CN1217946C - 用以治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮衍生物的制备方法 - Google Patents
用以治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1217946C CN1217946C CN018114008A CN01811400A CN1217946C CN 1217946 C CN1217946 C CN 1217946C CN 018114008 A CN018114008 A CN 018114008A CN 01811400 A CN01811400 A CN 01811400A CN 1217946 C CN1217946 C CN 1217946C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- unsubstituted
- acid
- alkyl
- methyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 title abstract description 12
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- -1 pyrazole amide compound Chemical class 0.000 claims description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 14
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 8
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 abstract description 2
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 5
- 241000405119 Virga Species 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 3
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004176 ammonification Methods 0.000 description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZDIFXOIOIPJG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl TVZDIFXOIOIPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXOWWPXTTOCKKU-UHFFFAOYSA-N 2-propoxybenzoic acid Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O OXOWWPXTTOCKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 101001098806 Dictyostelium discoideum cGMP-specific 3',5'-cGMP phosphodiesterase 3 Proteins 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010989 Type 6 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037638 Type 6 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及制备对治疗阳痿有功效的吡唑并嘧啶酮衍生物及其可药用盐的方法，阳痿是一种男性性机能障碍。本发明的方法包括如下步骤：氯磺化吡唑酰胺，然后用胺氨化，和分子内环化。所述方法以高产率和经济的方式提供了吡唑并嘧啶酮衍生物及其可药用的盐。
Description
技术领域
本发明涉及制备对阳痿有功效的式
1所示吡唑并嘧啶酮衍生物及其可药用的盐的方法，包括如下步骤：氯磺化式
2所示吡唑酰胺化合物，然后用一级胺氨化和分子内环化。
式
1
式
2
式
1所示化合物可能存在如下所示的互变异构平衡。
式
1所示化合物还可能包含不对称中心，并因此可存在对映体。本发明包括外消旋混合物和分离的各个对映体。
发明背景
男性勃起机能障碍是最普遍的男性性机能障碍之一。尽管勃起机能障碍主要可为心因性的，但它常伴有慢性疾病，如糖尿病、心脏病和各种神经病。估计约2～7％的男性群体患有阳痿。这一普遍性与年龄密切相关。例如，据信18～75％的年龄为55～80岁的男性患有阳痿。
有多种治疗勃起机能障碍的方法可供选择，例如咨询辅导、激素替代疗法、自射或经尿道施用血管扩张剂、真空装置以及脉管手术。然而，这些可选择的治疗方法具有多种限制如副作用、高额费用和低疗效。
最近，已开发出西地那非(Sildenafil)作为男性勃起机能障碍的口服治疗剂。西地那非是一类已知抑制特定分布于海绵体组织的磷酸二酯酶-5的新药物中的第一个，它诱导海绵体平滑肌细胞弛缓，从而提高流向阴茎的血流，导致勃起。在患有器官起因的勃起机能障碍的男性中，西地那非具有约80％的响应率。
自从开发出西地那非后，已报道了多种抑制磷酸二酯酶-5的化合物。在这些化合物中，式
1所示吡唑并嘧啶酮化合物(韩国专利99-49384)据报道比西地那非的效力更高，这建立在如下机理上，其抑制磷酸二酯酶-5并对分布于视网膜的磷酸二酯酶-6和分布于心脏的磷酸二酯酶-3有较高的选择性，从而降低副作用。此外，据称，式
1所示吡唑并嘧啶酮化合物的溶解性和肝中的代谢得以改善，这些都是影响口服给药吸收率的重要因素。
韩国专利99-49384还公开了制备式
1所示吡唑并嘧啶酮化合物的方法，包括如下步骤：
a)使氯磺化烷氧基苯甲酸与一级胺反应，得到磺酰胺取代的苯甲酸；
b)在羧基活化试剂或者羧基与氨基偶联试剂的存在下，使得到的磺酰胺取代的苯甲酸与吡唑胺反应，得到相应的酰胺化合物；和
c)将得到的酰胺化合物分子内环化，得到式
1所示吡唑并嘧啶酮化合物。
该反应列在流程1中。
流程1
然而，所述方法具有一些缺点。首先，步骤b)中磺酰胺取代的苯甲酸与吡唑胺的反应需要昂贵的偶联试剂或活化试剂，例如三氯苯甲酰氯和EEDQ(N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，3-二氢喹啉)。其次，氯磺化烷氧基苯甲酸与一级胺反应生成磺酰胺取代苯甲酸的步骤a)的产率有些低，从而降低了该方法的总产率。
发明人深入并彻底地研究了有效制备可用于治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮化合物的方法，目标是避免现有技术中存在的问题，结果发现经如下步骤可以经济的方式在温和条件下以高产率得到高纯度吡唑并嘧啶酮化合物：氯磺化，与一级胺氨化，和经烷氧基苯甲酸与吡唑胺反应得到的吡唑酰胺化合物分子内环化，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的在于提供制备式
1所示吡唑并嘧啶酮衍生物及其可药用的盐的方法。
发明公开
本发明提供了制备式
1所示吡唑并嘧啶酮衍生物及其可药用盐的方法。
式
1
关于流程2，本发明的方法包括如下步骤：
a)氯磺化式
2所示吡唑酰胺化合物，得到式
3所示氯磺化化合物；
b)使式
3所示氯磺化化合物与一级胺反应，得到式
4所示磺酰胺化合物；和，
c)使式
4所示磺酰胺化合物分子内环化，生成式
1所示化合物。
流程2
其中，
R1代表氢、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基或C3-C6环烷基；
R2代表氢、取代或未取代的C2-C6烷基、C1-C3氟代烷基或C3-C6环烷基；
R3代表取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基或C3-C6炔基；和
R4代表取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C9链烯基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯、或者取代或未取代的杂环，所述杂环选自吡啶、异噁唑、噻唑、嘧啶、茚满、苯并噻唑、吡唑、噻二唑、噁唑、哌啶、吗啉、咪唑、吡咯烷、噻吩基、三唑、吡咯和呋喃基。
关于R2、R3和R4的取代基，可以是如下基团：C1-C10烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C6氟代烷基、C1-C10烷氧基、取代或未取代的苯、或者取代或未取代的杂环，所述杂环选自吡啶、异噁唑、噻唑、嘧啶、茚满、苯并噻唑、吡唑、噻二唑、噁唑、哌啶、吗啉、咪唑、吡咯烷、噻吩基、三唑、吡咯和呋喃基。
优选R1代表C1-C3烷基；R2代表取代或未取代的C2-C6烷基；R3代表取代或未取代的C2-C6烷基；R4代表取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯、取代或未取代的吡啶、或者取代或未取代的吡咯，其中R2、R3和R4的取代基是卤素，取代或未取代的苯，取代或未取代的选自吡啶、吡咯烷、哌啶、吡咯的杂环，以及取代或未取代的C3-C6环烷基。
更优选R4代表取代的C1-C6烷基，其中所述取代基是吡咯烷。
特别优选的是如下化合物：
(1)5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基氨磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮；
(2)5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-3-吡咯烷基甲基氨磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮；和
(3)5-[2-丙氧基-5-(2-吡啶基甲基氨磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮。
在下文中，对本发明方法的各个步骤进行详细描述。
I.氯磺化步骤(步骤a)
式
2所示4-(2-烷氧基苯甲酰胺)-1-烷基-3-烷基-5-氨甲酰基吡唑在适宜温度20℃或更低温度下直接与氯磺酸反应或与氯磺酸和合适量亚硫酰氯的混合物反应，制得式
3所示氯磺化化合物。
II.磺酰胺化步骤(步骤b)
在适宜的温度下和在合适的溶剂中，将得到的氯磺化化合物与一级胺反应，制得式
4所示磺酰胺化合物。
在该反应中可使用的溶剂包括但不限于醇、二氯甲烷和氯仿。
本领域技术人员可根据起始原料的溶解性、反应条件等选择合适的溶剂。
关于一级胺，可优选使用2-(2-氨乙基)-1-甲基吡咯烷、3-氨甲基-1-甲基吡咯烷或2-氨甲基-吡啶。相对于氯磺化化合物，在该反应中一级胺的用量不少于2当量。当使用酸清除剂如三级胺清除反应过程中生成的酸时，也可使用化学计量的一级胺。
该反应的反应温度优选是20℃或更低。可从反应混合物中分离出式
4所示磺酰胺化合物进行下一反应步骤c)。或者，也可通过在不进行分离的情况下，将合适的碱就地加入反应混合物中，不经分离纯化直接进行步骤c)。
III.分子内环化步骤(步骤c)
通过式
4所示磺酰胺化合物分子内环化，制备了式
1所示吡唑并嘧啶酮。分子内环化在合适碱的存在下，在适宜的温度下进行。例如，作为合适的碱，可使用醇的金属盐，氨的金属盐，胺，碱或碱土金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和双环脒如DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)和DBN(1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)。
可用于分子内环化的溶剂包括：醇，如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；醚，包括四氢呋喃、二甲氧基乙烷和二氧六环；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯、氯苯；乙腈；二甲亚砜；二甲基甲酰胺；N-甲基吡咯烷-2-酮；和吡啶。
本发明经步骤a)和步骤b)以高产率提供了高纯度式
4所示磺酰胺化合物。如前所述，步骤c)可在一锅反应(one-pot reaction)中由步骤b)中生成的式
4所示磺酰胺化合物就地进行，由此减少了整个反应程序并实现了式
1所述吡唑并嘧啶酮化合物的有效合成。
特别是，根据本发明的优选实施方式，即便使用三级胺作为R4取代基的一部分，反应的产率仍然很高。
本发明还提供了制备式
1所示吡唑并嘧啶酮化合物可药用盐的方法，其中所述吡唑并嘧啶酮化合物可药用的盐可通过将可药用的游离酸加入式
1所示吡唑并嘧啶酮化合物而制得。游离酸的例子包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等；和有机酸，如柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、甲磺酸、羟基乙酸(glycolic acid)、琥珀酸、对甲苯磺酸、半乳糖醛酸、双羟萘酸、谷氨酸或天冬氨酸。
基于以下实施例，可更好地理解本发明。这些实施例是用于举例说明本发明，而不应理解为限制本发明。
实施例
本发明化合物的分子结构通过如下方式来证实：红外光谱，紫外光谱，核磁共振谱，质谱，和通过比较有代表性化合物的计算值和测量值进行元素分析。
作为本发明的起始原料，式
2所示吡唑酰胺化合物可如流程2所示通过使烷氧基苯甲酸与吡唑胺反应以高产率得到。
<制备>制备4-[2-丙氧基苯甲酰胺基]-1-甲基-3-丙基-5-氨甲酰基吡唑向25g 2-丙氧基苯甲酸溶于二氯甲烷的溶液中加入66g亚硫酰氯，回流下搅拌3小时。反应完成后，在减压下蒸馏除去溶剂和过量的亚硫酰氯。向残留物中加入200ml二氯甲烷(反应溶液1)。在另一容器中，向24g 1-甲基-3-丙基-4-氨基-5-氨甲酰基吡唑的二氯甲烷溶液加入13.4g三乙胺和100mg二甲氨基吡啶，然后冷却至0℃，向其中慢慢加入所述反应溶液1，同时保持溶液温度在0℃，然后搅拌1小时。反应混合物依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液以得到粗产物，然后用己烷研磨，得到39g目标化合物。
1H NMR(CDCl3)：0.91(t，3H)，1.05(t，3H)，1.62(m，2H)，1.89(m，2H)，2.52(t，2H)，4.06(s，3H)，4.18(t，2H)，5.57(br s，1H)，7.09(m，2H)，7.52(m，1H)，7.73(br s，1H)，8.26(dd，1H)，9.45(br s，1H)。
<实施例1A>制备5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基氨磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮
(步骤a)制备4-[2-丙氧基-5-(氯磺酰基)苯甲酰胺基]-1-甲基-3-
丙基-5-氨基甲酰基吡唑
向冷却至0℃的23ml氯磺酸中加入10g 4-[2-丙氧基苯甲酰胺基]-1-甲基-3-丙基-5-氨基甲酰基吡唑，然后在室温下搅拌2小时。反应混合物加入0℃冰水中，然后搅拌1小时，得到白色固体，过滤该固体并用水洗涤。将得到的白色固体溶于乙酸乙酯中。溶液依次用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并过滤。在减压下浓缩滤液以得到粗产物，用己烷研磨，得到9.14g目标化合物。
1H NMR(CDCl3)：0.92(t，3H)，1.08(t，3H)，1.62(m，2H)，1.97(m，2H)，2.50(t，2H)，4.04(s，3H)，4.32(t，2H)，5.63(br s，1H)，7.24(d，1H)，7.54(br s，1H)，8.15(dd，1H)，8.93(d，1H)，9.17(br s，1H)。
(步骤2)制备4-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基氨磺酰基)
苯甲酰胺基]-1-甲基-3-丙基-5-氨基甲酰基吡唑
在0℃下向9.14g 4-[2-丙氧基-5-(氯磺酰基)苯甲酰胺基]-1-甲基-3-丙基-5-氨基甲酰基吡唑的二氯甲烷溶液中加入5ml 2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷，在室温下搅拌1小时。反应完成后，反应溶液用二氯甲烷稀释。溶液依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩滤液以得到粗产物，用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)混合物研磨，得到9.69g的纯目标化合物。
1H NMR(CDCl3)：0.90(t，3H)，1.06(t，3H)，1.59(m，2H)，1.70(m，6H)，1.93(m，2H)，2.15(m，1H)，2.29(s，3H)，2.39(m.1H)，2.49(t，2H)，3.04(m，3H)，4.02(s，3H)，4.24(t，2H)，5.82(br s，1H)，7.13(d，1H).7.58(br s，1H)，7.96(dd，1H)，8.67(d，1H)，9.26(br s，1H)。
(步骤3)制备5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基氨磺酰基)
苯基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮
向9.59 4-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基氨基磺酰基)苯甲酰胺基]-1-甲基-3-丙基-5-氨基甲酰基吡唑溶于192ml叔丁醇的溶液中加入4.02g叔丁醇钾，然后在回流下搅拌8小时。反应完成后，反应溶液冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。溶液依次用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并过滤。真空蒸馏滤液除去溶剂，将残留物用硅胶柱层析，得到7g纯目标化合物。
1H NMR(CDCl3)：0.99(t，3H)，1.15(t，3H)，1.56(m，4H)，1.79(m，4H)，2.02(m，3H)，2.28(s，3H)，2.36(m，1H)，2.89(t，2H)，3.07(m，3H)，4.23(t，2H)，4.24(s，3H)，7.11(d，1H)，7.92(dd，1H)，8.88(d，1H)。
<实施例1B>制备5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基氨磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮
(步骤1)制备4-[2-丙氧基-5-(氯磺酰基)苯甲酰胺基]-1-甲基-3-
丙基-5-氨基甲酰基吡唑
向冷却至0℃的32.8ml氯磺酸中依次逐滴和分批加入8.48ml亚硫酰氯和20g 4-[2-丙氧基苯甲酰胺基]-1-甲基-3-丙基-5-氨基甲酰基吡唑，然后在室温下搅拌2小时。反应混合物加入0℃冰水中。1小时后，反应混合物用乙酸乙酯提取。有机溶液依次用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并过滤。在减压下浓缩滤液以得到粗产物，用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)混合物研磨，得到23g目标化合物。
1H NMR(CDCl3)：0.92(t，3H)，1.08(t，3H)，1.62(m，2H)，1.97(m，2H)，2.50(t，2H)，4.04(s，3H)，4.32(t，2H)，5.63(br s，1H)，7.24(d，1H)，7.54(br s，1H)，8.15(dd，1H)，8.93(d，1H)，9.17(br s，1H)。
(步骤2和3)制备5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基氨磺酰
基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮
在0℃下向20.8g 4-[2-丙氧基-5-(氯磺酰基)苯甲酰胺基]-1-甲基-3-丙基-5-氨基甲酰基吡唑的乙醇溶液中加入11.3ml 2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷，在室温搅拌1小时。向该溶液中加入12g乙醇钠，回流下搅拌5小时。反应完成后，反应溶液冷却至室温，用浓盐酸调pH为9。反应溶液用二氯甲烷稀释。溶液依次用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并过滤。在减压下浓缩滤液以除去溶剂，然后用乙醇重结晶，得到18.4g纯目标化合物。
1H NMR(CDCl3)：0.99(t，3H)，1.15(t，3H)，1.56(m，4H)，1.79(m，4H)，2.02(m，3H)，2.28(s，3H)，2.36(m，1H)，2.89(t，2H)，3.07(m，3H)，4.23(t，2H)，4.24(s，3H)，7.11(d，1H)，7.92(dd，1H)，8.88(d，1H)。
<实施例2>制备5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-3-吡咯烷基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮
(步骤1)制备4-[2-丙氧基-5-(氯磺酰基)苯甲酰胺基]-1-甲基-3-
丙基-5-氨基甲酰基吡唑
以上述实施例1B步骤1中相同的方法制备目标化合物。
(步骤2)制备4-[2-丙氧基-5-(1-甲基-3-吡咯烷基甲基氨基磺酰
基)苯甲酰胺基]-1-甲基-3-丙基-5-氨基甲酰基吡唑
在0℃下向1.0g 4-[2-丙氧基-5-(氯磺酰基)苯甲酰胺基]-1-甲基-3-丙基-5-氨基甲酰基吡唑的二氯甲烷溶液加入516mg 3-氨基甲基-1-甲基吡咯烷，在室温下搅拌1小时。反应完成后，反应溶液用二氯甲烷稀释。溶液依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。减压下浓缩滤液以得到粗产物，用己烷研磨，得到825mg纯目标化合物。
1H NMR(CDCl3)：0.91(t，3H)，1.06(t，3H)，1.60(m，3H)，1.99(m，3H)，2.34(s，3H)，2.40(m，6H)，2.85(m，1H)，2.94(d.2H)，4.03(s，3H)，4.24(t，2H)，5.82(br s，1H)，7.13(d，1H).7.58(br s，1H)，7.99(dd，1H)，8.88(d，1H)，9.29(br s，1H)。
(步骤3)制备5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-3-吡咯烷基甲基氨基磺酰
基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮
向825mg 4-[2-丙氧基-5-(1-甲基-3-吡咯烷基甲基氨基磺酰基)苯甲酰胺基]-1-甲基-3-丙基-5-氨基甲酰基吡唑溶于10ml叔丁醇的溶液中加入213mg叔丁醇钾，然后在回流下搅拌8小时。反应完成后，反应溶液冷却至室温，用二氯甲烷稀释。溶液依次用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩滤液以除去溶剂，粗产物用硅胶柱层析，得到719mg纯目标化合物。
1H NMR(CDCl3)：1.00(t，3H)，1.16(t，3H)，1.60(m，1H)，1.82(m，2H)，2.02(m，3H)，2.38(s，3H)，2.50(m，4H)，2.90(t，2H)，3.01(d，2H)，4.23(t，2H)，4.25(s，3H)，7.12(d，1H)，7.94(dd，1H)，8.88(d，1H)。
<实施例3>制备5-[2-丙氧基-5-(2-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮
(步骤1)制备4-[2-丙氧基-5-(氯磺酰基)苯甲酰胺基]-1-甲基-3-
丙基-5-氧基甲酰基吡唑
以与上述实施例1B步骤1中相同的方法制备目标化合物。
(步骤2)制备4-[2-丙氧基-5-(2-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯甲酰
胺基]-1-甲基-3-丙基-5-氨基甲酰基吡唑
在0℃下向1.0g 4-[2-丙氧基-5-(氯磺酰基)苯甲酰胺基]-1-甲基-3-丙基-5-氨基甲酰基吡唑的二氯甲烷溶液中加入0.47ml 2-氨基甲基-吡啶，在室温下搅拌1小时。反应完成后，反应溶液用二氯甲烷稀释。溶液依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩滤液以提供粗产物，用己烷研磨，得到955mg纯目标化合物。
1H NMR(CDCl3)：0.90(t，3H)，1.05(t，3H)，1.59(m，2H)，1.90(m，2H)，2.49(t，2H)，2.65(br s，1H)，4.02(s，3H)，4.25(t，2H)，4.28(d，2H)，5.79(brs，1H)，6.28(t，1H)，7.09(d，1H).7.26(d，1H)，7.16(m，1H)，7.61(m，1H)，7.99(dd，1H)，8.42(d，1H)，8.69(d，1H)，9.22(br s，1H)。
(步骤3)制备5-[2-丙氧基-5-(2-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-
甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮
向955mg 4-[2-丙氧基-5-(2-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯甲酰胺]-1-甲基-3-丙基-5-氨甲酰基吡唑溶于12ml叔丁醇的溶液中加入244mg叔丁醇钾，然后在回流下搅拌8小时。反应完成后，反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。溶液依次用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩滤液以除去溶剂，残留物用硅胶柱层析，得到821mg纯目标化合物。
1H NMR(CDCl3)：1.02(t，3H)，1.15(t，3H)，1.85(m，2H)，2.04(m，2H)，2.93(t，2H)，4.21(t，2H)，4.26(s，3H)，4.41(d，2H)，6.30(t，1H)，7.09(d，1H)，7.30(m，1H)，7.39(d，1H)，7.77(m，1H)，7.96(dd，1H)，8.45(d，1H)，8.86(d，1H)，10.82(br s，1H)。
根据本发明，可以高产率制备高纯度的式
1所示吡唑并嘧啶酮衍生物。此外，由于可使用价廉的试剂，因此可以经济的方式制备。
以举例方式对本发明进行了描述，应理解所用术语是说明性的而非限制性的。根据上述教导，有可能对本发明作出许多改进和改变。因此，应理解，在所附权利要求书的范围内，可以与具体描述不同的方式来实施本发明。
Claims (12)
1.一种制备式1所示吡唑并嘧啶酮衍生物的方法，如下面流程2所示，包括如下步骤：
a)氯磺化式2所示吡唑酰胺化合物，得到式3所示氯磺化化合物；
b)使式3所示氯磺化化合物与一级胺反应，得到式4所示磺酰胺化合物；和，
c)使式4所示磺酰胺化合物分子内环化，生成式1所示化合物，
流程2
2.权利要求1的方法，其进一步包括以下步骤d)：
d)使式1的吡唑并嘧啶酮化合物与游离酸反应，形成该化合物的盐。
3.权利要求1或2的方法，其中
R1代表氢；C1-C6烷基；C1-C3氟代烷基；或C3-C6环烷基，
R2代表氢；取代或未取代的C2-C6烷基；C1-C3氟代烷基；或C3-C6环烷基，
R3代表取代或未取代的C1-C6烷基；C1-C6氟代烷基；C3-C6环烷基；C3-C6链烯基；或C3-C6炔基，和
R4代表取代或未取代的C1-C10烷基；取代或未取代的C1-C9链烯基；取代或未取代的C3-C6环烷基；取代或未取代的苯；或取代或未取代的杂环，所述杂环选自吡啶、异噁唑、噻唑、嘧啶、茚满、苯并噻唑、吡唑、噻二唑、噁唑、哌啶、吗啉、咪唑、吡咯烷、噻吩基、三唑、吡咯和呋喃基，
其中，可用于R2、R3和R4的取代基包括C1-C10烷基；C3-C6环烷基；卤素；C1-C6氟代烷基；C1-C10烷氧基；取代或未取代的苯；或取代或未取代的杂环，所述杂环选自吡啶、异噁唑、噻唑、嘧啶、茚满、苯并噻唑、吡唑、噻二唑、噁唑、哌啶、吗啉、咪唑、吡咯烷、噻吩基、三唑、吡咯和呋喃基。
4.权利要求1或2的方法，其中
R1代表C1-C3烷基，
R2代表取代或未取代的C2-C6烷基，
R3代表取代或未取代的C2-C6烷基，和
R4代表取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯、取代或未取代的吡啶、或者取代或未取代的吡咯，
其中，可用于R2、R3和R4的取代基包括卤素，取代或未取代的苯，取代或未取代的选自吡啶、吡咯烷、哌啶、吡咯的杂环，和取代或未取代的C3-C6环烷基。
5.权利要求1或2的方法，其中所述式1的衍生物选自5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基氨磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮、5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-3-吡咯烷基甲基氨磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮和5-[2-丙氧基-5-(2-吡啶基甲基氨磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮。
6.权利要求1或2的方法，其中所述步骤a)在20℃或更低的温度下进行。
7.权利要求1或2的方法，其中所述步骤b)在20℃或更低的温度下进行。
8.权利要求1或2的方法，其中所述步骤c)在溶剂存在下进行，所述溶剂选自醇、二氯甲烷和氯仿。
9.权利要求1或2的方法，其中所述步骤c)在溶剂存在下进行，所述溶剂选自醇、醚、芳烃、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮和吡啶。
10.权利要求1或2的方法，其中所述步骤c)在碱存在下进行，所述碱选自醇的金属盐、氨的金属盐、胺、碱或碱土金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和双环脒。
11.权利要求2的方法，其中所述游离酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、甲磺酸、羟基乙酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、半乳糖醛酸、谷氨酸和天冬氨酸。
12.权利要求10的方法，其中所述的双环脒选自由1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯组成的组。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR2000/34966 | 2000-06-23 | ||
| KR10-2000-0034966A KR100377782B1 (ko) | 2000-06-23 | 2000-06-23 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1441802A CN1441802A (zh) | 2003-09-10 |
| CN1217946C true CN1217946C (zh) | 2005-09-07 |
Family
ID=36087864
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN018114008A Expired - Lifetime CN1217946C (zh) | 2000-06-23 | 2001-05-18 | 用以治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮衍生物的制备方法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6844436B2 (zh) |
| EP (1) | EP1299389B1 (zh) |
| JP (1) | JP3939646B2 (zh) |
| KR (1) | KR100377782B1 (zh) |
| CN (1) | CN1217946C (zh) |
| AT (1) | ATE341549T1 (zh) |
| AU (2) | AU2001258896B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0111793B8 (zh) |
| CA (1) | CA2413761C (zh) |
| CY (1) | CY1105769T1 (zh) |
| DE (1) | DE60123616T2 (zh) |
| DK (1) | DK1299389T3 (zh) |
| ES (1) | ES2272475T3 (zh) |
| HK (1) | HK1055732A1 (zh) |
| MX (1) | MXPA02012420A (zh) |
| NZ (1) | NZ523238A (zh) |
| PT (1) | PT1299389E (zh) |
| RU (1) | RU2236410C2 (zh) |
| WO (1) | WO2001098304A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100377782B1 (ko) * | 2000-06-23 | 2003-03-29 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법 |
| CN100374441C (zh) | 2003-06-06 | 2008-03-12 | 天津倍方科技发展有限公司 | 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途 |
| BRPI0520209A2 (pt) | 2005-06-10 | 2009-04-22 | Dong A Pharm Co Ltd | agente para a prevenÇço e tratamento de doenÇas do fÍgado contendo derivado de pirazolopirimidina |
| KR100963644B1 (ko) | 2007-11-23 | 2010-06-15 | 한국과학기술연구원 | 피라졸로피리미딘온 유도체 및 그의 제조방법 |
| MX2023006911A (es) | 2020-12-11 | 2023-06-26 | Ildong Pharmaceutical Co Ltd | Nuevos compuestos como inhibidor dual del receptor de androgenos y de la fosfodiesterasa. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9013750D0 (en) * | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9119704D0 (en) * | 1991-09-14 | 1991-10-30 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| SK285991B6 (sk) * | 1997-04-25 | 2008-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinóny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické a veterinárne kompozície na ich báze |
| GB9708831D0 (en) | 1997-04-30 | 1997-06-25 | Unilever Plc | Suspensions with high storage stability, comprising an aqueous silicate solution and filler material |
| CA2342830C (en) * | 1998-09-04 | 2008-11-25 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction |
| KR100353014B1 (ko) * | 1998-11-11 | 2002-09-18 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 |
| EP1002798A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-05-24 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for preparing a therapeutically active pyrazolopyrimidinone derivative |
| KR100377782B1 (ko) * | 2000-06-23 | 2003-03-29 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법 |
-
2000
- 2000-06-23 KR KR10-2000-0034966A patent/KR100377782B1/ko active IP Right Grant
-
2001
- 2001-05-18 CA CA002413761A patent/CA2413761C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 CN CN018114008A patent/CN1217946C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 AU AU2001258896A patent/AU2001258896B2/en not_active Expired
- 2001-05-18 BR BRPI0111793-9 patent/BRPI0111793B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-18 ES ES01932366T patent/ES2272475T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 EP EP01932366A patent/EP1299389B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 NZ NZ523238A patent/NZ523238A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-18 AT AT01932366T patent/ATE341549T1/de active
- 2001-05-18 DK DK01932366T patent/DK1299389T3/da active
- 2001-05-18 JP JP2002504260A patent/JP3939646B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 PT PT01932366T patent/PT1299389E/pt unknown
- 2001-05-18 DE DE60123616T patent/DE60123616T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 RU RU2003101910/04A patent/RU2236410C2/ru active
- 2001-05-18 AU AU5889601A patent/AU5889601A/xx not_active Withdrawn
- 2001-05-18 WO PCT/KR2001/000819 patent/WO2001098304A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-18 MX MXPA02012420A patent/MXPA02012420A/es active IP Right Grant
- 2001-05-18 US US10/311,397 patent/US6844436B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-11-06 HK HK03108011A patent/HK1055732A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-09 CY CY20061101614T patent/CY1105769T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0111793A (pt) | 2003-05-27 |
| HK1055732A1 (en) | 2004-01-21 |
| DE60123616T2 (de) | 2007-01-18 |
| ATE341549T1 (de) | 2006-10-15 |
| US6844436B2 (en) | 2005-01-18 |
| JP3939646B2 (ja) | 2007-07-04 |
| BRPI0111793B8 (pt) | 2021-05-25 |
| KR100377782B1 (ko) | 2003-03-29 |
| NZ523238A (en) | 2003-11-28 |
| CY1105769T1 (el) | 2011-02-02 |
| CA2413761C (en) | 2007-09-04 |
| DK1299389T3 (da) | 2007-02-05 |
| CA2413761A1 (en) | 2001-12-27 |
| KR20020001041A (ko) | 2002-01-09 |
| US20030176696A1 (en) | 2003-09-18 |
| WO2001098304A1 (en) | 2001-12-27 |
| EP1299389A4 (en) | 2005-02-02 |
| PT1299389E (pt) | 2006-12-29 |
| EP1299389A1 (en) | 2003-04-09 |
| RU2236410C2 (ru) | 2004-09-20 |
| CN1441802A (zh) | 2003-09-10 |
| MXPA02012420A (es) | 2004-02-26 |
| ES2272475T3 (es) | 2007-05-01 |
| EP1299389B1 (en) | 2006-10-04 |
| DE60123616D1 (de) | 2006-11-16 |
| BRPI0111793B1 (pt) | 2019-07-16 |
| AU5889601A (en) | 2002-01-02 |
| JP2004501155A (ja) | 2004-01-15 |
| AU2001258896B2 (en) | 2005-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6063948B2 (ja) | ベータ３アゴニストおよび中間体を製造するプロセス | |
| CN101062932A (zh) | 制备10,11－二氢－10－羟基－5H－二苯并[b,f]氮杂䓬－5－甲酰胺的对映选择性方法及其新晶形 | |
| CN1213998C (zh) | 用于制造抗叶酸剂的方法和中间体 | |
| CN1869036A (zh) | 7－取代－3－氯吡咯并[3,4－b]吡啶化合物 | |
| CN1076016C (zh) | O－氨基甲酰基－苯丙胺醇化合物、其药学上有用的盐和它们的制备方法 | |
| CN1252072C (zh) | 4,6－二氨基嘧啶并[5,4－d]嘧啶的制备方法 | |
| CN1377348A (zh) | 4,5－二芳基噁唑化合物 | |
| WO2010097420A1 (en) | Process for the preparation of a chiral beta aminoacid derivative and intermediates thereof | |
| CN1217946C (zh) | 用以治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮衍生物的制备方法 | |
| JP3714685B2 (ja) | ハイメニアルディシン及びその誘導体並びにそれらの合成中間体の製造法並びにその合成中間体 | |
| JP6148351B2 (ja) | 置換ピロリジン−２−カルボキサミドの不斉合成 | |
| TWI284127B (en) | Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives | |
| CN1255404C (zh) | 制备取代的咪唑并吡啶化合物的方法 | |
| CN1205204C (zh) | 3－羟甲基－苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法 | |
| CN1281592C (zh) | 1,2,4－苯并噻二嗪－1,1－二氧代化合物的制备方法 | |
| CN1514825A (zh) | 可用于反流病的新化合物 | |
| CN1890245A (zh) | 用于制备微管蛋白抑制剂的方法 | |
| JP2009172474A (ja) | ディールス・アルダー反応触媒及び不斉環化付加生成物の製造方法 | |
| CN1948314A (zh) | 8－芳胺基－3H－咪唑[4,5－g]喹唑啉类衍生物及其固相合成方法 | |
| CN1261073A (zh) | 新的三环肟醚,其制备方法和含它们的药物组合物 | |
| CN1417209A (zh) | 一类四氢喹啉酮哌啶类化合物及其制备方法和用途 | |
| JP2769058B2 (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
| CN1847232A (zh) | 2,3－二氢－3－羟甲基－[1,4]－苯并噁嗪衍生物及其制备方法 | |
| JP3842556B2 (ja) | インドール誘導体の製造方法 | |
| JPWO2002051815A1 (ja) | ピリミジン誘導体化合物およびそれらの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CX01 | Expiry of patent term | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20050907 |