CN1061987C - 6,10－亚甲基－19－降－甾体－4－烯－3－酮化合物及其合成 - Google Patents

6,10－亚甲基－19－降－甾体－4－烯－3－酮化合物及其合成 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类潜在性的甾体性激素抑制剂类似物及其合成，即6，10-亚甲基-19-降-甾体-4-烯-3-酮化合物及其合成。其是19-羟基甾体化合物在低温或常温下，在有机溶剂中与碱和磺酰化试剂RfSO2F经过重排反应而得到，此化合物的化学结构的优势构象与雌、雄甾激素的优势构象有较好的重叠性，有望成为新型的甾体芳构化酶抑制剂、或雌甾激素受体拮抗剂、或5α-还原酶抑制剂、或雄甾激素受体拮抗剂。本方法由于原料简便易得，反应条件温和而具有广阔的工业应用前景。

Description

6，10-亚甲基-19-降-甾体-4-烯-3-酮化合物及其合成
本发明涉及一类甾体化合物，即6，10-亚甲基-19-降-甾体-4-烯-3-酮化合物及其合成。
甾体化合物是存在于人体、动植物体以及微生物体内的内源性激素物质。甾体药物仍旧是当今药物研究的热点之一，人们通过修饰天然甾体激素化学结构而获得的一些类天然甾体分子。已被作为药物成功地用于人类各种与甾体激素有关的疾病的防治以及控制人口的增长。近年来甾体性激素抑制剂的研究正在引起人们极大的兴趣，其中在雌激素依赖的疾病如乳房癌、子宫癌治疗药物研究中，有许多相关的报道，如J.O.Johnston，B.W.Metcalf，“Novel Approaches to Cancer Chemotherapy”，ed.P.Sunkara，Academic Press，New York，1984，P307；A.M.H.Brodic，Biochem.Pharmacol.，1985，34，3213；C.H.Robinson，J.Chem.Soc.，Chem.Commnu.，1987，213；C.H.Robinson，et.al.，J.Org.Chem.，1988，53，5947.为了寻找更有效的甾体药物，人们不断地设计合成新的甾体分子，以发现新型的甾体芳构化酶抑制剂、雌甾激素受体拮抗剂以治疗日益增大的以及乳房癌、子宫癌等雌激素依赖性的肿瘤疾病，如专利US5491136中公开的化合物
Figure 9710657500041
；WO9517417中公开了；而甾体5α-还原酶抑制剂是治疗二氢睾酮DHT依赖性疾病的良好药物。5α-还原酶抑制剂、雄甾激素受体拮抗剂在治疗日益增大的前列腺肥大症、前列腺癌等雄激素依赖性的肿瘤疾病，自从1988年MK906(Proscar)获得FDA批准用于良性前列腺增生的临床治疗以来，甾体5α-还原酶抑制剂和雄甾激素受体拮抗剂的研究一直方兴未艾，例如日本专利JP0892278中公开的化合物仔细研究，我们不难发现现有技术的性激素抑制剂都是根据底物性激素的结构进行适当改造而设计的。在此研究的基础上，我们合成了一类新型含有键桥的甾体性激素类似物。
本发明的目的就是提供一类潜在性的甾体性激素抑制剂类似物，即6，10-亚甲基-19-降-甾体-4-烯-3-酮化合物，其分子通式为：，
Figure 9710657500052
其中R1=H、F、Cl、Br、CF3；R2=H、CH3、CH2CH3；R3=OH、OCOCH3、COCH3、C8H17、CO2NR1’R2’其中R1’、R2’=CH3、CH2CH3、i-Pr、t-Bu、Ph；R4=CH3、CH2CH3、C≡CH、C≡CH-CH3；R3=R4=O；R5=H、CF3、CH3、CH2CH3、=CH。
本发明还提供了一种简便高效地合成此类化合物的方法，即以19-羟基甾体化合物
Figure 9710657500053
为原料，在有机溶剂中，在磺酰化试剂RfSO2F和碱存在的条件下，经过重排反应而得到一系列相对应的反应产物，其中磺酰化试剂、碱和原料的摩尔比是1-10∶2-20∶1，其中磺酰化试剂是HCF2CF2OCF2CF2SO2F、ICF2CF2OCF2CF2SO2F、ClCF2CF2OCF2CF2SO2F、CF3(CF2)7SO2F、CF3(CF2)3SO2F、(CF3SO2)2O、CH3OOCCF2SO2F、FSO2F；碱是吡啶、2，6-二甲基吡啶、NEt3、(i-Pr)2NH、Na2CO3、NaH、t-BuOK、NaOH、KOH、NH3、DBN、DBU、n-Bu4NF；有机溶剂是甲苯、CH2Cl2、Et2O、THF、CH3CN、DMF、吡啶、乙二醇二甲醚；反应温度为-5℃-30℃；推荐反应温度为0-10℃，反应时间为5-24小时，具体反应步骤是在低温的条件下，19-羟基甾体类化合物
Figure 9710657500061
与多氟或全氟烷基磺酰氟RfSO2F和碱在有机溶剂中反应，其中碱可分批加入，也可一次性加入，碱分批加入的反应步骤是19-羟基甾体类化合物先与多氟或全氟烷基磺酰氟RfSO2F和等摩尔数的碱在有机溶剂中反应，待反应完全后，反应液可通过硅胶柱过滤，有机溶剂淋洗；或者反应液不经过过滤，再继续向滤液或反应液加入过量的碱，低温下搅拌反应5-24小时即得产物。
本发明所提供的潜在性的甾体性激素抑制剂类似物在计算机上通过和雌雄激素进行最低能量的构象优化，并叠加结果显示，它们与雌雄激素化合物的优势构象重叠得较好，有可能成为有效的性激素抑制剂，具有潜在的医学价值，而本发明提供的合成方法以简便易得的试剂为反应原料，反应条件温和，操作简便，具有高选择性和产率良好的优点，具有工业实用性。
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明
                        实施例125ml蛋形瓶中，0.5mmol反应底物
Figure 9710657500062
溶于10ml干燥的甲苯，0℃下依次滴入0.5mmolDBU和0.5mmolHCF2CF2OCF2CF2SO2F搅拌反应半小时直至底物消失，反应液经一短硅胶柱过滤，用适量甲苯淋洗，向滤液中滴入2.5mmoln-Bu4NF，0℃下搅拌反应10小时直至反应完全，反应液经硅胶柱过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化得到产物：
1HNRδ(ppm)：0. 93(s，1H，C18-H)，3.25(t，1H，J=5.5Hz，C6-Hα)，5.60(s，1H，C4-H)；
IR(KBr)(cm-1)：3010(w)，2948(m)，1735(s)，1656(s)，1459(w)，1449(w)，1185(m)；
 EIMS(m/e)：312，297，284，242，227，117，110，105，91.
                                    实施例225ml蛋形瓶中，150mg反应底物(0.5mmol) 溶于10ml干燥的甲苯，0℃下依次滴入0.5mmolDBU和0.5mmolICF2CF2OCF2CF2SO2F，搅拌反应半小时直至底物消失，反应液经一短硅胶柱过滤，用适量甲苯淋洗，向滤液中滴入2.5mmoln-Bu4NF，0℃下搅拌反应10小时直至反应完全，反应液经硅胶柱过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化得到产物：
1HNMRδ(ppm)：0.93 (s，1H，C18-H)，3.25(t，1H，J=5.5Hz，C6-Hα)，5.60(s， 1H，C4-H)；
IR(KBr)(cm-1)：3010(w)，2948(m)，1735(s)，1656(s)，1459(w)，1449 (w)，1185(m)；
 EIMS(m/e)：284(M+，100)，256(20.22)，242(53.22)，227(49. 60)117(56.96)，110(48.57)，105(54.74)，91(95.47)；
13CNMRδ(ppm)：15(C18)，44(C6)，110.5(C4)，180(C5)，50(C10)，198.5(C3)，219(C17)。
                                  实施例325ml蛋形瓶中，0.5mmol反应底物
Figure 9710657500081
溶于干燥的CH2Cl2，冰浴条件下依次滴入0.5mmolDBN和0.5mmolClCF2CF2OCF2CF2SO2F，搅拌反应半小时直至底物消失，再向反应液中滴入5mmolDBN，10℃下搅拌反应10小时直至反应完全，反应液经硅胶柱过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化得到产物：
1HNMRδ(ppm)：0.93(s，1H，C18-H)，3.25(t，1H，J=5.5Hz，C6-Hα)，5.60 (s，1H，C4-H)；
IR(KBr)(cm-1)：3500，3010，2948，2230，1735，1656，1459，1449，1185；
EIMS(m/e)：310，295，292，286，242，117，110，105，91．
                                    实施例425ml蛋形瓶中，0.5mmol反应底物
Figure 9710657500083
溶于干燥的Et2O，-5℃下依次滴入10mmol吡啶和1mmolCF3(CF2)7SO2F，搅拌反应24小时直至反应完全，反应液经硅胶柱过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化得到产物：
Figure 9710657500084
1HNMRδ(ppm)：0.93(s，1H，C18-H)，1.34(s，3H，CH3)，3.25(t，1H，J=5.5Hz，C6- Hα)，5.60(s，1H，C4-H)；IR(KBr)(cm-1)：3500，3010，2948，2230，1735，1656，1459，1449，1185；EIMS(m/e)：324，309，306，286，242，117，110，105，91．
                              实施例525ml蛋形瓶中，1mmol 溶于干燥的THF，0℃下依次滴入1mmol2，6-二甲基吡啶和1mmolCF3(CF2)3SO2F，搅拌反应半小时直至底物消失，反应液经一短硅胶柱过滤，用适量THF淋洗，向滤液中滴入16mmol2，6-二甲基吡啶，0℃下搅拌反应20小时直至反应完全，反应液经硅胶柱过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化得到产物：
Figure 9710657500092
1HNMRδ(ppm)：0.93(s，1H，C18-H)，3.25(t，1H，J=5.5Hz，C6-Cα)；IR(KBr)(cm-1)：3010，2948，1735，1656，1459，1449，1185；EIMS(m／e)：365，363，350，348，308，306，284，256，117，110，105，91.
                                  实施例625ml蛋形瓶中，0.5mmol反应底物 溶于干燥的
CH3CN，0℃下依次滴入0．5mmolNEt3和0.5mmol(CF3SO2)2O，搅拌反应半小时直至底物消失，反应液经一短硅胶柱过滤，用适量CH3CN淋洗，向滤液中滴入4mmolNEt3，30℃下搅拌反应6小时直至反应完全，反应液经硅胶柱过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化得到产物：
Figure 9710657500101
1HNMRδ(ppm)：0.93(s，1H，C18-H)，3.25(t，1H，J=5.5Hz，C6-Hα)，5.60(s，1H，C4- H)；
IR(KBr)(cm-1)：3010，2948，1735，1656，1459，1449，1185；
EIMS(m/e)：352，337，227，125，117，110，105，91。
                                  实施例7
25ml蛋形瓶中，1mmol反应底物 溶于干燥的DMF，0℃下依次滴入1mmol(i-Pr)2NH和5mmolCH3OOCCF2SO2F，搅拌反应半小时直至底物消失，反应液经一短硅胶柱过滤，用适量DMF淋洗，向滤液中滴入15mmol(i-Pr)2NH，20℃下搅拌反应8小时直至反应完全，反应液经硅胶柱过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化得到产物：
Figure 9710657500103
1HNMRδ(ppm)：0.93(s，1H，C18-H)，3.25(t，1H，J=5.5Hz，C6-Hα)，5.60(s，1H，C4- H)；
IR(KBr)(cm-1)：3010，2948，1735，1656，1459，1449，1185；
EIMS(m/e)：298，283，241，227，117，110，105，91．
                                  实施例825ml蛋形瓶中，0.5mmol反应底物
Figure 9710657500104
溶于干燥的吡啶中，0℃下依次滴入0.5mmolNa2CO3和0.5mmolFSO2F，搅拌反应半小时直至底物消失，向反应液中加入6mmolNa2CO3，5℃下搅拌反应18小时直至反应完全，反应液经硅胶柱过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化得到产物：
Figure 9710657500111
1HNMRδ(ppm)：0.93(s，1H，C18-H)，3.25(t，1H，J=5.5Hz，C6-Hα)，5.60(s，1H，C4- H)；
IR(KBr)(cm-1)：3010，2948，1735，1656，1459，1449，1185；
EIMS(m/e)：270，213，283，117，110，105，91．
                                  实施例925ml蛋形瓶中，0.5mmol反应底物
Figure 9710657500112
溶于干燥的乙二醇二甲醚，0℃下依次加入0．5mmolNaH和0.5mmolICF2CF2OCF2CF2SO2F，搅拌反应直至底物消失，再继续向反应液中加入2mmolNaH，6℃下搅拌反应8小时直至反应完全，反应液经硅胶柱过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化得到产物：
1HNMRδ(ppm)：0.93(s，1H，C18-H)，3.25(t，1H，J=5.5Hz，C6-Hα)，5.60(s，1H，C4- H)，6.22(1H，d，J=8Hz)，6.50(1H，d，J=8Hz)；
IR(KBr)(cm-1)：3010，2948，1735，1656，1459，1449，1185；
EIMS(m/e)：310，295，241，227，117，110，105，91．
                                  实施例1025ml蛋形瓶中，0.5mmol反应底物 溶于干燥的甲苯，-1℃下依次滴入0．5mmolt-BuOK和3mmolICF2CF2OCF2CF2SO2F，搅拌反应半小时直至底物消失，反应液经一短硅胶柱过滤，用适量甲苯淋洗，向滤液中滴入2.5mmolt-BuOK，0℃下搅拌反应18小时直至反应完全，反应液经硅胶柱过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化得到产物：
Figure 9710657500122
1HNMRδ(ppm)：0.93(s，1H，C18-H)，3.25(t，1H，J=5.5Hz，C6-Hα)，5.60(s，1H，C4- H)；
IR(KBr)(cm-1)：3010，2948，1735，1656，1459，1449，1185；
EIMS(m／e)：298，283，241，227，117，110，105，91．
                                  实施例1125ml蛋形瓶中，0.5mmol反应底物溶于干燥的甲苯中，0℃下依次滴入0.5mmolNaOH和2mmolHCF2CF2OCF2CF2SO2F，搅拌反应直至底物消失，反应液经一短硅胶柱过滤，用适量甲苯淋洗，向滤液中滴入5mmolNaOH，25℃下搅拌反应15小时直至反应完全，反应液经硅胶柱过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化得到产物：
Figure 9710657500131
1HNMRδ(ppm)：0.93(s，1H，C18-H)，2.02(s，3H，COCH3)，3.25(t，1H，J=5.5Hz，C6-Hα)，5.60(s，1H，C4-H)；
IR(KBr)(cm-1)：3010，2948，1735，1656，1459，1449，1185；
EIMS(m/e)：328，313，285，268，253，117，110，105，91．
                                  实施例1225ml蛋形瓶中，0.5mmol反应底物
Figure 9710657500132
溶于干燥的DMF中，0℃下依次滴入0.5mmolKOH和0.5mmolClCF2CF2OCF2CF2SO2F，搅拌反应半小时直至底物消失，再继续向反应液中滴入2mmolKOH，0℃下搅拌反应24小时直至反应完全，反应液经硅胶柱过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化得到产物：
Figure 9710657500133
1HNMRδ(ppm)：0.93(s，1H，C18-H)，1．25(s，3H，CH3)，2.02(s，3H，COCH3)， 3.25(t，1H，J=5.5Hz，C6-Hα)，5.60(s，1H，C4-H)；
IR(KBr)(cm-1)：3010，2948，1735，1656，1459，1449，1185；
EIMS(m/e)：368，353，325，308，285，268，253，117，110，105，91．
                                  实施例1325ml蛋形瓶中，0.5mmol反应底物溶于干燥的甲苯，0℃下依次滴入0.5mmolNH3和0.5mmolICF2CF2OCF2CF2SO2F，搅拌反应直至底物消失，反应液经一短硅胶柱过滤，用适量甲苯淋洗，向滤液中滴入8mmolNH3，0℃下搅拌反应10小时直至反应完全，反应液经硅胶柱过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化得到产物：
1HNMRδ(ppm)：0. 93(s，1H，C18-H)，2.0(s，3H，COCH3)，3.25(t，1H，J=5.5Hz，C6- Hα)，5.60(s，1H，C4-H)；
IR(KBr)(cm-1)： 3010，2948，1735，1656，1459，1449，1185；
EIMS(m/e)：312，297，268，253，117，110，105，91.
                                  实施例1425ml蛋形瓶中，0.5mmol反应底物
Figure 9710657500143
溶于10ml干燥的DMF中，冰浴-5℃下依次滴入0.5mmolDBU和5mmolCH3OOCCF2SO2F，搅拌反应直至底物消失，反应液经一短胶柱过滤，用适量甲苯淋洗，向滤液中滴入8mmoln-Bu4NF，冰浴-5℃下搅拌反应22小时直至反应完全，反应液经硅胶柱过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化得到产物：
1HNMRδ(ppm)：0.93(s，1H，C18-H)，3.25(t，1H，J=5.5Hz，C6-Hα)，5.60(s， 1H， C4-H)；
IR(KBr) (cm-1)：3010，2948，1735，1656，1459，1449，1185；
 EIMS(m/e)：382，367，269，117，110，105，91．
                                      实施例1525ml蛋形瓶中，0.5mmol反应底物
Figure 9710657500152
溶于干燥的CH2Cl2，0℃下依次滴入0.5mmolDBN和0.5mmolICF2CF2OCF2CF2SO2F，搅拌反应直至底物消失，反应液经一短硅磁柱过滤，用适量CH2Cl2淋洗，向滤液中滴入9.5mmoln-Bu4NF，25℃下搅拌反应10小时直至反应完全，反应液经硅胶柱过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化得到产物：
Figure 9710657500153
1HNMRδ(ppm)：0.93(s，1H，C18-H)，3.25(t，1H，J=5.5Hz，C6-Hα)；
IR(KBr)(cm-1)：3010，2948，1735，1656，1459，1449，1185.
EIMS(m/e)：352，337，295，256，117，110，105，91.
                                  实施例1625ml蛋形瓶中，0.5mmol反应底物 溶于干燥的甲苯中，0℃下依次滴入0.5mmoln-Bu4NF和4mmolICF2CF2OCF2CF2SO2F，搅拌反应半小时直至底物消失，反应液经一短硅胶柱过滤，用适量甲苯淋洗，向滤液中滴入2.5mmoln-Bu4NF，0℃下搅拌反应10小时直至反应完全，反应液经硅胶柱过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化得到产物：
Figure 9710657500162
1HNMRδ(pmm)：0.93(s，1H，C18-H)，1．36(s，9H，C(CH3)3)，2.0(s，3H，COCH3)，3.25(t，1H，J=5.5Hz，C6-Hα)，5.60(s，1H，C4-H)；
IR(KBr)(cm-1)：3460，3010，2948，1735，1656，1459，1449，1185.
EIMS(m/e)：369，354，297，268，253，117，110，105，91．
                                  实施例1725ml蛋形瓶中，0.5mmol反应底物 溶于10ml干燥的甲苯中，0℃下依次滴入0.5mmolDBU和0.5mmol(CF3SO2)2O，搅拌反应半小时直至底物消失，反应液经一短硅胶柱过滤，用适量甲苯淋洗，向滤液中滴入6mmoln-Bu4NF，0℃下搅拌反应10小时直至反应完全，反应液经硅胶柱过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化得到产物：
1HNMRδ(ppm)：0.93(s，1H，C18-H)，0.99(d，6H，CH(CH3)2)，2.0(s，3H，COCH3)，3.25(t，1H，J=5.5Hz，C6-Hα)，5.60(s，1H，C4-H)；
IR(KBr)(cm-1)：3460，3010，2948，1735，1656，1459，1449，1185；
EIMS(m／e)：355，339，297，268，253，117，110，105，91．
                                  实施例 1825ml蛋形瓶中，0.5mmol反应底物
Figure 9710657500172
溶于干燥的THF，0℃下依次滴入5mmoln-Bu4NF和5mmolHCF2CF2OCF2CF2SO2F，搅拌反应8小时直至反应完全，反应液经硅胶柱过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化得到产物：
1HNMRδ(ppm)：0.93(s，1H，C18-H)，1.36(s，9H，C(CH3)3)，2.0(s，3H，COCH3)，3.25(t，1H，J=5.5Hz，C6-Hα)，5.60(s，1H，C4-H)；
IR(KBr)(cm-1)：3010，2948，1735，1656，1459，1449，1185；
EIMS(m/e)：465，450，354，294，266，253，169，117，110，105，91．
                                  实施例1925ml蛋形瓶中，0.5mmol反应底物 溶于10ml干燥的甲苯，0℃下依次滴入2.5mmolmmolDBU和0.5mmolICF2CF2OCF2CF2SO2F，搅拌反应14小时直至反应完全，反应液经硅胶柱过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化得到产物：
Figure 9710657500181
1HNMRδ(ppm)：0.93(s，1H，C18-H)，1．36(s，9H，C(CH3)3)，2.0(s，3H，COCH3)，3.25(t，1H，J=5.5Hz，C6-Hα)，5.60(s，1H，C4-H)；
IR(KBr)(cm-1)：3010，2948，1735，1656，1459，1449，1185；
EIMS(m/e)：341，326，297，268，253，117，110，105，91．

Claims (6)

1．一种6，10-亚甲基-19-降-甾体-4-烯-3-酮化合物，其特征在于分子通式为：
Figure 9710657500021
其中R1=H、F、Cl、Br、CF3；
R2=H、CH3、CH2CH3；R3=OH、OCOCH3、COCH3、C8H17、CO2NR1’R2’，其中R1’、R2’=CH3、CH2CH3、i-Pr、t-Bu、Ph；
R4=CH3、CH2CH3、C≡CH、C≡CH-CH3；
R3=R4=O；
R5=H、CF3、CH3、CH2CH3、=CH。
2．一种6，10-亚甲基-19-降-甾体-4-烯-3-酮化合物的合成方法，其特征在于以19-羟基甾体化合物
Figure 9710657500022
为原料，在-5-30℃条件下，在有机溶剂中，磺酰化试剂RfSO2F和碱存在的条件下，经过重排反应5-24小时而得到反应产物。
3．一种如权利要求2所述的6，10-亚甲基-19-降-甾体-4-烯-3-酮化合物的合成方法，其特征在于碱可分批加入，即在-5-30℃条件下，19-羟基甾体类化合物先与多氟或全氟烷基磺酰氟RfSO2F和等摩尔数的碱在有机溶剂中反应，待反应完全后，反应液可通过硅胶柱过滤，有机溶剂淋洗；或者反应液不经过过滤，再继续向滤液或反应液加入过量的碱，搅拌反应5-24小时即得产物。
4．一种如权利要求2或3所述的6，10-亚甲基-19-降-甾体-4-烯-3-酮化合物的合成方法，其特征在于磺酰化试剂、碱和原料的摩尔比是1-10∶2-20∶1，其中磺酰化试剂是HCF2CF2OCF2CF2SO2F、ICF2CF2OCF2CF2SO2F、ClCF2CF2OCF2CF2SO2F、CF3(CF2)7SO2F、CF3(CF2)3SO2F、(CF3SO2)2O、CH3OOCCF2SO2F、FSO2F；碱是吡啶、2，6-二甲基吡啶、NEt3、(i-Pr)2NH、Na2CO3、NaH、t-BuOK、NaOH、KOH、NH3、DBN、DBU、n-Bu4NF。
5．一种如权利要求2或3所述的6，10-亚甲基-19-降-甾体-4-烯-3-酮化合物的合成方法，其特征在于有机溶剂是甲苯、CH2Cl2、Et2O、THF、CH3CN、DMF、吡啶、乙二醇二甲醚。
6．一种如权利要求2或3所述的6，10-亚甲基-19-降-甾体-4-烯-3-酮化合物的合成方法，其特征在于反应温度为0-10℃。
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