａｘ　　　２４０ｎｍ　Ｅ’＝４６７　　ｍ−”１６
５００工程Ａ：４３−ビスメトキシ−１０β−〔（２−
ヒリジニル）チオ）−１ｙα−（１−プロピニル）エス
トラ−９（１１）−エン−５α、１７β−ジ第１７、７
　Ｂ　９の２−メルカプトピリジンを７５ＣＣのテトラ
ヒドロ７ランに溶解してなる溶液に８７．５ＣＣのｔ６
Ｎブチルリチウムヘキサン溶液を窒素雰囲気下に°かき
まぜながら一３５℃で３０分間で加える。温度を０℃に
戻しながら１時間かきまぜた後、リチウム誘導体の懸濁
液を得た。

ｂ）　へ３−ビスメトキシ−１０β−〔（２−ピリジニ
ル）チオ）−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９
（１１）−エン−５α、１７β−ジオール ２／Ｓの４３−ビスメトキシ−５α、１０α−エポキシ
−１７α−（１−プはビニル）エストラ−９（１１）−
エン−１７β−オールと１／３の５β、１０β−エポキ
シドとからなる１２ｇの化合物を６０ｃｃのテトラヒド
ロフランに溶解してなる溶液を上で得たリチウム誘導体
の懸濁液に０℃で２０分間で加える。温度を２０℃に戻
しながら２時間５０分かきまぜた後、反応混合物を塩化
アンモニウム水溶液中に導入し、塩化メチレンで抽出す
る。抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。

その残留物をシリカでクロマトグラフィーし、シクロヘ
キサン−酢酸エチル混合物（１−１）で溶離し、９℃６
ｇの所期化合物を得た。

Ｒｆ＝１３７（生成物ｌ）。

ＩＲスペクトル（クロルホルム） ５−ヒドロキシに帰因する５４２０ｔｙｐｒ　　の吸収
共役系の１５７３及び１５６０ｃＷ１　の吸収クロマト
グラフィー中に、さらに１１９のへ３−ビスメトキシ−
１Ｏｒ−〔（２−ピリジニル）チオ］−１ｙα−（１−
プロピニル）エストラ−？（１１）−エン−５β、１７
β−ジオールを単離した。

Ｒｆ＝ａ、２７（生成物■） ＩＲスペクトル（クロロホルム） ５−ヒドロキシに帰因する５　４４０ｃｍ　　の吸収工
程Ｂ：１０β−〔（２−ピリジニル）チオ〕−１７α−
（１−プロピニルクー１フーーヒドロキシエストラー４
．９（１１）−ジエン−３−オン７．５ｇの工程人で得
た生成物（生成物■）を１５０ＣＣのエタノールに溶解
してなる溶液に３０ＣＣの２Ｎ塩酸水溶液を加える。こ
の混合物を４０℃で２０時間かきまぜ、次いでｐＨレベ
ルを重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えて７とする。酢
酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固
した後、残留物をシリカでクロマトグラフィーシ、塩化
メチレン−アセトン混合物（９／１）で溶離する。エチ
ルエーテルとともすり砕き、エタノールから結晶化した
後、α９６６りの所期化合物を得た。

ｍ、　ｐ、　＝１９２℃、Ｒｆ＝（Ｌ３５゜〔α）Ｄ＝
＋１７４．５°（６＝α４％、エタノール）分析：　Ｃ
ｚｓＨｚｓＮＯ＊Ｓ　＝　４１９．５０計算：０％ニア
４．４２　Ｈ％：４９６Ｎ％：五５５８％ニア、６４実
測：　　　７４．２　　　１　　　　五３７．５クロマ
トグラフィー中にさらにα６りの１７α−（１−プロピ
ニル）エストラ−ｔ　４５　（１０）、　？（１１）−
テトラエン−３，１７β−ジオールを単離した。

Ｒｆ＝α５５゜ ＩＲスペクトル（クロロホルム） ＯＨに帰因する３６ｏｏ画　の吸収 ＣミＣの２１５０ｅｔｓ　　の吸収 Δ９（１１）に帰因する１６３０ｚ（Ｆ）吸収と一 工程Ａ：４３−ビスメトキ？／−１０β−〔（４−メト
キシフェニル）チオ）−１７α−（１−プロピニル）エ
ストラ−９（１１）−エン−５α、１７β−ジオ・−ル １８．８９のｐ−メトキシベンゼンチオールを７５ＣＣ
のテトラヒドロフランに溶解してなル溶液にｙｓｃｃの
１６Ｍ／Ｌのブチルリチウムヘキサン溶液を窒素雰囲気
下に一３５℃でかきまぜながら３０分間で加える。かき
まぜながら温度を０℃に戻した後、リチウム誘導体溶液
を得た。

ｂ）へ３−ビスメトキシ−１０β−〔（４−メトキシフ
ェニル）チｔ）−１７α−（１−プロピニル）エストラ
−９（１１）−エンーｓａ、１ｙβ−ジオール ２／３の４３−ビスメトキシ−５ｆｆ、１０α−エボキ
シ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−ｑ　（１１
）−エン−１７β−オールと１／３の５β、１０β−エ
ポキシドとからなる１２りの化合物を６０ＣＣのテトラ
ヒドロ７ランに溶解してなる溶液を上で得たリチウム誘
導体溶液に０℃で３０分にわたり加える。温度を２０℃
に戻しながら２時間１０分かきまぜた後、反応混合物を
塩化アンモニウム水溶液に導入し、次いでエチルエーテ
ルで抽出する。抽出物を水洗し、減圧下に濃縮乾固し、
残留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン
−アセトン混合物（９５１５）で溶離し、１α２ｇの所
期化合物を得た。Ｒｆ＝α４（生成物Ｉ）。

クロマトグラフィー中にざらに五７ｇの４３−ビスメト
キシ−１０α−〔（４−メトキシ７エエル）チオ）−１
７ａ−（ｉ−プロピニル）エストラ−９（１１）−エン
−５β、１７β−ジオールを単離した。

Ｒｆ　＝α３（生成物■）。

工程Ｂ：１０β−〔（４−メトキシフェニル）チオ〕−
１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシエス
トラ−４，９（１１）−−２エン−３−オン ５．５ｇの工程Ａで得た生成物（生成物Ｉ）を１１０Ｃ
Ｃのエタノールに窒素雰囲気下にかきまぜながら導入す
る。２２ＣＣの２Ｎ塩酸水溶液を加え、４０℃で２０時
間かきまぜる。＋５℃に冷却した後、ｐＨレベルを重炭
酸ナトリウム飽和水溶液を加えて７とする。塩化メチレ
ンで抽出した後、抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下に濃
縮乾固する。

残留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン
−アセトン混合物（９５１５）で溶離し、次いでエチル
エーテルで処理し、１５ｃｃのエタノールと１０ＣＣの
塩化メチレンとの混合物より結晶化し、塩化メチレンを
蒸留により除去し、次いで冷却し、分離し、減圧下に乾
燥した後、２．２９０２の所期化合物を得た。

Ｒｆ＝［Ｌ２７、ｍ、ｐ、＝２０６℃。

〔α〕Ｄ＝＋９３°（Ｃ工α６％、エタノール）ＵＶス
ペクトル（エタノール） ｍａｘ　　２５４　ｎｍ　Ｂ”ｍ５Ｓ２　　ε＝２５９
００１ｎｆｌ　　２４５ｎｍ　Ｅ、＝３３３　　ｊ＝１
４９００ｉｎｆｌ　　２８２　ｎｍ　Ｊ＝１６０　　ｍ
−７２００−オン １２１　ｇの１０β−〔（４−メチルフェニル）メチル
〕−１７α−（１−プロビニ／Ｌ／）−１７β−ヒドロ
キシエストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オン（例
４の工程Ｂで得た）を２４ｃｃのテトラヒドロ７ランに
溶解してなる溶液に１５６９の無水フェニルセレニン酸
を加え、この混合物をかきまぜながら還流させる。２２
時間還流し続け、次いで冷却した後、反応混合物を重炭
酸ナトリウム飽和水溶液に＋５℃で導入する。生じた沈
殿を分離し、ｌ１３５４ｇの所期化合物を得た。ｍ、ｐ
、＝２６２℃。

母液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を濃縮乾固し、シリ
カでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−アセトン混
合物（９５１５）で溶離し、α７２３ｇの所期化合物を
得た。ｍ、ｐ、＝２６２℃。

上で得た二つの所期化合物と一緒にしく１０７７ｇ）、
エタノールと塩化メチレンとの混合物から２回結晶化し
、α８４８ｇの純所期化合物を得た。

ｍ、ｐ、＝２６２℃、Ｒｆ＝ＣＬ３４゜〔α〕Ｄ＝−６
０°±２．５０°（ｃ＝α５％、クロ四ホルム）ＵＶス
ペクト、／Ｉ／（エタノール） ｗａｘ　　　２２２ｎｍ　Ｅ”、＝４７６　１＝１９６
００ｍａｘ　　　２４１　ｎｍ　Ｅｉ＝５３０　　ｇ＝
１５６００ｉｎｆｌ　　２６５　ｎｍ　帽＝１７０　１
＝７０００オン 工程Ａ：４３−ビスメトキシ−１０β−〔（２−フルオ
ルフェニル）メチル〕−１７α−（１−プロピニル）エ
ストラ−９（１１）−エン−５ａ。

１７β−ジオール −）　　塩化２−フルオルベンジルマグネシウムの製造 ８．２ｇのマグネシウム切削片と３０ＣＣのエチルエー
テルとの混合物にｃＬｓ　ｃｃの塩化２−フルオルベン
ジルをかきまぜながら加える。反応が開始したならば、
４０ｃｃの塩化２−フルオルベンジルを２２０　ＣＣの
エチルエーテルに溶解してなる溶液を温度を３５℃以下
に保ちながら約１時間で滴下する。次いで温度を３０分
間で２０℃に戻し、１２５Ｍ／ｌの濃度のマグネシウム
化合物溶液を得た。

ｂ）へ３−ビスメトキシ−１０β−〔（２−フルオルフ
ェニル）メチα）−１７α−（１−プロピニル）エスト
ラ−９（１１）−エン−５５，１７β−ジオール ５０％のへ３−ビスメトキシ−ｓａ、１ｏａ−エポキシ
−１７ｔｘ−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）
−エン−１７β−オール、３０％の５β、１０β−エポ
キシド及び２０％の３．３−ビスメトキシ−１７α−（
１−プロピニル）エストラ−９（１１）−ジエン−１７
−オールよりなる１０ｇの化合物を５ｏｃｃのテトラヒ
ドロ７ランに溶解してなる溶液を０℃で９０ＣＣの上で
得たマグネシウム化合物溶液に約２５分間で滴下し、０
℃で３０分間かきまぜる。温度を１時間３０分で周囲温
度に戻した後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に
導入し、次いでエチルエーテルで抽出する。抽出物を水
洗し、減圧蒸留により濃縮乾固し、残留物をシリカでク
ロマトグラフィーし、塩化メチレン−アセトン−トリエ
チルアミン混合物（９５１５／（Ｌｌ　）で溶離し、２
．７５ｇの所期化合物を得た（生成物■）。

Ｒｆ　　＝　１５５゜ ＵＶスペクトル（エタノール） Ｍａｘ　　２４４　ｎｍ　月＝１２ Ｍａｗ　　２５７　ｎｍ　Ｅｅ＝１８ Ｍａｘ２６３ｎｍ　Ｅ：＝２４ Ｍａｘ　　２６５　ｎｍ　　Ｅ：＝＝２５クロマトグラ
フイー中にさらにｔ４５９の４３−ビスメトキシ−１０
ａ−〔（２−フルオルフェニル）メチｙ）−１７α−（
１−プロピニル）エストラ−９（１１）−エン−５β、
１７β−ジオール（生成物■）を得た。Ｒｆ＝ａ４０゜
さらに、クロマトグラフィー中に、４３−ビスメトキシ
−１０β−〔（２−フルオルフェニル）メチｈ〕−１７
α−（１−プロピニル）エストラ−９−エン−５α、１
７ｐ−ジオ−、Ａ／（生成物■）よりなる第三両分を得
た。Ｒｆ＝１４５゜工程Ｂ：１０β−〔（２−フルオル
フェニル）メチル〕−１７α−（１−プロピニル）−１
７β−ヒドロキシエストラ−４，９（１１）−ジエン−
６−オン ２．６９の工程Ａで得た生成物Ｉを２６ＣＣのエタノー
ルに溶解してなる溶液に１（Ｌ８ｃｃの２Ｎ塩酸水溶液
を４０℃で導入する。この混合物を２時間還流させ、次
いで２０’Ｃに冷却し、濾過し、イソプロピルエーテル
で洗い、乾燥し、ｔ６りの粗生成物得、これをシリカで
クロマトグラフィーして精製し、塩化メチレン−アセト
ン混合物（９５１５）で溶離し、１５ｇの所期化合物を
得た。

ｍ、　ｐ、　＝２１２℃、Ｒｆ＝０．４゜（ａ）Ｄ＝−
ｚ　２．５°±２°（ｃ　＝　（１５％、クロロホルム
）。

分析：　Ｃ２ＩＨＨＦＯｚ　”’４１　ａ　５３計算：
　０％：８（Ｌ３５　　Ｈ％ニア、４６Ｆ％：４．５３
実測：　　　８α２　　　　７．６　　　　４．６さら
に、クロマトグラフィー中に０．１３０ｇの１０β−［
：（２−フルオルフェニル）メチル〕−１７ａ−（１−
プロピニル）エストラ−９（１１）−エン−５α、１７
β−ジオール−３−オンを得た。

ｍ−Ｐ、＝２４０℃、Ｒｆ＝α２５゜ 工程Ａｎ＆３−ビスメトキシ−１０β−フェニルチオ−
１７α−（１−プロピニル）エストラ−９１５ＣＣのチ
オフェノールを７５ＣＣのテトラヒドロフランに溶解し
てなる溶液に６５ＣＣのブチルリチウムヘキサン溶液（
濃度２−ｓｙｔ／ｌ）を−２０℃で導入する。温度を約
！１０分間で２０’Ｃに戻し、チオフェノールのリチウ
ム誘導体を得た。

ｂ）４５−ビスメトキシ−１０β−フェニルチオ−１７
α−（１−プロビニ／Ｉ／）エストラ−９（１ｉ）−エ
ン−５α、１７β−ジオール ５０％（７）５．３−ビスメトキシ−５（１−１Ｑ　（
１−エポキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−
９（１１）−エン−１７β−オール、３０％の５β、１
０β−エポキシド及び２０％の６．３−ビスメトキシ−
１７α−（１−プロピニル）エストラ−５（１０）、９
（１１）−ジエン−１７β−オールよりなる１２９の化
合物を６０ｃｃのテトラヒドロ７ランに溶解してなる溶
液を上で得たリチウム誘導体に２０℃で約５０分間にわ
たり導入し、周囲温度で２時間かきまぜる。次いで反応
混合物を塩化アンモニウム水溶液に導入し、エチルエー
テルで抽出する。抽出物を水洗し、減圧蒸留により濃縮
乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフィーシ、塩
化メチレン−アセトン−トリエチルアミン混合物（９５
−５−１１）で溶離し、７．１ｇの所期化合物を得た。

ｍ、ｐ、＝９０−９５℃、Ｒｆ＝α４５（生成物Ｉ）。

分析：　Ｃｘ＊Ｈｓ・０４Ｓ＝４８２．６８８計ＩＸ：
０％７７２．１６Ｈ％ニア、９３８％：＆６４実測：　
　　　７２．２　　　　　Ｂ、０　　　　６．５ＵＶス
ペクトル（エタノール） ｉｎｆｌ　　２２０ｎｍＥ１＝１９２　　＆＝９３００
Ｍａｘ　　２６７ｎｍ　　Ｅ：＝５６　ｊ＝２７００ク
ロマトグラフィー中にさらに２．２５９の６．５−ビス
メトキシ−１０α−フェニルチオ−１７α−（１−プロ
ピニル）エストラ−９（１１）−エン−５β、１７β−
ジオールを得た。

ａｒ＝０．ｓｓ（生成物■）。

工程Ｂ：１０β−フェニルチオ−１７α−（１−プロビ
ニＡ／）−１７β−ヒドロキシニス）　ラ−４゜９（１
１）−ジエン−３−オン ５．６ｇの工程Ａで得た生成物■を５６ＣＣのエタノー
ルに溶解してなる溶液に２３ＣＣの２Ｎ塩酸水溶液を４
０℃で導入する。反応混合物を１時間３０分還流させ、
次いで冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、塩
化メチレンで抽出する。

抽出物を水洗し、減圧蒸留により濃縮乾固する。

残留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン
−アセトン混合物（９５１５）で溶離し、イソプロピル
エーテル中でする砕いた後、２．６ｇの所期化合物を得
た。

Ｒｆ＝［Ｌ４、ｍ、ｐ、＝１８０℃。

分析：　Ｃ２ｙＨｓｏＯ２Ｓ　＝　４１８．６０５計算
＝Ｃ％ニア７．４７Ｈ％ニア、２２Ｓ％：Ｚ６５実測：
　　　　７７．３　　　　７．３　　　　７５ＵＶスペ
クトル（エタノール） Ｍａｘ　　２２４ｎｍ　　Ｅ’、＝４７９　　ｍ＝２ｏ
、ｏｏ。

Ｍａｚ　　２４８ｎｍ　　Ｅ”、＝５９４　　ｍ＝１４
５００Ｉｎｆｌ　　３００　ｎｒｎ　Ｅ；＝５１　　　
ｍ＝２１００オン 工ｉＡ：４３−エチレンジオキシ−１０β−〔（４−ジ
メチルアミノ）フェニルシー５α−ヒドロキシエストラ
−９（１１）−エン−１７−オン操作はヨーロッパ特許
第へ０５ス１１５号の実施例７の工程Ａにおけるように
実施する。

２９ｇのマグネシウム切削片と５ｏｃｃのテトラヒドロ
７ランとの混合物に、２００りの臭化ｐ−ジメチルアミ
ノフェニルを９５０　ｃｃのテトラヒドロ７ランに溶解
してなる溶液を、温度を３５℃に保ちながら、２時間３
０分で導入する。５０℃に加熱することによって反応を
開始させる。

２５９の５．５−エチレンジオキシ−へ１０−エポキシ
エストラ−９−エン−１７−オン、５００ＣＣのテトラ
ヒドロ７ラン及び７５７ｍ１９の塩化第一銅の混合物を
５℃に冷却し、上で調製した臭化４−ジメチルアミノフ
ェニルマグネシウム溶液を１時間１５分で滴下する。

１５分間かきまぜた後、これを１ｔの塩化アンモニウム
飽和水溶液中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。抽
出物を塩化アンモニウム飽和溶液、次いで塩化ナトリウ
ム飽和溶液で洗う。乾燥し、減圧下に乾固した後、４６
ｇの粗生成物を得た。

この生成物は、主たる化合物として４３−エチレンジオ
キシ−５ｔｘ−ヒドロキシ−１１β−（ジメチルアミノ
フェニル）エストラ−９（１１）−エン−１７−オンを
含む。

シリカでクロマトグラフィーすることにより、下記のＲ
ｆ値を有する所期化合物を得た。

Ｒｆ＝α２８（石油エーテル−酢酸エチ／Ｌ１５：５）
Ｒｆ＝α３２（石油エーテル−アセトン８：２）Ｒｆ＝
α３６（ベンゼン−酢酸エチル８：２）工程Ｂ：４３−
エチレンジオキシ−１０β−〔（４ジメチルアミノ）フ
ェニル）−１７ｆｆ−（１−プロピニル）エストラ−９
（１１）−エン−５α。

１７β−ジオール ａ）　　マグネシウムメチルアセチレン１０ｃｃのＩＮ
臭化エチルマグネシウムエーテル溶液と１０ＣＣのテト
ラヒドロ７ランとの混合物中に＋３℃でメチルアセチレ
ンを１時間吹き込み、所望のマグネシウム化合物を得た
。

ｂ）へ３−エチレンジオキシ−１０β−〔（４−ジメチ
ルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）エ
ストラ−９（１１）−エン−５α。

１７β−ジオール １１５Ｆの４３−エチレンジオキシ−１０β−〔（４−
ジメチルアミノ）フェニルシー５α−ヒドロキシエスト
ラ−９（１１）−エン−１７−オン（工程Ａで製造）を
１０ＣＣのテトラヒドロ７ランに溶解してなる溶液を上
記のマグネシウム化合物溶液に５分間で加える。温度を
２０”Ｃに戻し、２時間かきまぜた後、塩化アンモニウ
ム水溶液を加える。クロロホルムで抽出し、水洗し、減
圧蒸留により濃縮乾固した後、得られた残留物をシリカ
でクロマトグラフィーし、ベンゼン−酢酸エチル混合物
（７／４）で溶離し、α２９５りの所期化合物を得た。

Ｒｆ＝α３２（生成物■）。

クロマトグラフィー中にざらに１８１０９のへ３−エチ
レンジオキシ−１０β−〔（４−ｆメチルアミン）フェ
ニル）−１７，１７−ニチレンジオキシエストラー９　
（１１）−エン−５α−オールを得た。ｍ、ｐ、＝２１
２℃（生成物■）。

工程Ｃ：１０β−〔（４−ジメチルアミノ）７エ二ル〕
−１７α−（１−プロビニＡ／）−１ｙβ−ヒドロキク
エストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オン α２９５ｇの工程Ａで得庭生成物■を４　ＣＣのエタノ
ールに溶解してなる溶液に１４　ＣＣの２Ｎ塩酸水溶液
をアルゴンを吹き込みながら２０℃で加え、次いで周囲
温度で２時間かきまぜる。重炭酸ナトリウムを加えてア
ルカリ性とした後、塩化メチレンで抽出する。抽出物を
水洗し、乾燥し、減圧蒸留によって濃縮乾固する。残留
物をシリカでクロマトグラフィーし、ベンゼン−酢酸エ
チル混合物（９／１）で溶離し、α２１０７の所期化合
物を得た。

Ｒｆ　＝α１３゜ 分析：　Ｃ２１Ｈ３５ＮＯ２４２９，５８計算：０％：
８ｔ０８　　Ｈ％：ａ２１　　Ｎ％：五２６実測：　　
　　８ｔ１　　　　　＆５　　　　　五１ＵＶスペクト
ル（エタノール） ｉｎｆｌ　　２４６ｎｍ　　Ｅ”、　＝５１０ｍａｘ２
５９　ｎｍ　　Ｅ：＝　５７６　８＝２４７００ｍａｘ
　　２９７　ｎｍ　　Ｅ：＝　６１　　　１＝２６００
−オン １）４ｇの例４で得た１７β−ヒドロキシ−１０β−〔
（４−メチルフェニＡ／）メチル〕−１７α−（１−プ
ロビニ、／Ｉ／）エストラ−４，９（１１）−ジエン−
３−オン、８０ＣＣのエタノール、１２ＣＣのオルトぎ
酸エチル及び１６岬のｐ−）ルエンスルホン酸の懸濁液
を周囲温度で１時間かきまぜ、次いで３ＣＣのトリエチ
ルアミンを加える。５分間かきまぜ続け、次いでこの混
合物を１００ｃｃの酸性炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入
れ、１５分間かきまぜ、次いでジクロルメタンで抽出す
る。

２　ＣＣのトリエチルアミンを加えてｐＨをアルカリ性
となし、次いで乾燥し、濃縮乾固した後、＆５りの無色
油状物を得た。

２）２．６４ｇのクロラニｙを５％の水を含む１００Ｃ
Ｃのアセトンに溶解してなる溶液に上記油状物を加える
。１時間反応させた後、１００ｃｃの１０％チオ硫酸ナ
トリウムと１００ＣＣの酸性炭酸ナトリウム溶液を入れ
る。１時間かきまぜ、水性相をジクロルメタンで抽出し
た後、４．８２の粗生成物を得、これをシリカでクロマ
トグラフィーする（溶離剤：石油エーテル（ｂ、ｐ、＝
ｓｏ〜８０℃）−酢酸エチル７：３）。

５、３４１９の白色油状物を得、これを酢酸エチルより
再結晶する。結晶化生成物を集め、冷酢酸エチルで、次
いで石油エーテル（ｂ、ｐ、＝６ｏ〜８０℃）で洗い、
５０℃で減圧下に乾燥し、２．１４２ｇの所期化合物を
得た。

ｍ　、ｐ　、　＝　２０２℃、Ｒｆ　＝α１７゜分析：
　Ｃ，、Ｈ３，０２＝　４１２．５７計算二〇％：８４
．４５　　Ｈ％：Ｚ８２実測：　　　　８４．７　　　
　　７．９１０２ｃｃのホルムアルデヒドジエチルアセ
タール、１３ＣＣのオキシ塩化りん及び６ｇの例４にお
けるようにして得た化合物を５．６９の酢酸ナトリウム
と１０２ｃｃのクロロホルムとからなる溶液に加える。

この混合物を８０℃に４０分間加熱し、メタノールを含
有する水浴で冷却し、次いで炭酸ナトリウムをゆっくり
と加え、次いで１００ＣＣの水ヲ加える。クロロホルム
で抽出し、減圧下に濃縮し、シリカでクロマトグラフィ
ー（溶離剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル８−２）する
ことにより精製し、６２７ｑの所期化合物を集めた。

ｍ、ｐ、＝１８８℃（エーテルから結晶化後）。

分析Ｆ　Ｃ，、Ｈ，４０，；　４２　＆　６０計算：０
％８４．４７　　Ｈ％Ｆ３．０５実測：　　　８４．２
　　　　　ａ１ ３−オン 工ｍＡ　：　１７β−シアノ−１７α−ヒドロキシ−１
０β−〔（４−メチルフェニル）メチル〕エストラ−４
，９（１１）−ジエン−５−オン１）２０９の４３−エ
チレンジオキシ−５α。

１０α−エポキシ−１７α−トリメチルシリルオキシ−
１７β−シアノエストラ−９（１１）−エン（フランス
国特許第２，０８２．１２９号に記載のように製造）を
１００ｃｃのテトラヒドロ７ランに溶解してなる溶液を
２５０　ｃｃの＋１４℃に冷却したα−クロル−ｐ−キ
シレンマグネシウムのテトラヒドロ７ラン溶液（１７５
Ｍ）に加える。′Ｉｈｎ度を周囲温度に戻した後、全体
を冷塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽
出する。乾燥後、溶媒を蒸発させ、３７７９の粗生成物
を回収した。

２）上記の粗生成物を５ｏｏｃｃのエタノールと１００
ｃｃの５Ｎ塩酸に溶解する。この混合物を１時間加熱還
流し、次いで冷却し、濾過し、結晶化生成物をエタノー
ルで洗い、７０℃で減圧乾燥する。ｍ−ｐ、＝２５４℃
。

工［Ｂ　：　１７β−シアノ−１７α−ヒドロキシ−６
−メチレン−１０β−〔（４−メチルフェニル）メチル
〕エストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オン ９．３７の酢酸ナトリウム、２８２ＣＣのホルムアルデ
ヒドジエチルアセタール、２８２ＣＣのクロロホルム及
び３４．５９のオキシ塩化りんよりなる溶液に８ｇの工
程Ａで得た生成物を加える。７０℃に４５分間加熱した
後、混合物を周囲温度に冷却し、本炭酸ナトリウムの冷
飽和水溶液中に注ぎ、４５分間かきまぜ、次いでクロロ
ホルムで抽出する。濃縮乾固した後、残留物をシリカで
クロマトグラフィーシ（溶離剤ニジクロヘキサン−酢酸
エチル６−４）、残留物をエーテルで処理し、２９の所
期化合物を得た。ｍ、ｐ、＝２１６℃。

工ＮＣ：　１７β−シアノ−１７α−ヒドロキシ−６−
メチル−１０β−〔（４−メチルフェニル）メチル〕エ
ストラ−４，６，９（１１）　−）ジエン−５−オン １５ｇの上記工程で得た生成物とｔ５りの５％パラジウ
ム担持活性炭を１００ＣＣのエタノール中で還流させ、
５％のベンジルアルコールを含む１００ＣＣのエタノー
ルを２時間で導入する。反応混合物を冷却し、触媒を濾
過し、溶媒を減圧下に蒸発させ、その残留物をシリカで
クロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル７−５）することにより精製する。２．４２１の所期
化合物を得る。これはそのまま次の工程に用いる。

工ＮＤ：ｔ３−エチレンジオキシ−６−メチル−１０β
−〔（４−メチルフェニル）メチル〕エストラ−４，へ
９（１１）−トリエン−１７−オン２．４９の上記工程
で得だ生成物を１５０ＣＣのベンゼン中で７０■のｐ−
）ルエンスルホン酸及び１１ｃｃのエチレングリコール
とともに４時間加熱還流する。全体を１／４に濃縮し、
この混合物を周囲温度に冷却する。１０ＣＣの洗濯ソー
ダと５０ＣＣのエタノールを加え、２時間かきまぜる。

１００ＣＣの水で希釈し、塩化メチレンで抽出した後、
溶媒を除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィー（
溶離剤：ｎ−ヘキサン−酢Ｇ゛エチル７−３．１％トリ
エチルアミン）することによりＷ４値し、１８６ｇの所
期化合物を得た。

工程Ｅ：１７β−ヒドロキシ−６−メチル−１０β−〔
（４−メチルフェニル）メチル〕−１７α−プロピニル
エストラ−４，６，９（１１）　−）リエンー−６−オ
ン ５ｏｃｃのテトラヒドロフランを１７ｃｃのブチルリチ
ウムヘキサン溶液（１Ｍ／Ｌ　）に加える。この混合物
を一７０℃に冷却し、これにメチルアセチレンを３０分
間吹き込む。上記工程で得られた１５ｇの生成物を２　
ＣＣのテトラヒドロフランに溶解したものを加える。温
度を周囲温度に戻し、混合物を２時間かきまぜる。次い
で反応混合物を冷塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。濃縮した後、残留物を２　ＣＣの
２Ｎ塩酸と１０ＣＣのエタノールとの混合物で溶解し、
１時間６０分かきまぜる。ｔ５９の粗生成物を回収し、
シリカでクロマトグラフィーして精製する（溶離剤：ｎ
−ヘキサン−酢酸エチ／Ｌ／７−５）。６７２■の所期
化合物を単離した。

〔α）Ｄ＝−１７５°±３°（Ｃ＝α５％　ＣＨＣｌ、
）−ジエン−３−オン 工ＰＥＡ：３．５−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキ
シ−１７β−シアノ−１７α−トリメチルシリルオキシ
−１０β−〔（４−メチルフェニル）メチル〕エストラ
−９（１１）−エン及び瓜３−エチレンジオキンー５β
−ヒドロキシ−１７β−シアノ−１７α−トリメチルシ
リルオキシ−１０α−〔（４−メチルフェニル）メチル
〕エストラ−９（１１）−エンの混合物 ５α、１０α−ニゲキシ異性体と５β、１０β−ニゲキ
シ異性体との混合物としての５７．４９の！１．３−エ
チレンジオキシー５．１０−エポキシ−１７α−トリメ
チルシリルオキシ−１７β−シアノエストラ−９（１１
）−エンを用いて例１７の工程Ａの（１）におけるよう
に実施する。６７りの粗製の所期生成物を異性体混合物
の形で得、これはそのまま次の工程に用いる。

工ＮＢ：＆３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−
１０β−〔（４−メチルフェニル）メチル〕エストラ−
９（１１）−エン及びへ５−エチレンジオキシ−５β−
ヒドロキシ−１ｏα−〔（４−メチルフェニル）メチル
〕エストラ−９（ｔｌ）　−ｘシー１フーオン ５８、１５９の工程人で得た生成物を２．４　ＣＣのエ
タノールに溶解してなる溶液に７０ＣＣの洗濯ソーダを
加える。３０分かきまぜ、溶媒を３５〜４０℃で減圧下
に除去し、水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機相を
水洗し、次いで塩化す）　ＩＪウム飽和水溶液で洗い、
乾燥し、濃縮乾固する。４４．４２の粗生成物を単離し
た。次いでシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：石油
エーテル（ｂ−ｐ、＝４０〜７０℃）−酢酸エチル７−
３；１％トリエチルアミン）することによって二つの異
性体を分離する。いろいろな両分をイソプロピルエーテ
ルから結晶化させた後、１１ＩＬ６ｇの５α−ヒドロキ
シ−１０β−〔（４−メチルフェニル）メチル〕異性体
及び五６６ｇの５β−ヒドロキシ−１０α−［（４−メ
チルフェニル）メチル〕異性体を集めた。

工程Ｃ：！、、３−エチレンジオキシ−５α、１７β−
ジヒドロキシ−１０β−〔（４−メチルフェニル）メチ
ル〕−１７α−（５−（２−テトラヒドロヒラニルオキ
シ）−１−プロピニル〕エストラ−９（１１）−エン及
び５β−ヒドロキシ−１０α−［：（４−メチルフェニ
／Ｖ）メチル〕異性体ａ）リチウム誘導体 ２．２７のプロパルギルアルコールのテトラヒドロビラ
ンエーテルを８０ＣＣに溶解してなる溶液を、＋１０℃
に冷却したメチルリチウムのエーテル溶液（１６Ｍ／Ｌ
）に２０分間で加え、次いで温度を周囲温度に戻す。

ｂ）８７４〜の工程Ｂにおけるようにして得た生成物を
上記のリチウム誘導体の懸濁液に加え、周囲温度で７時
間かきまぜる。反応混合物を塩化アンモニウムの冷飽和
水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮乾固
する。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤ニ
ジクロヘキサン−酢酸エチ／Ｌ／（６−４）、ＩＸｏ）
リエチルアミン）し、８６０■の所期化合物を５α−ヒ
ドロキシ−１０β−〔（４−メチルフェニル）メチル〕
異性体として、そして８０■の５β−ヒドロキシ−１０
α−〔（４−メチルフェニル）メチル〕異性体を得た。

工程Ｄ：１１β−ヒドロキシ−１０β−〔（４−メチル
フェニ／Ｉ／）メチル〕−１７α−（５−ヒドロキシ−
１−プロピニル）エストラ−４，９（１１）−ジエン−
３−オン １７ｇの上記工程におけるようにして得た５α−ヒドロ
キシ−１０β−〔（４−メチルフェニル）メチル〕異性
体、３０ＣＣのエタノール及び７．５　ＣＣの５Ｎ塩酸
よりなる溶液を５０℃で１時間加熱する。反応混合物を
冷水に注ぎ、濃アンモニアでアルカリ性となし、酢酸エ
チルで抽出する。有機相を水洗し、次いで塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。

ｔ５９の粗生成物を得、これを塩化メチレンから結晶化
する。

ｍ、　ｐ、　＝　２１５℃。

〔α）Ｄ＝＋１３°±１°（Ｃ＝１％　ＣＨＣｌ３　）
分析：　Ｃ２ｅＨｓａ０３　：　４５α５９計算：０％
７９．９５Ｉ（％７．８７Ｃ１％ｔ１７実測＝　　８１
０　　　７．９　　　　　ｔ　２−フルー１７α−プレ
グナ−４，９（１１）−ジエン工４Ａ：４３−エチレン
ジオキシ−２１−クロル−５α、１７β−ジヒドロキシ
−１０β−〔（４−メチルフェニル）メチルツー１９−
ツルー２０−イン−１７α−プレグナ−９（１１）−エ
ンａ）リチウムクロルアセチリドの製造 ５℃に冷却した５、　５　ＣＣのエーテルに五５　ＣＣ
のα００５Ｍフェニルリチウムエーテル溶液を６分間で
加え、次いで温度を１０°Ｃ以下に保ちながらα１２Ｃ
Ｃのｔｒａｎｓ　−Ｌ　２−ジクロルエチレンを６分間
で加える。温度を周囲温度に戻し、混合物を４０分間か
きまぜる。

ｂ）例１８の工程Ｂにおけるようにして製造した０、２
１８りの４！１−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ
−１０β−〔（４−メチルフェニル）メチル〕エストラ
−９（１１）−エン−１７−オンを２、２　ｃｃのテト
ラヒドロ７ランに溶解してなる溶液を上で得た懸濁液に
加え、周囲温度で１６時間かきまぜる。５．５　ｃｃの
塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、次いで１０分間か
きまぜ、デカンテーションし、酢酸エチルで抽出し、有
機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、乾燥し、蒸発
乾固した後、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶
離剤：石油エーテル（ｂ、ｐ、＝４０〜７０℃）−酢酸
エチル、Ｉ　Ｘｏ　）リエチルアミン）し、０．１９４
りの所期化合物を単離した。

工程Ｂ：２１−クロ／Ｌ／−１７β−ヒドロキシ−１０
β−〔（４−メチルフェニル）メチル〕−１９−ツルー
１７α−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−２０−イ
ン−３−オン 五５７の工程Ａにおけるようにして得た生成物と１０５
ＣＣのエタノールよりなる溶液に４２ｃｃ（７）５０％
塩酸を加える。５５℃で４時間加熱し、反応混合物を冷
却し、水を加え、次いで２０ＣＣの濃アンモニアを加え
、分離し、水洗し、乾燥し、５０℃で減圧下に濃縮乾固
した後、２．６２ｇの所期化合物を得た。

ｍ、ｐ、＝２５４℃０ 〔α）　Ｉ）＝　＋　１３°±１’（ｃ＝１％　ＣＨＣ
ｌ、）分析：　Ｃ２１１Ｈ３ＩＣ１０２：　４５５．０
１計算二〇％７７．３１Ｈ％７．１７ＣＩ％８．１４実
測：　　　７７．３　　　　７．３　　　　８．５性研
究 体重約１Ｊｃ９の未成熟のラビットに２５７のエストラ
ジオールを皮膚投与する。この処理の５日後に動物を殺
し、その子宮を切除し、秤量し、ボッターのテフロン製
ガラスを用いてＴＳ緩衝溶液（Ｔｒｉｍ　１０　ｍＭ、
サッカロースα２５Ｍ５ＨＣＩｐ　Ｈ７，４）中で０℃
でホモジナイズする（ｓｏｙのＴＳにつき１りの組織を
使用）。次いでホモジネートを０℃で超速心分離する（
１０５，０ＯＯＧで９０分間）。そのようにして得られ
た上澄液の一定量を一定濃度（Ｔ）のトリチウム化合物
Ｒ（１７，２１−ジメチル−１９−ツルー４．９−プレ
グナジェン−４２０−ジオン）ととも、ｍ度を増大させ
た（０〜２，５００×１０−９Ｍ）コールドＲが、又は
コールドプロゲステロン、又はコールド被検化合物かの
いずれかの存在下に、０℃で所定の時間ｆｔ）インキュ
ベートする。次いで、結合したトリチウム化Ｒの濃度（
′Ｂ）をデキストラン−炭素吸着技術により各インキュ
ベートについて測定する。

体重１６０〜２００９のスプラーグーダウレイＥＯＰＳ
雄ラットを副腎切除する。この切除の４〜８日後に動物
を殺し、それらの胸腺を切除し、ぎツタ−のポリテトラ
フルオルエチレン製ガラスを用いて緩衝液（Ｔｒｉｍ　
１０　ｍＭ、サッカロースα２５Ｍ１ジチオトレイトー
Ａ／　２　ｍＭ、　ＨＣ１ｐＨ１４）中で０℃でホモジ
ナイズする（１０−のＴＳについて１ｇの組織）。次い
で、このホモジネートを０°Ｃで超遠心分離する（１０
５，０ＯＯＧで９０分間）。そのようにして得られた上
澄液の一定量を一定濃度（Ｔ）のトリチウム化デキサメ
タシンとともに、濃度を増大させた（０〜２，５００Ｘ
ＩＯＭ）のコールドデキサメタシンか、又はフー／ｌ／
ド被検化合物かのいずれかの存在下に、０℃で所定の時
間（１）インキュベートする。次いで、結合したトリチ
ウム化デキサメタシンの濃度（Ｂｌをデキストラン−炭
素吸着技術によって各インキュベートについて測定する
。

相対的結合親和力（ＲＩ、Ａ）の計算は受容器の全てに
ついて同等である。

次の二つの曲線、即ち、コールド参照ホルモンの濃度の
対数関数としての結合トリチウム化ホルＢ　　　　　　
　　Ｂ 次いで、方程式１５６　＝　（５ｍａｘ　−１−５ｍｉ
ｎ　）　／　２〔ここで〒ｍａｘ＝ａ度（１）でのトリ
チウム化ホルモンのインキュベーション中に結合したこ
のトリチウム化ホルモンの百分率〔（転）、 ”−ｍｉｎ　＝　大過剰のコールドホルモン（２，５０
０Ｘ１０−’Ｍ）の存在下に濃度（Ｔ）でのトリチウム
化ホルモンのインキュベーション中に結合したこのトリ
チウム化ホルモンの百分率（２））〕の直線を決める。

次いで直線Ｉ５０と両回線との交点から、受容器に対す
るトリチウム化ホルモンの結合を５０％まで抑止するコ
ールド参照ホルモン（ＣＨ）及びコールド被検化合物（
ＣＸ）の濃度を評価することができる。

被検化合物の相対的結合親和力（ＲＬＡ）は次の方程式 から決められる。

下記の結果が得られた。

結論 例１．４．７．１０及び１２の化合物はグルココルチコ
イド受容器、に対して非常に著しい親和力を示すととも
にプロゲストゲン受容器に対する活性は無視できるほど
である。

上で得られた結果から、本発明の化合物はグルココルチ
コイドの作動質又は拮抗質活性を示すが黄体ホルモン様
活性又は抗黄体ホルモン様活性が除かれていると結論で
きる。

用いた方法は、マウスの胸腺細肪についてダウセ氏他に
よりモレキュラー・７アルマコロジー（Ｍｏｌ＠ｅｕｌ
ａｒ　Ｐｈａｇｍａｃｏｌｇｙ　）　１３．９４８−９
５５（１９７７）に記載の方法〔“グルココルチコイド
と胸畔細肪に対する効果との関係゛〕から発展させたも
のである。

副腎切除したラットの胸腺細肪をいろいろな濃度の被検
化合物の存在又は不存在下に５　Ｘ　１０−８Ｍのデキ
サメタシンを含有する栄養媒体中で３７°Ｃで３時間イ
ンキュベートする。トリチウム化ウリジンを加え、イン
キュベーションを１時間続ける。

インキュベートを冷却し、次いで５％トリクロル酢ｅ溶
ｎで処理し、ホワットマンペーパーＣＦ／Ｒ）で５濾過
し、５％トリクロル酢酸溶液で３ｉ！ｌｉｌ洗う。

フィルター上に保持された放射能を決定する。

グルココルチコイド、特にデキサメタシンはトリチウム
化ウリジンの取り込みを抑止する。例１．４．７．１０
及び１２の化合物はこの効果を抑止する。

次の結果が得られた。

結論 被検化合物は非常に著しい抗グルココルチコイド活性を
示すが、多くはグルココルチコイド活性が除かれている
。

製薬組成物 下記の処方に相当する錠剤を調製した。

例１の化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・　５０１１Ｉ補助剤・・・・・・・・・・・・・・・
１錠１２０ｑとするに要する量（タルク、でんぷん、ス
テアリン酸マグネシウム）

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔ここで、Ｘ及びＹは、 （ａ）Ｘがメチレン基を表わし且つＲが置換されていて
   もよい炭素環式若しくは複素環式アリール基か又は置換
   されていてもよいビニル若しくはエチニル基を表わすか
   、或るいは （ｂ）Ｘが硫黄原子又は単結合を表わし且つＲが置換さ
   れていてもよい炭素環式又は複素環式アリール基を表わ
   す ようなものであり、 Ｒ＿２はメチル又はエチル基を表わし、 Ｒ＿３は多くとも８個の炭素原子を有する置換されてい
   てもよいアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わ
   し、 Ｒ＿４は水素原子又はアシル基を表わし、 ▲数式、化学式、表等があります▼は（ａ）基▲数式、
   化学式、表等があります▼ （Ｒ＿６はα及び（又は）β位の水素 原子又はメチル基を表わす） （ｂ）基▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿６は水素原子又はメチル基を表 わす） 又は （ｃ）基▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、 １（２）位置の点線は第二の炭素−炭素結合が存在する
   可能性を示す〕 の化合物。
2. （２）Ｒが表わすことのできる置換されていてもよい炭
   素環式若しくは複素環式アリール基が、１〜４個の炭素
   原子を有するアルキル若しくはアルコキシ基、ハロゲン
   原子又はアミノ若しくはジアルキルアミノ基で置換され
   ていてもよいフェニル基か、或るいはピリジル基かのい
   ずれかを表わすことを特徴とする特許請求の範囲第１項
   記載の一般式 I の化合物。
3. （３）Ｒが表わすことのできる置換されていてもよいビ
   ニル又はエチニル基が、ビニル又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼のメチルビニル基か
   、或るいは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、フ
   ェニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基
   、ヒドロキシメチル基又は保護若しくはアルキル化され
   ていてもよいアミノ基によつて置換されていてもよいエ
   チニル基かのいずれかを表わすことを特徴とする特許請
   求の範囲第１項記載の一般式 I の化合物。
4. （４）化合物名が下記の通りである特許請求の範囲第１
   項記載の一般式 I の化合物。 １０β−ベンジル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１
   −プロピニル）エストラ−４，９（１１）−ジエン−３
   −オン、 １７β−ヒドロキシ−１０β−〔（４−メチルフェニル
   ）メチル〕−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４
   ，９（１１）−ジエン−３−オン、１０β−（２−メチ
   ル−２−プロペン−１−イル）−１７α−（１−プロピ
   ニル）−１７β−ヒドロキシエストラ−４，９（１１）
   −ジエン−３−オン、 １０β−〔（４−メトキシフェニル）チオ〕−１７α−
   （１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシエストラ−４
   ，９（１１）−ジエン−３−オン、１０β−〔（２−フ
   ルオルフェニル）メチル〕−１７α−（１−プロピニル
   ）−１７β−ヒドロキシエストラ−４，９（１１）−ジ
   エン−３−オン。
5. （５）特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物を製
   造するにあたり、次式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （ここで、Ｒ＿２及びＲ＿３は特許請求の範囲第１項記
   載の意味を有し、Ｋはケトン官能基の保護基を表わし、
   Ｒ′＿４は水素原子又はヒドロキシル基の保護基を表わ
   す） の化合物を式Ｒ−Ｘ−Ｌｉ（Ｒ及びＸは特許請求の範囲
   第１項記載の意味を有する）のリチウム化合物か或るい
   は式Ｒ−Ｘ′−Ｍｇ−Ｈａｌ（Ｒは特許請求の範囲第１
   項記載の意味を有し、Ｘ′はメチレン基又は単結合を表
   わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）のマグネシウム
   化合物かのいずれかで処理して次式III ▲数式、化学式、表等があります▼III の化合物を得、この化合物を酸で処理して次式IV▲数式
   、化学式、表等があります▼IV の化合物を得、この化合物の基Ｒ′＿４がアシル基と異
   なるヒドロキシル基の保護基を表わすときは該化合物を
   基Ｒ′＿４のための解裂剤で処理して次式 I ＿Ａ▲数
   式、化学式、表等があります▼ I ＿Ａ の化合物を得、そして （ｉ）所望ならば、式IVの化合物をオルトぎ酸アルキル
   で、次いで脱水素剤で、最後に必要ならば基Ｒ′＿４が
   アシル基と異なるヒドロキシル基の保護基を表わすとき
   は基Ｒ′＿４のための解離剤で処理して次式 I ＿Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿Ｂ の化合物を得、 （ｉｉ）所望ならば、式IVの化合物を６位置のメチレン
   基導入剤で処理して次式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ の化合物を得、必要ならばこの化合物の基Ｒ′＿４がア
   シル基と異なるヒドロキシル基の保護基を表わすときは
   該化合物を基Ｒ′＿４のための解裂剤で処理して次式
   I ＿Ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿Ｃ の化合物を得るか、或いは式Ｖの化合物を （ａ）水素化剤及び場合によりエピ化剤で、次いで基Ｒ
   ′＿４がアシル基と異なるヒドロキシル基の保護基を表
   わすときは基Ｒ′＿４のための解裂剤で処理して次式
   I ＿Ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿Ｄ の化合物を得るか、又は （ｂ）異性化剤で処理して、基Ｒ′＿４がヒドロキシル
   基を表わすときは基Ｒ′＿４のための解裂剤で処理した
   後に、次式 I ＿Ｅ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿Ｅ の化合物を得、そして （ｉｉｉ）所望ならば、前記の式 I ＿Ａ、 I ＿Ｂ、
   I ＿Ｃ、 I ＿Ｄ及び I ＿Ｅの化合物を脱水素剤又は脱
   水素できる微生物で処理して１（２）位置に不飽和を含
   有するこれらの対応化合物を得、そして所望ならば式
   I ＿Ａ、 I ＿Ｂ、 I ＿Ｃ、 I ＿Ｄ及び I ＿Ｅの化合
   物並びに１（２）位置に不飽和を含有するこれらの対応
   化合物をアシル化剤で処理することを特徴とする一般式
   I の化合物の製造方法。
6. （６）特許請求の範囲第１項記載の一般式 I の化合物
   を製造するにあたり、次式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI （Ｒ＿２は特許請求の範囲第１項記載の意味を有し、に
   はケトン官能基の保護基を表わし、Ｋ＿１は保護されて
   いてもよいケトン官能基を表わす） の化合物を式Ｒ−Ｘ−Ｌｉ（Ｒ及びＸは特許請求の範囲
   第１項記載の意味を有する）のリチウム化合物か或るい
   は式Ｒ−Ｘ′−Ｍｇ−Ｈａｌ（Ｒは特許請求の範囲第１
   項記載の意味を有し、Ｘ′はメチレン基又は単結合を表
   わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）のマグネシウム
   化合物で処理して次式VII▲数式、化学式、表等があり
   ます▼VII の化合物を得、この化合物を （ｉ）基Ｋ＿１が１７位置のケト基の保護基を表わすと
   きは基Ｋ＿１の解裂剤で、次いで式Ｒ＿３−Ｍｇ−Ｈａ
   ｌ＿１（Ｒ＿３は特許請求の範囲第１項記載の意味を有
   し、Ｈａｌ＿１はハロゲン原子を表わす）のマグネシウ
   ム化合物又は式Ｒ＿３−Ｌｉ（Ｒ＿３は特許請求の範囲
   第１項記載の意味を有する）のリチウム化合物で処理し
   て次式III＿Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼III＿Ａ の化合物を得、この化合物を酸で処理して特許請求の範
   囲第５項記載のような式 I ＿Ａの化合物を得、この化
   合物を場合により１７β位置のヒドロキシル基の保護反
   応に付し、そのようにして得られた式 I ＿Ａ又はIVの
   化合物を特許請求の範囲第５項記載の方法によつて処理
   して式 I ＿Ｂ、 I ＿Ｃ、 I ＿Ｄ及び I ＿Ｅの化合物
   並びにこれらに対応する１（２）位置に不飽和を有する
   化合物を得るか、或るいは （ｉｉ）式VIIの化合物を酸で処理して次式VIII▲数式
   、化学式、表等があります▼VIII の化合物を得、この式VIIIの化合物を （ａ）オルトぎ酸アルキルで、次いで脱水素剤で処理し
   て次式IX ▲数式、化学式、表等があります▼IX の化合物を得るか、又は （ｂ）６位置メチレン基導入剤で処理して次式Ｘ▲数式
   、化学式、表等があります▼Ｘ の化合物を得、次いで式Ｘの化合物を脱水素剤及び要す
   ればエピ化剤で処理して次式Ｘ I ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I の化合物を得るか又は異性化剤で処理して次式ＸII▲数
   式、化学式、表等があります▼ＸII の化合物を得、そして式VIII、IX、Ｘ、Ｘ I 及びＸII
   を要すれば基Ｋ＿１がケトン官能基の保護基を表わすと
   きは基Ｋ＿１のための解裂剤で、３位置のケトン官能基
   のブロッキング剤で、次いで式 Ｒ＿３−Ｍｇ−Ｈａｌ＿１（Ｒ＿３は特許請求の範囲第
   １項記載の意味を有し、Ｈａｌ＿１はハロゲン原子を表
   わす）のマグネシウム化合物で処理して、３位置のケト
   ン官能基を脱ブロッキングした後、特許請求の範囲第５
   項記載のような式 I ＿Ａ、 I ＿Ｂ、 I ＿Ｃ、 I ＿Ｄ
   及び I ＿Ｅの化合物をそれぞれ得、これらの化合物を
   特許請求の範囲第５項記載の方法によりそれぞれ対応す
   る１（２）位置に不飽和を含有する化合物を得、そして
   これらをアシル化することを特徴とする一般式 I の化
   合物の製造方法。
7. （７）特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の一
   般式 I の化合物よりなる薬剤。
8. （８）特許請求の範囲第４項記載の一般式 I の化合物
   よりなる特許請求の範囲第７項記載の薬剤。
9. （９）特許請求の範囲第７又は８項記載の薬剤の少なく
   とも１種を活性成分として含有する製薬組成物。
10. （１０）新規工業用化合物としての一般式Ａ▲数式、化
    学式、表等があります▼Ａ 〔ここで、Ｘ、Ｒ及びＲ＿２は特許請求の範囲第１項記
    載の意味を有し、Ｋはケトン官能基の保護基を表わし、
    Ｋ＿２は保護されていてもよいケトン官能基か又は基▲
    数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿３は特許請求の
    範囲第１項記載の意味を有し、ヒドロキシル基は保護さ
    れていてもよい）を表わす〕 の化合物。