KR20020001041A - 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법 - Google Patents

발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 남성의 성기능 장애 중의 하나인 발기부전 치료에 효과적으로 사용될 수 있는 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로는 화학식 2의 피라졸아미드 화합물을 출발물질로 하여 클로로술폰화 단계, 아민화 단계, 환화 단계로 구성되며, 본 발명의 제조방법에 의하면 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 화합물을 경제적이고 고수율로 제조할 수 있다.
반응식 2

Description

발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물의 제조방법 {A process for preparing pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence}
본 발명은 남성의 성기능 장애 중의 하나인 발기부전 치료에 효과를 갖는 하기 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로는 화학식 2의 피라졸아미드 화합물을 출발물질로 하여 클로로술폰화 반응 단계, 1급 아민과의 아민화 반응 단계 및 환화반응 단계를 거쳐 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
이들 화학식 1의 화합물들은 아래와 같이 호변이성 평형(tautomeric equilibrium)으로 존재할 수도 있다.
본 발명에 의한 화학식 1의 화합물들은 비대칭 탄소를 포함할 수 있으며, 따라서 본 발명에 의한 화합물들은 에난시오머 (enantiomer)로 존재할 수 있다. 본 발명에는 라세믹 혼합물 및 개별적으로 분리된 이성질체가 모두 포함된다.
발기부전 (erectile dysfunction 혹은 impotence)은 남성의 성기능 장애 (male sexual dysfunction) 중의 하나로서 심인성 발기부전, 기질성 원인에 의한 발기부전 및 당뇨병 등과 같은 타질환에 따른 2차적인 원인에 의한 발기부전 등이 있으며, 발생빈도는 전 세계적으로 남성 인구의 약 2-7% 정도로 추산되는데, 고령화되면서 점차 증가하여 55세-80세 인구의 18-75%가 발기부전을 나타내는 것으로 알려져 있다.
현재 사용되고 있는 발기부전 치료법으로는 카운셀링 (counselling), 호르몬 대체요법, 의료기 (mechanical device) 사용법, 혈관 재생법 (vascular surgery) 및 약물요법 등이 있으나, 부작용을 수반하고 비용이 고가이며 유효성이 부족하다는 등의 문제로 인해 만족할 만한 치료법이 없는 실정이다.
최근 경구용 발기부전 치료제로 개발된 실데나필 (sildenafil)은 음경 해면체에 특이적으로 분포하는 포스포디에스터라제-5 (phosphodiesterase-5) 효소의 저해제로서, 경구 투여시 체내에 흡수되어 음경 해면체의 혈관 근육을 이완시켜 충혈과 발기를 유도하며, 기질성 원인에 의한 발기부전을 80% 이상 치료할 수 있는 것으로 알려져 있다. 상기 실데나필을 선두로 포스포디에스터라제-5 (phosphodiesterase-5) 효소의 저해를 기전으로 하는 여러 화합물들이 연구 중에있으며 그 중 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물(대한민국 특허 출원 99-49384)은 종래의 실데나필보다 우수한 효력을 나타내며 망막에 분포하는 포스포디에스터라제-6 효소 및 심장에 분포하는 포스포디에스터라제-3 효소에 대한 선택성이 개선되어 부작용이 경감되고, 나아가 경구투여시 흡수율을 결정하는 중요 요소인 용해성과 간대사가 개선된 발기부전 치료 용도의 새로운 피라졸로피리미디논 화합물로 보고되었다.
화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물의 제조방법으로는 상기 대한민국 특허 출원 99-49384에 하기 반응식 1과 같은 공정이 알려져 있다. 상기 제조방법은 클로로술폰화 된 알콕시 벤조산과 아민을 반응시켜 술폰아미드로 치환된 벤조산을 얻는 단계; 상기 술폰아미드로 치환된 벤조산과 이를 피라졸 아민과 반응시켜 상응 아미드화합물로의 변환단계; 및 상기 아미드화합물을 환화하는 단계로 구성된다.
그러나, 상기 제조방법은 술폰아미드로 치환된 벤조산을 피라졸아민과 반응시켜 상응 아미드화합물을 얻는 단계에서 트리클로로 벤조일 클로라이드나 EEDQ (N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,3-디히드로퀴놀린)와 같은 고가의 활성화시약 내지는 커플링 시약을 사용하여야 하고 수율도 좋지 아니한 단점이 있다. 또한, 클로로술폰화된 알콕시 벤조산과 아민을 반응시켜 술폰아미드로 치환된 벤조산을 얻는 단계 역시 수율이 좋지 아니하여 최종산물을 얻는 전체 수율이 저조하다는 문제점이 있었다.
이에 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위해 연구한 결과, 알콕시 벤조산을 먼저 피라졸아민과 반응시켜 얻은 피라졸아미드 화합물을 출발물질로 하여 상기 피라졸아미드 화합물을 클로로술폰화하고 아민화 한 후 환화하면, 공지의 피라졸로피리미디논 화합물 제조방법과 반응단계의 수는 같거나 적어지고 더 온화한 조건에서 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물을 고수율, 고순도로 합성할 수 있음을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 고순도, 고수율, 경제적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미논 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 의한 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물의 제조방법은,
1) 화학식 (2)의 피라졸아미드 화합물을 클로로술폰화하여 클로로술폰화 된 화합물 (3)를 제조하는 단계 (제 1 단계);
2) 상기 제 1 단계에서 제조된 클로로술폰화 된 화합물 (3)을 1급 아민으로 아민화하여 술폰아미드 화합물 (4)을 제조하는 단계 (제 2 단계); 및
3) 상기 제 2 단계에서 제조된 술폰아미드 화합물 (4)을 환화하여 화학식 1의 화합물을 얻는 단계 (제 3 단계)로 이루어진다.
상기 반응을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
상기 식에서,
R1은 수소; C1∼C6의 알킬; C1∼C3의 불화알킬; 또는 C3∼C6의 시클로알킬이고,
R2는 수소; 치환 또는 치환되지 않은 C2∼C6의 알킬; C1∼C3의 불화알킬; 또는 C3∼C6의 시클로알킬이고,
R3는 치환 또는 치환되지 않은 C1∼C6의 알킬; C1∼C6의 불화알킬; C3∼C6의 시클로알킬; C3∼C6의 알케닐; 또는 C3∼C6의 알카이닐이고,
R4는 C1∼C10의 일직선 또는 가지 달린 사슬로 배열할 수 있는 치환 또는 치환되지 않은 알킬; 치환 또는 치환되지 않은 C1∼C9의 알케닐; 치환 또는 치환되지 않은 C3∼C6의 시클로알킬; 치환 또는 치환되지 않은 벤젠환; 또는 피리딘환, 이속사졸환, 티아졸환, 피리미딘환, 인단환, 벤즈티아졸환, 피라졸환, 티아디아졸환, 옥사졸환, 피페리딘환, 몰포린환, 이미다졸환, 피롤리딘환, 티에닐환, 트리아졸환, 피롤환 및 퓨릴환 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클이다.
상기 R2,R3,R4가 치환기를 포함하는 경우 가능한 치환기는 C1∼C10의 알킬; C3∼C6의 시클로알킬; 할로겐; C1∼C6의 불화알킬; C1∼C10의 알킬옥시; 치환 또는 치환되지 않은 벤젠환; 또는 피리딘환, 이속사졸환, 티아졸환, 피리미딘환, 인단환, 벤즈티아졸환, 피라졸환, 티아디아졸환, 옥사졸환, 피페리딘환, 몰포린환, 이미다졸환, 피롤리딘환, 티에닐환, 트리아졸환, 피롤환 및 퓨릴환 중에서 선택되는 치환또는 치환되지 않은 헤테로사이클이다.
상기 화학식 1의 화합물에서 R1은 C1∼C3의 알킬; R2는 치환 또는 치환되지 않은 C2∼C6의 알킬; R3는 치환 또는 치환되지 않은 C2∼C6의 알킬; R4는 치환 또는 치환되지 않은 C1∼C6의 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 C3∼C6의 시클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 벤젠환, 치환 또는 치환되지 않은 피리딘환 또는 치환 또는 치환되지 않은 피롤환인 경우가 바람직하며, 상기 R2,R3,R4가 치환기를 포함하는 경우 그 치환기는 할로겐, 치환 또는 치환되지 않은 벤젠환, 피리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피롤 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클 또는 치환 또는 치환되지 않은 C3∼C6의 시클로알킬인 경우가 바람직하다.
상기 화학식 1의 화합물에서 R4는 치환된 C1∼C6의 알킬이며, 이 때 치환기로는 피롤리딘인 경우가 더욱 바람직하다.
화학식 1의 화합물에서 다음 화합물이 특히 바람직하다.
5-[2-프로폭시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸 아미도술포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온
5-[2-프로폭시-5-(1-메틸-3-피롤리디닐메틸 아미도술포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온
5-[2-프로폭시-5-(2-피리딜메틸 아미도술포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온
이하 본 발명의 제조방법을 각 반응 단계별로 상세히 설명한다.
I. 클로로 술폰화 반응(단계 1)
화학식 2의 4- (2-알콕시 벤즈아미도)-1-알킬-3-알킬-5-카바모일 피라졸을 적당한 온도에서 직접 클로로술폰산과 반응시키거나 또는 클로로술폰산 및 적당량의 염화티오닐혼합물과 반응시켜 클로로술폰화 된 화학식 (3)의 화합물을 제조한다. 이때 반응온도는 20℃ 이하로 하는 것이 바람직하다.
II. 술폰아미드화 반응(단계 2)
상기 제 1 단계에서 생성된 클로로술폰화 된 화합물을 적당한 온도, 용매 중에서 아민과 반응시켜 화학식 (4)의 화합물인 술폰아미드를 제조한다.
이 때 상기 용매로는 알코올, 디클로로메탄, 또는 클로로포름을 사용할 수 있다. 아민으로는 1급 아민을 사용하며, 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘, 3-아미노메틸-1-메틸피롤리딘 또는 2-아미노메틸-피리딘이 바람직하다.
상기 아민은 약간 과량의 2당량을 사용할 수 있고 또는 약간 과량의 1당량과 3급 아민과 같은 산 제거제 (acid scavenger)를 1당량 혼합하여 사용할 수도 있다. 반응온도는 20℃ 이하로 하는 것이 바람직하다. 이 단계에서의 반응은 후처리과정을 거쳐 분리한 후 3단계 반응으로 진행시킬 수도 있고 또한 후처리과정의 분리 조작 없이 그대로 동일 반응 용기내에 하기 적당한 염기만을 가하여 3단계 반응을 진행시킬 수 도 있다.
III. 환화반응(단계 3)
화학식 (4)의 술폰아미드 화합물을 환화반응 시켜 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물을 제조한다. 환화반응은 적당한 온도에서 염기 존재 하에 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 이 때 상기 염기로는 알코올의 금속염, 암모니아의 금속염, 아민, 알칼리 또는 알칼리토금속 수소화물 (hydride), 하이드록사이드, 탄산염, 중탄산염 그리고 DBU (1,8-diazabicyclo〔5.4.0〕undec-7-ene), DBN (1,5-diazabicyclo〔4.3.0〕non-5-ene)과 같은 바이시클릭 아미딘 (bicyclic amidine)이 사용될 수 있다. 상기 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등과 같은 알코올류의 용매; 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄, 디옥산 등과 같은 에테르류의 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 염화벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소류의 용매; 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 피리딘과 같은 용매가 사용될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 단계 1 및 단계 2의 반응에서 생성된 술폰아미드 화합물의 수율 및 순도가 높고 상기 단계 2의 반응은 분리 없이 3단계 반응으로 진행할 수도 있기 때문에 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물의 제조에 매우 효과적이다.
특히, R4의 치환기의 일부로 3급아민을 함유하는 경우에도 반응이 좋은 수율로 진행되었으며, 또한 아민화반응 및 환화반응시 동일 용매를 사용하여 아민화반응 후 후처리과정 없이 동일 반응용기에서 연속적으로 환화반응을 진행시킴으로써 반응단계를 줄일 수도 있다.
또한 본 발명은 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.
구체적으로 본 발명에 의해 제조된 화학식 1의 피라졸리피리미디논 화합물에 공지된 방법으로 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)의 부가에 의해 약학적으로 허용 가능한 염의 제조가 가능하며, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 후마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다.
단, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
한편 본 발명의 화합물의 분자구조는 적외선 분광법, 자외선-가시 광선 분광법, 핵자기공명스펙트럼, 질량분광법과 대표적인 화합물의 원소분석의 계산치와 실측치의 비교에 의해 확인하였다.
본 발명의 출발물질인 피라졸아미드 화합물은 알콕시 벤조산과 피라졸아민을 반응시켜 고수율로 얻을 수 있다.
< 제조예 > 4-〔2-프로폭시 벤즈아미도〕-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라 졸의 제조
25 g의 2-프로폭시 벤조산의 디클로로메탄 용액에 66 g의 염화티오닐을 가하여 3시간 교반환류한 후, 용매와 과량의 염화티오닐을 감압증류하여 제거하였다. 증류하고 남은 잔사에 디클로로메탄 200 ml를 가하였다(반응액 1). 다른 반응용기에 24 g의 1-메틸-3-프로필-4-아미노-5-카바모일 피라졸의 디클로로메탄 용액에 13.4 g의 트리에틸아민 및 100 mg의 디메틸아미노피리딘을 가하고 이를 0℃로 냉각한 후, 이 용액에 상기 반응액 1을 0℃ 유지하면서 천천히 가하고, 1시간 교반하였다. 이 유기층을 물, 포화중조수용액 및 포화염수로 세척하고 무수황산나트륨 위에서 건조하고 농축하여 조생성물을 얻고 이를 헥산으로 세척하여 39 g의 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl 3 ) : 0.91(t,3H), 1.05(t,3H), 1.62(m,2H), 1.89(m,2H), 2.52(t,2H), 4.06(s,3H), 4.18(t,2H), 5.57(br s,1H), 7.09(m,2H), 7.52(m,1H), 7.73(br s,1H), 8.26(dd,1H), 9.45(br s,1H)
<실시예 1A > 5-〔 2-프로폭시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸 아미도술포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온의 제조
(단계 1) 4-〔 2 -프로폭시-5-(클로로술포닐)벤즈아미도〕-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸의 제조
4-〔 2 -프로폭시 벤즈아미도〕-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸 10g을 0 ℃로 냉각한 클로로술폰산 23ml에 가하고 이 혼합물을 상온에서 2시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃의 얼음물에 가하고 1시간 교반 후 얻어지는 흰색의 고체를 여과하여 모은 후. 상기 고체를 물로 잘 세척하고 초산에틸을 가하여 녹였다. 유기층을 물, 포화염수로 세척하고 무수황산마그네슘위에서 건조하고 농축하여 얻어진 조생성물을 헥산으로 세척하여 9.14g의 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl 3 ) : 0.92(t,3H), 1.08(t,3H), 1.62(m,2H), 1.97(m,2H), 2.50(t, 2H), 4.04(s,3H), 4.32(t,2H), 5.63(br s,1H), 7.24(d,1H), 7.54(br s, 1H), 8.15(dd,1H), 8.93(d,1H), 9.17(br s,1H)
(단계 2) 4-〔 2 -프로폭시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸 아미도술포닐)벤즈아미도〕-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸의 제조
0℃에서 9.14 g의 4-〔 2 -프로폭시-5-(클로로술포닐)벤즈아미도〕-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸의 디클로로메탄 용액에 5 ㎖의 2-(2-아미노에틸)-1-메틸 피롤리딘을 가하고 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후 반응용액을 디클로로메탄으로 희석하고 이 유기층을 포화중조용액, 물, 포화염수의 순으로 세척한 다음 무수황산나트륨 위에서 건조하고 농축하면 조생성물을 얻었다. 이를 헥산:초산에틸(10:1)의 혼합용매로 세척후 여과하여 9.69 g의 순수한 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl 3 ) : 0.90(t,3H), 1.06(t,3H), 1.59(m,2H), 1.70(m,6H), 1.93(m, 2H), 2.15(m,1H), 2.29(s,3H), 2.39(m.1H), 2.49(t,2H), 3.04(m,3H), 4.02(s,3H), 4.24(t,2H), 5.82(br s,1H), 7.13(d,1H). 7.58(br s,1H), 7.96(dd,1H), 8.67(d,1H), 9.26(br s,1H)
(단계 3) 5-〔 2-프로폭시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸 아미도술포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1, 6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온의 제조
9.59 g의 4-〔 2 -프로폭시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸 아미도술포닐)벤즈아미도〕-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸을 192 ㎖의 t-부탄올에 녹이고 이 용액에 4.02 g의 칼륨 t-부톡사이드를 가하여 8 시간 환류교반하였다. 반응완결 후 반응액을 상온으로 냉각하고 초산에틸로 반응액을 희석하고 이를 물 및 포화염수로 세척한 다음 황산마그네슘위에서 건조하고 감압증류하여 용매를 제거한 후 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 7 g의 순수한 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl 3 ) : 0.99(t,3H), 1.15(t,3H), 1.56(m,4H), 1.79(m,4H), 2.02(m,3H), 2.28(s,3H), 2.36(m,1H), 2.89(t,2H), 3.07(m,3H), 4.23(t,2H), 4.24(s,3H), 7.11(d,1H), 7.92(dd,1H), 8.88 (d,1H)
<실시예 1B > 5-〔 2-프로폭시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸 아미도술포닐)페닐〕 -1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온의 제조
(단계 1) 4-〔 2 -프로폭시-5-(클로로술포닐)벤즈아미도〕-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸의 제조
0℃로 냉각된 클로로술폰산 32.8 ml에 염화티오닐 8.48ml를 가하고, 상기 혼합물에 4-「2-프로폭시 벤즈아미도」-1-메틸-3-프로필-5-카바모일피라졸 20g을 소량씩 여러번 첨가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 0℃의 얼음물에 가하고 1시간 후 초산에틸을 사용하여 추출하였다. 유기층을 물, 포화염수로 세척하고 무수황산마그네슘위에서 건조하고 농축하였다. 얻어진 조생성물을 헥산:초산에틸(10:1) 혼합용매로 세척하여 23g의 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl 3 ) : 0.92(t,3H), 1.08(t,3H), 1.62(m,2H), 1.97(m,2H), 2.50(t, 2H), 4.04(s,3H), 4.32(t,2H), 5.63(br s,1H), 7.24(d,1H), 7.54(br s, 1H), 8.15(dd,1H), 8.93(d,1H), 9.17(br s,1H)
(단계 2 + 3) 5-〔 2-프로폭시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸 아미도술포닐)페닐〕 -1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온의 제조
0℃에서 20.8 g의 4-〔 2 -프로폭시-5-(클로로술포닐)벤즈아미도〕-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸의 에탄올 용액에 11.3 ㎖의 2-(2-아미노에틸)-1-메틸 피롤리딘을 가하고 1 시간 교반하였다. 이 반응 용액에 12 g의 나트륨 에톡사이드를 가하여 5시간 환류교반하였다. 반응완결 후 반응액을 상온으로 냉각하고 진한 염산을 이용하여 pH를 약 9로 조정하고 디클로로메탄으로 반응액을 희석하고 이를 물 및 포화염수로 세척한 다음 무수 황산나트륨에서 건조하고 감압증류하여 용매를 제거한 후 이를 에탄올로 재결정화 한후 여과하여 건조하여 18.4 g의 순수한 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl 3 ) : 0.99(t,3H), 1.15(t,3H), 1.56(m,4H), 1.79(m,4H), 2.02(m,3H), 2.28(s,3H), 2.36(m,1H), 2.89(t,2H), 3.07(m,3H), 4.23(t,2H), 4.24(s,3H), 7.11(d,1H), 7.92(dd,1H), 8.88 (d,1H).
<실시예 2> 5-〔 2-프로폭시-5-(1-메틸-3-피롤리디닐메틸 아미도술포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온의 제조
(단계 1) 4-〔 2 -프로폭시-5-(클로로술포닐)벤즈아미도〕-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸의 제조
실시예 1B의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
(단계 2) 4-〔 2 -프로폭시-5-(1-메틸-3-피롤리디닐메틸 아미도술포닐)벤즈아미도〕-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸의 제조
0℃에서 1.0 g의 4-〔 2 -프로폭시-5-(클로로술포닐)벤즈아미도〕-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸의 디클로로메탄 용액에 516 mg의 3-아미노메틸-1-메틸 피롤리딘을 가하고 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후 반응용액을 디클로로메탄으로 희석하고 이 유기층을 포화중조용액, 물, 포화염수의 순으로 세척한 다음 무수황산나트륨 위에서 건조하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 이를 헥산 용매로 세척후 여과하여 825 mg의 순수한 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl 3 ) : 0.91(t,3H), 1.06(t,3H), 1.60(m,3H), 1.99(m,3H), 2.34(s, 3H), 2.40(m,6H), 2.85(m,1H), 2.94(d.2H), 4.03(s,3H), 4.24(t,2H), 5.82(br s,1H), 7.13(d,1H). 7.58(br s,1H), 7.99(dd,1H), 8.88(d,1H), 9.29(br s,1H)
(단계 3) 5-〔 2-프로폭시-5-(1-메틸-3-피롤리디닐메틸 아미도술포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1, 6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온의 제조
825 mg의 4-〔 2 -프로폭시-5-(1-메틸-3-피롤리디닐메틸 아미도술포닐)벤즈아미도〕-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸을 10 ㎖의 t-부탄올에 녹이고 이 용액에 213 mg의 칼륨 t-부톡사이드를 가하여 8 시간 환류교반하였다. 반응완결 후 반응액을 상온으로 냉각하고 디클로로메탄으로 반응액을 희석하고 이를 물 및 포화염수로 세척한 다음 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 감압증류하여 용매를 제거한 후 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 719 mg의 순수한 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl 3 ) : 1.00(t,3H), 1.16(t,3H), 1.60(m,1H), 1.82(m,2H), 2.02(m,3H), 2.38(s,3H), 2.50(m,4H), 2.90(t,2H), 3.01(d,2H), 4.23(t,2H), 4.25(s,3H), 7.12(d,1H), 7.94(dd,1H), 8.88 (d,1H)
<실시예 3> 5-〔 2-프로폭시-5-(2-피리딜메틸 아미도술포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온의 제조
(단계 1) 4-〔 2 -프로폭시-5-(클로로술포닐)벤즈아미도〕-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸의 제조
실시예 1B의 단계 1과 동일하게 제조하였다.
(단계 2) 4-〔 2 -프로폭시-5-(2-피리딜메틸 아미도술포닐)벤즈아미도〕-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸의 제조
0℃에서 1.0 g의 4-〔 2 -프로폭시-5-(클로로술포닐)벤즈아미도〕-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸의 디클로로메탄 용액에 0.47 ㎖의 2-아미노메틸-피리딘을 가하고 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후 반응용액을 디클로로메탄으로 희석하고 이 유기층을 포화중조용액, 물, 포화염수의 순으로 세척한 다음 무수황산나트륨 위에서 건조하고 농축하면 조생성물을 얻었다. 이를 헥산 용매로 세척후 여과하여 955 mg의 순수한 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl 3 ) : 0.90(t,3H), 1.05(t,3H), 1.59(m,2H), 1.90(m,2H), 2.49(t, 2H), 2.65(br s,1H), 4.02(s,3H), 4.25(t,2H), 4.28(d,2H), 5.79(br s,1H), 6.28(t,1H), 7.09(d,1H). 7.26(d,1H), 7.16(m,1H), 7.61(m,1H), 7.99(dd,1H), 8.42(d,1H), 8.69(d,1H), 9.22(br s,1H).
(단계 3) 5-〔 2-프로폭시-5-(2-피리딜메틸 아미도술포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1, 6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온의 제조
955 mg의 4-〔 2 -프로폭시-5-(2-피리딜메틸 아미도술포닐)벤즈아미도〕-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸을 12 ㎖의 t-부탄올에 녹이고 이 용액에 244 mg의 칼륨 t-부톡사이드를 가하여 8 시간 환류교반하였다. 반응완결 후 반응액을 상온으로 냉각하고 초산에틸로 반응액을 희석하고 이를 물 및 포화염수로 세척한 다음 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 감압증류하여 용매를 제거한 후 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 821 mg의 순수한 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl 3 ) : 1.02(t,3H), 1.15(t,3H), 1.85(m,2H), 2.04(m,2H), 2.93(t,2H), 4.21(t,2H), 4.26(s,3H), 4.41(d,2H), 6.30(t,1H), 7.09(d,1H), 7.30(m,1H), 7.39(d,1H), 7.77(m,1H), 7.96(dd,1H), 8.45(d,1H), 8.86(d,1H), 10.82(br s,1H).
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 의하면 반응조건이 온화하고 반응단계의 수가 같거나 적어지므로 고수율로 고순도의 피라졸로피리미디논 화합물의 유도체들을 제조할 수 있으며, 저가의 시약 사용이 가능하므로 경제적으로 제조할 수 있다.

Claims (11)

1) 화학식 (2)의 피라졸아미드 화합물을 클로로술폰화하여 클로로술폰화 된 화합물 (3)를 제조하는 단계 (제 1 단계);
2) 상기 제 1 단계에서 제조된 클로로술폰화 된 화합물 (3)과 1급 아민으로 아민화하여 술폰아미드 화합물 (4)을 제조하는 단계 (제 2 단계); 및
3) 상기 제 2 단계에서 제조된 화합물 (4)을 환화하여 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물을 얻는 단계 (제 3 단계)로 이루어지는 것을 특징으로 하는,
하기 반응식 2로 표시되는 피라졸로피리미디논 화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서, R1은 수소; C1∼C6의 알킬; C1∼C3의 불화알킬; 또는 C3∼C6의 시클로알킬이고,
R2는 수소; 치환 또는 치환되지 않은 C2∼C6의 알킬; C1∼C3의 불화알킬; 또는 C3∼C6의 시클로알킬이고,
R3는 치환 또는 치환되지 않은 C1∼C6의 알킬; C1∼C6의 불화알킬; C3∼C6의 시클로알킬; C3∼C6의 알케닐; 또는 C3∼C6의 알카이닐이고,
R4는 C1∼C10의 일직선 또는 가지 달린 사슬로 배열할 수 있는 치환 또는 치환되지 않은 알킬; 치환 또는 치환되지 않은 C1∼C9의 알케닐; 치환 또는 치환되지 않은 C3∼C6의 시클로알킬; 치환 또는 치환되지 않은 벤젠환; 또는 피리딘환, 이속사졸환, 티아졸환, 피리미딘환, 인단환, 벤즈티아졸환, 피라졸환, 티아디아졸환, 옥사졸환, 피페리딘환, 몰포린환, 이미다졸환, 피롤리딘환, 티에닐환, 트리아졸환, 피롤환 및 퓨릴환 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클이다.
이 때 상기 R2,R3,R4에서 가능한 치환기는 C1∼C10의 알킬; C3∼C6의 시클로알킬; 할로겐; C1∼C6의 불화알킬; C1∼C10의 알킬옥시; 치환 또는 치환되지 않은 벤젠환; 또는 피리딘환, 이속사졸환, 티아졸환, 피리미딘환, 인단환, 벤즈티아졸환, 피라졸환, 티아디아졸환, 옥사졸환, 피페리딘환, 몰포린환, 이미다졸환, 피롤리딘환,티에닐환, 트리아졸환, 피롤환 및 퓨릴환 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클인 피라졸로피리미디논 화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서, R1은 C1∼C3의 알킬, R2는 치환 또는 치환되지 않은 C2∼C6의 알킬, R3는 치환 또는 치환되지 않은 C2∼C6의 알킬, R4는 치환 또는 치환되지 않은 C1∼C6의 알킬; 치환 또는 치환되지 않은 C3∼C6의 시클로알킬; 치환 또는 치환되지 않은 벤젠환; 치환 또는 치환되지 않은 피리딘환; 또는 치환 또는 치환되지 않은 피롤환, 상기 R2,R3,R4가 치환기를 포함하는 경우 그 치환기는 할로겐; 치환 또는 치환되지 않은 벤젠환; 피리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피롤중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클; 또는 치환 또는 치환되지 않은 C3∼C6의 시클로알킬인 피라졸로피리미디논 화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이
5-[2-프로폭시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸 아미도술포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온,
5-[2-프로폭시-5-(1-메틸-3-피롤리디닐메틸 아미도술포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온, 또는
5-[2-프로폭시-5-(2-피리딜메틸 아미도술포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온인 피라졸로피리미디논 화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 제 1단계 반응은 약 20℃이하에서 진행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 제 2 단계 반응은 약 20℃이하에서 진행되는 것을 특징으로 하는 피라졸로피리미디논 화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 제 2 단계 반응에서의 용매는 알코올, 디클로로메탄 또는 클로로포름인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 제 3 단계 반응에서의 용매는 알코올류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 또는 피리딘인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 제 3 단계에서의 염기는 알코올의 금속염, 암모니아의 금속염, 아민, 알칼리 또는 알칼리토금속 수소화물 (hydride), 하이드록사이드, 탄산염, 중탄산염, 또는 DBU (1,8-diazabicyclo〔5.4.0〕undec-7-ene) 및 DBN (1,5-diazabicyclo〔4.3.0〕non-5-ene)과 같은 바이시클릭 아미딘 (bicyclic amidine)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물에 유리산을 부가하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물의 염의 제조방법.
제 12 항에 있어서, 상기 유리산은 염산, 브롬산, 황산, 인산, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 후마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파르트산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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