SK285991B6 - Pyrazolopyrimidinóny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické a veterinárne kompozície na ich báze - Google Patents

Pyrazolopyrimidinóny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické a veterinárne kompozície na ich báze Download PDF

Info

Publication number
SK285991B6
SK285991B6 SK1446-99A SK144699A SK285991B6 SK 285991 B6 SK285991 B6 SK 285991B6 SK 144699 A SK144699 A SK 144699A SK 285991 B6 SK285991 B6 SK 285991B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
preparation
pyrimidin
methyl
title compound
pyrazolo
Prior art date
Application number
SK1446-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK144699A3 (en
Inventor
Mark Edward Bunnage
John Paul Mathias
Stephen Derek Albert Street
Anthony Wood
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27268823&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK285991(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9708406.5A external-priority patent/GB9708406D0/en
Priority claimed from GB9715380A external-priority patent/GB9715380D0/en
Priority claimed from GBGB9722954.6A external-priority patent/GB9722954D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK144699A3 publication Critical patent/SK144699A3/sk
Publication of SK285991B6 publication Critical patent/SK285991B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Opisujú sa pyrazolopyrimidinóny so všeobecnými vzorcami (IA) a (IB), spôsoby ich prípravy, ich použitie na výrobu liečiv pre ľudí aj zvieratá a farmaceutické kompozície s ich obsahom. Tiež sú opísanémedziprodukty na ich prípravu so všeobecnými vzorcami (IIA), (IIB), (IVA), (IVB), (IXA), (IXB) a spôsoby ich prípravy. Pyrazolopyrimidinóny so všeobecnými vzorcami (IA) a (IB) sú selektívnymi inhibítormi fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5), čo ich robí vhodnými na použitie pri príprave liečiv na liečenie mužskej erektilnej dysfunkcie, ženskej sexuálnejdysfunkcie a ďalších ochorení, na ktoré je indikovaný selektívny inhibítor PDE-5.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka určitých pyrazolopyrimidinónov, spôsobu a medziproduktov na ich výrobu, ich použitia a farmaceutických a veterinárnych kompozícií na ich báze.
Vynález sa najmä týka radu pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-ónov, ktoré inhibujú cyklické guanosin-3',5'-monofosfátfosfodiesterázy (cGMP PDE). Zlúčeniny podľa vynálezu sú silnými a selektívnymi inhibítormi typu 5 cyklické guanosin-3',5'-monofosfát fosfodiesterázy (CGMP PDE5) a majú využitie v rôznych terapeutických oblastiach.
Najmä sú tieto zlúčeniny cenné pri liečení mužskej erektilnej dysfunkcie (MED) a ženskej sexuálnej dysfunkcie (FSD), ale samozrejme budú tiež užitočné na liečenie iných stavov, na ktoré je určený silný a selektívny inhibítor cGMP PDE5. Takéto stavy zahŕňajú predčasný začiatok pôrodu, dysmenorhoeu, benígnu prostatickú hyperpláziu (BPH), obštrukciu vývodu mechúra, inkontinenciu, stabilnú, nestabilnú a variantnú (Prinzmetal) angínu, hypertenziu, pulmonámu hypertenziu, zlyhanie srdca so stázou, aterosklerózu, stavy zníženej cievnej priechodnosti krvi, napríklad po perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastike (post-PTCA), periférnu vaskulámu chorobu, mŕtvicu, bronchitídu, alergickú astmu, chronickú astmu, chronickú nádchu, glaukóm a choroby charakterizované poruchami črevnej pohyblivosti, napríklad syndróm dráždivého čreva (IBS).
Doterajší stav techniky
WO-A-94/28902 a WO-A-96/16644 sa týkajú použitia rôznych sérií inhibítorov cGMP PDE na liečení MED, zahŕňajúce v rámci druhého z citovaných dokumentov zlúčeniny uvedené v EP-A-020188, ktoré sú tiež antagonistami receptora adenozínu a je uvedené, že sú užitočné pri liečení kardiovaskulárnych porúch rovnako ako zlúčeniny uvedené v EP-A-0352960, ktoré majú bronchodilatačné, vazodilatačné a antialergické vlastnosti.
Podstata vy nálezu
Predmetom vynálezu sú pyrazolopyrimidinóny všeobecného vzorca (IA) alebo (IB)
alebo ich farmaceutický alebo veterinárne akceptovateľné soli alebo farmaceutický alebo veterinárne akceptovateľné solváty týchto zlúčenín alebo soli, kde
R1 je Ci až C3 alkyl substituovaný C3 až C6 cykloalkylom, CONR5R6 alebo N-viazanou heterocyklíckou skupinou vybranou z pyrazolylu, imidazolylu, triazolylu, pyrrolidinylu, piperidinylu, morfolinylu a 4-R9-piperaziny1u; (CH2)nHet alebo (CH2)nAr,
R2 je C i až C6 alkyl,
R3 je C| až C6 alkyl prípadne substituovaný C] až C4 alkoxy.skupinou,
R4 je SO2NR7R9, '
R3 a R6 sú každý nezávisle vybraný z H a Ci až C4 alkylu prípadne substituovaného Cj až C4 alkoxyskupinou, alebo spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria pyrrolidinylovú, piperidynilovú, morfolinylovú alebo 4-R9-piperazinylovú skupinu,
R7 a R8 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 4-Rl0-piperazmylovú skupinu,
R9 je Cj až C4 alkyl,
R10 je H alebo C] až C4 alkyl, prípadne substituovaný OH, C] až C4 alkoxyskupinou alebo skupinou CONH2,
Het je vybraný z pyridinylu, 1-oxidopyridinylu, pyridazinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, imidazolylu, izoxazolylu, tiazolylu, triazolylu a oxadiazolylu, pričom ktorákoľvek z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z CH3, CH2CH2OCH3, OCH3 aNH2,
Ar je fenyl prípadne substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z Ci až C4 alkylu, Ci až C4alkoxylu, halogénu, CN, CONH2, NO2, NH2, NHSO2(C] až C4 alkyl) a SO2NH2, a n je 0 alebo 1.
V uvedenej definícii, pokiaľ to nie je stanovené inak, alkylové a alkoxylové skupiny majúce 3 alebo viac atómov uhlíka, môžu mať rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec. Halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.
Zlúčeniny vzorcov (IA) a (IB) môžu obsahovať jedno alebo viac chirálnych center a preto môžu existovať ako stereoizoméry, t. j. ako enantioméry alebo diastereoizoméry, rovnako ako ich zmesi. Vynález zahŕňa tak jednotlivé stereoizoméry zlúčeniny vzorcov (IA) a (IB), ako ich akékoľvek zmesi. Separácia diastereoizomérov sa môže vykonať konvenčnými technikami, napríklad frakČnou kryštalizáciou alebo chromatografiou (vrátane HPLC), diastereoizomémej zmesi zlúčeniny vzorca (IA) alebo (IB), alebo jej vhodnej soli, alebo derivátu.
Individiuálny enantiomér zlúčeniny vzorca (IA) alebo (IB) môže byť pripravený zo zodpovedajúceho opticky čistého medziproduktu alebo štiepením, buď HPLC, alebo racemátu pri použití vhodného chirálneho základu, alebo, kde je to vhodné, frakčnou kryštalizáciou diastereoizomerickej soli vytvorenej reakciou racemátu s vhodnou opticky aktívnou kyselinou alebo zásadou.
Zlúčeniny vzorcov (IA) a (IB) môžu tiež existovať v tautomémych formách a vynález zahŕňa tak ich zmesi, ako individuálne tautoméry.
Vo vynáleze sú tiež zahrnuté rádioznačené deriváty zlúčenín vzorcov (IA) a (IB), ktoré sú vhodné na biologické štúdie.
Farmaceutický alebo veterinárne akceptovateľné soli zlúčenín vzorcov (IA) a (IB), ktoré obsahujú zásadité centrum, sú napríklad netoxické adičné soli s kyselinou, vytvorené s organickými kyselinami ako je chlorovodíková, bromovodíková, sírová a fosforečná kyselina, s organokarboxylovými kyselinami alebo s organosulfónovými kyselinami.
Zlúčeniny vzorcov (IA) a (IB) môžu tiež vytvárať farmaceutický alebo veterinárne akceptovateľné soli s kovom, najmä netoxické soli s alkalickým kovom, pomocou zásad. Príklady zahŕňajú sodné a draselné soli.
Výhodnou soľou je citrát.
Výhodná skupina zlúčenín vzorcov (IA) a (IB) je tá, kde
R1 je Ci-C2 alkyl substituovaný C3-C5 cykloalkylom, CONR5R6 alebo N-viazanou heterocyklickou skupinou vybranou z pyrazolyl, triazolyl, morfolinyl a 4-R9-piperazinyl, (CH2)nHet alebo (CH2)nAr, R5 je H a R6 jc C|-C4 alkyl prípadne substituovaný C,-C4 alkoxy alebo R5 a R6 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria morfolinylovú skupinu,
Het je vybraný z pyridinyl, 1-oxidopyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, triazolyl a oxadiazolyl, z ktorých ktorýkoľvek je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými z CH3, CH2CH2OCH3, OCH3 a NH2, a
R2, R3, R4, R9, Ar a n majú uvedený význam.
Výhodnejšou skupinou zlúčenín vzorcov (IA) a (IB) je skupina, kde
R1 je CrC2 alkyl substituovaný cyklobutylom, CONR’R6, pyrazol-l-ylom, 1,2,3-triazol-l-ylom,
1,2,4-triazol-l-ylom, morfolinyl-4-ylom alebo 5-metylpiperazín-l-ylom, pyrimidín-2-ylom: CH2Het alebo (CH2)nAr,
R2jeCrC3 alkyl,
R3 je Cj-C3 alkyl prípadne substituovaný C|-C2 alkoxy,
R5 je H a R6 je CrC2 alkyl prípadne substituovaný C|-C2 alkoxy alebo R5 a R6, spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria morfolinyl-4-ylovú skupinu,
R10 je Ci-C2 alkyl prípadne monosubstituovaný OH, OCH3 alebo CONH2,
Het je vybraný z pyridin-2-yl, l-oxidopyridín-2-yl, pyridín-3-yl, pyridazín-3-yl, pyridazín-4-yl, pyrimidín-4-yl, pyrimidín-5-yl, pyrazín-2-yl, 3-metoxypyridm-2-yl, 6-aminopyridin-2-yl, l-metylimidazol-2-yl, 3,5-dimetylizoxazol-4-yl, 2-metyltiazol-4-yl, 1 -metyl-1,2,4-triazol-5-yl, 1 -(2-metoxyetyl)-1,2,4-triazol-5-yl, 4-metyl-l,2,4-triazol-3-yl, 3-metyl-l,2,4-triazol-5-yl, l,2,4-oxadiazol-3-yl a 5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl,
Ar je vybraný z fenyl, 4-chlórfenyl, 4-brómfenyl, 2-kyánfenyl, 2-karbamoylfenyl, 4-karbamoylfenyl,
2-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 2-aminofenyl, 4-aminofenyl, 2-metánsulfónamidofenyl, 4-metánsulfónamidofenyl, 4-etánsulfónamidofenyl, 4-(prop-2-ylsulfónamido)fenyl a 4-sulfamoylfenyl, a n má skôr uvedený význam.
Osobitne výhodná skupina zlúčenín vzorcov (IA) a (IB) je tá, kde
R1 je cyklobutylmetyl, morfolín-4-ylkarbonylmetyl, 2-(morfolín-4-yl)etyl, pyrimidm-2-yl, CľbHet alebo (CH2)nAr,
R2 je CH2CH3 alebo CH2CH2CH3,
R3 je CH2CH3, CH2CH2CH3 alebo CH2CH2OCH3,
R10 je CH3, CH2CH3 alebo CH2CH2OH,
Het je vybraný z pyridín-2-yl, pyridazín-3-yl, pyrazín-2-yl, 3-metoxypyridin-2-yl, 6-aminopyridm-2-yl, 1 -metylimidazol-2-yl, 3,5-dimetylizoxazol-4-yl, l-metyl-l,2,4-triazol-5-yl, 1-(2-metoxyetyl)- l,2,4-triazol-5-yl a 5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl,
Ar je vybraný z fenyl, 2-aminofenyl, 2-metánsulfónamidofenyl, 4-metánsulfónamidofenyl, 4-etánsulfónamidofenyl a 4-(prop-2-ylsulfónamido)feny1, a n má skôr uvedený význam.
Osobitne výhodné jednotlivé zlúčeniny tohto vynálezu zahŕňajú
5- {5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1 -ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl} -3-n-propyl-1 -(pyridín-2-yl)metyl-l,6-dihydro-7II-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on, l-(l-metylimidazol-2-yl)metyl-5-[5-(4-metylpiperazín-l-yl-sulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3 -d]pyrimidín-7-on, 5-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on, 5-[5-(4-etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on,
3- etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-on, 5-[5-(4-etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridazin-3-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on, 5-[5-(4-etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyrazín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3 -d]-pyrimidin-7-on a 5-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-2-(pyridín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3 -d]pyrimidín-7-on.
V ďalšom aspekte predložený vynález vytvára spôsoby prípravy zlúčenín vzorcov (IA) a (IB), ich farmaceutický a veterinárne akceptovateľných solí a farmaceutický a veterinárne akceptovateľných solvátov s rôznou entitou, ako to bude znázornené.
Ako bude ocenené pracovníkmi v odbore, v určitých opísaných postupoch môže byť poradie jednotlivých syntetických stupňov menené a závisí okrem iných od faktorov, ako je povaha funkčných skupín prítomných v príslušnom substráte, dostupnosť kľúčových medziproduktov a stratégie chrániacich skupín (keď sú dajaké), ktoré majú byť prijaté. Je jasné, žc tieto faktory tiež ovplyvnia voľbu reagensu na použitie v týchto syntéznych stupňoch.
Ilustratívne stratégie chrániacich skupín sú cesty syntézy z príkladu 56, kde ochrana alkoholu pomocou t-butyldimetylsilylovcj skupiny predchádza požadovanému N-mezylačnému stupňu, príklad 63, v ktorom poloha 4 piperazínu je chránená Boc(t-butoxykarbonylom), čím sa zamedzí bissulfonylácii piperazínu, a príklad 23 a 68, kde ochrana amínu pomocou pivaloylovej skupiny predchádza predposlednému chlórsulfonačnému stupňu.
Je potrebné tiež oceniť, že rôzne štandardné substituenty alebo funkčné skupinové výmeny a transformácie v určitých zlúčeninách vzorcov (IA) a (IB) vytvárajú ďalšie zlúčeniny vzorcov (IA) a (IB). Príklady zahŕňajú alkoxidovú výmenu v polohe 2 5-fenylsubstituentu (pozri konverziu z príkladu 41 až príkladu 42, hydrolýzu kyánovej skupiny na karbamoyl (pozri konverziu z príkladu 46 až príkladu 47), redukciu nitro na amino (pozri konverzie z príkladov 49, 50, 51, 91, 115, 118 a 121 do príkladov 52, 53, 54, 93, 116, 119 a 122, respektíve), sulfonyláciu amino (pozri konverzie z príkladov 52, 54, 116, 119 a 122 do príkladov 55, 57, 117, 120 a 123 a 124, respektíve), hydrogenolýzu halogénu (pozri konverziu príkladu 88 do príkladu 87) a N-oxidáciu pyridinylu (pozri konverzie z príkladov 6 a 12 do príkladov 128 a 129, respektíve).
Navyše určité zlúčeniny vzorcov (IA) a (IB) môžu byť pripravené priamo zo zodpovedajúcich
4- nesubsituovaných pierazínových analógov, t. j. zlúčenín vzorcov (IA) a (IB), kde R10 je vodík, pri použití štandardných alkylačných postupov.
Nasledujúce postupy sú ilustratívne pre všeobecné syntetické postupy, ktoré môžu byť prijaté, aby sa získali zlúčeniny tohto vynálezu.
1. Zlúčenina vzorca (IA) alebo (IB) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (IIA) alebo respektíve (IIB):
f
(II B), (ΠΑ) kde Y je halogén, výhodne chlór a
R1, R2 a R3 sú skôr definované pre vzorce (IA) a (IB), reakciou sa zlúčeninou vzorca (III)
R7R8NH (III), kde R' a R8 majú skôr uvedený význam pre vzorce (IA) a (IB).
Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote miestnosti, výhodne v prítomnosti vhodného rozpúšťadla ako je C1-C3 alkanol, pri použití prebytku zlúčeniny vzorca (III) alebo inej vhodnej zásady na zachytenie kyselinového vedľajšieho produktu (HY).
Zlúčenina vzorca (IIA) alebo (IIB) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (IVA) alebo resp. (IVB):
kde R1, R2 a R3 majú skôr uvedený význam pre vzorce (IIA) a (IIB), aplikáciou známych spôsobov na zavádzanie SO , Y skupiny, kde Y má tiež skôr uvedený význam pre vzorce (IIA) a (IIB), do aromatického kruhového systému. Napríklad keď Y je chlór, pôsobením prebytku chlórsulfónovej kyseliny, pripadne nasledovaným prebytkom tionylchloridu pri od asi 0 °C do asi teploty miestnosti.
Zlúčenina vzorca (IVA) alebo (IVB) môže byť pripravená alkyláciou zlúčeniny vzorca (V)
kde R2 a R3 majú skôr uvedený význam pre vzorce (IVA) a (IVB), pri použití jednej alebo viacerých z veľa dobre známych metód, ako je:
(i) reakcia zlúčeniny vzorca (V) so zlúčeninou vzorca R’X, kde R1 je skôr definovaný pre vzorce (IVA) a (IVB) a X je vhodná odstupujúca skupina, napríklad halogén (výhodne chlór, bróm alebo jód), C1-C4 alkánsulfonyloxy, trifluórmetánsulfonyloxy alebo arylsulfonyloxy (ako je benzénsulfonyl oxy alebo p-toluénsulfonyloxy), v prítomnosti vhodnej zásady, prípadne v prítomnosti jodidu sodného alebo jodidu draselného pri asi -70 °C až asi 104 °C. Výhodne sa alkylácia uskutočňuje pri asi teplote miestnosti až asi 80 °C.
Vhodné kombinácie zásada-rozpúšťadlo môžu byť vybrané z (a) uhličitan sodný, draselný alebo cézny, hydrogenuhličitan sodný alebo draselný, alebo terciámy amín, ako je trietylamin alebo pyridín, spoločne s CrC4 alkanolom, 1,2-dimetoxyetánom, tetrahydrofuránom, 1,4-dioxánom, acetonitrilom, pyridínom, dimetylformamidom alebo N,N-dimetylacetamidom, (b) hydroxid sodný alebo draselný, alebo CrC4 alkoxid sodný alebo draselný, spoločne s CrC4 alkanolom, vodou alebo ich zmesami, (c) hydrid lítny, sodný alebo draselný, bis(trimetylsilyl)amid sodný alebo draselný, diizopropylamid lítny alebo butyllítium, spoločne s toluénom, éterom, 1,2-dimetoxyetánom, tetrahydrofuránom alebo 1,4-dioxánom, alebo (d) za podmienok katalýzy fázovým prenosom tetraalkylamóniumhalogenid alebo hydroxid, spoločne so zmesou vodného roztoku hydroxidu sodného alebo draselného a dichlórmetánu, 1,2-dichlóretánu alebo chloroformu, (ii) reakcia zlúčeniny vzorca (V) so zlúčeninou vzorca R1 OH, kde R1 má skôr uvedený význam pre vzorce (IVA) a (IVB), pri použití klasickej Mitsunobu metodológie. Typické reakčné podmienky zahŕňajú spracovanie zlúčeniny (V) s alkanolom v prítomnosti triarylfosfínu a di(CrC4)alkylazodikarboxylátu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán, pri asi -5 °C až asi teplote miestnosti.
Určité zlúčeniny vzorcov (IVA) a (IVB) môžu byť získané menej priamou cestou z príbuzných analógov, keď sú tieto analógy ľahšie prístupné, pri využití skôr opísaných alkylačných metód: pozri napríklad hydrogenolytickú transformáciu z prípravy 33, kde R1 je 2,4-dichlórpyrimidín-5-ylmetyl až prípravy 34, kde R1 je pyrimidm-5-ylmetyl. Podobne amidy z príprav 102, 103 a 104 a z príprav 105, 106 a 107 sa získajú zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín z príprav 101 a respektíve 69.
Iné zlúčeniny vzorcov (IVA) a (IVB), kde R1 je CH2Het, môžu byť pripravené konštrukciou heterocyklického kruhu následne k pyrazolopyrimidinón-alkylačnému stupňu. Tento prístup je osobitne vhodný, keď je požadovaný HetCH2X relatívne nedostupný. Napríklad, keď Het je buď 3-metyl-1,2,4-triazol-5-yl, alebo 5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl, heterocyklické kruhy môžu byť zostavené z karboxymetylového prekurzora, prípadne kyánmetylového prekurzora, to je zlúčenina vzorca (IVA) a (IVB), kde R1 je CH2CO2H alebo CH2CN sériami konvenčných stupňov. Každá alternatíva je znázornená transformáciami z prípravy 69 až prípravy 72 a z príprav 73 a 77 až príprav 76 a 79.
Ešte ďalšou variáciou získania zlúčeniny vzorca (IVA) alebo (IVB) je začlenenie R1 skupiny v oveľa skoršom štádiu v syntéznej ceste, napríklad vytvorením vhodného N1- alebo N’- alkylovaného pyrazolového derivátu, ktorý sa potom spracuje na zlúčeninu (IVA) alebo (IVB) analogicky s následne opísanou konverziou zlúčeniny vzorca (VII) na zlúčeninu vzorca (V).
Zlúčenina vzorca (V) môže byť získaná zo zlúčeniny vzorca (VI)
kde R2 a R3 majú skôr uvedený význam pre vzorec (V), aplikáciou známych cyklizačných metód na tvorbu pyrimidinónového kruhu. Tak napríklad cyklizácia môže byť vykonaná spracovaním so zásadou ako je hydroxid sodný alebo draselný, alebo uhličitan sodný alebo draselný, prípadne v prítomnosti peroxidu vodíka, v prostredí Cj-CJ alkanol-voda pri asi 60 °C až asi refluxnej teplote reakčnej zmesi.
Cyklizácia môže byť tiež sprostredkovaná CrC5 alkoxidom sodným alebo draselným, v CrC5 alkanole ako rozpúšťadle pri asi 60 °C až refluxnej teplote reakčnej zmesi.
Alternatívne cyklizačné postupy zahŕňajú spracovanie zlúčeniny vzorca (V) s buď polyfosforečnou kyselinou pri asi 130 až asi 150 °C alebo s Lewisovou kyselinou, napríklad bezvodým chloridom zinočnatým pri asi 200 °C až asi 220 °C.
Zlúčenina vzorca (VI) môže byť získaná selektívnou N-acyláciou zlúčeniny vzorca (VII)
R! (VII), kde R má skôr uvedený význam pre vzorec (VI), so zlúčeninou vzorca (VIII)
R’O o
(VIII), kde Y je vhodná odstupujúca skupina a R3 má skôr uvedený význam pre vzorec (VI). Napríklad keď Y je chlór, reakcia môže byť vykonaná s vhodným aroylchloridom v prítomnosti prebytku terciámeho aminu, ako je trietylamín alebo pyridín, aby pôsobil ako zachytávač pre kyselinový vedľajší produkt (HY), prípadne v prítomnosti katalyzátora ako je 4-dimetylaminopyridín, vo vhodnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán pri asi 0 °C až asi teplote miestnosti. Výhodne môže byť použitý pyridín ako rozpúšťadlo.
2. Alternatívny všeobecne aplikovateľný syntézny spôsob pre zlúčeniny vzorcov (IA) a (IB) zahŕňa začlenenie R4 substituenta v skoršom štádiu syntézy.
Tak môže byť zlúčenina vzorca (IA) alebo (IB) pripravená cyklizáciou zlúčeniny vzorca (IXA) alebo respektíve (IXB)
kde R1, R2, R3 a R4 majú skôr uvedený význam pre vzorce (IA) a (IB). Cyklizácia môže byť vykonaná za zásaditých neutrálnych alebo kyslých podmienok.
Za neutrálnych podmienok zlúčenina vzorca (IXA) alebo (IXB) môže byť zahriata, prípadne v prítomnosti rozpúšťadla a/alebo prípadne v prítomnosti dehydratačného prostriedku a/alebo mechanického odstraňovacieho systému vody, napríklad Dean-Starkovho zariadenia. Vhodné rozpúšťadlo je 1,2-dichlórbenzén, sulfolán alebo N-metylpyrolidín-2-on, vhodný dehydratačný prostriedok sú molekulárne sitá a výhodne sa reakcia uskutočňuje pri teplote od 180 do 220 °C.
Za kyslých podmienok môže byť cyklizácia vykonaná reakciou zlúčeniny vzorca (IXA) alebo (IXB) s protickou kyselinou alebo Lewisovou kyselinou, prípadne v prítomnosti rozpúšťadla. Vhodnou protickou kyselinou je koncentrovaná kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo p-toluénsulfónová kyselina, vhodnou Lewisovou kyselinou je fluorid boritý, chlorid hlinitý, chlorid kremičitý, chlorid ciničitý, chlorid titaničitý, chlorid železitý alebo chlorid zinočnatý, vhodným rozpúšťadlom je ľadová kyselina octová, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán alebo chlórbenzén a výhodne sa reakcia uskutočňuje pri teplote od 65 do 210 °C.
Ale výhodný spôsob cyklizácie zlúčeniny vzorca (IXA) alebo (IXB) je za zásaditých podmienok, výhodne rozpúšťadle, prípadne v prítomnosti peroxidu vodíka alebo peroxidovej soli, a je nasledovaný, kde je to nutné, neutralizáciou reakčnej zmesi. Vhodná zásada sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z C|-C12 alkoxidových a hydridových solí lítia, sodíka a draslíka, sodamidu, cyklohexylamidu sodného a uhličitanu cézneho, pričom množstvo použitej zásady je od 1,1 do 2,0 molámych ekvivalentov, vhodné rozpúšťadlo sa vyberie zo skupiny zahŕňajúcej etanol, n-propanol, t-butanol, t-amylalkohol, 1-metylcyklohexanol, tetrahydrofúrán a 1,4-dioxán a reakcia sa uskutoční pri teplote od 60 do 105 °C.
Výhodne sa zásada vyberie zo skupiny zahŕňajúcej etoxid sodný, t-butoxid sodný, t-butoxid draselný a hydrid sodný, a rozpúšťadlo sa vyberie zo skupiny zahŕňajúcej etanol, n-propanol, t-butanol, t-amylalkohol a tetrahydrofurán.
Zlúčenina vzorca (IXA) alebo (IXB) môže byť pripravená reakciou zlúčeniny vzorca (XA) alebo respektíve (XB)
R'
kde R1 a R2 majú skôr uvedený význam pre vzorce (IXA) a (IXB), so zlúčeninou vzorca (XI) r’o
A (xn kde R3 a R4 majú tiež skôr uvedené významy pre vzorce (IXA) a (IXB).
Kondenzačná reakcia môže byť vykonaná pri použití konvenčných amidovú väzbu vytvárajúcich techník, napríklad pomocou acylchloridového derivátu vzorca (XI), analógiou s prípravou zlúčeniny vzorca (VI), pričom sa zaistí, že akýkoľvek potenciálne zraniteľný substituent (napríklad, keď R10 je C,-C4 alkyl substituovaný OH alebo CONH2) je vhodne chránený.
Osobitne akákoľvek z mnohých aminokyselinových kondenzačných variácií môže byť použitá. Napríklad kyselina vzorca (XI) môže byť aktivovaná pomocou karbodiimidu, ako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid alebo l-etyl-3-(3-dimetylaminoprop-l-yl)-karbodiimidu pripadne v prítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu a/alebo katalyzátora ako je 4-dimetylaminopyridín, alebo pri použití halogéntrisaminofosfóniovej soli, ako je brómtris(pyrolidino)fosfóniumhexafluórfosfát.
Ktorýkoľvek typ kondenzácie sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, prípadne v prítomnosti terciámeho amínu, ako je N-metylmorfolín alebo N-etyldiizopropylamín (napríklad keď buď zlúčenina vzorca (XA) alebo (XB), alebo aktivačný reagens je prítomný vo forme adičnej soli s kyselinou) pri asi 0 °C. Výhodne sa použije od 1,1 do 2,0 molámych ekvivalentov aktivačného reagensu a od 2,0 do 3,0 molámych ekvivalentov ktoréhokoľvek prítomného terciámeho amínu.
Výhodne sa zmes zlúčeniny (XI) a buď (XA), alebo (XB) spracuje s asi jednomolárnym ekvivalentom kondenzačného reagensu (benzotriazol-l-yloxy) tripyrolidinofosfóniumhexafluórfosfátu (PyBOP) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid pri asi teplote miestnosti.
Pri ďalšej variácii môže byť funkčná skupina karboxylovej kyseliny vzorca (XI) najskôr zo všetkého aktivovaná pri použití asi 5 % prebytku reagensu, ako je Ν,Ν'-karbonyldiimidazol vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad etylacetáte alebo bután-2-one pri asi teplote miestnosti do asi 80 °C a potom nasleduje reakcia medziproduktového imidazolidu s buď zlúčeninou (XA), alebo (XB) pri asi 20 až asi 90 °C.
Amíny vzorca (III), 4-aminopyrazol-5-karboxamidy vzorcov (VII), (XA) a (XB), deriváty karboxylových kyselín vzorca (VIII) a karboxylové kyseliny vzorca (XI), keď nie sú komerčne dostupné, ani nie sú následne opísané, môžu byť získané buď analogicky s opísanými postupmi v sekcii príprav alebo konvenčnými syntéznymi postupmi podľa štandardných učebníc organickej chémie, alebo podľa predchádzajúcej literatúry, z ľahko získateľných východiskových látok pri použití príslušných reagensov a reakčných podmienok.
Navyše pracovníci v odbore poznajú variácie a alternatívy týchto postupov tu opísaných v príkladoch uskutočnenia a prípravných sekciách, ktoré umožnia získať zlúčeniny vzorcov (IA) a (IB).
Farmaceutický akceptovateľné adičné soli s kyselinou zlúčenín vzorcov (IA) a (IB), ktoré obsahujú zásadité centrum, môžu byť tiež získané konvenčným spôsobom. Napríklad roztok voľnej zásady sa spracuje s príslušnou kyselinou, buď nezriedenou, alebo vo vhodnom rozpúšťadle a výsledná soľ sa izoluje buď filtráciou, alebo za vákua, alebo odparením za vákua reakčného rozpúšťadla. Farmaceutický akceptovateľné adičné soli so zásadou môžu byť získané analogickým spôsobom spracovaním roztoku zlúčeniny vzorca (IA) alebo (IB) s vhodnou zásadou.
Obidva typy soli môžu byť vytvorené alebo vzájomne premenené pomocou techník využívajúcich iónomeničové živice.
Biologické aktivity zlúčenín predloženého vynálezu boli určené nasledujúcimi skúšobnými metódami.
Fosfodiesterázová (PDE) inhibičná aktivita
In vitro PDE inhibičné aktivity proti cyklickej guanozín-3',5'-monofosfát (cGMP) acyklickej adenozm-3',5'-monofosfát (cAMP) fosfodiesteráze boli určené meraním ich IC50 hodnôt (koncentrácie zlúčeniny požadovanej na 50 % inhibíciu enzýmovej aktivity). Požadované PDE enzýmy boli izolované z rôznych zdrojov vrátane ľudskej corpus cavemosum, ľudských a králičích doštičiek, ľudskej srdcovej komory, ľudského kostrového svalu a bovinnej sietnice, v podstate metódou W. J. Thompsona a M. M. Applemana (Biochem., 1971, 10, 311).
Osobitne cGMP-špeciftcká PDE (PDE5) a cGMP inhibovaná cAMP PDE (PDE3) boli získané z ľudského corpus cavemosum tkaniva ľudských doštičiek alebo králičích doštičiek, cGMP-stimulovaná PDE(PDE2) bola získaná z ľudského corpus cavemosum, kalcium/ kalmodulin (Ca/CAM)-závislá PDE(PDEl) z ľudskej srdcovej komory, cAMP špecifická PDE (PDE4) z ľudského kostrového svalu a fotoreceptor PDE (PDE6) z bovinnej sietnice.
Skúšky boli vykonané pri použití modifikácie „šaržovej“ metódy W. J. Thompsona et al. (Biochem., 1979, 18, 5228). Výsledky z týchto skúšok ukazujú, že zlúčeniny tohto vynálezu sú silné a selektívne inhibítory cGMP-špecifickej PDE5.
Funkčná aktivita
Funkčná aktivita bola skúšaná in vitro určením kapacity zlúčeniny tohto vynálezu zvýšiť nitroprusidom sodným vyvolané relaxácie vopred zmrštených tkanivových pruhov králičieho corpus cavemosum, ako je opísané S. A. Ballardomet al. (Brit. J. Pharmacol., 1996, 118 (suppl.), Abstract 153p.
Aktivita in vivo
Zlúčeniny boli triedené pri anestetizovaných psoch na určenie ich kapacity, po intravenóznom podávaní, na zvýšenie vzrastu tlakov v corpora cavemosa penisu vyvolaného intrakavernóznou injekciou nitroprusidu sodného pri použití metódy založenej na jej opise od Trigo Rocha et al. (Neurourol. a Urodyn., 1994, 13,71).
V ľudskej terapii môžu byť zlúčeniny vzorcov (IA) a (IB), ich farmaceutický akceptovateľné soli a farmaceutický akceptovateľné solváty s rôznou entitou, podávané samotné, ale budú zvyčajne podávané v zmesi s farmaceutickým nosičom vybraným s ohľadom na zamýšľanú cestu podávania a štandardnú farmaceutickú prax.
Výhodne sú podávané orálne vo forme tabliet obsahujúcich také excipienty, ako je škrob alebo laktóza alebo v tobolkách, alebo ovulách buď samotných, alebo v zmesi s excipientmi, alebo vo forme elixírov, roztokov alebo suspenzií obsahujúcich látky na vylepšenie chuti alebo farbiace prostriedky.
Môžu byť tiež injektované parenterálne napríklad intrakavemózne alebo intravenózne, intramuskuláme alebo subkutánne. Na parenterálne podávanie sa najlepšie používajú vo forme sterilného vodného roztoku, ktorý môže obsahovať iné látky, napríklad dostatok solí alebo monosacharidov, aby bol roztok izotonický s krvou.
Na bukálne alebo sublingválne podávanie môžu byť podávané vo forme tabliet alebo pastiliek, ktoré môžu byť formulované konvenčným spôsobom.
Na orálne, parenterálne, bukálne a sublingválne podávanie pacientomje denná dávkovacia hladina zlúčenín vzorcov (IA) a (IB) a ich farmaceutický akceptovateľných soli a solvátu od 10 do 500 mg (v jednej alebo rozdelených dávkach). Tak napríklad tablety alebo tobolky môžu obsahovať od 5 do 100 mg aktívnej zlúčeniny na podávanie jednej alebo dvoch, alebo viacerých súčasne, ako je to vhodné. Lekár v akomkoľvek prípade určí skutočné dávkovanie, ktoré bude najvhodnejšie pre individuálneho pacienta a bude sa meniť s vekom, hmotnosťou a odozvou príslušného pacienta. Uvedené dávky sú dávky, ktoré slúžia ako príklad pre priemerný prípad, môžu byť však jednotlivé prípady, kde sú výhodné vyššie alebo nižšie dávkovacie rozmedzia a tiež sú v rozsahu tohto vynálezu.
Zvyčajne u ľudí je výhodnou cestou orálne podávanie zlúčenín tohto vynálezu, ktoré je najpohodlnejšie a napríklad pri MED sa vyvaruje dobre známym nevýhodám spojeným s intrakavemóznym (i. c.) podávaním. Výhodný orálny dávkovací režim pri MED pre typického pacienta je od 25 do 100 mg zlúčeniny, keď sa to vyžaduje. Pri okolnostiach, keď príjemca trpí prehítacou poruchou alebo poruchou absorpcie liečiva po orálnom podávam, môže byť liečivo podávané parenterálne, napríklad sublingválne alebo bukálne.
Na veterinárne použitie sa zlúčenina vzorca (IA) alebo (IB), alebo jej veterinárne akceptovateľná soľ, alebo veterinárne akceptovateľný solvát s rôznou entitou podáva ako vhodne akceptovateľná formulácia podľa normálnej veterinárnej praxe a veterinárny lekár urči dávkovací režim a cestu podávania, ktoré budú najvhodnejšie pre príslušné zviera.
Vynález tak vytvára farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu vzorca (IA) alebo (IB), alebo jej farmaceutický akceptovateľnú soľ, alebo farmaceutický akceptovateľný solvát s rôznou entitou, spoločne s farmaceutický akceptovateľným riedidlom alebo nosičom.
Ďalej vytvára veterinárnu formuláciu obsahujúcu zlúčeninu vzorca (IA) alebo (IB), alebo jej veterinárne akceptovateľnú soľ, alebo veterinárne akceptovateľný solvát s rôznou entitou, spoločne s veterinárne akceptovateľným riedidlom alebo nosičom.
Vynález tiež vytvára zlúčeninu vzorca (IA) alebo (IB), alebo jej farmaceutický akceptovateľnú soľ, alebo farmaceutický akceptovateľný solvát s rôznou entitou alebo farmaceutickou kompozíciou obsahujúcou ktorúkoľvek z predchádzajúcich látok na použitie ako liečiva pre ľudí.
Navyše vytvára zlúčeninu vzorca (IA) alebo (IB), alebo jej veterinárne akceptovateľnú soľ, alebo veterinárne akceptovateľný solvát s rôznou entitou alebo veterinárnu formuláciu obsahujúcu ktorúkoľvek z predchádzajúcich látok na použitie ako liečiva pre zvieratá.
V ešte ďalšom aspekte vynález vytvára použitie zlúčeniny vzorca (IA) alebo (IB), alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli, alebo farmaceutický akceptovateľného solvátu s rôznou entitou na výrobu liečiva pre ľudí na účely kurativnej alebo profylaktickej liečby liečebného stavu, pre ktorý je indikovaný cGMP PDE5 inhibitor.
Vynález tiež vytvára použitie zlúčeniny vzorca (IA) alebo (IB), alebo jej veterinárne akceptovateľné soli alebo veterinárne akceptovateľného solvátu s rôznou entitou na výrobu liečiva pre zvieratá na účely kurativnej alebo profylaktickej liečby liečebného stavu, pre ktorý je indikovaný cGMP PDE5 inhibitor.
Navyše vynález vytvára použitie zlúčeniny vzorca (IA) alebo (IB), alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli, alebo farmaceutický akceptovateľného solvátu obsahujúceho rôznu entitu na výrobu liečiva pre ľudí na účely kurativnej alebo profylaktickej liečby mužskej erektívnej dysfunkcie, ženskej sexuálnej dysfunkcie, predčasného začiatku pôrodu, dysmenorhey, benígnej prostatickej hyperplázie (BPH), výstupnej obštrukcie z mechúra, inkontinencie, stabilnej, nestabilnej alebo premenlivej (Prinzmetal) angíny, hypertenzie, pulmonámej hypertenzie, hromadivého zlyhania srdca, aterosklerózy, mŕtvice, periférnej vaskulámej choroby, stavov zníženej nádchy, glaukómu alebo chorôb charakterizovaných poruchami hybnosti čriev u cicavcov (vrátane človeka), ktoré zahŕňa podávanie cicavcovi terapeutického účinného množstva zlúčeniny vzorca (IA) alebo (IB), alebo jej farmaceutický, alebo veterinárne akceptovateľnej soli, alebo farmaceutický alebo veterinárne akceptovateľného solvátu s rôznou entitou, alebo farmaceutickej kompozície, alebo veterinárnej formulácie obsahujúcej ktorúkoľvek z predchádzajúcich látok.
Vynález tiež zahŕňa akýkoľvek nový medziprodukt, ktorý je tu opísaný, napríklad medziprodukty vzorcov (IIA), (IIB), (IVA), (IVA), (IXA) a (IXB).
Syntézy zlúčeniny tohto vynálezu a medziprodukty na použitie v tomto vynáleze sú znázornené nasledujúcimi príkladmi uskutočnenia a prípravami.
Príklady uskutočnenia vynálezu 'H spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) boli zaznamenávané pri použití buď Varian Unity 300, alebo Varian Inova 400 spektrometra a boli vo všetkých prípadoch konzistentné s navrhovanými štruktúrami. Charakteristické chemické posuny (6) sú uvedené v ppm dolu od tetrametylsilánu pri použití konvenčných skratiek na označenie hlavných píkov: napríklad s je singlet, d je dublet, t je triplet, q je kvartet, mje multiplet, b je široký.
Hmotnostná spektrá (m/z) boli zaznamenané pri použití Fisons Instruments Trio hmotnostného spektrometra v termosprejovom ionizačnom móde.
Teplota miestnosti znamená 20 až 25 °C.
Príklad 1
Aminosulfonylácia l/2-alkylovaných-5-(2-alkoxyfenyl)-3-alkyl-l/2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-onov
SK 28S991 B6
Chlórsulfónová kyselina (30 mmol) bola pridaná pomaly do ľadom chladenej vzorky buď Ni-, alebo N2-alkylovaného substrátu (3 mmol), potom nasledoval tionylchlorid (4,5 mmol) a výsledná zmes bola ponechaná ohriať na teplotu miestnosti a miešaná 24 hodín. Reakčná zmes bola schladená ľadom a starostlivo naliata do miešané vody s ľadom, potom bola zberaná zrazenina a vysušená siatím, čím sa získal surový sulfonylchlorid, ktorý mal dostatočnú čistotu na použitie priamo v nasledujúcom N-sulfonylačnom stupni.
Prebytok (všeobecne od 2 do 5 molámych ekvivalentov) 1-substituovaného piperazinu bol pridaný po častiach do miešanej zmesi sulfonylchloridu a etanolu. Reakčná zmes bola miešaná počas 20 hodín pri teplote miestnosti a potom odparená pri zníženom tlaku. Zvyšok bol rozdelený medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, potom bola organická fáza oddelená a zlúčená s tromi etylacetátovými extraktmi vodnej fázy. Zlúčené organické roztoky boli vysušené (síran sodný) a odparené pri zníženom tlaku, čím sa získal surový sulfónamid, ktorý bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli.
V prípadoch, kde sa sulfonylchlorid nevyzrážal pri chladení chlórsulfonačnej reakčnej zmesi na zmesi ľad-voda, bol výsledný vodný roztok zriedený rovnakým objemom etanolu, ochladený ľadom a spracovaný s vhodným piperazínovým derivátom, ako je opísané.
Príklad 2
3-Etyl-5-[5-(4-etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-(pyridín-2-yl)metyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Získaný ako biela tuhá látka (40 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 16 a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 59,06; H, 6,19; N, 17,00. C28H35N7O4S vyžaduje: 59,45; H, 6,24; N, 17,33 %. δ (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,42 (3H, t), 2,02 (2H, m),
2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,12 (4H, m), 4,25 (2H, t), 5,93 (2H, s), 7,00 (IH, d), 7,17 (2H, m), 7,60 (IH, m), 7,84 (IH, d), 8,58 (IH, d), 8,88 (IH, s), 10,92 (IH, s). LRMS: m/z 566 (M+l)+.
Príklad 3
- [5 -(4-Metylpiperazín-1 -ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl] -3 -n-propyl-1 -(pyridín-2-yl)metyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-on
Získaný ako biela tuhá látka (62 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 17 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 59,51, H, 6,42, N, 16,67. C28H35N7O4S vyžaduje: C, 59,45, H, 6,24, N, 17,33 %. δ (CDClj): 0,98 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,87 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,14 (4H, m), 4,25 (2H, t), 5,92 (2H, s), 6,98 (IH, d), 7,16 (2H, m), 7,60 (IH, m), 7,84 (IH, d), 8,57 (IH, d), 8,88 (IH, s), 10,90 (IH, s). LRMS: m/z 566 (M+l)+.
Príklad 4
5-{5-[4-(2-Hydroxyetyl)piperazín-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-3-n-propyl-l-(pyridín-2-yl)metyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Získaný ako biela pena (12 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 17 a l-(2-hydroxyetyl)piperazínu pomocou postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 58,18, H, 6,25; N, 15,81. C29H37N7O5S vyžaduje: C, 58,47; H, 6,26; N, 16,46 %. ô (CDClj): 1,00 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,30 (IH, s), 2,58 (2H, m), 2,66 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,13 (4H, m), 3,58 (2H, t), 4,28 (2H, t),
5,96 (2H, S), 7,00 (IH, d), 7,18 (2H, m), 7,60 (IH, m), 7,86 (IH, d), 8,58 (IH, d), 8,90 (IH, s), 10,94 (IH, s). LRMS: m/z 596 (M+l)+.
Príklad 5A
3-Etyl-5-[5-(4-etylpiperazm-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(pyridín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3 -d]pyrimidin-7 -on (a) Získaný ako biela tuhá látka (30 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 18 a l-etylpiperazínu pomocou postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 58,92; H, 6,34; N, 17,03. C2H35N7O4S vyžaduje: 59,45; H, 6,24; N, 17,33 %. ô (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,30 (3H, t), 2,02 (2H, m),
2,40 (2H, q), 2,52 (4H, m), 3,04 (2H, q), 3,08 (4H, m), 4,23 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,08 (IH, d), 7,15 (IH, d), 7,20 (IH, m), 7,62 (IH, m), 7,82 (IH, d), 8,58 (IH, d), 8,78 (IH, s), 10,60 (IH, s). LRMS: m/z 566 (M+l)+.
(b) Miešaná zmes titulnej zlúčeniny z prípravy 136 (385,1 g, 0,66 mol) a n-propanolu (1932 ml) bola miešaná pri zníženom tlaku, kým sa približne polovica objemu (990 ml) n-propanolu neodstránila, potom bola ochladená na asi 37 °C pod dusíkom. Bol pridaný t-butoxid draselný (222,2 g, 1,98 mol) po častiach počas 15 minút a reakčná zmes bola zahrievaná pod refluxom počas 26 hodín, ponechaná ochladiť, upravená vodou (1932 ml) a prefiltrovaná. pH filtrátu bolo nastavené na 7,5 pomocou IM chlorovodíkovej kyseliny (1840 ml), potom bola tuhá zrazenina granulovaná počas 30 minút, odoberaná, premytá vodou a vysušená, čím sa získala titulná zlúčenina (275,2 g, 73,7 %) ako biela tuhá látka.
ô (DMSOd6): 0,92 (6H, m), 1,19 (311, t), 1,72 (2H, m), 2,25 (2H, q), 2,39 (4H, m), 2,88 (4H, m), 2,96 (2H, q), 4,11 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,21 (IH, d) 7,34 (3H, m), 7,80 (2H, m), 7,87 (IH, s), 8,51 (IH, d),
11,72 (IH, s). LRMS: m/z 566 (Ml)1.
Príklad 5B
3-Etyl-5-[5-(4-etylpiperazín-l-sulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(pyridín-2-ylmetyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on-citrát
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny z príkladu 5A (15,0 g, 26,5 mmol) a acetónu (150 ml) bola zahrievaná pod refluxom a potom prefiltrovaná. Do miešaného filtrátu bol pridaný roztok kyseliny citrónovej (filtrovaný) (5,10 g, 26,5 mmol) v zmesi acetónu (75 ml) a vody (7,5 ml), potom bola reakčná zmes zahrievaná pod refluxom počas 75 minút a ponechaná ochladiť.
Výsledná suspenzia bola granulovaná počas 1 hodiny a prefiltrovaná, potom bola takto získaná tuhá látka premytá acetónom (20ml) a vysušená pri 45 °C, čím sa získala titulná zlúčenina (18,33 g, 91 %) ako biela tuhá látka, 1.1. 185 °C.
Nájdené: C, 53,84; H, 5,71; N, 12,89. C28H35N7O4S; C6H8O7 vyžaduje: C, 53,89; H, 5,72; N, 12,94. 5 (DMSOd6): 0,95 (6H, m), 1,20 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,40 - 2,73 (10H,m), 2,96 (4H, m), 4,11 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,21 (IH, d), 7,34 (2H, m), 7,82 (3H, m), 8,51 (IH, d), 11,72 (IH, s).
Príklad 6 5-[5-(4-Metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridm-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidín-7-on
Získaný ako biela tuhá látka (53 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 20 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 58,96; H, 6,23; N, 17,03. C28H35N7O4S vyžaduje: C, 59,45; H, 6,24; N, 17,33 %. δ (CDClj): 0,96 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,25 (2H, t), 5,66 (2H, s), 7,06 (IH, d), 7,15 (IH, d), 7,22 (IH, m), 7,64 (III, m), 7,83 (IH, d), 8,58 (IH, d), 8,78 (IH, s), 10,60 (IH, s). LRMS: m/z 566 (M+l)+.
Príklad 7 5-{5-[4-(2-Hydroxyetyl)piperazín-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyenyl}-3-n-propyl-2-(pyridín-2-yI)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (30 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 20 a l-(2-hydroxyetyl)piperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 57,84; H, 6,44; N, 15,99. C29H37N7O5S; 0,10 CII2C12 vyžaduje: C, 57,85; H, 6,21; N, 16,23 %. δ (CDC13: 0,95 (3H, t), 1,17 (3H, t), 1,75 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,28 (IH, s), 2,54 (2H, t), 2,60 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,58 (2H, m), 4,25 (2H, t), 5,68 (211, s), 7,07 (IH, d), 7,17 (IH, d), 7,20 (IH, m), 7,62 (IH, m), 7,83 (IH, d), 8,58 (IH, d), 8,78 (IH, s), 10,62 (IH, s). LRMS: m/z 596 (M+l)+.
Príklad 8
-Etyl-5 - [5 -(4-metylpiperazín-1 -ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl] -2-(pyridín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (35 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 18 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 58,24; H, 6,06; N, 17,53. C27H33N7O4S vyžaduje: C, 58,79; H, 5,99; N, 17,78 %. δ (CDC13): 1,12 (3H, t), 1,26 (3H, t), 1,99 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,45 (4H, m), 2,98 (2H, q), 3,06 (4H, m), 4,20 (2H, t), 5,65 (2H, s), 7,04 (IH, d), 7,12 (IH, d), 7,18 (IH, m), 7,60 (IH, m), 7,78 (IH, d), 8,54 (IH, d), 8,74 (IH, s), 10,57 (IH, s). LRMS: m/z 552 (M+l)+.
Príklad 9
3-Etyl-5-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-2-(pyridin-l-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (30 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 18 a l-(2-hydroxyetyl)piperazínu pomocou postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 56,11; H, 6,10; N, 16,15. C28H35N7O5S; H2O vyžaduje: C, 56,08; H, 6,22; N, 16,35 %. δ (CDClj): 1,12 (3H, t), 1,30 (3H, t), 2,00 (2H, m), 2,26 (1H, s), 2,52 (2H, t), 2,57 (4H, m), 3,00 (2H, q), 3,06 (4H, m), 3,54 (2H, m), 4,20 (2H, t), 5,64 (2H, s), 7,04 (1H, d), 7,13 (1H, d), 7,58 (1H, m), 7,78 (1H, m), 8,53 (1H, d), 8,76 (1H, s), 10,58 (1H, s). LRMS: m/z 582 (M+l)+.
Príklad 10 5-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (32 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 19 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 57,82; H, 6,08; N, 17,19 %. C27H33NÄS; 0,20 CH2C12 vyžaduje: C, 57,45; H, 5,92; N, 17,24 %. δ (CDClj): 0,95 (3H, t), 1,65 (3H, t), 1,77 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,38 (2H, q), 5,68 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,64 (1H, m), 7,84 (1H, d), 8,58 (1H, d), 8,80 (1H, s), 10,62 (1H, s). LRMS: m/z 552 (M+l)+.
Príklad 11
5-[2-Etoxy-5-(4-etylpiperazín-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-2-(pyridm-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (35 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 19 a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 58,93 H, 6,24; N, 17,09. C28H35N7O4S vyžaduje: C, 59,45; H, 6,24; N, 17,33 %. δ (CDClj): 0,90 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,60 (2H, m), 1,72 (2H, m), 2,36 (2H, q), 2,50 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,06 (4H, m), 4,34 (2H, q), 5,65 (2H, s), 7,05 (1H, d),
7,10 (1H, d), 7,18 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,80 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,76 (1H, s), 10,58 (1H, s). LRMS: m/z 566 (M+l)+.
Príklad 12
5-[5-(4-Etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (42 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 20 a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 59,46; H, 6,44; N, 16,53. C29H37N7O4S; 0,35 H2O vyžaduje: C, 59,44; H, 6,48; N, 16,73 %. δ (CDClj): 0,94 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,53 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,12 (4H, m), 4,25 (2H, t), 5,67 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,63 (1H, m), 7,83 (1H, d), 8,58 (1H, d), 8,79 (1H, s), 10,60 (1H, s). LRMS: m/z 580 (M+1)+.
Príklad 13
5-[5-(4-Etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridín-3-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (39 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 21a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 59,25; H, 6,47; N, 16,73. C29H37N7O4S; 0,25 CH2C12 vyžaduje: C, 59,65; H, 6,40; N, 16,79 %. δ (CDClj): 0,92 (3H, ť), 0,98 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,37 (2H, q), 2,50 (4H, m), 2,88 (2H, t), 3,05 (4H, m), 4,20 (2H, t), 5,54 (2H, s),
7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,53 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,54 (2H, m), 8,74 (1H, s), 10,58 (1H, s). LRMS: m/z 580 (M+l)+.
Príklad 14
3-Etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(pyridazín-3-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3 -d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako tuhá látka (40 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 29 a 1 -etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 55,73; II, 6,07; N, 18,93. C27H34N8O4S; 0,75 H2O vyžaduje: C, 55,89; H, 6,17; N, 19,31 %. δ (CDC13): 1,10 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,34 (3H, t), 2,04 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,50 (4H, m), 3,08 (6H, m), 4,24 (2H, t), 5,88 (2H, s), 7,15 (IH, d), 7,46 (2H, m),
7,82 (IH, d), 8,76 (IH, s), 9,15 (IH, d), 10,60 (IH, s). LRMS: m/z 567 (M+l)+.
Príklad 15 5-[5-(4-Etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridazin-3-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pirimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (32 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 30 a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 57,61; H, 6,11; N, 19,10. C28H36N8O4S vyžaduje: C, 57,91; H, 6,25; N, 19,30 %. δ (CDClj): 0,92 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,75 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,37 (2H, q), 2,48 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,05 (4H, m), 4,20 (2H, t), 5,87 (2H, s), 7,12 (IH, d), 7,42 (IH, m), 7,46 (IH, d), 7,80 (IH, d), 8,74 (IH, s), 9,12 (IH, d), 10,62 (IH, s). LRMS: m/z 581 (M+lf.
Príklad 16
5-[5-(4-Etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridazín-4-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
Bol získaný ako svetlohnedá tuhá látka (20 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 31 a 1-etylpiperazínu pomocou postupu z príkladu 1.
δ (CDClj): 1,01 (6H. m), 1,18 (3H, t), 1,87 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,55 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,12 (4H, m), 4,26 (2H, t), 5,80 (2H, s), 7,15 (IH, d), 7,40 (IH, d), 7,86 (IH, d), 8,85 (IH, s),
9,14 (IH, d), 9,20 (IH, s), 10,99 (IH, s). LRMS: m/z 581 (M+l)+.
Príklad 17
5-[5-(4-Etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyrimidín-4-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-on
Bol získaný ako pena (58 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 32 a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 57,31; H, 6,21; N, 18,98. C28H36N8O4S vyžaduje: C, 57,91; H, 6,25; N, 19,30 %. δ (CDClj): 0,92 (3H, t), 0,97 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,73 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,38 (2H, q), 2,59 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,04 (4H, m), 4,20 (2H, t), 5,60 (211, s),
6,96 (IH, d), 7,12 (IH, d), 7,80 (IH, d), 8,64 (IH, d), 8,75 (IH, s), 10,63 (IH, s). LRMS: m/z 581 (M+l)+.
Príklad 18
- [5 -(4-Etylpiperazín-1 -ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl] -3 -n-propyl-2-(pyrimidín-5-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
Bol získaný ako krémová pena (44 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 34 a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 57,00; H, 6,20; N, 18,42. C28H36N8O4S; 0,15 CH2C12 vyžaduje: C, 56,98; H, 6,17; N, 18,88 %. δ (CDC13): 0,99 (6H, m), 1,11 (3H, t), 1,78 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,37 (2H, q), 2,50 (4H, m), 2,94 (2H, m), 3,05 (4H, m), 4,21 (2H, t), 5,51 (2H, s), 7,10 (IH,
d), 7,80 (IH, d), 8,64 (2H, s), 8,75 (1H,S), 9,15 (IH, s), 10,64 (IH, s). LRMS: m/z 581 (M+l)1.
Príklad 19
3-Etyl-5-[5-(4-etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(piperazin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako belastá pena (47 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy' 35 a 2-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
δ (CDClj): 1,01 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,37 (3H, t), 2,02 (2H, m), 2,39 (2H, q), 2,50 (4H, m), 3,08 (6H, m), 4,24 (2H, t), 5,70 (2H, s), 7,15 (IH, d), 7,82 (IH, d), 8,52 (3H, m), 8,78 (IH, s), 10,60 (IH, s). LRMS: m/z 567 (M+l)+.
Príklad 20 5-[5-(4-Etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyrazín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (37 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 36 a l-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 56,80; H, 6,11; N, 18,84. C28H36N8O4S; 0,80 H2O vyžaduje: C, 56,51; H, 6,37; N, 18,83 %. δ (CDClj): 0,99 (6H, m), 1,10 (3H, t), 1,78 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,38 (2H, q), 2,48 (4H, m), 3,00 (2H, t, 3,05 (4H, m), 4,22 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,14 (1H, d),
7,80 (1H, d), 8,47 (1H, s), 8,50 (2H, s), 8,74 (1H,S), 10,62 (1H, s). LRMS: 581 (M+l)+.
Príklad 21 5-[2-Metoxy-5-(4-metylpiperazín-2-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-l-(pyridín-2-yl)metyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela kryštalická tuhá látka (15 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 41 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 57,93; H. 6,75; N, 18,00. C28H31N7O4S vyžaduje: C, 58,10; H, 5,77; N, 18,25 %. δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,87 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,98 (2H, m), 3,12 (4H, m), 4,12 (3H, s), 5,96 (2H, s), 7,00 (1H, d), 7,18 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,88 (1H, d), 8,58 (1H, d), 8,85 (1H, s), 10,68 (1H, s). LRMS: m/z 538 (M+l)+.
Príklad 22
5-[5-(4-Etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-(3-metoxypyridín-2-yl)metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (27 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 47 a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 58,83; H, 6,48; N, 15,76. C30H39N7O5S vyžaduje: C, 59,09; H, 6,45; N, 16,08 %. δ (CDClj): 1,00 (6H, m), 1,18 (3H, t), 1,87 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,56 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,13 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,24 (2H, t), 5,98 (2H, S), 7,14 (3H, m), 7,83 (1H, d), 8,02 (1H, d), 8,87 (1H, s), 10,80 (1H, s). LRMS: m/z 610 (M+l)+.
Príklad 23
-(6-Aminopyridin-2-yl)metyl-5-[5-(4-etylpiperazín-1 -yl-sulfonyl)-2-n-propoxyfenyl] -3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (44 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 50 a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 58,31; H, 6,45; N, 18,52. C29H38N8O4S vyžaduje: C, 58,57; H, 6,44; N, 18,84 %. ô (CDClj): 1,02 (6H, m), 1,17 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,42 (2H, q), 2,56 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,14 (4H, m), 4,25 (2H, t), 4,40 (2H, s), 5,74 (2H, S), 6,25 (1H, d), 6,35 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,85 (1H, d), 8,88 (1H, s), 10,88 (1H, s). LRMS: m/z 595 (M+l)+.
Príklad 24 l-(l-Metylimidazol-2-yl)metyl-5-[5-(4-metylpiperazin-l-yl-sulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3 -d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (36 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 51 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
δ (CDClj): 0,98 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,84 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,82 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,76 (3H, s), 4,24 (2H, t), 5,90 (2H, s), 6,84 (1H, s), 6,99 (1H, s), 7,16 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,84 (1H, s), 10,94 (1H, s). LRMS: m/z 569 (M+l)+.
Príklad 25
5-{5-[4-(2-Hydroxyetyl)piperazín-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-l-(l-metylimidazol-2-yl)metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-ón
Bol získaný ako biela tuhá látka (55 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 51 a l-(2-hydroxyetyl)piperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,66 (1H, s), 1,84 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,55 (2H, t), 2,62 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,12 (4H, m), 3,58 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,88 (2H, t), 5,90 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,85 (1H, d), 8,80 (1H,S). LRMS: m/z 599 (M+l)+.
Príklad 26
5-[5-(4-Etylpipcrazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-(l-metylimidazol-2-yl)metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (66 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 51 a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 57,48; H, 6,60; N, 18,70. C28H38N8O4S vyžaduje: C, 57,71; H, 6,57; N, 19,23 %. δ (CDC13): 1,00 (6H, m), 1,20 (3H, t), 1,84 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,76 (3H, s), 4,26 (2H, t), 5,90 (2H, s),
6,86 (IH, s), 7,00 (IH, s), 7,16 (IH, d), 7,84 (IH, d), 8,84 (IH, s), 10,90 (1H,S). LRMS: m/z 583 (M+l)9.
Príklad 27 l-(3,5-Dimetylizoxazol-4-yl)metyl-5-[5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (83 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 53 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 57,02; H, 6,30; N, 16,28. C28H37N7O5S; 0,30 H2O vyžaduje: C, 56,99; H, 6,59; N, 16,61 %. ô (CDClj): 1,00 (3H, t), 1,17 (3H, t), 1,83 (2H, m), 2,04 (2H. m), 2,25 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,50 (7H,m), 2,90 (2H, t), 3,09 (4H, m), 4,25 (2H, t), 5,52 (2H, s), 7,14 (IH, d), 7,83 (IH, d), 8,84 (IH, s), 10,86 (1H,S). LRMS: m/z 584 (M+l)+.
Príklad 28
5- {5-[4-(2-Hydroxyetyl)piperazin-1 -ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl} -1 -(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)metyl-3 -n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3 -d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (57 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 53 a l-(2-hydroxyetyl)piperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 56,33; H, 6,42; N, 15,69. C29H39N7O6S vyžaduje: C, 56,75; H, 6,41; N, 15,98 %. δ (CDC13): 1,01 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1;86 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,28 (IH, s), 2,36 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,56 (2H, t), 2,62 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,58 (2H, m), 4,28 (2H, t), 5,55 (2H, s), 7,18 (IH, d), 7,86 (IH, d), 8,85 (IH, s), 10,88 (IH, s). LRMS: m/z 614(M+1)+.
Príklad 29
5-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-metyl-l-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)metyl-l,6-dihydro-7 H-pyrazolo- [4,3-d]pyrimidín-7 -on
Bol získaný ako biela tuhá látka (88 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 54 a 1-piperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 54,33; H, 5,72; N, 17,74. C25H31N7O5S; 0,10 CH2C12 vyžaduje: C, 54,80; H, 5,72; N, 17,82 %. δ (CDC13): 1,65 (3H, t), 2,27 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,50 (10H, m), 3,12 (4H, m), 4,38 (2H, q), 5,52 (2H, s), 7,16 (IH, d), 7,84 (IH, d), 8,88 (IH, s), 10,85 (1H,S). LRMS: m/z 542 (M+l)+.
Príklad 30
5-[5-(4-Metylpiperazín-1 -ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-1 -(2-metyltiazol-4-yl)-metyl-3 -n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Získaný ako biela pena (61 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 56 a 1-metylpiperazinu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 55,51; H, 6,12; N, 16,28. C27H35N7O4S vyžaduje: C, 55,36; H, 6,02; N, 16,74 %. δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,68 (3H, S), 2,97 (2H, t), 3,12 (4H, m), 4,26 (2H, t), 5,88 (2H, s), 6,88 (1H,S), 7,17 (IH, d), 7,84 (IH, d), 8,88 (IH, s), 10,90 (1H,S). LRMS: m/z 586 (M+l)+.
Príklad 31
5-[5-(4-Metylpiperazín-l-yIsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-(l-metyl-l,2,4-triazol-5-yl)metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (49 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 59 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 54,96; H, 6,38; N, 21,17. C26H35N9O4S vyžaduje: C, 54,82; H, 6,19; N, 22,13 %. δ (CDC13): 1,01 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,12 (4H, m), 4,01 (3H, s), 4,27 (2H, t), 5,97 (2 H, s),
7,16 (IH, d), 7,84 (IH, s), 7,86 (IH, d), 8,85 (IH, s), 10,96 (1H,S). LRMS: m/z 570 (M+l)9.
Príklad 32
5- {5-[4-(2-Hydroxyetyl)piperazín-1 -ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl} -1 -(1 -metyl-1,2,4-triazol-5-yl)metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (62 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 59 a l-(2-hydroxyetyľ)piperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 52,96; H, 6,40; N, 20,14. C27H37N9O5S; 0,70 H2O vyžaduje: C, 52,96; H, 6,32; N, 20,59 %. ô (CDClj): 1,00 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,85 (2H, m), 2,06 (2H, m). 2,30 (IH, s), 2,55 (2H, t), 2,61 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,12 (4H, m), 3,58 (2H, m), 4,00 (3H, S), 4,30 (2H, t), 5,97 (2H, s), 7,18 (IH, d), 7,82 (IH, s), 7,85 (IH, d), 8,85 (IH, s), 10,98 (IH, s). LRMS: m/z 600 (M+l)+.
Príklad 33 5-[5-(4-Etylpiperazm-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-(l-metyl-l,2,4-triazol-5-yl)metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimídín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (40 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 59 a 1-etylpiperazínu pomocou postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 55,31; H, 6,60; N, 21,09. C27H37N9O4S C, 55,56; H, 6,39; N, 21,60 %. δ (CDClj): 1,02 (6H, m), 1,18 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,55 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,00 (3H, s), 4,26 (2H, t), 5,97 (2H, s), 7,16 (IH, d), 7,83 (1H,S), 7,85 (IH, d), 8,84 (IH, s), 10,96 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M+l)+.
Príklad 34
- {5 - [4-(2-Metoxyetyl)piperazín-1 -ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl} -1 -(1 -metyl-1,2,4-triazol-5 -yl)metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (43 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 59 a l-(2-metoxyetyl)piperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
δ (CDClj): 1,00 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,57 (6H, m), 2,92 (2H, t), 3,12 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,44 (2H, t), 4,00 (3H, s), 4,28 (2H, t), 5,98 (2H, s), 7,16 (IH, d), 7,83 (1H,S), 7,85 (IH, d), 8,86 (IH, s), 10,95 (IH, s). LRMS: m/z 614 (M+l)+.
Príklad 35
-[ 1 -(2-Metoxyetyl)-1,2,4-triazol-5-yl]metyl-5-[5-(4-metyIpiperazín-1 -ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenylj-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (77 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 64 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu L δ (CDClj): 0,97 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,82 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,46 (4H, m), 2,86 (2H, t), 3,25 (3H, s), 3,66 (2H, t), 4,22 (2H, t), 4,52 (2H, t), 5,97 (2H, s), 7,12 (IH, d), 7,80 (2H, m), 8,82 (IH, s), 10,86 (IH, s). LRMS: m/z 614 (M+l)+.
Príklad 36 5-[5-(4-Etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-[l-(2-metoxyetyl)-l,2,4-triazol-5-yl]metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrmidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (66 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 64 a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 55,10; H, 6,62; N, 19,71. C29H41N9O5S vyžaduje: C, 55,49; H, 6,58; N, 20,08 %. δ (CDClj): 0,98 (6H, m), 1,15 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,37 (2H, q), 2,50 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,08 (4H, m), 3,26 (3H, s), 3,68 (2H, t), 4,22 (2H, t),
4,62 (2H, t), 5,96 (2H, s), 7,12 (IH, d), 7,80 (2H, m), 8,82 (1H,S), 10,86 (1H,S). LRMS: m/z 628 (M+l)~.
Príklad 37 5-[5-(4-Etylpiperazm-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-(4-metyl-l,2,4-triazol-3-yl)metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (43 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 66 a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 64,46; H, 6,31; N, 21,08. C28H37N9O4S; 0,60 H,0 vyžaduje: C, 54,54; H, 6,47; N, 21,20 %. ó (CDClj): 1,00 (6H, m), 1,20 (3H, t), 1,84 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,56 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,12 (4H, m), 3,76 (3H, s), 4,28 (2H, t), 6,04 (2H, s),
7,17 (IH, d), 7,86 (IH, d), 8,10 (IH, s), 8,86 (IH, s), 10,96 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M+l)+.
Príklad 38
5-[5-(4-Metylpiperazm-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-(4-metyl-l,2,4-triazol-3-yl)metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (51 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 66 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 53,07; H, 6,14; N, 20,48. C26H35N9O4S; 0,80 H2O; 0,10 CH2C12; 0,05 CH3OH vyžaduje: C, 52,86; H, 6,30; N, 21,20 %. δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,82 (2H, t). 2,06 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,27 (2H, t), 6,04 (2H, s), 7,16 (IH, d), 7,84 (IH, s), 7,86 (IH, d), 8,84 (IH, s), 10,96 (IH, s). LRMS: m/z 570 (M+l)+.
Príklad 39
5- {5-[4-(2-Hydroxyetyl)piperazín-1 -ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl} -1 -(4-metyl-1,2,4-triazol-3-yl)metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (37 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 66 a l-(2-hydroxyetyl)piperazinu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 53,49; H, 6,04; N, 21,50. C27H37N9O5S; 0,10 H2O vyžaduje: C, 53,91; H, 6,23; N, 20,96 %. δ (CDClj): 1,00 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,84 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,28 (IH, s), 2,56 (2H, t), 2,64, (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,14 (4H, m), 3,58 (2H, m). 3,77 (3H, s), 4,28 (2H, t), 6,02 (2H, s), 7,18 (IH, d), 7,86 (IH, d), 8,10 (1H,S), 8,86 (IH, s), 10,98 (IH, s). LRMS: m/z 600 (M+l ) .
Príklad 40 5-[5-(4-Metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-(l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Bol získaný ako tuhá látka (33 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 67 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,87 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,12 (4H, m), 4,26 (2H, t), 6,02 (2H, s), 7,17 (IH, d), 7,85 (IH, d), 8,67 (IH, s), 8,88 (IH, s), 10,96 (IH, s). LRMS: m/z 557 (M+l)+.
Príklad 41 l-Benzyl-5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Titulná zlúčenina z prípravy 86 (5,0 g, 8,8 mmol) bola pridaná do miešaného roztoku t-butoxidu draselného (1,2 g, 10 mmol) v t-butanole (75 ml) a výsledná zmes bola zahrievaná pod refluxom počas 20 hodín, ponechaná ochladiť a odparená pri zníženom tlaku. Zvyšok bol rozdelený medzi etylacetát (300 ml) a vodu (300 ml), potom bola oddelená vodná fáza extrahovaná etylacetátom (3x150 ml).
Zlúčené organické roztoky boli premyté postupne vodou (150 ml) a soľným roztokom (150 ml), vysušené (síran horečnatý) a odparené pri zníženom tlaku, čím sa získala biela tuhá látka, ktorej trituráciu s éterom nasledovalo vysušenie za vákua a získala sa titulná zlúčenina (4,29 g) ako jemné biele kryštály.
Nájdené: C, 60,84; H, 6,20; N, 15,08. C28Hj4N6O4S vyžaduje: C, 61,08; H, 6,22; N, 5,26 %. δ (CDClj): 1,01 (3H, t), 1,64 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,48 (411, m), 2,96 (2H, t), 3,12 (4H, m), 4,38 (2H, q), 5,78 (2H, s), 7,14 (IH, d), 7,26 (3H, m),
7,40 (2H, m), 7,82 (IH, d), 8,84 (IH, s), 10,80 (IH, s). LRMS: m/z 551 (M+l)+.
Príklad 42
-Benzyl-5-[5-(4-metylpiperazín-1 -ylsulfonyI)-2-n-propoxyfeny1]-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on % hni'hm disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (160 mg, 4 mmol) bola pridaná po častiach do miešaného ľadom chladeného propán-l-olu (20 ml). Keď skončilo šumenie, bola pridaná titulná zlúčenina z príkladu 41 (550 mg, 1 mmol) a výsledná zmes bola zahrievaná pod refluxom počas 96 hodín, potom bola ponechaná schladnúť a odparená pri zníženom tlaku. Zvyšok bol rozdelený medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml) a potom bola separovaná vodná fáza extrahovaná etylacetátom (100 ml celkom).
Zlúčené organické roztoky boli vysušené (síran sodný) a odparené pri zníženom tlaku a potom bol zvyšok vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití acetát : metanol : 0,880 vodný amoniak (95 : 5 : 0,5) ako eluentu, čím sa získala titulná zlúčenina (230 mg) ako bezfarbá pena. Nájdené: C, 61,65; H, 6,48; N, 14,53. C29H36N6O4S
SK 285991 Β6 vyžaduje: C, 61,68; H, 6,48; N, 14,88 %. δ (CDClj): 0,98 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,83 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,46 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,08 (4H, m), 4,22 (2H, t), 5,73 (2H, s), 7,12 (IH, d), 7,27 (3H, m), 7,36 (2H, m), 7,80 (IH, d), 8,82 (IH, s), 11,84 (1H,S). LRMS: m/z 565 (M+l)+.
Príklad 43
-(4-Chlórbenzyl)-5 - [5 -(4-metylpiperazín-1 -ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl] -3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (75 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 87 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 57,99; H, 5,94; N, 13,76. C29H35C1N6O4S vyžaduje C, 58,14; H, 5,89; N, 14,03 %. δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,48 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,08 (4H, m), 4,24 (2H, t), 5,72 (2N,s), 7,15 (IH, d), 7,26 (2H, d), 7,34 (2H, d), 7,82 (IH, d), 8,84 (IH, s), 10,90 (IH, s). LRMS: m/z 599 (M+l)+.
Príklad 44 l-(4-Chlórbenzyl-5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-fenyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela kryštalická tuhá látka (27 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 88 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 57 43; H 5 67; N 14 30. C28H33C1N6O4S vyžaduje: C, 57,47; H, 5,68; N, 14,36 %. δ (CDClj): 1,00 (3H, t), 1,66 (3H, t), 1,84 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,60 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,18 (4H, m), 4,36 (2H, q), 5,72 (2H, s), 7,14 (IH, d), 7,24 (2H, d), 7,34 (2H, d), 7,82 (IH, d), 8,84 (IH, s), 10,86 (IH, s). LRMS: m/z 585 (M+1)+.
Príklad 45 l-(4-Chlórbenzyl)-5-2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylsulfonyl]fenyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrtmidín-7-on
Bol získaný ako biela kryštalická tuhá látka (68 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 88 a l-(2-hydroxyetyl)piperazínu pomocou postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 56,60; H, 5,71; N, 13,47. C29H35C1N6O5S vyžaduje: C, 56,62; H, 5 73; N, 13,66 %. δ (CDClj): 1,00 (3H, t), 1,64 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,72 (3H, m), 2,82 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,28 (4H, m), 3,70 (2H, m), 4,28 (2H, q), 5,72 (2H, s), 7,18 (IH, d),
7,26 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,82 (IH, d), 8,82 (IH, 5), 10,88 (IH, s). LRMS: m/z 615 (M+l)+.
Príklad 46 l-(2-Kyánbenzyl)-5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazm-l-ylsulfonyl)-fenyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3 -d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biely prášok (60 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 90 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 60,42; H, 5,79; N, 16,85. C29H33N7O4S vyžaduje: C, 60,50; H, 5,78; N, 17,03 %. δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,65 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,52 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,15 (4H, m), 4,38 (2H, q), 6,04 (2H, s), 7,08 (IH, d), 7,16 (IH, d), 7,36 (IH, m), 7,68 (IH, d), 7,84 (IH, d), 8,90 (IH, s), 10,88 (IH, s). LRMS: m/z 576 (M+l)+.
Príklad 47
-(2-Karbamoylbenzyl)-5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-1 -yl-sulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-l ,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
2M vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) bol pridaný do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 40 (200 mg, 0,35 mmol) v etanole (5 ml) a zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 3 hodín a potom odparená pri zníženom tlaku. Zvyšok bol rozpustený vo vode (10 ml) a roztok extrahovaný etylacetátom (50 ml celkom), potom boli organické extrakty vysušené (síran sodný) a odparené pri zníženom tlaku.
Vyčistenie zvyšku stĺpcovou chromatografiou s reverznou fázou na polystyrénovej živici (MCI gél), pri použití elučného gradientu acetonitril : voda (10 : 90 až 40 : 60), poskytlo titulnú zlúčeninu (72 mg) ako biely prášok.
Nájdené: C, 56,67; H, 5,79; N, 16,00. C29H35N7O4S; H2O vyžaduje: C, 56,94; H, 6,10; N, 16,03 %. δ (DMSOd6): 0,94 (3H, t), 1,34 (3H, t), 1,77 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,38 (4H, m), 2,80 (2H, t), 2,92 (4H, m), 4,21 (2H, q), 5,98 (2H, s), 6,59 (IH, s), 7,36 (3H, m), 7,56 (2H, m), 7,82 (IH, d), 7,90 (IH, s), 8,00 (1H,S), 12,26 (1H,S).
Príklad 48 l-(4-Karbamoylbenzyl)-5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-yl-sulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (93 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 91 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 58,17; H, 5,88; N, 16,28. C29H35N7O5S vyžaduje: C, 58,67; H, 5,94; N, 16,51 % ô (DMSOd6): 0,94 (3H, t), 1,35 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,80 (2H, t), 2,92 (4H, m), 4,21 (2H, q), 5,79 (2H, s), 7,30 (3H, m), 7,39 (IH,
d), 7,84 (5H, m), 12,29 (IH, s). LRMS: m/z 594 (M+l)+.
Príklad 49
5-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazín- l-ylsulfonyl)fenylj- l-(2-nitrobenzyl)-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
Získaný ako biely prášok (88 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 93 a 1-metylpiperazínu pomocou postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 56,37; H, 6,14; N, 14,03. C28H33N7O6S; CH3CO2CH(CH3)2 vyžaduje: C, 56,80; H, 6,21; N, 14,05 %. δ (CDCIj): 1,00 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,52 (4H, m), 2,97 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,36 (2H, q), 6,24 (2H, s), 6,70 (IH, d), 7,14 (IH, d), 7,44 (2H, m), 7,84 (IH, d), 8,12 (IH, d), 8,86 (IH, s), 10,90 (IH, s). LRMS: m/z 596 (M+l)+.
Príklad 50
5-{5-[4-(2-Hydroxyetyl)piperazín-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-l-(2-nitrobenzyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo- [4,3 -d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela kryštalická tuhá látka (76 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 94 a l-(2-hydroxyetyl)piperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 56,15; H, 5,83; N, 15,06. C30H37N7O5S vyžaduje: C, 56,33; H, 5,83; N, 15,33 %. δ (CDCIj): 1,04 (3H, t), 1,17 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,30 (IH, t), 2,57 (2H, t), 2,62 (411, m), 2,98 (2H, t), 3,12 (4H, m), 3,58 (2H, m), 4,26 (2H, t), 6,24 (2H, s), 6,68 (IH, d), 7,18 (IH, d), 7,46 (2H, d), 7,86 (IH, d), 8,12 (IH, d), 8,90 (IH, s), 10,96 (IH, s). LRMS: m/z 640 (M+l)+.
Príklad 51
5-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)fenyl]-l-(4-nitrobenzyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
Bol získaný ako belastá tuhá látka (46 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 95 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 56,10; H, 5,55; N, 16,01. C28H3jN7O6S vyžaduje: C, 56,46; H, 5,58; N, 16,46 %. δ (CDCIj): 1,00 (3H, t), 1,66 (3H, t), 1,88 (2H, m),' 2,40 (3H, s), 2,68 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,24 (4H, m), 4,37 (2H, q), 5,84 (2H, s), 7,16 (IH, d), 7,52 (2H, d), 7,82 (IH, d), 8,16 (1H,S), 8,18 (2H, d), 10,92(1 H, s).
Príklad 52 l-(2-Aminobenzyl)-5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-fenyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Raney niklový katalyzátor (300 mg) bol pridaný do miešanej suspenzie titulnej zlúčeniny z príkladu 49 (240 mg, 0,4 mmol) v metanole (40 ml) a zmes bola hydrogenovaná pri 345 kPa a 50 °C počas 20 hodín, potom bola ponechaná schladnúť a prefiltrovaná. Filtračná vložka bola premytá metanolom (50 ml) a zlúčené metanolové roztoky boli odparené pri zníženom tlaku.
Zvyšok bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití dichlórmetán : metanol (95 : 5) ako eluentu. Potom nasledovala kryštalizácia z etylacetátu, čím sa získala titulná zlúčenina (190 mg) ako biely prášok.
Nájdené: C, 58,98; H, 6,20: N, 17,25. C28H35N7O4S vyžaduje: C, 59,45; H, 6,24; N, 17,33 %. ô (CDCIj): 1,00 (3H, t), 1,64 (3H, t), 1,83 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,48 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,39 (2H, Q), 4,78 (2H, s), 5,69 (2H, s), 6,70 (2H, m), 7,12 (2H, m), 7,58 (IH, d), 7,82 (IH, d), 8,80 (IH, s), 10,85 (IH, s).
Príklad 53
-(2-Aminobenzyl-5- {5-[4-(2-hydroxyctyl)piperazín-l -yl-sulfonyl]-2-n-propoxyfenyl} -3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela kryštalická tuhá látka (54 %) z titulnej zlúčeniny z príkladu 50 pri použití postupu z príkladu 52 s výnimkou toho, že bol použitý etylacetát: metanol (95 : 5) ako chromatografický eluent a etanol ako kryštalizačné rozpúšťadlo.
δ (CDClj): 1,01 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,84 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,30 (1H,S), 2,57 (2H, t), 2,60 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,58 (2H, m), 4,26 (2H, t), 4,78 (2H, s), 5,68 (2H, s), 6,70 (2H, m), 7,08 (1H, m), 7,18 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,81 (1H,S), 10,98 (1H, s). LRMS: m/z 610 (M+l)+.
Príklad 54 l-(4-Aminobenzyl)-5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-fenyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (88 %) z titulnej zlúčeniny z príkladu 51 pri použití postupu z príkladu 52. Nájdené: C, 59,38; H, 6,28; N, 17,00. C28H35N7O4S vyžaduje: C, 59,45; H, 6,24; N, 17,33 %. δ (CDClj): 1,00 (3H, t), 1,65 (3H, t), 1,87 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,61 (2H, s), 4,36 (2H, q), 5,62 (2H, s), 6,60 (2H, d), 7,13 (1H, d), 7,26 (2H, d), 7,82 (1H, d), 8,82 (1H, s), 10,83 (1H, s). LRMS: m/z 566 (M+l)+.
Príklad 55 5-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)fenyl]-l-(2-metánsulfónamidobenzyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidín-7-on
Metánsulfonylchlorid (31 μ.1, 0,40 mmol) bol pridaný do miešaného ľadom chladeného roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 52 (150 mg, 0,27 mmol) v pyridíne (3 ml) a zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 2 hodín, potom bola odparená pri zníženom tlaku. Zvyšok bol spracovaný s vodou (10 ml) a výsledná suspenzia bola extrahovaná dichlórmetánom (40 ml celkom).
Zlúčené extrakty boli vysušené (síran sodný) a odparené pri zníženom tlaku, čím sa získal oranžový olej, ktorý bol vyčistený chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi acetát : metanol : 0,880 vodný amoniak (94:5: 1) ako eluentu, čím sa získala titulná zlúčenina (62 mg) ako biela pena. Nájdené: C 54,03; H, 5,87; N, 14,70. C29H37N7O6S2 vyžaduje: C, 54,10; H, 5,79; N, 15,23 %. δ (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,66 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,10 (7H,m), 4,39 (2H, q), 5,79 (2H, s), 7,18 (2H, m), 7,36 (1H, m),
7,60 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,80 (1H, s), 9,68 (1H, s), 10,95 (1H, s). LRMS: m/z 644 (M+l)+.
Príklad 56 5-{5-[4-(2-Hydroxyetyl)piperazín-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-l-(2-metánsulfónamidobenzyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
IM roztok tetra-n-butylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne (0,27 ml, 0,27 mmol) bol pridaný do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny z prípravy 98 (145 mg, 0,18 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml). Po ďalších 20 hodinách pri teplote miestnosti bola pridaná voda (5 ml) a výsledná zmes extrahovaná etylacetátom (celkom 20 ml).
Zlúčené extrakty boli vysušené (síran sodný) a odparené pri zníženom tlaku, čím sa získal žltý olej, ktorý bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetát: metanol : 0,880 vodný amoniak (94 : 5 : 1) ako eluentu a potom nasledovala kryštalizácia z etylacetátu, čím sa získala titulná zlúčenina (83 mg) ako biela tuhá látka.
Nájdené: C, 53,89; H, 6,00; N, 14,09. C31H41N7O7S2 vyžaduje: C 54,13; H, 6,01; N, 14,25 %. δ (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,28 (1H, s), 2,56 (2H, m), 2,60 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,10 (7H, m), 3,57 (2H, m), 4,28 (2H, t),
5,79 (2H, s), 7,18 (2H, m), 7,36 (1H, m), 7,60 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,82 (1H, s), 9,68 (1H, s), 10,99 (1H, s).
Príklad 57 5-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-l-(4-metánsulfónamidobenzyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (64 %) z titulnej zlúčeniny z príkladu 54 pri použití postupu z príkladu 55. Nájdené: C, 51,10; H, 6,01; N, 13,85. C29H37N7O7S2; 2H2O vyžaduje: C, 51,23; H, 6,08; N, 14,42 %. δ (CDClj): 1,00 (3H, t), 1,62 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,94 (5H, m), 3,12 (4H, m), 4,36 (2H, q), 5,62 (2H, s), 7,15 (4H, m), 7,38 (2H, d),
7,82 (1H, d), 8,75 (1H, s), 10,94 (1H, s). LRMS: m/z 644 (M+l)+.
Príklad 58
5-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-l-(4-sulfamoylbenzyl)-l,8-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako jemná biela tuhá látka (39 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 99 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 51,72; H, 5,42; N, 14,85. C28H35N7O6S2; H2O vyžaduje: C, 51,92; H, 5,76; N, 15,14 %. δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,64 (3H, t), 2,28 (3H, m), 2,50 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,37 (2H, q), 4,75 (2H, s), 5,80 (2H, s), 7,16 (2H, d), 7,52 (2H, d), 7,84 (3H, m, 8,84 (III, s), 10,90 (1H, s).
Príklad 59 5-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-metyl-2-(pyridín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako žltohnedá tuhá látka (57 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 42 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
δ (DMSOd6): 1,30 (3H, t), 2,20 (3H, s), 2,50 (7H,m), 3,06 (4H, m), 4,14 (2H, q), 5,66 (2H, s), 7,06 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,32 (III, m), 7,64 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,90 (1H, s), 8,50 (1H, d), 11,58 (1H, s). LRMS: m/z 542 (M+18)+.
Príklad 60 5-{2-Etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylsulfonyl]-fenyl)-3-metyl-2-(pyridín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako žltohnedá pena (47 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy' 42 a l-(2-hydroxyetyl)piperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
δ (CDC13): 1,52 (3H, t), 2,50 (3H, s), 2,55 (2H, t), 2,76 (4H, m), 3,24 (4H, m), 3,58 (2H, m), 4,24 (2H, q), 5,57 (2H, s), 6,98 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,18 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,88 (1H, d), 8,50 (1H, d),
8,72 (1H, s).
Príklad 61 5-[2-Metoxy-5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-2-(pyridín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7 -on
Bol získaný ako bezfarbý olej (19 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 43 a 1-metylpiperazínu pomocou postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 56,44; H, 5,76; N, 17,86. C26H31N7O4S2; H2O vyžaduje: C, 56,16; H, 5,94; N, 17,64 %. δ (CDC13): 0,94 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,98 (211, t), 3,10 (4H, m), 4,12 (3H, s), 5,68 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,18 (2H, m), 7,63 (1H, m),
7,86 (1H, d), 8,58 (1H, d), 8,78 (1H, s), 10,52 (1H, s). LRMS: m/z 538 (M+l)+.
Príklad 62
3-Etyl-5-[5-(piperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(pyridín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (33 %) titulnej zlúčeniny z prípravy 18 a piperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 57,40; II, 5,81; N, 17,91. C26H3|N7O4S; 0,50 H2O vyžaduje: C, 57,13; H, 5,90; N, 17,94 %. δ (CDC13): 1,14 (3H, t), 1,30 (3H, t), 2,01 (2H, m), 2,92 (4H, m), 3,00 (6H, m), 4,22 (2H, t), 5,66 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,14 (1H, d), 7,24 (1H, m), 7,61 (1H, m),
7,82 (1H, d), 8,54 (1H, s), 8,78 (1H, s), 10,60 (1H, s). LRMS: m/z 538 (M+l)+.
Príklad 63 5-[5-(Piperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on-trifluóracetát
Trifluóroctová kyselina (4 ml) bola pridaná do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny z prípravy 44 (388 mg, 0,6 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) a zmes bola miešaná počas 18 hodín pri teplote miestnosti, potom odparená pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetán : metanol: 0,880 vodný amoniak (97 : 3 : 1) ako eluentu, čím sa získala titulná zlúčenina (55 %) ako tuhá látka.
Nájdené: C, 51,93; H, 5,14; N, 14,42. C27H33N7O4S; CF3CO2H vyžaduje: C, 52,32; H, 5.14; N, 14,73%. δ (DMSOd6): 0,86 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,65 (2H, m), 1,74 (2H. m), 2,94 (2H, t), 3,12 (8H, m), 4,14 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,21 (1H, d), 7,34 (1H, m), 7,41 (1H,
d), 7,80 (2H, m), 7,92 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8,51 (1H, d), 11,74 (1H, s). LRMS: m/z 573 (M+Í8)+.
Príklad 64
5-{5-[4-(2-Metoxyetyl)piperazm-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-3-n-propyl-2-(pyridín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3 -d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako krémová pena (58 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 20 a l-(2-metoxyetyl)piperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 58,45; H, 6,45; N, 16,08. C3(IH39N7O5S; 0,35 H,0 vyžaduje: C, 58,49; H, 6,50; N, 15,92 %. δ (CDClj): 0,96 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,59 (6H, m), 2,98 (2H, m), 3,12 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,42 (2H, t), 4,23 (2H, t), 5,69 (2H, s), 7,06 (IH, d), 7,15 (IH, d), 7,22 (IH, m), 7,62 (IH, m), 7,83 (IH, d), 8,58 (IH, d), 8,77 (IH, s), 10,60 (IH, s). LRMS: m/z 610 (M+l)+.
Príklad 65 5-[5-(4-Karbamoylmetylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako bledožltá pena (16 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 20 a 1-karbamoylmetylpiperazínu (Indián J. Chem., 1984, 23B, 650) pri použití postupu z príkladu 1. δ (CDC13): 0,95 (3H, t),
1,17 (3H, t), 1,73 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,64 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,02 (2H, s), 3,12 (4H, m), 4,28 (2H, t), 5,69 (2H, s), 6,66 (2H, s), 7,10 (IH, d), 7,18 (IH, d), 7,23 (IH, m), 7,63 (IH, m), 7,86 (IH, d), 8,59 (IH, d), 8,80 (IH, s), 10,62 (IH, s). LRMS: m/z 609 (M+l)+.
Príklad 66
2-(3-Metoxypyridín-2-yl)metyl-5-[5-(4-metylpiperazín-l-yl-sulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3 -d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (82 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 48 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 57,60; H, 6,23; N, 15,92. C29H37N7O5S; 0,50 H2O vyžaduje: C, 57,60; H, 6,33; N, 16,21 %. ô (CDClj): 0,94 (3H, t), 1,09 (3H, t), 1,78 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,44 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,07 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,19 (2H, t), 5,66 (ZH, s), 7,10 (IH, d), 7,14 (2H, m), 7,78 (IH, d), 8,06 (IH, d), 8,66 (IH, s), 10,45 (IH, s). LRMS: m/z 595 (M)\
Príklad 67
5-[5-(4-Etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(3-metoxypyridín-2-yl)metyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (85 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 48 a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 58,19; H, 6,49; N, 15,62. C30H39N7O5S; 0,50 H2O vyžaduje: C, 58,23; H, 6,52; N, 15,85 %. δ (CDClj): 0,98 (6H, m), 1,10 (3H, t), 1,78 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,37 (2H, q), 2,50 (4H, m), 2,86 (2H, t), 3,07 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,19 (2H, t), 5,67 (2H, s),
7,10 (IH, d), 7,15 (2H, m), 7,68 (IH, d), 8,06 (IH, d), 8,77 (IH, s), 10,44 (IH, s). LRMS: m/z 610 (M+l)+.
Príklad 68
2-(6-Aminopyridín-2-yl)metyl-5-[5-(4-etylpiperazín-l-yl-sulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (30 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 49 pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 58,20; H, 6,61; N, 17,77. C29H38N8O4S; 0,60 CH3OH vyžaduje: C, 57,91; H, 6,63; N, 18,25 %. δ (CDClj): 1,00 (6H, m), 1,18 (3H, t), 1,79 (2H, t), 2,04 (2H, t), 2,42 (2H, m), 2,56 (4H, m), 2,99 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,25 (2H, t), 4,42 (2H, s), 5,48 (2H, s), 6,30 (IH, d), 7,15 (IH, d), 7,35 (IH, m), 7,83 (IH, d), 7,79 (IH, s), 8,50 (IH, s), 10;58 (IH, s). LRMS: m/z 595 (M+l)+.
Príklad 69
2-( 1 -Metylimidazol-2-yl)metyl-5-[5-(4-metylpiperazín-1 -yl-sulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (52 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 52 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
δ (CDClj): 0,96 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,75 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,10 (6H, m), 3,75 (3H, s), 4,24 (2H, t), 5,67 (2H, s), 6,86 (IH, s), 7,00 (IH, s), 7,14 (IH, d), 7,82 (IH, d), 8,76 (IH, s), 10,60 (IH, s). LRMS: m/z 569 (M+l)+.
Príklad 70
5-[5<4-Etylpipeiazm-l-ylsulíônyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(l-metylimidazol-2-yl)rnetyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (70 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 52 a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 56,67; H, 6,65; N, 18,54. C28H38N8O4S; 0,60 H2O vyžaduje: C, 56,66; H, 6,66; N, 18,88 %. δ (CDClj): 1,00 (6H, m), 1,16 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,52 (4H, m), 3,10 (6H, m), 3,78 (3H, s), 4,23 (2H, t), 5,68 (2H, s), 6,86 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,14 (1H, d), 7,84 (III, d), 8,77 (1H, s), 10,60 (1H, s). LRMS: m/z 583 (M+l)+.
Príklad 71 5-{5-[4-(2-Hydroxyetyl)piperazín-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-2-(l-metylimidazol-2-yl)metyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (31 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 52 a l-(2-hydroxyetyl)piperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
δ (CDClj): 0,98 (3H, t), 1,14 (3H, t), 2,74 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,32 (1H, s), 2,54 (2H, t), 2,60 (4H, m), 3,12 (6H, m), 3,56 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,24 (2H, t), 5,66 (2H, s), 5,84 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,15 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,75 (1H, s), 10,62 (1H, s). LRMS: m/z 599 (M+l)+.
Príklad 72 5-[5-(4-Karbamoylmetylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-(l-metylimidazol-2-yl)metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (17 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 51 a 1-karbamoylmetylpiperazínu (Indián J. Chem., 1984, 23B, 650) pri použití postupu z príkladu 1. (CDC13): 1,00 (3H, t),
1,18 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,68 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,04 (2H, s), 3,14 (4H, m), 3,78 (3H, s), 4,28 (2H, t), 5,37 (1H, s), 5,90 (2H, s), 6,66 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,18 (1H, d),
7,87 (1H, d), 8,84 (l.H,s), 10,90 (1H, s). LRMS: m/z 612 (M-l)+.
Príklad 73
2-(3,5-Dimetylizoxazol-4-yl)metyl-5-[5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (34 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 55 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 57,19; H, 6,37; N, 16,19. C28H37N7O5S; 0,35 H,0 vyžaduje: C, 56,82; H, 6,42; N, 16,66 %. δ (CDClj): 0,98 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,78 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,46 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,57 (4H, m), 4,23 (2H, t), 5,28 (2H, s), 7,14 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,74 (1H, s), 10,64 (1H, s). LRMS: m/z 584 (M+l)+.
Príklad 74 5-{5-[4-(2-Hydroxyetyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-2-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)metyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (31 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 55 a 1-(2-hydroxyetyl)piperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 55,98; H, 6,44; N, 15,50. C28H39N7O5S vyžaduje: C, 56,75; H, 6,41; N, 15,98 %. δ (CDClj): 1,00 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,78 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,32 (1H, s), 2,38 (3H, s), 2,54 (2H, t), 2,60 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,08 (4H, m), 3,57 (2H, m), 4,26 (2H, t), 5,30 (2H, s), 7,18 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,77 (1H, s), 10,65 (1H, s). LRMS: m/z 614 (M+l)+.
Príklad 75 5-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (80 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 57 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 52,52; H, 5,40; N, 17,54. C24H29N7O4S2 vyžaduje: C, 53,02; H, 5,38; N, 18,03 %. δ (CDClj): 1,60 (3H, t), 2,26 (3H, s), 2,48 (4H, m), 2,66 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,10 (4H, m), 4,36 (2H, q), 5,58 (2H, s), 6,92 (1H, s), 7,14 (1H, d), 7,82 (1H, d),
8,80 (1H, s), 10,52 (1H, s). LRMS: m/z 544 (M+l)+.
Príklad 76
5-[5-(4-Metylpiperazm-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(metyltiazol-4-yl)metyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (43 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 58 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 55,42; H, 6,13; N, 16,24. C24H35N7O4S2 vyžaduje: C, 55,36; H, 6,02; N, 16,74 %. ô (CDCI,): 1,00 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,82 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,70 (3H, s), 3,05 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,24 (2H, t), 5,62 (2H, s), 6,90 (IH, s), 7,16 (IH, d), 7,82 (IH, d), 8,78 (IH, s), 10,58 (IH, s). LRMS: m/z 586 (M+l)+.
Príklad 77 5-[5-(4-Metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(l-metyl-l,2,4-triazol-5-yl)metyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (44 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 60 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
δ (CDClj): 1,00 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,82 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,48 (4H, m), 3,10 (6H, m), 4,02 (3H, s), 4,26 (2H, t), 5,70 (2H, s), 7,15 (IH, d), 7,84 (2H, m), 8,76 (IH, d), 10,63 (IH, s). LRMS: m/z 570 (M+l)+.
Príklad 78
5-[5-(4-Etylpiperazín-1 -ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-( 1 -metyl-1,2,4-triazol-5-yl)metyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrmidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (83 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 50 a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 54,76, H, 6,36; N, 21,05. C27H37N9O4S; 0,50 H2O vyžaduje: C, 54,71; H, 6,46; N, 21,27 %. δ (CDClj): 1,00 (6H, m), 1,15 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 3,12 (6H, m), 4,02 (3H, s), 4,25 (2H, t), 5,72 (2H, s), 7,13 (IH,
d), 7,83 (IH, d), 7,85 (IH, s), 8,74 (IH, s), 10,62 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M+l)+'
Príklad 79
5-{5-[4-(2-Metoxyetyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-2-(l-metyl-l,2,4-triazol-5-yl)mety 1-3 -n-propyl-2,6-dihy dro-7H-pyrazolo [4,3 -d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (89 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 60 a l-(2-metoxyetyl)piperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 54,36; H, 6,38; N, 20,15. C28H39N9O5S vyžaduje: C, 54,80; H, 6,41; N, 20,54 %. δ (CDClj): 1,00 (3H, t), 1,17 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,58 (6H, m), 3,10 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,43 (2H, t), 4,00 (3H, s), 4,26 (2H, t), 5,72 (2H, s), 7,14 (IH, d), 7,83 (2H, m), 8,77 (IH, s), 10,63 (IH, s). LRMS: m/z 614 (M+l)+.
Príklad 80
5-[5-(4-Etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-[l-(2-metoxyetyl)-l,2,4-triazol-5-yl]metyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (68 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 65 a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 54,96; H, 6,59; N, 19,67. C29H4IN9O5S vyžaduje: C, 55,49; H, 6,58; N, 20,08. δ (CDClj): 1,00 (6H, m), 1,14 (3H, t), 1,80 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,37 (2H, q), 2,50 (4H, m), 3,05 (6H, m), 3,26 (3H, s), 3,68 (2H, t), 4,20 (2H, t), 4,58 (2H, t), 5,73 (2H, s), 7,10 (IH, d), 7,80 (2H, m), 8,73 (1IL s), 10,54 (IH, s). LRMS: m/z 628 (M+l)+.
Príklad 81
5-[5-(4-Metylpiperazm-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(3-metyl-l,2,4-triazol-5-yl)metyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (49 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 72 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,08 (4H, m), 4,24 (2H, t), 5,61 (2H, s), 7,12 (IH, d), 7,79 (IH, d), 8,76 (IH, s), 10,65 (IH, s). LRMS: m/z 570 (M+l)+.
Príklad 82
5-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)fenyl]-2-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (47 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 79 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 52,44; H, 5,63; N, 19,48. C25H32N8O5S; II2O vyžaduje: C, 52,25; H, 5,96; N, 19,50 %. ô (DMSOd6): 0,93 (3H, t), 1,34 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,35 (4H, m), 2,56 (3H, s), 2,90 (4H, m), 2,98 (2H, t), 4,20 (2H, q), 5,76 (2H, s), 7,36 (IH, d),
7,81 (IH, d), 7,85 (IH, s), 11,80 (IH, s). LRMS: m/z 557 (M+l)+.
Príklad 83 5-{2-Etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylsulfonyl]fenyl}-2-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yI)metyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako tuhá látka (56 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 79 a l-(2-hydroxyetyl)piperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 53,15; H, 6,14; N, 17,98. C26H34N8O6S vyžaduje: C, 53,23; H, 5,84; N, 19,10 %. δ (CDClj): 1,03 (3H, t), 1,63 (3H, t), 1,88 (4H, m), 2,57 (4H, m), 2,65 (4H, m), 3,05 (2H, t), 3,12 (4H, m), 3,60 (2H, t), 4,38 (2H, q), 5,62 (2H, s), 7,16 (IH, d), 7,83 (1 H, d), 8,77 (IH, d), 10,61 (IH, s). LRMS: m/z 587 (M+l)+.
Príklad 84
2-(5-Metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl-5-[5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrmidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (91 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 76 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 54,43; H, 6,06; N, 19,46. C26H34N8O5S vyžaduje: C, 54,72; H, 6,01; N, 19,64 %. δ (DMSOd6): 0,94 (6H, m), 1,74 (4H, m), 2,15 (3H, s), 2,36 (4H, m), 2,58 (3H, s), 2,90 (4H, m), 2,98 (2H, t), 4,12 (2H, t), 5,78 (2H, s), 7,38 (IH, d), 7,80 (IH, d),
7,84 (IH, s), 11,79 (IH, s). LRMS: m/z 571 (M+l)+.
Príklad 85 5-[5-(4-Etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3 -d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (70 %) z titulnej zlúčeniny prípravy 76 a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 54,85, H, 6,16; N, 18,69. C27H36N8O5S; 0,25 H2O vyžaduje: C, 53,04; H, 6,24; N, 19,02 %. δ (CDClj): 0,98 (6H, m), 1,09 (3H, t), 1,83 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,37 (2H, q), 2,49 (4H, m), 2,54 (3H, s), 3,00 (2H, t), 3,04 (4H, m), 4,20 (2H, t), 5,58 (2H, s),
7,10 (IH, d), 7,78 (IH, d), 8,72 (IH, s), 10,53 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M)+.
Príklad 86 5-{5-[4-(2-Hydroxyetyl)piperazín-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-2-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl-3-n-propyl-2,6-díhydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (86 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 87 a 1-(2-hydroxyetyl)piperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 53,22; H, 6,00; N, 18,06. C27H36N8O6S; 0,25 H2O; 0,10 CH3CO2CH2CH3 vyžaduje: C, 53,60; H, 6,12; N, 18,25 %. ô (CDClj): 1,04 (3H, t), 1,17 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,30 (IH, s), 2,58 (5H, m), 2,61 (4H, m), 3,05 (2H, t), 3,12 (4H, m), 3,60 (2H, m), 4,26 (2H, t),
5,63 (2H, s), 7,18 (IH, d), 7,84 (IH, d), 8,79 (IH, s), 10,60 (IH, s). LRMS: m/z 600 (M)+.
Príklad 87
2-Benzyl-5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Trietylamín (64 μΐ, 46 mmol), formát sodný (32 mg, 0,46 mmnol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (17 mg, 0,015 mmol) boli pridané do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 88 (200 mg, 0,32 mmol) v zmesi acetonitrilu (1,5 ml) a dimetylsulfoxidu (1,5 ml) pod dusíkom a výsledná zmes bola zahrievaná pod refluxom počas 20 hodín, potom odparená pri zníženom tlaku. Zvyšok bol suspendovaný v solanke (10 ml) a suspenzia extrahovaná etylacetátom (celkom 30 ml).
Zlúčené extrakty boli vysušené (síran sodný) a odparené pri zníženom tlaku, potom bol zvyšok vysušený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetát : metanol : 0,880 vodný amoniak (95:5: 1) ako eluentu, čím sa získala titulná zlúčenina (84 mg) ako bezfarbá guma, δ (CDC13): 0,95 (3H, t), 1,62 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,57 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,16 (4H, m), 4,39 (2H, q), 5,58 (2H, s), 7,10 - 7,36 (6H, m), 7,82 (1H, d), 8,78 (1H, s), 10,60 (1H, s). LRMS: m/Z 551 (M+l)+.
Príklad 88
2-(4-Brómbenzyl)-5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-fenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (57 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 89 a 1-metylpiperazínu pomocou postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 52,80; H, 5,38; N;12,83. C28H33BrN6O4S; 0,50 H2O vyžaduje: C, 52,64; H, 5,37; N, 13,16 %. δ (CDC13): 0,93 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,64 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,22 (4H, m), 4,38 (2H, q), 5,48 (2H, s), 7,04 (2H, d), 7,14 (1H, d), 7,44 (2H, d), 7,80 (1H, d), 8,76 (1H, s), 10,62 (1H, s).
Príklad 89
2-(4-Brómbenzyl)-5-2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylsulfonyl]fenyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]-pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (66 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 89 a l-(2-hydroxyetyl)piperazínu pri použití postupu z príkladu í.
Nájdené: C, 52,13; H, 5,37; N, 12,42. C29H35BrN6O5S; 0,50 H2O vyžaduje: C, 52,05; H, 5,43; N, 12,57 %. δ (CDC13): 0,97 (3H, t), 1,63 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,68 (3H, m), 2,78 (4H, m), 2,86 (2H, t), 3,20 (4H, m), 3,66 (2H, m), 4,39 (2H, q), 5,50 (2H, s), 7,10 (2H, d),
7,18 (1H, d), 7,46 (2H, d), 7,81 (1H, d), 8,77 (1H, s), 10,64 (1H, s). LRMS: m/z 659 (M)*.
Príklad 90
2-(4-Karbamoylbenzyl)-5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-yl-sulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (28 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 92 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 55,76; H, 6,04; N, 15,56. C29H35N7O5S; 0,50 CH2C12 vyžaduje: C, 55,78; H, 5,71; N, 15,44 %. δ (CDC13): 0,93 (3H, t), 1,63 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,46 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,08 (4H, m), 4,38 (2H, q), 5,59 (2H, s), 7,17 (1H, d), 7,25 (3H, m),
7,80 (3H, m), 8,78 (1H, s), 10,69 (1H, s). LRMS: m/z 594 (M+l)+.
Príklad 91 5-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)fenyl]-2-(4-nitrobenzyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako žltá pena (82 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 96 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 55,96; H, 5,54; N, 16,27. C28H33N7O6S vyžaduje: C, 56,46; H, 5,58; N, 16,46 %. δ (CDC13): 0,94 (3H, t), 1,65 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,47 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,38 (2H, q), 5,64 (2H, s), 7,14 (1H, d), 7,35 (2H, d), 7,82 (1H, d), 8,20 2H,d), 8,78 (1H, s), 10,68 (1H, s). LRMS: m/z 596 (M+l)+.
Príklad 92 5-{2-Etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylsulfonyl]-fenyl}-2-(4-nitrobenzyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako žltý olej (90 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 96 a 1-(2-hydroxyetylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 54,83; H, 5,61; N, 15,46. C29H35N7O7S; 0,50 H2O vyžaduje: C, 54,88; H, 5,72; N, 15,45 %. ô (CDC13): 0,96 (3H, t), 1,62 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,30 (1H, s), 2,55 (2H, t), 2,60 (4H, m), 2,90 (2N,t), 3,10 (4H, m), 3,58 (2H, m), 4,39 (2H, q), 5,64 (2H, s), 7,17 (1H, d), 7,33 (2H, d), 7,82 (1H, d), 8,20 (2H, d), 8,78 (1H, s), 10,70 (1H, s).
Príklad 93
2-(4-Aminobenzyl)-5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-fenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako bezfarbá pena (77 %) z titulnej zlúčeniny z príkladu 91 pri použití postupu z príkladu 52.
Nájdené: C, 58,51; H, 6,18; N, 16,76. C28H35N7O4S; 0,50 H2O vyžaduje: C, 58,52; H, 6,31; N, 17,06 %. δ (CDClj): 0,83 (3H, t), 1,64 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,27 (3H,
s) , 2,48 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,69 (2H, s), 4,36 (2H, q), 6,43 (2H, s), 6,62 (2H, d), 7,06 (2H, d), 7,14 (IH, d), 7,80 (IH, d), 8,76 (IH, s), 10,58 (IH, s) ppm.
Príklad 94
-(N-Etylkarbamoylmetyl)-5-[5-(4-metylpiperazín-1 -ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-on
Získaný ako hnedá tuhá látka (40 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 102 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
δ (CDClj): 1,01 (3H, t), 1,08 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,89 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,49 (4H, m), 2,97 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,29 (2H, m), 4,25 2H,t), 5,23 (2H, s), 6,14 (IH, s), 7,18 (IH, d), 7,86 (IH, d), 8,87 (IH, s), 10,95 (IH, s). LRMS: m/z 560 (M+l)+.
Príklad 95 l-[N-(2-Metoxyetyl)karbamoylmetyl]-5-[5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (63 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 103 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 54,60; II, 6,87; N, 16,02. C27H39N7O6S vyžaduje: C, 54,98; H, 6,67; N, 16,03 %. δ (CDC13): 1,05 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,89 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,33 (3H, s), 3,43 (4H, m), 4,29 (2H,
t) . 5,28 (2H, s), 6,42 (IH, s), 7,18 (IH, d), 7,86 (IH, d), 8,88 (IH, s), 10,93 (IH, s). LRMS: m/z 590 (M+l)+.
Príklad 96 5-[5-(4-Metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-(morfolín-4-ylkarbonylmetyl)-3-n-propyl-l,6-díhydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako béžová tuhá látka (50 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 104 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 54,25; H, 6,50; N, 14,72. C28H39N7O6S; H2O vyžaduje: C, 54,27; H, 6,67; N, 15,82 %. δ (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,12 (4H, m), 3,56 (2H, m), 3,62 (2H, m), 3,73 (411, m),
4,24 (2H, t), 5,45 (2H, s), 7,15 (IH, d), 7,83 (IH, d), 8,86 (IH, s), 10,87 (IH, s). LRMS: m/z 602 (M+l)+.
Príklad 97 5-[5-(4-Metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-[lS-(morfolm-4-ylkarbonyl)etyl]-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (61 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 109 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 55,16; H, 6,58; N, 15,39. C29H4iN7O6S; 0,25 CH2C12 vyžaduje: C, 55,16; H, 6,57; N, 15,39 %. δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,79 (3H, d), 1,87 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,48 (2H, m), 3,64 (6H, m),
4,27 (2H, t), 6,16 (IH, q), 7,18 (IH, d), 7,84 (IH, d), 8,86 (IH, s), 10,91 (IH, s). LRMS: m/z 616 (M+l)+.
Príklad 98 5-[5-(4-Metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-[lR-(morfolín-4-ylkarabonyl)etyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako krémová pena (54 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 112 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 56,26; H, 6,91; N, 15,20. C29H4|N7O6S vyžaduje: C, 56,57; N, 6,71; N, 15,92 %. δ (CDClj): 1,00 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,79 (3H, d), 1,87 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,56 (4H, m), 2,97 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,48 (2H, m), 3,64 (6H, m),
4,27 (2H, t), 6,18 (IH, q), 7,18 (IH, d), 7,85 (IH, d), 8,89 (IH, s), 10,90 (IH, s). LRMS: m/z 616 (M+l)+.
Príklad 99
5-[5-(4-Metylpiperazín-1 -ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-(2-morfolín-4-yletyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (41 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 114 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
$ (CDClj): 1,00 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (8H, m), 2,92 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,60 (4H, m), 4,24 (2H, t), 4,68 (2H, t), 7,17 (IH, d), 7,82 (IH, d), 8,88 (IH, s),
10,84 (IH, s). LRMS: m/z 589 (M+1)*.
Príklad 100 5-[5-(4-Etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-(2-morfolín-4-yletyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3 -d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako tuhá látka (36 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 114 a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 57,44; H, 7,22; N, 15,86. C79H43N7O5S vyžaduje: C, 57,88; H, 7,20; N, 16,29 %. Ô (CDC13): 1,00 (6H, m), 1,18 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,52 (8H, m), 2,86 (2H, t), 2,90 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,60 (4H, m), 4,24 (2H, t), 4,70 (2H, t), 7,16 (IH, d), 7,84 (IH, d), 8,86 (IH, s), 10,84 (IH, s). LRMS; m/z 603 (M+1)*.
Príklad 101 5-{5-[4-(2-Metoxyetyl)piperazm-l-ylsufonyl]-2-n-propoxyfenyl)-l-(2-morfolínM-yletyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (35 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 114 a l-(2-metoxyetyl)piperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 56,41; H, 7,11; N, 15,07. C3oH45N706S; 0,30 H2O vyžaduje: C, 56,55; II, 7,21; N, 15,39 %. δ (CDClj): 1,00 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,50 (4H, m), 2,58 (4H, m), 2,86 (2H, t), 2,94 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,28 (3H, s), 3,42 (2H, t),
3,60 (4H, m), 4,24 (2H, t), 4,70 (2H, t), 7,14 (IH, d), 7,82 (IH, d), 8,84 (IH, s), 10,84 (IH, s). LRMS: m/z 633 (M+l)+.
Príklad 102
2-(N-Etylkarbamoylmetyl)-5-[5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3 -d] -pyrimidín-7-on
Bol získaný ako krémová pena (61 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 105 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 54,59; H, 6,62; N, 16,32. C26H37N7O5S; 0,70 H2O vyžaduje: C, 54,57; H, 6,76; N, 16,13 %. δ (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,10 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,82 (2H, m), 2,07 2H,m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,11 (4H, m), 3,29 (2H, m), 4,26 (2H, t), 4,99 (2H, s), 6,23 (IH, s), 7,17 (IH, d), 7,86 (IH, d), 8,82 (IH, s), 10,72 (IH, s). LRMS: m/z 560 (M+l)+.
Príklad 103
2-[N-(2-Metoxyetyl)karbamoylmetyl]-5-[5-(4-metylpiperazm-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako krémová pena (54 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 106 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 54,67; H, 6,69; N, 15,89. C27H39N7O6S vyžaduje: C, 84,98; H, 6,67; N, 16,03 %. δ (CDClj): 1,01 (3H, t), 1,17 (3H, t), 1,85 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,40 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,41 (4H, m), 4,26 (2H, t), 5,01 (2H, s), 6,38 (IH, s), 7,17 (IH, d), 7,83 (IH, d), 8,82 (IH, s), 10,68 (IH, s). LRMS: m/z 590 (M+l)+.
Príklad 104 5-[5-(4-Metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(morfolín-4-ylkarbonylmetyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (52 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 107 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 54,74; H, 6,46; N, 15,72. C28H39N7O6S; 0,20 CH2C12 vyžaduje: C, 54,75; H, 6,42; N, 15,85 %. ô (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,49 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,65 (4H, m), 3,72 (4H, m), 4,24 (2H, t),
5,21 (2H, s), 7,15 (1H, d), 7,85 (1H, d), 8,81 (1H, s), 10,58 (1H, s). LRMS: m/z 602 (M+l)+.
Príklad 105 5-[5-(4-Metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-[lS-(morfolín-4-ylkarbonyl)etyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (52 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 110 a 1-metylpiperazinu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 54,57; H, 6,52; N, 15,15. C29H4|N7O6S; 0,36 CH2C12 vyžaduje: C, 54,56; H, 6,51; N, 15,17 %. δ (CDClj): 1,01 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,82 (3H, d), 1,88 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,98 (2H, m), 3,11 (4H, m), 3,30 (2H, m), 3,48 (2H, m).
3,64 (4H, m), 4,27 (2H, t), 5,60 (1 H, q), 7,16 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,79 (1H, s), 10,64 (1H, s). LRMS: m/z 616 (M+l)+.
Príklad 106 5-[5-(4-Metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-[lR-(morfolín-4-ylkarbonyl)etyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidm-7-on
Bol získaný ako žltá pena (54 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 113 a 1-metylpiperazinu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 55,55; H, 6,86; N, 15,18. C29H4IN7O6S; 0,16 CH2C12 vyžaduje: C, 55,65: H, 6,62; N, 15,58 %. δ (CDClj): 1,01 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,82 (3H, d), 1,90 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,47 (4H, m), 3,00 (2H, m), 3,09 (4H, m), 3,30 (2H, m), 3,48 (2H, m),
3,66 (4H, m), 4,25 (2H, t), 5,59 (1H, q), 7,17 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,80 (1H, s), 10,63 (1H, s). LRMS: m/z 616 (M+1).
Príklad 107
5-[5-(4-Metylpiperazín-2-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(2-morfolín-4-yletyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo- [4,3 -d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (52 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 115 a 1-metylpiperazinu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 56,44; H, 7,16; N, 16,07. C28H41N7O5S; 0,50 H2O vyžaduje: C, 56,36; H, 7,09; N, 16,43 %. δ (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,98 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (8H, m), 2,98 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,66 (4H, m), 4,22 (2H, t), 4,40 (2H, t),
7,16 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8,80 (1H, s), 10,56 (1H, s). LRMS: m/z 589 (M+l)+.
Príklad 108 5-[5-(4-Etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(2-morfin-4-yletyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako žltý olej (24 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 115 a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 57,04; H, 7,28; N, 15,46. C28H43N7O5S; 0,50 H2O vyžaduje: C, 57,03; H, 7,26; N, 16,05 %. δ (CDClj): 1,04 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,40 (2H, g), 2,50 (8H, m), 3,00 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,68 (4H, m), 4,23 (2H, t), 4,40 (2H, t),
7,14 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,80 (1H, s), 10,56 (1H, s). LRMS: m/z 603 (M-l)+.
Príklad 109
3-{5-[4-(2-Hydroxyetyl)piperazín-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-2-(2-morfolín-4-yletyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (36 s) z titulnej zlúčeniny z prípravy 115 a l-(2-hydroxyetyl)piperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 56,05; H, 7,02; N, 15,31. C29H43N7O6S vyžaduje: C, 56,38; H, 7,02; N, 15,87 %. δ (CDClj): 1,04 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,30 (1H. s), 2,48 (6H, m), 2,60 (4H, m), 2,96 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,57 (2H, t), 3,70 (4H, m),
4,24 (2H, t), 4,38 (2H, t), 7,17 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,80 (1H, s), 10,60 (1H, s). LRMS: m/z 619 (M+l)+.
Príklad 110 l-[2-(4-Metylpiperazín-2-yl)etyl]-5-[5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol pripravený ako biela pena (43 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 116 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 56,20; H, 7,43; N, 17,78. C29H44N8O4S; 0,20 CH2C12 vyžaduje: C, 56,38; H, 7,24; N, 18,14 %. δ (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,46 (8H, m), 2,58 (4H, m), 2,97 (4H, m), 3,12 (4H, m), 4,20 (2H, t),
4,40 (2H, t), 7,14 (IH, d), 7,80 (IH, d), 8,80 (IH, s), 10,55 (IH, s). LRMS: m/z 602 (M+l)+.
Príklad 111 5-[5-(4-Etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(2-pyrazol-l-yletyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (45 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 118a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 57,62; H, 6,59; N, 19,05. C28H38N8O4S vyžaduje: C, 57,71; H, 6,57; N, 19,23 %. δ (CDClj): 0,82 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,11 (3H, t), 1,44 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,44 (2H, m), 2,48 (4H, m), 3,00 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,64 (2H, t), 4,76 (2H, t), 6,02 (IH, s), 6,86 (IH, s), 7,08 (IH, d), 7,54 (IH, s), 7,79 (III, m), 8,70 (IH, s), 10,69 (IH, s). LRMS: m/Z 583 (M+l)+.
Príklad 112 5-[5-(4-Etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-[2-(l,2,3-triazol-l-yl)etyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (57 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 120 a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 65,13; H, 6,44; N, 21,41. C27Hj7N9O4S vyžaduje: C, 55,56; H, 6,39; N, 21,60 %. ô (CDClj): 0,82 (3H, t), 0,96 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,51 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,50 (4H, m), 2,58 (2H, t), 3,04 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,76 (2H, t), 5,04 (2H, t), 7,15 (2H, d), 7,63 (IH, s), 7,80 (2H, d), 8,72 (IH, s), 10,58 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M+l)+.
Príklad 113
5-[5-(4-Metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-[2-(l,2,4-triazol-l-yl)etyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (33 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 120 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 54,58; H, 6,24; N, 21,57. C26H35N9O4S vyžaduje: C, 54,82; H, 6,19; N, 22,1 3%. δ (CDClj): 0,86 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,55 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,46 (4H, m), 2,62 (2H, t), 3,08 (4H, m), 4,22 (2H, t), 4,70 (2H, t), 4,90 (2H, t), 7,12 (IH, d), 7,66 (IH, s), 7,78 (IH, d), 7,92 (IH, s), 8,70 (IH, s), 10,60 (IH, s). LRMS: m/z 570 (M+1)+.
Príklad 114
5-[5-(4-Etylpiperazín-l -ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-[2-( 1,2,4-triazol- l-yl)etyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (37 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 122 a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 55,14; H, 6,37; N, 21,14. C27H37N9O4S vyžaduje: C, 55,56; H, 6,39; N, 21,60 %. δ (CDC13): 0,87 (3H, t), 0,98 (3H, m), 1,14 (3H, t), 1,57 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,50 (4H, m), 2,62 (2H, t), 3,05 (4H, m), 4,22 (2H, t), 4,68 (2H, t),
4,88 (2H, t), 7,12 (IH, d), 7,66 (IH, s), 7,80 (IH, d), 7,92 (IH, s), 8,70 (IH, s), 10,60 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M+l)+.
Príklad 115
5-[5-(4-Etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(2-nitrofenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
Bol získaný ako žltá pena (36 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 123 a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
δ (CDC13): 0,90 (3H, t), 0,99 (3H, m), 1,11 (3H, t), 1,75 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,38 (2H, m). 2,50 (4H, m), 2,85 (3H, t), 3,08 (4H, m), 4,20 (2H, t), 7,13 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,74 (3H, m), 8,17 (1H,
d), 8,82 (1H, s), 10,64 (1H, s). LRMS: m/z 610 (M+l)+.
Príklad 116
2-(2-Aminofenyl)-5-[5-(4-etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny z príkladu 115 (622 mg, 102 mmol), 10 % paládia na aktívnom uhlí (100 mg), etanolu (10 ml) a etylacetátu (30 ml) bola hydrogenovaná pri tlaku 345 kPa a teplote 50 °C počas 3 hodín a potom pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Výsledná zmes bola prefiltrovaná, potom bol fíltrát zlúčený s etylacetátovými premývacími roztokmi filtračnej vložky a odparený pri zníženom tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina (100 %) ako biely prášok.
δ (CDClj): 0,87 (3H, t), 0,98 (3H, m), 1,12 (3H, t), 1,70 (2H, m), 2,01 (2H, g), 2,38 (2H, m), 2,48 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,08 (4H, m), 3,92 (2H, s), 4,23 (2H, t), 6,86 (2H, d), 7,13 (2H, d), 7,27 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,80 (1H, s), 10,62 (III, s). LRMS: m/z 580 (M+l)+.
Príklad 117
5-[5-(4-Etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(2-metánsulfónamidofenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Metánsulfonylchlorid (0,156 ml, 2,0 mmol) bol pridaný do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 116(583 mg, 1,0 mmol) v pyridíne (8 ml) pod atmosférou dusíka a výsledný roztok bol miešaný pri 30 °C počas 18 hodín a potom odparený pri zníženom tlaku. Zvyšok bol rozdelený medzi etylacetát a vodu, potom bola oddelená organická fáza, premytá solankou, vysušená (síran horečnatý) a odparená pri zníženom tlaku. Výsledná hnedá pena bola vyčistená stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu zmesi dichlór: metán: metanol (100 : 0 až 99 : 1 až 98 : 2 až 97 : 3), čím sa získala titulná zlúčenina (32 %) ako krémová pena.
Nájdené: C, 53,96; H, 6,01; N, 14,38. C3oH39N706S,; 0,60 H,0 vyžaduje C, 53,89; H, 6,06; N, 14,67 %. δ (CDC13): 0,91 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,75 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,53 (4H, m), 2,93 (2H, t), 3,07 (3H, s), 3,09 (4H, m), 4,29 (2H, t),
7,16 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,57 (1H, t), 7,82 (2H, d), 8,80 (1H, s), 10,74 (1H, s). LRMS: m/z 658 (M+l)+.
Príklad 118 5-[5-(4-Metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(4-nitrofenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3 -d] -pyrimidín-7-on
Bol získaný ako žltá pena (63 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 124 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Ô (CDC13): 0,96 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,49 (4H, m), 3,10 (6H, m), 4,27 (2H, t), 7,18 (1H, d), 7,83 (2H, d), 7,86 (1H, d), 8,46 (2H, d), 8,84 (1H, s), 10,75 (1H, s). LRMS: m/z 596 (M+l)+.
Príklad 119 2-(4-Aminofenyl)-5-[5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3 -d] -pyrimi dín-7-on
Bol získaný ako žltá pena (71 %) z titulnej zlúčeniny z príkladu 118 pri použití postupu z príkladu 116.
δ (CDC13): 0,89 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,78 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,49 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,22 (2H, t), 6,76 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,29 (2H, d), 7,83 (1H, d), 8,82 (1H, s), 10,59 (1H, s). LRMS: m/z 566 (M+l)+.
Príklad 120 l-(4-Metánsulfónamidofenyl)-5-[5-(4-metylpiperazín-l-y1sulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako žltá pena (55 %) z titulnej zlúčeniny z príkladu 119 a metánsulfonylchloridu pri použití postupu z príkladu 117.
Nájdené: C, 53,05; H, 5,72; N, 14,94. C3oH39N706S2; 0,20 H2O vyžaduje: C, 53,08; H, 5,71; N, 14,84 %. δ (CDC13): 0,97 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,52 (4H, m), 3,02 (2H, t), 3,16 (7H, m), 4,28 (2H, t), 6,90 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,42 (2H, d), 7,57 (2H, d), 7,85 (TH, d), 8,83 (1H, s), 10,72 (1H, s). LRMS: m/z 644 (M-l)+.
Príklad 121 5-[5-(4-Etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(4-nitrofenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
Bol získaný ako žltá tuhá látka (82 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 124 a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
δ (CDClj): 0,96 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,24 (2H, m), 2,44 (4H, m), 3,10 (6H, m), 4,31 (2H, t), 7,18 (1H, d), 7,80 (2H, d), 7,86 (1H, d), 8,46 (2H, d), 8,88 (1H, s), 10,79 (1H, s). LRMS: m/z 610 (M+l)+.
Príklad 122
2-(4-Aminofenyl)-5-[5-(4-etylpiperazm-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (64 %) z titulnej zlúčeniny z príkladu 121 pri použití postupu z príkladu 116. δ (CDClj): 0,91 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,83 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,49 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,28 (2H, t), 6,80 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,32 (2H, d),
7,83 (1H, d), 8,86 (1H, s), 10,64 (1H, s). LRMS: m/z 580 (M+l)+.
Príklad 123 2-(4-Etánsulfónamidofenyl)-5-[5-(4-etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
Bol získaný ako ružová tuhá látka (52 %) z titulnej zlúčeniny z príkladu 122 a etánsulfonylchloridu pri použití postupu z príkladu 117.
Nájdené: C, 55,07; H, 6,18; N, 14,39. C31H4IN7O6S2 vyžaduje: C, 55,42; H, 6,15; N, 14,59 %. ô (CDClj): 0,96 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,78 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,58 (4H, m), 3,02 (2H, t), 3,16 (4H, m), 3,20 (2H, m), 4,22 (2H, t),
7,18 (2H, d), 7,43 (3H, m), 7,82 (2H, d), 8,80 (1H, s), 10,70 (1H, s). LRMS: m/z 672 (M+l)+.
Príklad 124
5-[5-(4-Etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-[4-(prop-2-ylsulfonamido)fenylJ-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3 -d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako tuhá látka (28 %) z titulnej zlúčeniny z príkladu 122 a 2-propánsulfonylchloridu pri použití postupu z príkladu 117.
Nájdené: C, 53,59; H, 6,15; N, 13,34. C32H43N7O6S2; 0,17 H2O vyžaduje: C, 53,64; H, 6,53; N, 13,68 %. δ (CDC13): 0,92 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,42 (6H, m) 1,78 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,38 (2H, t), 2,57 (4H, m), 3,02 (2H, t), 3,16 (4H, m), 3,38 (1H, m),
4,22 (2H, t), 7,18 (2H, d), 7,45 (3H, m), 7,80 (2H, d), 8,80 (1H, s), 10,71 (1H, s). LRMS: m/z 686 (M+l)+.
Príklad 125 5-[5-(4-Metylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-pyrimidín-2-yl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (40 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 125 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,13 (4H, m), 3,46 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,18 (1H, d), 7,40 (1H, m), 7,85 (1H, d), 8,88 (1H, s), 8,92 (2H, m),
10,70 (1H, s). LRMS: m/z 553 (M+l)+.
Príklad 126 2-Cyklobutylmetyl-5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-fenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazoIo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (84 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 126 a 1-metylpipcrazínu pri použití postupu z príkladu 1.
δ (CDClj): 1,01 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,88 (6H, m), 2,08 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,52 (4H, m), 2,98 (3H, m), 3,12 (4H, m), 4,33 (4H, m), 7,15 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,79 (1H, s), 10,54 (1H, s). LRMS: m/z 529 (M+l)+.
Príklad 127
2-Cyklobutylmetyl-5-[5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3 -d] -pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (56 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 127 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 59,24; H, 7,01: N, 15,24. ^HjgN^S vyžaduje: C, 59,76; H, 7,06; N, 15,44 %. δ (CDC13): 1,04 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,90 (6H, m), 2,06 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,98 (3H, m), 3,12 (4H, m), 4,22 (2H, t), 4,30 (2H, d), 7,14 (IH, d),
7.80 (IH, d), 8,78 (IH, s), 10,54 (IH, s). LRMS: m/z 543 (M+l)*.
Príklad 128 5-[5-(4-Metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(l-oxidopyridín-2-yl)metyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
3-Chlórperoxybenzoová kyselina (50 až 55 %, 152 mg, 0,44 mmol) bola pridaná do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 6 (108 mg, 0,19 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) pod dusíkom a miešanie pokračovalo počas 18 hodín. Reakčná zmes bola zriedená dichlórmetánom (20 ml), premytá postupne 5 % vodným roztokom disiričitanu sodného (20 ml), 10 % vodným roztokom uhličitanu draselného (20 ml) a solankou (15 ml), potom vysušená (síran horečnatý) a odparená pri zníženom tlaku. Výsledná žltá pena bola vyčistená stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol: 0,880 vodný amoniak (100 : 1 : 1 až 100 : 3 : 1), čím sa získala titulná zlúčenina (36 mg) ako oranžová tuhá látka.
δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,79 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,28 (3H, m), 2,48 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,12 (4H, m), 4,27 (2H, t), 5,82 (2H, s), 6,79 (IH, d), 7,22 (3H, m), 7,85 (IH, d), 8,30 (IH, d),
8.80 (IH, s), 10,66 (IH, s). LRMS: m/z 582 (M+l)+.
Príklad 129 5-[5-(4-Etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(l-oxidopyridín-2-yl)metyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3 -d]pyrimidin-7-on
Bol získaný ako žltá pena (63 %) z titulnej zlúčeniny z príkladu 12 pri použití postupu z príkladu 128.
Nájdené: C, 57,04; H, 6,14; N, 15,80. C29II37N7O5S; 0,25 CH2C12 vyžaduje: C, 56,95; H, 6,13; N, 15,89 %. δ (CDClj): 0,99 (6H, m), 1,19 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,52 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3,09 (4H, m), 4,26 (2H, t), 5,80 (2H, s), 6,89 (IH,
d), 7,20 (3H, m), 7,83 (IH, d), 8,28 (IH, d), 8,80 (IH, s), 11,63 (IH, s). LRMS: m/z 596 (M+l)+.
Príklad 130
3-Etyl-5-[2-(2-metoxyetoxy)-5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)-fenyl]-2-(pyridín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (85 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 133 a 1-metylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 55,82; H, 5,84; N, 16,54. C27H33N7O5S; 0,75 H2O vyžaduje: C, 55,80; H, 5,98; N, 16,87 %. ô (CDC13): 1,30 (3H, t), 2,26 (3H, s), 2,48 (4H, m), 3,01 (2H, q), 3,10 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,87 (2H, t), 4,42 (2H, t), 5,67 (2H, s), 7,07 (IH, d), 7,14 (IH, d),
7,20 (IH, m), 7,61 (IH, m), 7,81 (IH, d), 8,57 (IH, d), 8,70 (IH, s), 10,86 (IH, s). LRMS: m/z 569 (M+2)+.
Príklad 131
3-Etyl-5-[5-(4-etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxyetoxy)-fenyl]-2-(pyridín-2-yl)metyl-2,5-dihydro-7H-pyrazolo [4,3 -d] -pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (73 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 133 a 1-etylpiperazínu pri použití postupu z príkladu 1.
Nájdené: C, 57,08; H, 6,04; N, 16,51. C28H35N7O5S; 0,50 H2O vyžaduje: C, 56,93; H, 6,14; N, 16,60 %. δ (CDC13): 1,01 (3H, t), 1,30 (3H, t), 2,39 (2H, q), 2,53 (4H, m), 3,01 (2H, q), 3,10 (4H, m), 3,59 (3H, s), 3,87 (2H, t), 4,41 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,08 (IH, d), 7,15 (IH, d), 7,20 (IH, m), 7,61 (IH, m), 7,82 (IH, d), 8,57 (IH, d), 8,70 (IH, s), 10,85 (IH, s). LRMS: m/z 582 (M+l)+.
Príprava 1
Etyl-3-etyl-1 H-pyrazol-5-karboxylát
Etanolický roztok etoxidu sodného (21 % hm/hm, 143 ml, 0,39 mol) bol pridaný po kvapkách do miešaného ľadom chladeného roztoku dietyloxalátu (59,8 ml, 0,44 mol) v absolútnom etanole (200 ml) pod dusíkom a výsledný roztok bol miešaný 15 minút. Potom bol po kvapkách pridaný butan-2-on (39 ml,
0,44 mol), chladiaci kúpeľ bol odstránený, reakčná zmes miešaná počas 18 hodín pri teplote miestnosti a potom počas 6 hodín pri 40 °C a potom bol opäť zavedený chladiaci kúpeľ.
Potom bola pridaná po kvapkách ľadová kyselina octová (25 ml, 0,44 mol), výsledný roztok miešaný počas 30 minút pri 0 °C, po kvapkách pridaný hydražínhydrát (20 ml, 0,44 mol), potom bola reakčná zmes ponechaná ohriať na teplotu miestnosti a pri nej udržovaná počas 18 hodín predtým, než bola odparená pri zníženom tlaku.
Zvyšok bol rozdelený medzi dichlórmetán (300 ml) a vodu (100 ml), potom bola organická fáza oddelená, premytá vodou (2.100 ml), vysušená (síran sodný) a skoncentrovaná pri zníženom tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina (66,0 g), δ (CDCI3): 1,04 (3H, t), 1,16 (3H, t), 2,70 (2H, q), 4,36 (2H, q), 6,60 (1H, s). LRMS : m/z 160 (M+l)+.
Príprava 2
-Etyl-1 H-pyrazol-5-karboxylová kyselina
Vodný roztok hydroxidu sodného (10 M, 100 ml, 1,0 mol) bol pridaný po kvapkách do miešanej suspenzie titulnej zlúčeniny z príkladu 1 (66,0 g, 0,39 mol) v metanole a výsledný roztok bol zahrievaný pod refluxom počas 4 hodín. Chladná reakčná zmes bola koncentrovaná pri zníženom tlaku na asi 200 ml, zriedená vodou (200 ml) a táto zmes bola premytá toluénom (3.100 ml). Výsledná fáza bola okyslená koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 biela zrazenina odoberaná a vysušená nasávaním, čím sa vytvorila titulná zlúčenina (31,1 g), δ (DMSOd6): 1,13 (3H, t), 2,56 (2H, q), 6,42 (1H, s).
Príprava 3
4-Nitro-3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina
Dymivá kyselina sírová (17,8 ml) bola pridaná po kvapkách do miešanej ľadom chladenej dymivej kyseliny dusičnej (16,0 ml), výsledný roztok ohriaty na 50 °C, potom bola pridaná po častiach 3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina (Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 1568, 16,4 g, 0,106 mol) počas 30 minút, pričom sa udržovala reakčná teplota pod 60 °C. Výsledný roztok bol zahrievaný počas 18 minút pri 60 °C, ponechaný schladnúť a potom naliaty na ľad. Biela zrazenina bola odoberaná, premytá vodou a vysušená nasávaním, čím sa získala titulná zlúčenina (15,4 g), 1.1. 170 - 172 °C. Nájdené: C, 42,35; H, 4,56; N, 21,07. C7H9N3O4 vyžaduje: C, 42,21; H, 4,55; N, 21,10 %. δ (DMSOd6): 0,90 (3H, t), 1,64 (2H, m), 2,83 (2H, m), 14,00 (1H, s).
Príprava 4
-Etyl-4-nitro-1 H-pyrazol-5 -karboxylová kyselina
Bola získaná z titulnej zlúčeniny z prípravy 2 analogickým postupom s prípravou 3 ako hnedá tuhá látka (64 %). δ (DMSOd6): 1,18 (3H, t), 2,84 (2H, m), 13,72 (1H, s).
Príprava 5
4-Nitro-3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid
Roztok titulnej zlúčeniny z prípravy 3 (15,4 g, 0,077 mol) v tionylchloride (75 ml) bol zahrievaný pod refluxom počas 3 hodín a potom bola chladná reakčná zmes odparená pri zníženom tlaku. Zvyšok bol azeotropovaný s tetrahydrofuránom (2,50 ml) a následne suspendovaný v tetrahydrofuráne (50 ml), potom bola miešaná suspenzia ochladená ľadom a spracovaná s plynným amoniakom počas 1 hodiny. Bola pridaná voda (50 ml) a výsledná zmes odparená pri zníženom tlaku, čím sa získala tuhá látka, ktorá po triturácii vodou a vysušení nasávaním poskytla titulnú zlúčeninu. (14,3 g), t. t. 197 -199 °C. Nájdené: C, 42,35; H, 5,07; N, 28,38. C7H]0N4O3 vyžaduje: C, 42,42; H, 5,09; N, 28,27 %. δ (DMSOd6): 0,90 (3H, t), 1,68 (2H, m), 2,86 (2H, t), 7,68 (1H, s), 8,00 (1H, s).
Príprava 6
-Etyl-4-nitro-1 H-pyrazol-5 -karboxamid
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z prípravy 4 analogicky s prípravou 5 ako biela tuhá látka (90 %). δ (DMSOd6): 1,17 (3H, t), 2,87 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,90 (1H, s). LRMS: m/z 185 (M+l)+.
Príprava 7
4-Ammo-3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny z prípravy 5 (10,0 g, 0,050 mol), 10 % paládia na aktívnom uhlí (1,5 g) a etanolu (400 ml) bola hydrogenovaná počas 18 hodín pri 345 kPa a 50 °C a potom bola prefiltrovaná. Filtrát bol zlúčený s etanolovým premývacím roztokom (200 ml) filtračnej vložky a potom odparený pri zníženom tlaku, čim sa získala oranžová tuhá látka, ktorá pri kryštalizácii zo zmesi etylacetát : metanol poskytla titulnú zlúčeninu (6,8 g) ako bielu tuhú látku, 1.1. 196 - 201 °C.
Nájdené: C, 48,96; H, 6,98; N, 32,08. C7H12N4O; 0,25 H2O vyžaduje: C, 48,68; H, 7,30; N, 32,44 %. δ (DMSOd6): 0,88 (3H, t), 1,55 (2H. m), 2,46 (2H, t), 4,40 (2H, s), 7,00 (IH, s), 7,12 (IH, s), 12,20 (IH, s).
Príprava 8
4-Amino-3-etyl-1 H-pyrazol-5-karboxamid
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z prípravy 6 analogicky s prípravou 7 ako hnedá tuhá látka (80 %). ô (DMSOd6): 1,08 (3H, t), 2,45 (2H, q), 4,50 (IH, s), 6,88 (IH, s). 7,10 (IH, s), 7,26 (2H, s). LRMS: m/z 155 (M+l)+.
Príprava 9
4-(2-n-Propoxybenzamido)-3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid
Roztok 1-n-propoxybenzoylchloridu (57,6 g, 0,21 mol) v dichlórmetáne (50 ml) bol pridaný po kvapkách do miešanej ľadom chladenej suspenzie titulnej zlúčeniny z prípravy 7 (35,0 g 0,208 mol) v suchom pyridíne (350 ml a výsledná zmes bola miešaná 18 hodín pri teplote miestnosti, potom odparená pri zníženom tlaku. Zvyšok bol azeotropovaný s toluénom (2. 100 ml) a výsledná hnedá tuhá látka bola triturovaná éterom (100 ml), čím sa získala titulná zlúčenina (83,0 g) ako béžová tuhá látka, δ (CH3OHd4): 0,92 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,65 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,80 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,08 (IH, m), 7,18 (IH, d), 7,52 (IH, m), 8,04 (IH, d). LRMS: m/z 331 (M+l)+.
Príprava 10
3- Etyl-4-(2-n-propoxybenzamido)-lH-pyrazol-5-karboxamid
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z príkladu 8 analogicky s prípravou 9 ako béžová tuhá látka (68 %). δ (DMSOd6): 0,93 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,86 (2H, q), 2,71 (2H, m), 4,15 (2H, t), 7,06 (IH, m), 7,20 (IH, d), 7,20 (IH, s), 7,40 (IH, s), 7,50 (IH, m), 7,92 (IH, d), 10,20 (IH, s). LRMS: m/z 317 (M+l)+.
Príprava 11
4- (2-Etoxybenzamido)-3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karaboxamid
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z prípravy 7 a 2-etoxybenzoylchloridu, analogicky s prípravou 9 ako biela tuhá látka (64 %), 1.1. 209 - 211 °C.
Nájdené: C, 60,73; H, 6,41; N, 17,80. CI6H20N4O3 vyžaduje: C, 60,74; H, 6,37; N, 17,71 %. δ (DMSOd6): 0,82 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,56 (2H, m), 1,75 (2H, t), 4,27 (2H, q), 7,07 (IH, m), 7,22 (2H, m), 7,52 (2H, m), 8,00 (IH, d), 10,40 (IH, s), 12,96 (IH,
s) .
Príprava 12
5- (2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidín-7-on t-Butoxid draselný (93,0 g, 0,832 mol) bol pridaný po častiach do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny z prípravy 9 (33,0 g, 0,25 mol) v propan-2-ole (800 ml) pod dusíkom a zmes bola zahrievaná počas 18 hodín pod refluxom a potom ponechaná ochladiť. Bola pridaná voda (100 ml) na vytvorenie homogénneho roztoku, ktorý bol okyslený na pH 6 2M chlorovodíkovou kyselinou. Výsledná biela zrazenina bola odoberaná a vysušená nasávaním, čím sa vytvorila titulná zlúčenina (37,4 g). Nájdené: C, 65,36; H, 6,49; N, 17,99. C7H20N4O2 vyžaduje: C, 65,37; H, 6,45; N, 17,94 %. δ (CDC13): 1,05 (3H, t), 1,16 (3H, t), 2,00 (4H, m), 3,04 (2H,
t) , 4,20 (2H, t), 7,07 (IH, d), 7,16 (IH, m), 7,48 (IH, m), 8,52 (IH, d), 11,30 (IH, s), 12,25 (IH, s). LRMS: m/z 313 (M+l)+.
Príprava 13
3-Etyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-on
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z prípravy 10 analogicky s prípravou 12 ako bicia tuhá látka (85 %). ô (DMSOd6): 0,95 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,84 (2H, q), 4,03 (2H, t), 7,06 (IH, m), 7,15 (IH, d), 7,44 (IH, m), 7,72 (IH, d), 1183 (IH, s), 13,64 (IH, s). LRMS: m/z 299 (M+1)+.
Príprava 14
5-(2-Etoxyfenyl)-3-n-propyl-l,5-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z prípravy 11 analogicky s prípravou 12 ako biela tuhá látka (88 %),
1.1. 199 až 201 °C.
Nájdené: C, 64,44; 6,19; N, 18,44. C|6H,8N4O2 vyžaduje: C, 64,41; H, 6,08; N, 18,78 %. δ (CDC13): 1,08 (3H, t), 1,65 (3H, t), 1,98 (2H, m), 3,04 (2H, t), 4,36 (2H, q), 7,10 (IH, d), 7,20 (IH, m), 7,50 (IH, m), 8,57 (IH, d), 11,36 (IH, s), 11,88 (IH, s).
Príprava 15
Alkylácia 5-(2-alkoxyfenyl)-3-alkyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidín-7-onov všeobecných postupov, metódy A až E, boli použité na N-alkyláciu titulných zlúčenín z príprav 12, 13 a 14. V niektorých prípadoch tak Nl- ako N2-izoméry môžu byť izolované rovnakou reakciou.
Metóda A
Alkylhalogenid (2,75 mmol) bol pridaný do miešanej suspenzie pyrazolo[4,3-d]pyrimidínového substrátu (2,5 mmol) v IM vodnom roztoku hydroxidu sodného (7,25 mmol) pod atmosférou dusíka a reakčná zmes bola zahrievaná počas 72 hodín pri 50 °C a potom ponechaná ochladiť. Výsledná zmes bola extrahovaná etylacetátom (2.25 ml) a zlúčené extrakty vysušené (síran draselný) a odparené pri zníženom tlaku, čim sa získal surový produkt, ktorý bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli.
Metóda B % hm/hm disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (0,39 mmol) bola pridaná do miešaného ľadom chladeného roztoku substrátu (0,39 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (8 ml) pod atmosférou dusíka. Po 1 hodine pri 0 °C bol pridaný alkylhalogenid (0,43 mmol) a reakčná zmes zahrievaná počas 24 hodín pri teplote 45 CC a potom ponechaná ochladiť. Výsledná zmes bola odparená pri zníženom tlaku a zvyšok rozdelený medzi etylacetát (40 ml) a solanku (30 ml).
Organická fáza bola oddelená, vysušená (síran horečnatý) a odparená pri zníženom tlaku, čim sa získal surový produkt, ktorý bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli.
Metóda C
2M roztok bis-(trimetylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuráne (2,2 mmol) bol pridaný po kvapkách do miešaného ľadom chladeného roztoku substrátu (2 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (8 ml) pod dusíkom a roztok miešaný počas 1 hodiny pri 0 °C predtým, ako bol ochladený na -70 °C. Potom bol pridaný alkylhalogenid (2 mmol), chladiaci kúpeľ odstránený a výsledný roztok miešaný počas 24 hodín pri teplote miestnosti a potom odparený pri zníženom tlaku.
Zvyšok bol rozdelený medzi etylacetát (40 ml) a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml), potom bola organická fáza separovaná, vysušená (síran horečnatý) a odparená pri zníženom tlaku, čím sa získal surový produkt, ktorý bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli.
Alternatívne môže byť použitý 0,5M roztok bis(trimetylsilyl)amidu draselného v toluéne s bezvodým toluénom ako rozpúšťadlom a alkylácia môže byť uskutočnená pri asi 40 3C počas 20 hodín.
Metóda D
Roztok substrátu (4,8 mmol), alkylhalogenidu (4,8 mmol) a Aliquatu™ 336 (150 mg) v dichlórmetánu (80 ml) bol pridaný do miešaného IM vodného roztoku hydroxidu sodného (15 mmol) pod atmosférou dusíku. Dvojfázová zmes bola rýchlo miešaná počas 72 hodín pri teplote miestnosti, potom bola vodná fáza oddelená a extrahovaná etylacetátom (2.25 ml). Extrakty boli zlúčené s organickou fázou a tento roztok vysušený (síran horečnatý) a odparený pri zníženom tlaku, čím sa získal surový produkt, ktorý bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli.
Metóda E
Trifenylfosfín (1,77 mmol) a alkanol (1,77 mmol) boli pridané do miešaného roztoku substrátu (1,00 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml). Výsledný roztok bol ochladený na -5 °C a po kvapkách bol pridaný dietylazodikarboxylát (1,77 mmol), potom bola reakčná zmes ponechaná ohriať na teplotu miestnosti, miešaná počas 18 hodín a odparená pri zníženom tlaku. Zvyšok bol rozdelený medzi etylacetát (30 ml) a vodu (30 ml), potom bola organická fáza oddelená, zlúčená s etylacetatovým extraktom (50 ml) vodnej fázy, vysušená (síran sodný) a odparená pri zníženom tlaku, čím sa získal surový produkt, ktorý bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli.
Príprava 16
3-Etyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-l-(pyridín-2-yl)metyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (15 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 13 a 2-chlórmetylpyridínu, pri použití postupu z prípravy 15B.
δ (CDClj): 1,18 (3H, t), 1,43 (3H, t), 2,00 (2H, m), 3,02 (2H, q), 4,18 (2H, t), 5,95 (2H, s), 7,03 (2H, m), 7,16 (2H, m), 7,46 (IH, m), 7,60 (IH, m), 8,52 (IH, d), 8,58 (IH, d), 11,20 (IH, s). LRMS: m/z 390 (M+l)+.
Príprava 17
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-l-(pyridín-2-yl)metyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (22 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a 2-chlórmetylpyridínu pri použití postupu z prípravy 15D.
δ (CDClj): 1,01 (3H, t), 1,17 (311, t), 1,90 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,99 (2H, t), 4,20 (2H, t), 5,96 (2H, s), 6,99 (IH, d), 7,05 (IH, d), 7,17 (2H, m), 7,44 (IH, m), 7,60 (IH, m), 8,54 (IH, d), 8.59 (IH, d),
11,20 (IH, s). LRMS: m/z 404 (M+l)+.
Príprava 18
3- Etyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-2-(pyridín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (22 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 13 a 2-chlórmetylpyridínu pri použití postupu z prípravy 15B.
Výťažok 43 % môže byť dosiahnutý pri použití postupu z prípravy 15C.
δ (CDClj): 1,12 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,99 (2H, m), 3,00 (2H, q), 4,17 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,00 - 7,14 (3H, m), 7,20 IH, m), 7,42 (IH, m), 7,60 (IH, m), 8,40 (IH, d), 8,58 (IH, d), 10,87 (IH, s). LRMS: m/z 390 (M+l)+.
Príprava 19
5-(2-Etoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(pyridín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Získaný ako biela pena (59 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 14 a 2-chlórmetylpyridínu pri použití postupu z prípravy 15B.
δ (CDClj): 0,98 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,98 (2H, t), 4,30 (2H, q), 5,70 (2H, s), 7,06 (2H, m), 7,15 (IH, m), 7,22 (1H, m), 7,44 (IH, m), 7,62 (IH, m), 8,41 (IH, d), 8,59 (IH, d), 10,90 (IH, s). LRMS: m/z 390 (M+l)+.
Príprava 20
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(pyridín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (54 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a 2-chlórmetylpyridínu pri použití postupu z prípravy 15D.
ô (CDClj): 0,98 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,77 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,99 (2H, t), 4,19 (2H, t), 5,74 (2H, s), 7,04 až 7,16 (IH, m), 7,20 (IH, m), 7,44 (IH, m), 7,64 (IH, m), 8,41 (IH, d), 8,59 (IH, d), 10,90 (IH, s). LRMS: m/z 404 (M+l)+.
Príprava 21
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(pyridín-3-yl)melyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako krémová pena (32 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a 3-chlórmetylpyridínu pri použití postupu z prípravy 15B.
δ (CDClj): 0,98 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,78 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,92 (2H, t), 4,19 (2H, t), 5,58 (2H, s), 7,04 (IH, d), 7,14 (IH, m), 7,24 (IH, m), 7,43 (IH, m), 7,48 (IH, m), 8,40 (IH, d), 8,59 (2H, m), 10,91 (IH, s). LRMS: m/z 404 (M+l)+.
Príprava 22
4- (2-F eny le teny Ijpyridazí n
Chlorid zinočnatý (820 mg, 6 mmol) bol pridaný do miešanej zmesi benzaldehydu (6,11 ml, 60 mmol) a 4-metylpyridazínu (2,83 g, 30 mmol) a výsledná zmes zahrievaná počas 20 hodín pri 150 °C. Chladná reakčná zmes bola rozdelená medzi dichlórmetán (40 ml) a 2M vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml), potom bola organická fáza oddelená, zlúčená s dichlórmetánovým extraktom (80 ml) vodnej fázy, vysušená (síran sodný) a odparená pri zníženom tlaku. Zvyšný bledohnedý olej bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetán : metanol (99 : 1) ako eluentu, čím sa získala titulná zlúčenina (3,65 g) ako bledohnedá tuhá látka.
Nájdené: C, 78,95; H, 5,52; N, 15,39. Cl2Hl0N2 vyžaduje: C, 79,10; H, 5,53; N, 15,37 %. δ (CDClj):
6,96 (IH, d), 7,45 (5H, m), 7,55 (2H, m), 9,12 (IH, d), 9,30 (IH, s). LRMS: m/z 183 (M+l)+.
Príprava 23
3-(2-Fenyletenyl)pyridazín
Bol získaný ako tuhá látka (59 %) z 3-metylpyridazínu pri použití postupu z prípravy 22.
δ (CDClj): 7,12 (1H, d), 7,34 (3H, m), 7,56 (2H, d), 7,72 (1H, d), 8,37 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,60 (1H, s). LRMS: m/z 183 (M+l)+.
Príprava 24
4-(2-Fenyletenyl)pyrimidín
Bol získaný ako tuhá látka (77 %) zo 4-metylpyrimidínu pri použití postupu z prípravy 22. Ô (CDClj: 7,06 (1H, d), 7,36 (4H, m), 7,58 (2H, m), 7,92 (1H, d), 8,69 (1H, d), 9,14 (1H, s).
Príprava 25
4-Hydroxymetylpyridazín
Ozón bol prebublávaný cez miešaný roztok titulnej zlúčeniny z prípravy 22 (3,60 g, 0,02 mol) v metanole (150 ml) pri -10 °C. Po 30 minútach bola zmes prečistená dusíkom, po častiach bol pridaný tetrahydroborát sodný (750 mg, 0,02 mol) a výsledný roztok miešaný počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola okyslená 2M chlorovodíkovou kyselinou, potom bola alkalizovaná 0,880 vodným roztokom amoniaku a odparená pri zníženom tlaku. Vyčistenie zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol (98 : 2 až 96 : 4) poskytlo titulnú zlúčeninu (1,64 g) ako hnedožlto zafarbenú tuhú látku.
Nájdené: C, 54,26; H, 5,42; N, 25,01. C5H6N2O vyžaduje: C, 54,54; H, 5,49; N, 25,44 %. δ (CDClj): 3,12 (1H, s), 4,82 (2H, s), 7,54 (1H, d), 9,12 (1H,
d), 9,16 (1H, s). LRMS: m/z 111 (M+l)+.
Príprava 26
-Hydroxymetylpyridazín
Bol získaný ako tuhá látka (76 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 23 pri použití postupu z prípravy
25. δ (CDClj): 3,66 (1H, s), 4,92 (2H, s), 7,48 (2H, m), 9,06 (1H, d).
Príprava 27
4- Hydroxymetylpyrimidín
Bol získaný ako žltá tuhá látka (83 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 24 pri použití postupu z prípravy 25. δ (CDClj): 2,88 (1H, s), 4,78 (2H, s), 7,36 (1H, d), 8,72 (1H, d), 9,18 (1H, s).
Príprava 28
-Chlórmetylpyridazínhydrochlorid
Tionylchlorid (3,05 ml, 42 mmol) bol pridaný do ľadom chladenej banky obsahujúcej titulnú zlúčeninu z prípravy 26 (920 mg, 8 mmol) a reakčná zmes bola miešaná počas 45 minút pri teplote miestnosti, potom bola odparená pri zníženom tlaku. Zvyšok bol azeotropovaný s toluénom (40 ml), čím sa získala surová titulná zlúčenina (1,4 g) ako hnedá tuhá látka, ktorá mala dostatočnú čistotu na vytvorenie voľnej bázy požadovanej na použitie v nasledujúcich alkylačných reakciách, δ (DMSOd6): 4,98 (2H, s), 7,80 (1H, m), 7,90 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,22 (1H, d).
Príprava 29
3-Etyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-2-(pyridazín-3-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako pena (28 %) z titulných zlúčenín z prípravy 13 a prípravy 28 (voľná báza) pri použití postupu z prípravy 15C.
ô (CDClj): 1,13 (3H, t), 1,34 (3H, t), 2,00 (2H, m), 3,08 (2H, q), 4,18 (2H, t), 5,88 (2H, s), 7,04 (1H,
d), 7,11 (1H, m), 7,46 (3H, m), 8,40 (1H, d), 9,15 (1H, d), 10,92 (1H, s). LRMS: m/z 391 (M+l)+.
Príprava 30
5- (2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(pyridazín-3-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako krémová pena (25 %) z titulných zlúčenín z prípravy 12 a prípravy 28 (voľná báza) pri použití postupu z prípravy 15C.
δ (CDClj): 0,93 (3H, t), 1,10 (3H, t), 1,73 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,99 (2H, t), 4,16 (2H, t), 5,84 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,08 (1H, m), 7,41 (3H, m), 8,38 (1H, d), 9,12 (1H, d), 10,90 (1H, s). LRMS: m/z 405 (M+l)+.
Príprava 31
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(pyridazín-4-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako živica (13 %) z titulných zlúčenín z prípravy 12 a prípravy 25 pri použití postupu z prípravy 15E.
Nájdené: C, 65,19; H, 5,99; N, 20,69. C22H24N6O2 vyžaduje: C, 65,33; H, 5,98; N, 20,78 %. ô (CDClj): 0,99 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,85 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,92 (2H, t), 4,15 (2H, t), 5,77 (2H, s), 7,02 (IH, d), 7,12 (IH, m), 7,35 (IH. d), 7,44 (IH, m), 8,48 (IH, d), 9,10 (IH, d), 9,16 (IH, s), 11,29 (IH, s). LRMS: m/z 405 (M+l)+.
Príprava 32
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(pyrimidín-4-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (9 %) z titulných zlúčenín z prípravy 12 a prípravy 27 pri použití postupu z prípravy 15E.
ô (CDClj): 0,96 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,94 (2H, t), 4,16 (2H, t), 5,61 (2H, s), 6,98 (IH, d), 7,05 (IH, d), 7,10 (IH, m), 7,46 (IH, m), 8,40 (IH, d), 8,64 (IH, d), 9,18 (IH, s), 10,94 (IH, s). LRMS: m/z 405 (M+l)+.
Príprava 33
2- [(2,4-Dichlórpyrimidín-5-yl)metyl]-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako žltá pena (40 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a 2,4-dichlór-5-ch!órmetylpyrimidínu (Annalen, 1966, 692, 119) pri použití postupu z prípravy 158. δ (CDC13): 0,97 (3H, t), 1,07 (3H, t), 1,80 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,95 (2H, t), 4,14 (2H, t), 5,57 (2H, s), 7,00 (IH, d), 7,10 (IH, m),
7,46 (IH, m), 8,13 (IH, s), 8,39 (IH, d), 10,95 (IH, s). LRMS: nťz 474 (M+l)+.
Príprava 34
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(pyrimidín-5-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Titulná zlúčenina z prípravy 33 (523 mg, 1,1 mmol) bola pridaná do roztoku trietylamínu (3,0 ml,
21,5 mmol) v etanole (25 ml) a potom nasledoval prídavok 10 % paládia na aktívnom uhlí (150 mg) a zmes bola hydrogenovaná počas 1 hodiny pri 276 kPa pri teplote miestnosti a potom prefiltrovaná. Filtrát bol zlúčený s etanolovým premývacím roztokom (20 ml) filtračnej vložky a potom odparený pri zníženom tlaku. Zvyšok bol suspendovaný vo vode (15 ml) a zmes extrahovaná etylacetátom (50 ml) a potom bol extrakt vysušený (síran sodný) a koncentrovaný pri zníženom tlaku. Zvyšok bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetán : metanol (98 : 2) ako eluentu, čím sa získala titulná zlúčenina (243 mg) ako krémová pena.
δ (CDClj): 0,96 (3H, t); 1,06 (3H, t), 1,79 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,93 (2H, t), 4,13 (2H, t), 5,51 (2H, s), 7,01 (IH, d), 7,09 (IH, m), 7,43 (IH, m), 8,38 (IH, d), 8,63 (2H, s), 9,15 (IH, s), 10,91 (IH, s). LRMS: m/z 405 (M+l)+.
Príprava 35
3- Etyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-2-(pyrazín-2-yl)metyl-2,5-dihydro -7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako pena (46 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 13 a 2-chlórmetylpyrazínu (J. Org. Chem., 1973, 38, 2049), pri použití postupu z prípravy 15B.
δ (CDClj): 1,08 (3H, t), 1,34 (3H, t), 1,96 (2H, t), 3,06 (2H, q), 4,14 (2H, t), 5,66 (2H, s), 7,00 (IH, d), 7,08 (IH, m), 7,42 (IH, m), 8,37 (IH, d), 8,46 (IH, s), 8,50 (2H, s), 10,84 (IH, s). LRMS: m/z 391 (M+l)+.
Príprava 36 5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(pyrazín-2-yl)metyl-2,5-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Bol získaný ako krémová pena (25 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a 2-chlórmetylpyrazinu (J. Org. Chem., 1973, 38, 2049) pri použití postupu z prípravy 158.
ô (CDC13): 0,97 (3H, t), 1,08 (3H, t), 1,78 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,99 (2H, t), 4,16 (2H, t), 5,66 (2H, s), 7,01 (IH, d), 7,10 (IH, m), 7,41 (IH, m), 8,39 (IH, d), 8,44 (IH, s), 8,50 (2H, s), 10,85 (IH, s). LRMS: m/z 405 (M+l)+.
Príprava 37
4- (2-Etoxybenzamido)-3-metyl-lH-pyrazol-5-karboxamid
Bol získaný zo 4-amino-3-metyl-lH-pyrazol-5-karboxamidu (J. Org. Chem., 1956, 21, 833) a 2-etoxybenzoylchloridu, analogicky s prípravou 9 ako biely prášok (83 %).
δ (DMSOd6): 1,44 (3H, t), 2,28 (3H, s), 4,28 (2H, q), 7,06 (1H, m), 7,19 (2H, m), 7,48 (2H, m), 8,00 (1H, d), 10,46 (1H, s), 12,88 (1H, s). LRMS: m/z 289 (M+l)+.
Príprava 38
4- (2-Metoxybenzamido)-3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z prípravy 7 a 2-metoxybenzoylchloridu analogicky s prípravou 9 ako biely prášok (55 %). δ (DMSOd6): 0,84 (3H, t), 1,55 (2H, m, 2,79 (2H, t), 4,00 (3H, s), 7,08 (1H, m), 7,20 (1H, d), 7,28 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,54 (1H, m), 10,62 (1H, s). LRMS: m/z 303 (M+l)+.
Príprava 39
5- (2-Etoxyfenyl)-3-metyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z prípravy 37 analogicky s prípravou 12 ako biela tuhá látka (92 %).
Ô (DMSOd6): 1,30 (3H, t), 2,40 (3H, s), 4,12 (2H, q), 7,05 (1H, m), 7,14 (1H, d), 7,46 (1H, m), 7,68 (1H, d), 11,90 (1H, s), 13,68 (1H, s). LRMS: m/z 271 (M+l)+.
Príprava 40
5-(2-Metoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z prípravy 38 analogicky s prípravou 12 ako biela tuhá látka (71 %). δ (DMSOd6): 0,92 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,80 (2H, t), 3,85 (3H, s), 7,08 (1H, m), 7,17 (1H, d), 7,49 (1H, m), 7,64 (1H, d), 11,47 - 11,94 (1H, br), 13,69 - 13,94 (1H, br). LRMS: m/z 285 (M+l)+.
Príprava 41 5-(2-Metoxyfenyl)-3-n-propyl-l-(pyridín-2-yl)metyl-l,6-dihydro -7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela kryštalická tuhá látka (38 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 40 a 2-chlórmetylpyridínu pri použití postupu z prípravy 15D.
Nájdené: C, 67,00; H, 5,60; N, 18,49. C21H21N5O2 vyžaduje: C, 67,18; H, 5,64; N, 18,65 %. ô (CDClj): 1,01 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,98 (2H, t), 4,03 (3H, s), 5,96 (2H, s), 6,99 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,16 (2H.m), 7,47 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,48 (1H, d),
8,58 (1H, d), 10,88 (1H, s).
Príprava 42 5-(2-Etoxyfenyl)-3-metyl-2-(pyridín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (21 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 39 a 2-chlórmetylpyridínu pri použití postupu z prípravy 158.
Nájdené: C, 65,30; H, 5,08; N, 18,79. C20H19N5O2; 0,30 H2O vyžaduje: C, 65,49; H, 5,39; N, 19,09 %. δ (CDClj): 1,59 (3H, t), 2,57 (3H, s), 4,28 (2H, q), 5,66 (2H, s), 7,08 (3H, m), 7,20 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,42 (1H, d), 8,59 (1H, d), 10,88 (1H, s). LRMS: m/z 362 (M+l)+.
Príprava 43 5-(2-Metoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela kryštalická tuhá látka (29 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 40 a 2-chlórmetylpyridínu pri použití postupu z prípravy 158.
Nájdené: C, 66,93; H, 5,61; N, 18,61. C21H2|NSO2, vyžaduje: C, 67,18; H, 5,64; N, 18,65 %. δ (CDClj): 0,96 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,98 (2H, t), 4,03 (3H, s), 5,68 (2H, s), 7,05 (2H, 2xd), 7.16 (1H, m), 7,21 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,41 (1H, d),
8,58 (1H, d), 10,78 (1H, s). LRMS: m/z 376 (M+l)+.
Príprava 44 5-[5-(4-t-Butoxykarbonylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako tuhá látka (60 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 20 a 1-t-butoxykarbonylpiperazinu pri použití postupu z príkladu 1.
δ (CDClj): 0,96 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,40 (9H,s), 1,76 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,98 (2H, t), 3,03 (4H, m), 3,52 (4H, m), 4,26 (2H, t), 5,70 (2H, s), 7,06 (1H, m), 7,16 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,62 (1H, m),
7,82 (1H, d), 8,58 (1H, d), 8,78 (1H, s), 10,60 (1H, s). LRMS: m/z 652 (M+l)+.
Príprava 45
3-Metoxy-2-metylpyridín
Miešaný roztok 3-hydroxy-2-metylpyridínu (1,0 g, 9,2 mmol), fenyltrimetylamóniumbromidu (2,2 g, 11 mmol) a metoxidu sodného (550 mg, 11 mmol) v dimetylformamide (10 ml) bol zahrievaný pod refluxom počas 3 hodín, potom bola chladná reakčná zmes premytá vodou (40 ml) a extrahovaná éterom (3,40 ml). Zlúčené extrakty boli vysušené (síran sodný) a odparené pri zníženom tlaku, potom bol zvyšok vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexán : etylacetát (1:1) ako eluentu, čím sa získala titulná zlúčenina (190 mg) ako tuhá látka.
δ (CDClj): 2,34 (3H, s), 3,68 (3H, s), 6,93 (2H, m), 7,94 (IH, d). LRMS: m/z 124 (M+l)+.
Príprava 46
2-Chlórmetyl-3-metoxypyridín
Titulná zlúčenina z prípravy 45 (190 mg, 1,5 mmol) bola pridaná do miešaného roztoku benzamidu (5 mg, 0,4 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) a zmes bola zahriata na refluxnú teplotu. Po častiach bola pridaná trichlórmizokyanurová kyselina (190 mg, 0,82 mmol), potom bola reakčná zmes miešaná pod refluxom počas 3 hodín, ponechaná schladnúť a upravená vodou (2 ml) a 50 % vodným roztokom hydroxidu draselného (3 ml). Oddelená vodná fáza bola premytá dichlórmetánom (3.10 ml) a zlúčené organické roztoky vysušené (Na2SO4) a odparené pri zníženom tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina (180 mg) ako bezfarbý olej.
δ (CDClj): 3,91 (3H, s), 4,76 (2H, s), 7,25 (2H, m), 8,20 (IH, d). LRMS: m/z 158 (M+l)+.
Príprava 47
1- (3-Metoxypyridin-2-yl)metyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (4 %) z titulných zlúčenín z prípravy 12 a prípravy 46 pri použití postupu z prípravy 15B.
δ (CDClj): 0,98 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,83 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,92 (2H, t), 3,80 (3H, s), 4,16 (2H, t). 5,96 (2H, s), 7,00 (IH, d), 7,10 (3H, m), 7,41 (IH, m), 8,01 (IH, d), 8,48 (IH, d), 11,08 (IH, s). LRMS : m/z 434 (M+l)+.
Príprava 48
2- (3-Metoxypyridín-2-yl)metyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (78 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a prípravy 46 pri použití postupu z prípravy 15B.
δ (CDClj): 0,98 (3H, t), 1,06 (3H, t), 1,78 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,97 (2H, t), 3,83 (3H, s), 4,12 (2H, t), 5,66 (2H, s), 6,99 (IH, d), 7,06 (IH, m), 7,18 (2H, m), 7,39 (IH, m), 8,06 (IH, d), 8,38 (IH, d),
10.70 (IH, s). LRMS: m/z 434 (M+1)+.
Príprava 49 2-(6-Pivaloylaminopyridín-2-yl)metyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (78 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a 2-brómmetyl-5-pivaloylaminopyridinu (Chem. Lett., 1995, 61) pri použití postupu z prípravy 15B. δ (CDC13): 0,99 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,36 (9H,s), 1,79 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,95 (2H, t), 4,18 (2H, t), 5,55 (2H, s),
6.70 (IH, d), 7,04 (IH, d), 7,12 (IH, m), 7,43 (IH, m), 7,61 (IH, m), 7,96 (IH, s), 8,16 (IH, d), 8,40 (IH, d), 10,90 (IH, s). LRMS: m/z 503 (M+l)+.
Príprava 50 l-(6-Pivaloylaminopyridín-2-yl)metyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (12 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a 2-brómmetyl-6-pivaloylaminopyridínu (Chem. Lett., 1995, 61) pri použití postupu z prípravy 15B. ô (CDClj): 1,00 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,32 (9H,s), 1,90 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,98 (2H, t), 4,17 (2H, t), 5,80 (2H, s), 6,70 (IH, d), 7,05 (IH, d), 7,14 (IH, m), 7,46 (IH, m), 7,59 IH, m), 7,99 (IH, s), 8,12 (IH, s), 8,52 (IH, d), 11,22 (IH, s). LRMS: m/z 503 (M+l)+.
Príprava 51
-(1 -Metylimidazol-2-yl)metyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3 -n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pynmidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (21 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a voľnej bázy 2-chlórmetyl-l-metylimidazolhydrochloridu (J. Chem. Soc, 1957, 3305) pri použití postupu z prípravy 15B. δ (CDClj): 1,00 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,92 (2H, t), 3,70 (3H, s), 4,19 (2H, t), 6,04 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,05 (1H, d), 7,16 (1H, m), 7,46 (1H, m), 8,50 (1H, d), 11,26 (1H, s). LRMS: m/z 407 (M+l)+.
Príprava 52 2-(l-Metylimidazol-2-yl)metyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (18 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a voľnej bázy 2-chlórmetyl-l-metylimidazolhydrochloridu (J. Chem. Soc., 1957, 3305) pri použití postupu z prípravy 15B. δ (CDClj): 0,98 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,75 (2H, m), 1,99 (2H, m), 3,12 (2H, t), 3,76 (3H, s), 4,18 (2H, t), 5,67 (2H, s), 6,84 (1H, s), 7,02 (1H, d), 7,13 (1H, m), 7,44 (1H, m), 8,38 (1H, d), 10,87 (1H, s). LRMS: m/z 407 (M+l)+.
Príprava 53
1- (3,5-Dimetylizoxazol-4-yl)metyl-5-(2-n-propoyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pynmidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (44 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a 4-chlórmetyl-3,5-dimetylizoxazolu pri použití postupu z prípravy 15D.
Nájdené: C, 65,40; H, 6,47; N, 16,53. C23H27N5O vyžaduje C, 65,54; H, 6 49; N, 16,62 %. ô (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,17 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,92 (2H, t), 4,19 (2H, t), 5,56 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,16 (1H, m), 7,46 (1H, m), 8,50 (1H, d), 11,16 (1H, s). LRMS: m/z 422 (M+l)+.
Príprava 54 5-(2-Etoxyfenyl)-3-metyl-l-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)metyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (72 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 39 a 4-chlórmetyl-3,5-dimetylizoxazolu pri použití postupu z prípravy 15A.
Nájdené: C, 63,19; H, 5,55; N, 18,30. C20H21N5O3 vyžaduje C, 63,31; H, 5,58; N, 18,46 %. δ (CDClj): 1,64 (3H, t), 2,34 (3H, s), 2,52 (6H, 2xs), 4,32 (2H, q), 5,54 (2H, s), 7,06 (1H, d), 7,15 (1H, m), 7,46 (1H, m), 8,51 (1H, d), 11,18 (1H, s). LRMS: m/z 380 (M+l)+.
Príprava 55
2- (3,5-Dimetylizoxazol-4-yl)metyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (15 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a 4-chlórmetyl-3,5-dimetylizoxazolu pri použití postupu z prípravy 15D.
Nájdené: C, 64,88; H, 6,41; N, 16,33. C23H27N5O3 vyžaduje C, 65,54; H, 6,49; N, 16,62 %. ô (CDClj): 1,00 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,78 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,90 (2H, t), 4,18 (2H, t), 5,28 (2H, s), 7,02 (III, d), 7,12 (1H, m), 7,43 (1H, m), 8,38 (1H, d), 10,90 (1H, s). LRMS: m/z 422 (M+l)+.
Príprava 56 l-(2-Metyltiazol-4-yl)metyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biely prášok (30 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a voľnej bázy 4-chlórmetyl-2-metyltiazolhydrochloridu, pri použití postupu z prípravy 15D.
Nájdené: C, 61,32; H, 5,86; N, 16,08. C22H25N5O2S; 0,40 H2O vyžaduje; C, 61,35; H, 6,04; N, 16,26 %. δ (CDClj): 1,03 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,98 (2H, t), 4,20 (2H, t), 5,90 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,05 (1H, d), 7,16 (1H, m), 7,46 (1H, m), 8,52 (1H, d), 11,20 (1H, s). LRMS: m/Z 424 (M+l)*.
Príprava 57 5-(2-Etoxyfenyl)-3-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4„3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (22 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 39 a voľnej bázy 4-chlórmetyl-2-metyltiazolhydrochloridu pri použití postupu z prípravy 15B.
Nájdené: C, 59,47; H, 4,95; N, 18,10. Ci9Hl9N5O2S vyžaduje: C, 59,83; H, 5,02; N, 18,36 %. δ (CDC13): 1,58 (3H, t), 2,65 (3H, s), 2,69 (3H, s), 4,28 (2H, q), 5,60 (2H, s), 6,90 (IH, s), 7,04 (IH, d), 7,13 (IH, m), 7,44 (IH, m), 8,42 (IH, d), 10,85 (IH, s). LRMS: m/z 382 (M+l)+.
Príprava 58 2-(2-Metyltiazol-4-yl)metyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biely prášok (10 5) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a voľnej bázy 4-chlórmetyl-2-metyltiazolhydrochloridu pri použití postupu z prípravy 15D.
Nájdené: C, 61,90; H, 6,04; N, 15,95. C22H25N5O2S; 0,20 H2O vyžaduje: C, 61,86; H, 5,99; N, 16,40 %. δ (CDCIj): 1,00 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,70 (3H, s), 3,04 (2H, t), 4,18 (2H, t), 5,63 (2H, s), 6,86 (IH, s), 7,05 (IH, d), 7,14 (IH, m), 7,44 (IH, m), 8,40 (IH, d), 10,85 (IH, s). LRMS: m/z 424 (M+l)+.
Príprava 59
1- (l-Metyl-1,2,4-triazol-5-yl)metyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (31 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a voľnej bázy 5-chlórmetyl-l-metyl-l,2,4-triazolhydrochloridu (J. Antibitics, 1993, 46, 1865), pri použití postupu z prípravy 15B.
δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,94 (2H, t), 3,98 (3H, s), 4,20 (2H, t), 5,97 (2H, s), 7,06 (IH, d), 7,16 (IH, m), 7,46 (IH, m), 7,83 (IH, s), 8,50 (IH, d), 11,27 (IH, s). LRMS: m/z 408 (M+l)*.
Príprava 60
2- (l-Metyl-l,2,4-triazol-5-yl)metyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako bezfarbá pena (25 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a voľnej bázy 5-chlórmetyl-l-metyl-l,2,4-triazolhydrochloridu (J. Antibiotics, 1993, 46, 1866) pri použití postupu z prípravy 15B.
δ (CDCIj): 1,00 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,80 (2H, m), 1,99 (2H, m), 3,09 (2H, t), 4,00 (3H, s), 4,18 (2H, t), 5,72 (2H, s), 7,04 (IH, d), 7,14 (IH, m), 7,45 (IH, m), 7,84 (IH, s), 8,39 (IH, d), 10,94 (IH, s). LRMS: m/z 408 (M+l)+.
Príprava 61
-(2-Metoxyetyl)-1,2,4-triazol
2-Brómetylmetyléter (5,7 ml, 0,072 mol) bol pridaný do miešanej ľadom chladenej suspenzie
1,2,4-triazolu (5,0 g, 0,072 mol) a uhličitanu draselného (10 g, 0,072 mol) v acetóne (50 ml). Po ďalších 3 hodinách bol chladiaci kúpeľ odstránený a miešanie pokračovalo pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Reakčná zmes bola prefiltrovaná a filtrát odparený pri zníženom tlaku a zvyšok vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetán : metanol (95 : 5) ako eluentu, čím sa získala titulná zlúčenina (5,2 g) ako číry olej.
δ (CDCIj): 3,32 (3H, s), 3,74 (2H, t), 4,34 (2H, t), 7,92 (IH, s), 8,14 (IH, s). LRMS: m/z 128 (M+l)+.
Príprava 62
5-Hydroxymetyl-1 -(2-metoxyetyl)-1,2,4-triazol
Roztok titulnej zlúčeniny z prípravy 61 (4,3 g, 0,034 mol) v 40 % vodnom roztoku formaldehydu (5 ml, 0,098 mol) bol zahrievaný pri 140 °C počas 18 hodín v utesnenej nádobe. Studená reakčná zmes bola odparená pri zníženom tlaku a zvyšok vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetán : metanol (97 : 3) ako eluentu, čim sa vytvorila titulná zlúčenina (87 %) vo forme oleja.
δ (CDC13): 3,30 (3H, s), 3,76 (2H, t), 4,08 (IH, s), 4,41 (2H, t), 4,78 (2H, s), 7,85 (IH, s). LRMS: m/z 158 (M+l)+.
Príprava 63
5-Chlórmetyl-1 -(2-metoxyetyl)-1,2,4-triazolhydrochlorid
Titulná zlúčenina z prípravy 62 (3,5 g, 0,022 mol) bola pridaná do miešaného ľadom chladeného tionylchloridu (10 ml), potom bol chladiaci kúpeľ odstránený. Reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 5 hodín a potom odparená pri zníženom tlaku. Azeotropická destilácia zvyšku s toluénom (50 ml) poskytla titulnú zlúčeninu (4,6 g) ako žltý olej.
δ (CDClj): 3,32 (3H, s), 3,79(2H, t), 4,59 (2H, t), 5,15 (2H, s), 8,40 (IH, s), 10,09 (IH, s).
Príprava 64
1- [l-(2-Metoxyetyl)-l,2,4-triazol-5-yl]metyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propy1-l,6-dihyddro-7H-pyrazolo[4,3 -d] -pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (30 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a voľnej bázy titulnej zlúčeniny z prípravy 63 pri použití postupu z prípravy 15B.
δ (CDClj): 1,00 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,84 (2H, t), 3,26 (3H, s), 3,70 (2H, t), 4,19 (2H, t), 4,56 (2H, t), 6,00 (2H, s), 7,04 (IH, d), 7,15 (IH, m), 7,45 (IH, m), 7,84 (IH, s), 8,48 (IH, d), 11,20 (IH, s). LRMS: m/z 452 (M+l)+.
Príprava 65
2- [l-(2-Metoxyetyl)-l,2,4-triazol-5-yl]metyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3 -d]-pyrimidm-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (20 %) z titulnej zlúčeniny a z prípravy 12 a voľnej bázy titulnej zlúčeniny z prípravy 53 pri použití postupu z prípravy 15B.
δ (CDClj): 1,03 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,83 (2H, m), 1,99 (2H, m), 3,12 (2H, t), 3,30 (3H, s), 3,70 (2H, t), 4,18 (2H, t), 4,61 (2H, t), 5,78 (2H, s), 7,04 (IH, d), 7,14 (IH, m), 7,44 (IH, m), 7,86 (IH, s), 8,39 (IH, d), 10,87 (IH, s). LRMS: m/z 452 (M+l)+.
Príprava 66 1-(4-Metyl-l,2,4-triazol-3-yl)metyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (34 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a voľnej bázy 3-chlórmetyl-4-metyl-l,2,4-triazolhydrochloridu (Chem. Pharm. Bull., 1994, 42, 85) pri použití postupu z prípravy 15B.
δ (CDClj): 1,00 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,85 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,92 (2H, t), 3,73 (3H, s), 4,20 (2H, t), 6,05 (2H, s), 7,06 (IH, d), 7,16 (IH, m), 7,48 (IH, m), 8,10 (IH, s), 8,50 (IH, d), 11,28 (IH, s). LRMS: m/z 408 (M+1)*.
Príprava 67
1- (l,2,4-Oxadiazol-3-yl)metyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako belastá tuhá látka (24 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a 3-chlórmetyl-1,2,4-oxadiazolu pri použití postupu z prípravy 15D.
δ (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,97 (2H, t), 4,19 (2H, t), 6,02 (2H, s), 7,04 (IH, d), 7,16 (IH, m), 7,46 (IH, m), 8,52 (IH, d), 8,66 (IH, s), 11,28 (IH, s). LRMS: m/z 395 (M+1)*.
Príprava 68
2- Benzyloxykarbonylmetyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako žltá tuhá látka (45 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a benzylbrómacetátu pri použití postupu z prípravy 15B.
ô (CDClj): 1,00 (3H, t), 1,14 (311, t), 1,81 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,89 (2H, t), 4,18 (2H, t), 5,17 (2H, s), 5,23 (2H, s), 7,06 (IH, d), 7,13 (IH, m), 7,36 (5H, m), 7,46 (IH, m), 8,41 (IH, d), 10,87 (IH, s).
Príprava 69 2-Karboxymetyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on % paládium na aktívnom uhlí (20 mg) bolo pridané do roztoku titulnej zlúčeniny z prípravy 58 (207 mg, 0,45 mmol) v etylacetáte (25 ml) a zmes bola miešaná pod atmosférou vodíka pri 138 KPa počas 20 hodín a potom prefíltrovaná. Odparenie filtrátu pri zníženom tlaku poskytlo titulnú zlúčeninu (95 %) ako žltý’ prášok.
δ (D.MSOd6): 0,93 (6H, m), 1,71 (4H, m), 2,84 (2H, t), 4,03 (2H, t), 5,21 (2H, s), 7,09 (IH, m), 7,16 (IH, d), 7,48 (IH, m), 7,69 (IH, d), 11,52 (IH, s). LRMS: m/z 371 (M+l)+.
Príprava 70 N-t-Butoxykarbonyl-N'-{2-[5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on-2-yl]acatyl} -hydrazín
Oxalylchlorid (0,33 ml, 3,8 mmol) bol pridaný po kvapkách do miešanej ľadom chladenej suspenzie titulnej zlúčeniny z prípravy 69 (0,70 g, 1,9 mmol) v dichlórmetáne (7 ml), potom nasledoval prídavok dimetylformamidu (2 kvapky), chladiaci kúpeľ bol odstránený a reakčná zmes miešaná pri teplote miestnosti počas 2 hodín a potom bola odparená pri zníženom tlaku. Azeotropická destilácia zvyšku s dichlórmetánom (30 ml) poskytla požadovaný acylchlorid ako žltú tuhú látku.
Tento medziprodukt bol pridaný do miešaného roztoku t-butylkarbazátu (0,25 g, 1,9 mmol) a trietylamínu (1,4 ml, 2,8 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) a zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 2 hodín, potom premytá 5 % vodným roztokom kyseliny citrónovej (20 ml). Vodný premývací roztok bol extrahovaný dichlórmetánom (50 ml) a zlúčené organické roztoky vysušené (síran horečnatý) a odparené pri zníženom tlaku. Vyčistenie zvyšku stĺpcovou chromatografiou pri použití elučného gradientu hexán : etylacetát (1 : 1 až 1 : 2) vytvorilo požadovanú zlúčeninu (0,29 g) ako oranžovú tuhú látku.
δ (CDClj): 1,06 (3H, t) 1,15 (3H, t), 1,44 (9H, s), 1,88 (2H, m), 2,00 (2H, m), 3,02 (2H, t), 4,17 (2H, t), 5,20 (2H, s), 6,59 (IH, s), 7,04 (IH, d), 7,12 (IH, m), 7,44 (IH, m), 8,40 (IH, d), 8,72 (IH, s),
10,96 (IH, s). LRMS: m/z 485 (M+l)+.
Príprava 71 N-{2-[5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidín-7-on-2-yl]acetyl}hydrazínhydrochlorid
Miešaný, ľadom chladený roztok titulnej zlúčeniny z prípravy 70 (0,23 g, 0,58 mmol) v dichlórmetanole (5 ml) bol nasýtený chlorovodíkom a potom bol chladiaci kúpeľ odstránený. Reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 2 hodín, potom odparená pri zníženom tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina (0,22 g) ako žltá tuhá látka.
δ (DMSOd6): 0,95 (6H, m), 1,72 (4H, m), 2,89 (2H, t), 4,02 (2H, t), 5,28 (2H, s), 7,06 (IH, m), 7,16 (IH, d), 7,48 (IH, m), 7,68 (IH, d), 11,58 (2H, s). LRMS: m/z 385 (M+l)+.
Príprava 72 2-(3-Metyl-l,2,4-triazol-5-yl)metyl-5-(2-n-propoxyfenyl)3-n-propyl-2,8-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidm-7-οη
Roztok metoxidu sodného (62 mg, 1,16 mmol) v etanole (2 ml) bol pridaný do miešaného roztoku acetamidínhydrochloridu (82 mg, 0,87 mmol) v etanole a zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 45 minút.
Ďalší metoxid sodný (30 mg, 0,58 mmol) bol pridaný do miešanej suspenzie titulnej zlúčeniny z prípravy 71 (220 mg, 0,58 mmol) v etanole (4 ml) a táto zmes bola pridaná do skôr pripraveného etanolického roztoku acetamidinu. Reakčná zmes bola miešaná pod refluxom počas 72 hodín, ponechaná ochladiť a zriedená vodou (15 ml), potom bola výsledná zmes extrahovaná etylacetátom (40 ml celkom) a zlúčené organické roztoky vysušené (síran horečnatý) a odparené pri zníženom tlaku.
Výsledný žltý olej bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu éter : metanol (97 : 3 až 90 : 10), čím sa vytvorila titulná zlúčenina (120 mg) ako biela tuhá látka.
δ (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,85 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,41 (3H, s), 3,07 (2H, t), 4,16 (2H, t), 5,60 (2H, s), 7,02 (IH, d), 7,10 (IH, m), 7,42 (IH, m), 8,39 (IH, d), 10,93 (IH, s). LRMS: m/z 408 (M+l f.
Príprava 73 2-Kyánmetyl-5-(2-n-propoxyfenyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
2M roztok bis(trimetylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuráne (4,42 ml, 8,0 mmol) bol pridaný do miešaného ľadom chladeného roztoku titulnej zlúčeniny z prípravy 12 (2,3 g, 7,4 mmol) v tetrahydrofuráne (25 ml) a vzniknutý roztok bol miešaný počas 30 minút predtým, než bol ochladený na asi -70 °C. Po kvapkách bol pridaný brómacetonitril (0,54 ml, 7,7 mmol), chladiaci kúpeľ bol odstránený a počas ďalších 20 hodín bola reakčná zmes starostlivo chladená metanolom (5 ml) a odparená pri zníženom tlaku. Zvyšok bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetánu : metanolu (99 : 1 až 95 : 5) a potom nasledovala kryštalizácia zo zmesi hexán : : etylacetát, čím sa získala titulná zlúčenina (1,89 g) ako biela tuhá látka.
Nájdené: C, 64,84; H, 5,98; N, 19,71. C19H2]N5O2 vyžaduje: C, 64,94; H, 6,02; N, 19,93 % δ (CDClj): 1,12 (6H, m), 1,98 (4H, m), 3,08 (2H, t), 4,20 (2H, t), 5,26 (2H, s), 7,05 (IH, d), 7,16 (IH, m), 7,48 (IH, m), 8,42 (IH, d), 11,00 (IH, s). LRMS: m/z 703 (2M+1)+.
Príprava 74
2-[5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidín-7-on-2-yl]acetamidoxim
Uhličitan sodný (199 mg, 1,9 mmol) a hydroxylamidihydrochlorid (260 mg, 3,7 mmol) boli pridané do miešanej suspenzie titulnej zlúčeniny z prípravy 73 (878 mg, 2,5 mmol) v 30 % vodnom etanole (10 ml) a zmes bola zahrievaná pod refluxom počas 18 hodín, a potom bola ponechaná schladnúť. Výsledná zrazenina bola odoberaná, premytá vodou (30 ml) a vysušená za vákua, čím sa získala titulná zlúčenina (302 mg) ako biela tuhá látka.
Nájdené: C, 59,23; H, 6,26; N, 21,51. C19H24N6O3 vyžaduje: C, 59,36; H, 6,29; N, 21,86 %. Ô (DMSOd6): 0,94 (6H, m), 1,63 (4H, m), 2,92 (2H, t) 4,04 (2H, t), 4,94 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,06 (IH, m), 7,17 (IH, d), 7,46 (IH, m), 7,68 (IH, d), 9,93 (IH, s), 11,49 (IH, s). LRMS: m/z 385 (M+1)'.
Príprava 75 O-Acetyl-2-[5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on-2-yl]acetamidoxím
Acetanhydrid (336 μΐ, 3,38 mmol) bol pridaný do roztoku titulnej zlúčeniny z prípravy 74 (084 mg,
I, 69 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) a zmes bola miešaná pod refluxom počas 3 hodín a potom ponechaná schladnúť. Výsledná zrazenina bola odoberaná, premytá éterom (20 ml) a vysušená za vákua, čím sa získala titulná zlúčenina (650 mg) ako biela tuhá látka.
Nájdené: C, 59,02; H, 6,09; N, 19,58. C21H26N6O4 vyžaduje: C, 59,14; H, 6,15, N, 19,71 %. δ (DMSOd6): 0,95 (6H, m), 1,66 (4H, m), 2,03 (3H, s), 2,95 (2H, t), 4,04 (2H, t), 5,05 (2H, s), 6,59 (2H, s), 7,06 (IH, m), 7,16 (IH, d), 7,47 (IH, m), 7,68 (IH, d),
II, 52 (IH, s). LRMS: m/z 427 (M+l)+.
Príprava 76
2-(5-Metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3 -d]pyrimidín-7-on
Roztok titulnej zlúčeniny z prípravy 75 (630 mg, 1,50 mmol) v diglyme (5 ml) bol miešaný pod refluxom počas 5 hodín, ponechaný ochladiť a odparený pri zníženom tlaku. Zvyšok bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexán : etylacetát (34 : 66) ako eluentu, čím sa získala titulná zlúčenina (520 mg) ako tuhá látka.
Nájdené: C, 61,40; H, 5,86; N, 20,28. C2iH24N6O3 vyžaduje: C, 61,75; H, 5,92; N, 20,57 %. δ (DMSOd6): 0,95 (6H, m), 1,74 (4H, m), 2,58 (3H, s), 2,98 (2H, t), 4,03 (2H, t), 5,76 (2H, s), 7,06 (IH, m), 7,16 (IH, d), 7,45 (IH, m), 7,66 (IH, d), 11,55 (IH, s). LRMS: m/z 409 (M+l)+.
Príprava 77 2-Kyánmetyl-5-(2-etoxyfenyl)-3-n-propyl-2,5-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidm-7-on
Bol získaný ako tuhá látka (73 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 14 a brómacetonitrilu pri použití postupu z prípravy 73.
δ (CDClj): 1,10 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,95 (2H, m), 3,08 (2H, t), 4,31 (2H, q), 5,28 (2H, s), 7,07 (IH, d), 7,14 (IH, m), 7,48 (IH, m), 8,42 (IH, d), 11,01 (IH, s). LRMS: m/z 338 (M+1)*.
Príprava 78 2-[5-(2-Etoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on-2-yl]acetamidoxím
Bol získaný ako biela tuhá látka (89 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 77 pri použití postupu z prípravy 74.
ô (DMSOd6): 0,94 (3H, t), 1,33 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,90 (2H, t), 4,12 (2H, q), 4,92 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,07 (IH, m), 7,14 (IH, d), 7,46 (IH, m), 7,68 (IH, d), 9,34 (IH, s), 11,53 (IH, s). LRMS: m/z 371 (M+l)+.
Príprava 79 5-(2-Etoxyfenyl)-2-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl-3-n-propyl-2,5-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Titulná zlúčenina z prípravy 78 (160 mg, 0,43 mmol) bola pridaná do zmesi acetanhydridu (122 μΐ,
1,3 mmol), kyseliny octovej (2,5 ml, 40 mmol) a toluénu (2 ml), potom bola výsledná zmes miešaná pod refluxom počas 18 hodín, ponechaná ochladiť a odparená pri zníženom tlaku. Zvyšok bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu hexán : etylacetát (1 : 1 až 1 : 3), čím sa vytvorila titulná zlúčenina (45 mg) ako tuhá látka.
Ô (DMSOd6): 0,92 (3H, t), 1,31 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,97 (2H, t), 4,12 (2H, q), 5,76 (2H, s), 7,05 (1H, m), 7,14 (1H, d), 7,47 (1H, m), 7,64 (1H, d), 11,64 (1H, s).
Príprava 80
B enzyl-1 -benzyl-4-nitro-3 -n-propylpyrazol-5-karboxylát
Benzylbromid (20,4 ml, 0,172 mol) bol pridaný po kvapkách počas 5 minút do miešaného ľadom chladeného roztoku z prípravy 3 (17,0 g, 0,085 mol) a uhličitanu cézneho (56,1 g, 0,173 mol) v dimetylformamide (150 ml) a potom bol chladiaci kúpeľ odstránený. Po ďalších 19 hodinách bola pridaná voda, (300 ml) a zmes extrahovaná éterom (celkom 1000 ml). Zlúčené extrakty boli vysušené (síran horečnatý) a odparené pri zníženom tlaku, čím sa získal olej, ktorý po vyčistení stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu pentán : etylacetát (95 : 5 až 90 : 10) poskytol titulnú zlúčeninu (13,0 g) ako tuhú látku (rovnako ako 2-benzylizomér (19,7 g)).
ô (CDC13): 0,99 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,86 (2H, t), 5,30 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,17 (2H, m), 7,30 (8H, m). LRMS: m/z 397 (M+18)+.
Príprava 81
-Benzyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxylová kyselina
Zmes titulnej zlúčeniny z prípravy 80 (13,0 g, 0,034 mol) a 6M vodného roztoku hydroxidu sodného (65 ml) bola miešaná pod refluxom počas 2 hodín, ponechaná ochladiť, zriedená vodou (130 ml) a výsledná zmes extrahovaná éterom (500 ml). Miešaná vodná fáza bola schladená ľadom, okyslená koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovaná dichlórmetánom (500 ml celkom). Zlúčené dichlórmetánová extrakty boli vysušené (síran horečnatý) a odparené pri zníženom tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina (10,0 g) ako biela tuhá látka.
δ (CDClj): 1,10 (3H, t), 1,78 (2H, m), 2,94 (2H, t), 5,78 (2H, s), 7,32 (5H, m).
Príprava S2
1- Ben7.yl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
Bol získaný ako krémový prášok (79 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 81 pri použití postupu z prípravy 5.
δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,90 (2H, t), 5,60 (2H, s), 7,30 (5H, m). LRMS: m/z 306 (M-18)+.
Príprava 83
4- Amino-l-benzyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny z prípravy 82 (7,0 g, 0,024 mol), chloridu cínatého dihydrátu (27,4 g, 0,122 mol) a etanolu (140 ml) bola zahrievaná pod refluxom počas 2 hodín. Reakčná zmes bola ochladená, zalkalizovaná nasýteným vodným roztokom uhličitanu amónneho, prefiltrovaná a filtrát extrahovaný dichlórmetánom (celkom 750 ml). Zlúčené extrakty boli vysušené (síran horečnatý) a odparené pri zníženom tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina (4,8 g) ako oranžová tuhá látka.
ô (CDClj): 0,99 (3H, t), 1,70 (2H, m), 2,58 (2H, t), 2,94 (2H, s), 5,70 (2H, s), 7,24 (5H, m). LRMS: m/z 259 (M+l)+.
Príprava 84
5- Chlórsulfonyl-2-etoxybenzoová kyselina
Roztopená 2-etoxybenzoová kyselina (25,0 g, 0,150 mol) bola pridaná do miešanej ľadom chladenej zmesi tionylchloridu (11 ml, 0,151 mol) a chlórsulfónovej kyseliny (41,3 ml, 0,621 mol), pričom sa udržovala teplota reakčnej zmesi pod 25 °C. Výsledná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 18 hodín a potom naliata do miešanej zmesi ľadu (270 g) a vody (60 ml), čím sa získala šedastá zrazenina. Miešanie pokračovalo 1 hodinu, potom bol produkt zberaný filtráciou, premytý vodou a vysušený za vákua, čím sa vytvorila titulná zlúčenina (36,08 g). Referenčná vzorka, 1.1. 115 - 116 °C, bola získaná kryštalizáciou z hexán : toluén.
Nájdené: C, 41,02; H, 3,27. C9H9C1O5 vyžaduje: C. 40,84; H, 3,43 %. δ (CDClj): 1,64 (3H, t), 4,45 (2H, q), 7,26 (1H, d), 8,20 (1H. dd), 8,80 (1H, d).
Príprava 85
2- Etoxy-5-(4-metylpiperazín-1 -ylsulfonyl)benzoová kyselina (a) Jednostupňový postup
1-Metylpiperazín (33,6 ml, 0,303 mol) bol pridaný do miešanej suspenzie titulnej zlúčeniny z prípravy 84 (34,4 g, 0,130 mol) vo vode (124 ml) pri asi 10 CC, pričom sa udržiavala teplota reakčnej zmesi pod 20 °C. Výsledný roztok bol ochladený na asi 10 °C a po 5 minútach začala kryštalizácia tuhej látky. Po ďalších 2 hodinách bola tuhá látka odoberaná filtráciou, premytá ľadovou vodou a vysušená za vákua, čím sa získal surový produkt (36,7 g).
Vzorka (15,0 g) bola vyčistená miešaním v refluxujúcom acetóne počas 1 hodiny. Výsledná suspenzia bola ponechaná ochladiť na teplotu miestnosti a kryštalická tuhá látka odoberaná filtráciou a vysušená za vákua, čím sa získala titulná zlúčenina (11,7 g), 1.1. 198 - 199 °C, ktorej 'H NMR spektrum bolo identické so spektrom pre produkt z nasledujúceho postupu (b).
(b) Dvojstupňový postup
Roztok titulnej zlúčeniny z prípravy 84 (50,0 g, 0,189 mol) v acetóne (150 ml) bol pridaný po kvapkách do miešanej zmesi 1-metylpiperazinu (20,81 g, 0,208 mol) a trietylamínu (28,9 ml, 0,207 mol), pričom sa udržovala teplotu reakčnej zmesi pod 20 °C. Počas prídavku sa vytvorila biela kryštalická tuhá látka a miešanie pokračovalo ďalšiu 1,5-hodinu. Filtrácia, nasledovaná premytím produktu acetónom a vysušením za vákua, poskytla podvojnú hydrochloridtrietylamínovú soľ titulnej zlúčeniny (78,97 g), 1.1. 166 - 169 °C.
Nájdené: C, 51,33; H, 8,14; N, 9,06; Cl, 8,02. C14H20N2O5S; C6H15N; HCI vyžaduje: C, 51,55; H, 7,79; N, 9,02; Cl, 7,61 %. ô (DMSOd6): 1,17 (9H,t), 1,32 (3H, t), 2,15 (3H, s),
2,47 (6H, br s), 2,86 (2H, br s), 3,02 (6H, q), 4,18 (2H, q), 7,32 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,85 (1H, d).
Podvojná soľ (30,0 g) bola miešaná vo vode (120 ml) na vytvorenie takmer číreho roztoku, z ktorého rýchlo nastala kryštalizácia tuhej látky. Po 2 hodinách bola tuhá látka odoberaná filtráciou, premytá vodou a vysušená za vákua, čím sa získala titulná zlúčenina (14,61 g) ako biela tuhá látka. Referenčná vzorka, 1.1. 201 °C, bola získaná rekryštalizáciou z vodného etanolu.
Nájdené: C, 51,09; H, 5,16; N, 8,43. C|4H20N2O5S vyžaduje: C, 51,21; H, 6,14; N, 8,53 %. δ (DMSOd6): 1,31 (3H, t), 2,12 (3H, s), 2,34 (4H, br s), 2,84 (4H, br s), 4,20(2H, q), 7,32 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,86 (1H, d).
Príprava 86 l-Benzyl-4-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-l-ylsulfonyl)benzamido]-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid (Benzotriazol-l-yloxy)tripyrolidinofosfóniumhexafluórfosfát (PyBOP, 7,6 g, 0,015 mol) bol pridaný do miešaného roztoku titulných zlúčenín z prípravy 83 (3,8 g, 0,015 mol) a prípravy 85 (5,3 g, 0,16 mol) v dimetylformamide (50 ml) a výsledný oranžový roztok bol miešaný pri teplote miestnosti počas 20 hodín a potom naliaty do vody (250 ml). Zmes bola extrahovaná etylacetátom (celkom 750 ml) a zlúčené extrakty premyté postupne 10 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a vodou (100 ml), vysušené (síran horečnatý) a odparené pri zníženom tlaku, čím sa vytvorila oranžová tuhá látka. Kryštalizácia z etanolu poskytla titulnú zlúčeninu (5,76 g) ako biciu kryštalickú látku, 1.1. 182 - 184 °C.
Nájdené: C, 58,88; H, 6,27; N, 14,66. C28H36N6O5S vyžaduje: C, 59.14; H, 6,38; N, 14,78 %. δ (CDCl·,): 0,97 (3H, t), 1,59 (3H, t), 1,68 (2H, m), 2,26 (3H,
s) , 2,47 (4H, m), 2,58 (2H, t), 5,08 (4H, m), 4,39 (2H, t), 5,62 (2H, s), 7,17 (1H, d), 7,26 (7H, m), 7,92 (1H, d), 8,62 (1H, s), 9,20 (1H, s). LRMS: m/z 569 (M+l)+.
Príprava 87 l-(4-Chlórbenzyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidm-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (62 %) z titulnej zlúčenina z prípravy 12 a 4-chlórbenzylchloridu pri použití postupu z prípravy 15A.
Nájdené: C, 65,96; H, 5,80; N, 12,77. C24H25C1N4O2 vyžaduje: C, 65,97; H. 5,77; N, 12,82 %. δ (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,95 (2H, t), 4,19 (2H, t), 5,74 (2H, s), 7,04 (1H, d), 7,16 (1H, m), 7,26 (2H, d), 7,37 (2H, d), 7,44 (1H, m), 8,50 (1H, d), 11,20 (1H, s). LRMS: m/z 437 (M+l)+.
Príprava 88 l-(4-Chlórbenzyl)-5-(2-etoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela kryštalická tuhá látka (77 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 14 a 4-chlórbenzylchloridu pri použití postupu z prípravy 15A.
Nájdené: C, 65,34; H, 5,52; N, 13,38. C23H23C1N4O2 vyžaduje: C, 65,32; H, 5,48; N, 13,25 %. δ (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,63 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,96 (2H,
t) , 4,32 (2H, q), 5,74 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,16 (1H, m), 7,28 (2H, d), 7,38 (2Η, d), 7,46 (1H, m), 8,50 (1H, d), 11,20 (1H, s). LRMS: m/z 423 (M+l)+.
Príprava 89 2-(4-Brómbenzyl)-5-(2-etoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako bezfarbý olej (54 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 14 a 4-brómbenzychloridu pri použití postupu z prípravy 15B.
δ (CDClj): 0,94 (3H, t), 1,58 (3H, t), 1,73 (2H, m), 2,08 (2H, t), 4,08 (2H, q), 5,50 (2H, s), 7,08 (4H, m), 7,44 (3H, m), 8,38 (1H, d), 10,89 (1H, s). LRMS: m/z 484 (M+18)+.
Príprava 90
-(2-Kyánbenzyl)-5-(2-etoxyfenyl)-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako tuhá látka (17 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 14 a 2-kyánbenzylbromidu pri použití postupu z prípravy 15D.
Nájdené: C, 69,58; H, 5,60; N, 16,90. C24H23N5O2 vyžaduje: C, 69,72; H, 5,61; N, 16 94 %. δ (CDClj): 1,03 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,98 (2H, t), 4,30 (2H, q), 6,03 (2H, s), 7,05 (2H, m), 7,16 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,68 (1H, d), 8,54 (1H, d), 11,20 (1H, s). LRMS: m/z 414 (M+l)+.
Príprava 91
-(4-Karbamoylbenzyl)-5-(2-etoxyfenyl)-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on Bol získaný ako biela tuhá látka (73 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 14 a 4-karbamoylbenzylchloridu pri použití postupu z prípravy 15A.
Nájdené: C, 66,22; H, 5,81; N, 16,06. C24H25N5O3 vyžaduje: C, 66,81; H, 5,84; N, 16,23 %. δ (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,62 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,96 (2H, t), 4,30 (2H, q), 5,59 (1H, s), 5,82 (2H, s), 6,00 (1H, s), 7,05 (1H, d), 7,16 (1H, m), 7,45 (3H, m), 7,78 (2H, d), 8,52 (1H, d), 11,24 (1H, s). LRMS: m/z 432 (M+l)+.
Príprava 92 2-(4-Karbamoylbenzyl)-5-(2-etoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (47 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 14 a 4-karbamoylbenzylbromidu pri použití postupu z prípravy 15B.
Nájdené: C, 66,10; H, 5,78; N, 16,02. C24H2sN5O3; 0,07 CH3CO,CH2CH3 vyžaduje: C, 66,63; H, 5,89; N, 16,00 %. Ô (CDC13): 0,95 (3H, t), 1,59 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,86 (2H, t), 4,30 (2H, q), 5,59 (2H, s), 5,68 (1H, s), 6,12 (1H, s), 7,03 (1H, d), 7,12 (1H, m), 7,26 (2H, d), 7,45 (1H, m), 7,79 (2H, d), 8,40 (1H, d), 10,92 (lH,s). LRMS: m/z 432 (M+1)+.
Príprava 93
-(2-Etoxyfenyl)-1 -(2-nitrobenzyl)-3 -n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidm-7-on
Bol získaný ako šedastá tuhá látka (39 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 14 a 2-nitrobenzylchloridu pri použití postupu z prípravy 15 A.
Nájdené: C, 63,62; II, 5,32; N, 16,07. C23H23N5O4 vyžaduje: C, 63,73; H, 5,35; N, 16,16 %. δ (CDClj): 1,05 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,92 (2H, m), 3,00 (2H, t), 4,32 (2H, q), 6,25 (2H, s), 6,70 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,18 (1H, m), 7,45 (3H, m), 8,14 (1H, d), 8,54 (1H, d), 11,24 (1H, s). LRMS: m/z 434 (M+l)+.
Príprava 94 l-(2-Nitrobenzyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidm-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (45 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a 2-nitrobenzylchloridu pri použití postupu z prípravy 15A.
δ (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,99 (2H, t), 4,20 (2H, t), 6,24 (2H,
s) , 6,66 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,18 (1H, m), 7,45 (3H, m), 8,14 (1H, d), 8,54 (1H, d), 11,26 (1H, s). LRMS: m/z 448 (M+l)+.
Príprava 95 5-(2-Etoxyfenyl)-l-(4-nitrobenzyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako kryštalická tuhá látka (61 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 14 a 4-nitrobenzylchloridu pri použití postupu z prípravy 15 A.
Nájdené: C, 63,59; H, 5,31; N, 16,02. C23H2jN5O4 vyžaduje: C, 63,73; H, 5,35; N, 16,16 %. δ (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,97 (2H,
t) , 4,30 (2H, q), 5,84 (2H, s), 7,04 (1H, d), 7,16 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,52 (2H, d), 8,18 (2H, d), 8,50 (1H, d), 11,26 (1H, s). LRMS: m/z434 (M+l)+.
Príprava 96 5-(2-Etoxyfenyl)-2-(4-nitrobenzyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako žltá tuhá látka (30 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 14 a 4-nitTobenzylbromidu pri použití postupu z prípravy 15C.
δ (CDClj): 0,98 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,90 (2H, t), 4,30 (2H, q), 5,64 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,14 (1H, m), 7,36 (2H, d), 7,46 (1H, m), 8,20 (2H, d), 8,41 (1H, d), 10,98 (1H, s). LRMS: m/z 434 (M+l f.
Príprava 97
-(2-Aminobenzyl)-5- {5 -[4-(2-t-butyldimetylsilyloxyetyl)-piperazín-1 -ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl} -3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Imidazol (39 mg, 0,57 mmol) a t-butyldimetylsilylchlorid (69 mg, 0,40 mmol) boli pridané do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 53 (233 mg, 0,38 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) a zmes miešaná pri teplote miestnosti počas 20 hodín. Bola pridaná voda (5 ml), vodná fáza bola oddelená a extrahovaná dichlórmetánom (20 ml), potom boli zlúčené organické roztoky vysušené (síran sodný) a odparené pri zníženom tlaku. Výsledný žltý olej bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentán : etylacetát (1:1) ako eluentu, čím sa získala titulná zlúčenina (212 mg) ako bezfarbý olej.
δ (CDClj): 0,00 (6H, s), 0,85 (9H,s), 1,02 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,52 (2H, t), 2,62 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,08 (4H, m), 3,66 (2H, t), 4,26 (2H, t), 5,79 (2H, s), 7,18 (2H, m), 7,36 (1H, m), 7,60 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,80 (1H, s), 9,70 (1H, s), 10,98 (1H, s). LRMS: m/z 724 (M+l)+.
Príprava 98
5- {5-[4-(2-t-Butyldimetylsilyoxyetyl)piperazin- l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl} -1 -(2-metánsulfónamidobenzyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Metánsulfonylchlorid (24 μΐ, 0,30 mmol) bol pridaný do miešaného ľadom chladeného roztoku titulnej zlúčeniny z prípravy 37 (200 mg, 0,28 mmol) v pyridíne (3 ml) a zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 20 hodín a potom bola odparená pri zníženom tlaku. Zvyšok bol upravený vodou (10 ml) a výsledná suspenzia bola extrahovaná etylacetátom (celkom 40 ml). Zlúčené extrakty boli vysušené (síran sodný) a odparené pri zníženom tlaku, čím sa získal žltý olej, ktorý bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentán : etylacetát (1 : 1) ako eluentu, čím sa získala titulná zlúčenina (145 mg) ako bezfarbý olej.
δ (CDClj): 0,00 (6H, s), 0,85 (9H,s), 1,02 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,52 (2H, t), 2,62 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,08 (4H, m), 3,66 (2H, t), 4,26 (2H, t), 5,79 (2H, s), 7,18 (2H, m), 7,36 (1H, m), 7,60 (1H, d), 7,70 (1H, d), 8,80 (1H, s), 9,70 (1H, s), 10,98 (1H, s). LRMS: m/z 802 (M+l)'.
Príprava 99 5-(2-Etoxyfenyl)-3-n-propyl-l-(4-sulfamoylbenzyl)-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako tuhá látka (51 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 154 a 4-sulfamoylbenzylchloridu (J. Med. Chem., 1986, 29, 1814) pri použití postupu z prípravy 15A.
Nájdené: C, 58,78; H, 5.37; N, 14,83. C23H25N5O4S vyžaduje: C, 59,08; H, 5,39; N, 14,98 %. δ (DMSOds): 0,90 (3H, t), 1,32 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,79 (2H, t), 4,14 (2H, q), 5,78 (2H, s), 7,04 (1H, m), 7,15 (1H, d), 7,28 (2H, s), 7,38 (2H, d), 7,45 (1H, m),
7,66 (1H, d), 7,78 (2H, d), 12,02 (1H, s). LRMS: m/z 468 (M+l)+.
Príprava 100 l-Benzyloxykarbonylmetyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (28 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a benzylbrómacetátu pri použití postupu z prípravy 15D.
δ (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,17 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,97 (2H, t), 4,19 (2H, t), 5,21 (2H, s), 5,42 (2H, s), 7,06 (1H, d), 7,17 (1H, m), 7,33 (5H, m), 7,47 (1H, m), 8,50 (1H, d), 11,23 (1H, s). LRMS: m/z 461 (M+l)+.
Príprava 101
-Karboxymetyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako béžová tuhá látka (92 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 100 pri použití postupu z prípravy 69. δ (CDClj): 1,04 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,91 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,97 (2H, t), 4,20 (2H,
t), 5,41 (2H, s), 7,06(111, d), 7,17 (lH,m), 7,48 (IH, m), 8,51 (IH, d), 11,36 (IH, s). LRMS: m/z 371 (M+l)+.
Príprava 102 l-(N-EtylkarbamoylmetyI)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
N-Metylmorfolín (91 μΐ, 0,83 mmol) bol pridaný do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny z prípravy 101 (93 mg, 0,23 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) pod atmosférou dusíka a výsledný roztok bol ochladený v ľadovom kúpeli. Bol pridaný ctylamínhydrochorid (24 mg, 0,30 mmol), 1-hydroxybenzotriazolhydrát (41 mg, 0,30 mmol) a l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (73 mg, 0,38 mmol), potom bola výsledná zmes nechaná zohriať na teplotu miestnosti, miešaná počas ďalších 20 hodín a odparená pri zníženom tlaku.
Zvyšok bol rozdelený medzi etylacetát (10 ml) a 2M kyselinu chlorovodíkovú (10 ml), oddelená vodná fáza bola premytá etylacetátom (10 ml) a zlúčené organické roztoky boli postupne premyté nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a solankou (10 ml), vysušené (síran horečnatý) a odparené pri zníženom tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina (89 mg) ako krémová tuhá látka.
δ (CDClj): 1,03 (3H, t), 1,10 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,98 (2H, t), 3,36 (2H, m), 4,19 (2H, t), 5,23 (2H, s), 6,22 (IH, s), 7,06 (IH, d), 7,18 (IH, m), 7,49 (IH, m), 8,52 (IH, d), 11,29 (IH, s). LRMS: m/z 398 (M+l)+.
Príprava 103 l-[N-(2-Metoxyetyl)karbamoylmetyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-dJpyrimidín-7-on
Bol získaný ako biely prášok (44 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 101 a 2-metoxyetylamínu pri použití postupu z prípravy 102.
δ (CDClj): 1,03 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,98 (2H, t), 3,29 (3H, s), 3,42 (4H, m), 4,21 (2H, t), 5,29 (2H, s), 6,45 (IH, s), 7,04 (IH, d), 7,15 (IH, d), 7,48 (IH, m), 8,50 (IH, d),
11,27 (1 H, s). LRMS: m/z 428 (M+1)+.
Príprava 104
1- (Morfolín-4-ylkarbonylmetyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako krémová pena (95 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 101a morfolínu pri použití postupu z prípravy 102. δ (CDClj): 1,03 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,98 (2H, t),
3,50 - 3,78 (8H, m), 4,19 (2H, t), 5,45 (2H, s), 7,05 (IH, d), 7,18 (IH, m), 7,46 (IH, m), 8,50 (IH, d),
11,20 (1 H, s). LRMS: m/z 440 (M+1)+.
Príprava 105
2- (N-Etylkarbamoylmetyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Bol získaný ako biely prášok (58 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 69 a etylamínhydrochloridu pri použití postupu z prípravy 102.
δ (CDClj): 1,10 (3H, t), 1,05 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,82 (2H, m), 2,02 (2H, m), 3,00 (2H, t), 3,30 (2H, m), 4,19 (2H, t), 4,99 (2H, s), 6,23 (IH, s), 7,07 (IH, d), 7,15 (IH, m), 7,48 (IH, m), 8,42 (IH, d), 11,00 (IH, s). LRMS: m/z 398 (M+l)+.
Príprava 106 2-[N-(2-Metoxyetyl)karbamoylmetyl]-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,5-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako krémová pena (74 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 69 a 2-metoxyetylamínu pri použití postupu z prípravy 102.
ô (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,84 (2H, m), 2,00 (2H, m), 3,00 (2H, t), 3,28 (3H, s), 3,40 (4H, m), 4,19 (2H, t), 5,00 (2H, s), 6,40 (IH, s), 7,06 (IH, d), 7,16 (IH, m), 7,46 (IH, m), 8,43 (IH, d),
10,97 (IH, s). LRMS: m/z 428 (M+l)+.
Príprava 107 l-(Morfolín-4-ylkarbonylmetyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (55 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 69 a morfolínu pri použití postupu z prípravy 102.
δ (CDClj): 1,05 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,91 (2H, m), 2,00 (2H, m), 3,01 (2H, t), 3,66 (BH, m), 4,17 (2H, t), 5,20 (2H, s), 7,04 (IH, d), 7,15 (IH, m), 7,45 (IH, m), 8,41 (IH, d), 10,36 (IH, s). LRMS: m/z 440 (M+l)’.
Príprava 108
4-(2S-Chlórpropanoyl)morfolín
N-Metylmorfolín (1,5 ml, 13,8 mmol) nasledovaný 1-hydroxybenzotriazolom (1,483 g, 11,0 mmol) a l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridom (2,317 g, 12,0 mmol), boli pridané do miešaného ľadom chladeného roztoku S-(-)-2-chlórpropiónovej kyseliny (1,0 g, 9,2 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) a výsledný roztok bol miešaný pri asi 0 °C počas 45 minút. Potom bol pridaný morfolín (2,4 ml, 27,5 mmol), chladiaci kúpeľ bol odstránený a reakčná zmes miešaná pri teplote miestnosti počas 66 hodín, potom odparená pri zníženom tlaku. Zvyšok bol rozdelený medzi etylacetát a vodu, potom bola separovaná organická fáza premytá solankou, vysušená (síran horečnatý) a odparená pri zníženom tlaku. Výsledný žltý olej bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesí hexán : etylacetát (3:1a potom 2:1) ako eluentov, čím sa získala titulná zlúčenina (57 mg) ako bezfarbý olej. [a]25D + 51° (c = 0,1, CH3OH). δ (CDClj): 1,67 (3H, d), 3,42 - 3,89 (8H, m), 4,53 (IH, q). LRMS: m/z 195 (M+NH4)*.
Príprava 109 l-[lS-(Morfolín-4-ylkarbonyl)etyl]-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,0-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (44 %) z titulných zlúčenín z prípravy 12 a prípravy 108 pri použití postupu z prípravy 15B.
δ (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,78 (3H, d), 1,88 (2H, m), 2,03 (2H, m). 2,98 (2H, m), 3,40 -
3,74 (8H, m), 4,20 (2H, t), 6,18 (IH, q), 7,06 (IH, d), 7,16 (IH, m), 7,46 (IH, m), 8,52 (IH, d), 11,24 (IH, s). LRMS: m/z 454 (M+l)+.
Príprava 110
1- [lS-(Morfolín-4-ylkarbonyl)etyl]-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyriinidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (33 %) z titulných zlúčenín z prípravy 12 a prípravy 108 pri použití postupu z prípravy 15B.
δ (CDClj): 1,05 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,82 (3H, d), 1,90 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,66 (4H, m), 4,19 (2H, t), 5,58 (IH, q), 7,06 (IH, d), 7,47 (IH, m), 8,40 (IH, d), 10,94 (IH, s). LRMS: m/z 454 (M+l)+.
Príprava 111
4-(2R-Chlórpropanoyl)morfolm
Bol získaný ako bledožltý olej (16 %) z R-(+)-2-chlórpropiónovej kyseliny a morfolínu pri použití postupu z prípravy 108. [ct]25D - 46° (c = 0,1, CH3OH).
ô (CDClj): 1,69 (3H, d), 3,49 - 3,87 (8H, m), 4,53 (IH, q). LRMS: m/z 195 (M+NH4)+.
Príprava 112
- [ 1 R-(Morfolín-4-ylkarbonyl)etyl] -5 -(2-n-propoxyfenyl)-3 -n-propyl-1,6-didhydro-7H-pyrazolo [4,3-d]-pyrimidín-7-on
Bol získaný ako žltá tuhá látka (8 %) z titulných zlúčenín z prípravy 12 a prípravy 111 pri použití postupu z prípravy 15B.
δ (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,79 (3H, d), 1,91 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,40 - 3,76 (8H, m) 4,20 (2H, t), 6,19 (IH, q), 7,06 (III, d), 7,18 (IH, m), 7,46 (IH, m), 8,52 (IH, d), 11,24 (IH, s). LRMS: m/z 454 (M+l)4.
Príprava 113
2- [lR-(Morfolín-4-ylakarbonyl)etyl]-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,5-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Bol získaný ako žltý prášok (23 %) z titulných zlúčenín z prípravy 12 a prípravy 111 pri použití postupu z prípravy 15B.
δ (CDClj): 1,04 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,82 (3H, d), 1,92 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,99 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,63 (4H, m), 4,19 (2H, t), 5,59 (1H, q), 7,06 (1H, d), 7,16 (1H, m), 7,45 (1H, m),
8,40 (1H, d), 10,95 (1H, s). LRMS: m/z 454 (M+l)+.
Príprava 114
1- (2-Morfolm-4-yletyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako číry olej (40 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a voľnej bázy z 4-(2-chóretyl)morfolínhydrochloridu pri použití postupu z prípravy 15B.
δ (CDClj): 1,03 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,52 (4H, m), 2,88 (2H, t), 2,93 (2H, t), 3,62 (4H, m), 4,19 (2H, t), 4,70 (2H, t), 7,04 (1H, d), 7,15 (1H, m), 7,44 (1H, m), 8,50 (1H, d),
10,65 (1H, s). LRMS: m/z 427 (M+2)+.
Príprava 115
2- (2-Morfolín-4-yletyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako žltá pena (24 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a voľnej bázy z 4-(2-chlóretylmorfolínhydrochloridu pri použití postupu z prípravy 15B.
Nájdené: C; 63,90; H, 7,33; N, 16,21. C23H31, N5O3; 0,10 CH2C2 vyžaduje: C, 63,93; H, 7,25; N, 16,14 %. δ (CDClj): 1,06 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,52 (4H, m), 3,00 (4H, m), 3,69 (4H, m), 4,18 (2H, t), 4,42 (2H, t), 7,04 (1H, d), 7,14 (1H, m), 7,45 (1H, m), 8,40 (1H, d), 10,85 (1H, s). LRMS: m/z 426 (M+l)+.
Príprava 116 2-[2-(4-Metylpiperazín-l-yl)etyl]-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-popyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Bol získaný ako biela pena (17 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a l-(2-chlóretyl)-4-metylpiperazínu (Európ. J. Med. Chem., 1995, 30, 77) pri použití postupu z prípravy 15B.
δ (CDClj): 1,05 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,86 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,44 (4H, m), 2,58 (4H, m), 2,97 (4H, m), 4,17 (2H, t), 4,39 (2H, t), 7,03 (1H, d), 7,12 (1H, m), 7,44 (1H, m), 8,40 (1H, d),
10,85 (1H, s). LRMS: m/z 439 (M+l)+
Príprava 117
-(2-Chlóretyl)pjTazol l-Bróm-2-chlóretán (6,0 ml, 72 mmol) bol pridaný po kvapkách pod atmosférou dusíka do rýchlo miešanej ľadom chladenej zmesi pyrazolu (5,0 g, 73 mmol), uhličitanu draselného (10,0 g, 73 mmol) a acetónu (95 ml). Po 3 hodinách bol chladiaci kúpeľ odstránený a reakčná zmes miešaná pri teplote miestnosti počas ďalších 3 dní a potom bola sfiltrovaná. Filtrát bol odparený pri zníženom tlaku a zvyšok vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetán : metanol (97 : 3) ako eluentu, čím sa získala titulná zlúčenina (1,62 g) ako číry olej.
δ (CDClj): 3,90 (2H, m), 4,42 (2H, m), 6,23 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,65 (1H, s). LRMS: m/z 131 (M+l)+.
Príprava 118
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(2-pyrazol-l-yletyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (63 %) z titulných zlúčenín z prípravy 12 a prípravy 117 pri použití postupov z prípravy 15B.
δ (CDClj): 0,82 (3H, t), 1,10 (3H, t), 1,56 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,47 (2H, t), 4,16 (2H, t), 4,64 (2H, m), 4,78 (2H, m), 6,02 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,04 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,50 (1H, m), 8,36 (1H, d), 10,58 (1H, s). LRMS: m/z 407 (M+l)+.
Príprava 119
-(2-Chlóretyl)-1,2,3-triazol
Metoxid sodný (7,0 g, 121 mmol) bol pridaný do miešaného ľadom chladeného roztoku 1,2,3-triazolu (8,4 g, 121 mmol) v metanole (125 ml) a potom nasledoval prídavok po kvapkách l-bróm-2-chlóretánu (10,0 ml, 121 mmol). Chladiaci kúpeľ bol odstránený a reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 2 dní, potom bol odparený pri zníženom tlaku. Zvyšok bol rozdelený medzi etylacetát (125 ml) a solanku (125 ml), potom bola oddelená organická fáza vysušená (síran horečnatý) a odparená pri zníženom tlaku. Zvyšok bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlóretán : metanol (95 : 4) ako eluentu, čím sa získala titulnú zlúčenina (2,19 g) ako číry olej.
ó (CDClj): 3,88 (2H, m), 4,68 (2H, m), 7,50 (IH, s), 7,60 (IH, s). LRMS: m/z 132 (M+l)'.
Príprava 120
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-[2-(l,2,3-triazol-l-yl)etyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pynmidm-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (00 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a prípravy 119, pri použití postupu z prípravy 15B.
δ (CDClj): 0,82 (3H, t), 1,07 (3H, t), 1,50 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,56 (2H, t), 4,08 (2H, t), 4,72 (2H, t), 5,04 (2H, t), 7,00 (IH, d), 7,04 - 7,08 (2H, m), 7,40 (IH. m), 7,46 (IH, s), 8,38 (IH, d), 10,96 (IH,
s) . LRMS: m/z 408 (M+l)+.
Príprava 121
-(2-Chlóretyl)-1,2,4-triazol
Bol získaný ako číry olej (22 %) z 1,2,4-triazolu a 1 -bróm-2-chlóretánu pri použití postupu z prípravy 117.
δ (CDClj): 3,79 (2H, m), 4,18 (2H, m), 7,84 (IH, s), 8,04 (IH, s).
Príprava 122 5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-[2-(l,2,4-triazol-l-yl)-etyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela pena (32 %) z titulných zlúčenín z prípravy 12 a prípravy 121 pri použití postupu z prípravy 15B.
δ (CDClj): 0,88 (3H, t), 1,11 (3H, t), 1,58 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,60 (2H, t), 4,15 (2H, t), 4,68 (2H,
t) , 4,88 (2H, t), 7,00 (IH, d), 7,06 (IH, m), 7,40 (IH, m), 7,68 (IH, s), 7,92 (IH, s), 8,32 (IH, d),
10,90 (IH, s). LRMS m/z 408 (M+l)+.
Príprava 123 2-(2-Nitrofenyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,5-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Získaný ako žltý prášok (80 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a 2-fluómitrobeiizénu pri použití postupu z prípravy 153.
Ó (CDClj): 0,90 (3H, t), 1,07 (3H, t), 1,76 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,84 (2H, t), 4,15 (2H, t), 7,01 (IH, d), 7,10 (IH, t), 7,43 (IH, t), 7,58 (IH, d), 7,70 (IH, t), 7,78 (IH, t), 8,16 (IH, d), 8,42 (IH, m), 10,93 (IH, s), LRMS: m/z 434 (M+l)+.
Príprava 124 2-(4-Nitrofenyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako žltá tuhá látka (72 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a 4-fluómitrobenzénu pri použití postupu z prípravy 15B.
δ (CDClj): 0,96 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,02 (2H, m), 3,12 (2H, t), 4,20 (ZH, t), 7,08 (IH, d), 7,18 (IH, t), 7,49 (IH, t), 7,84 (2H, d), 8,45 (3H, m), 11,03 (IH, s). LRMS: m/z 434 (M+l)+.
Príprava 125 5-(?-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-pyrimidín-2-yl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrmidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (26 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a 2-chlórpyrimidínu pri použití postupu z prípravy 15B.
δ (CDClj): 1,00 (3H, t), 1,17 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,01 (2H, m), 3,48 (2H, t), 4,19 (2H, t), 7,05 (IH, d), 7,17 (IH, m), 7,40 (IH, m), 7,46 (IH, m), 8,50 (IH, d), 8,92 (2H, d), 10,98 (IH, s). LRMS: m/z 391 (M+l)+.
Príprava 126 2-Cyklobutylmetyl-5-(2-etoxyfenyl)-3-n-propyl-2,5-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný (25 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 14 a metánsulfonyloxymetylcyklobutánu (J. Chem. Soc. Perkm II, 1981, 970), pri použití postupu z prípravy 15C.
Nájdené: C, 68 ,62; H, 7,13; N, 15,21. C2]H26N4O2 vyžaduje: C, 68,83; H, 7,15; N, 15,29 %. δ (CDClj): 1,05 (3H, t), 1,58 (3H, t), 1,88 (6H, m), 2,07 (2H, m), 2,88 (3H, s), 4,30 (4H, m), 7,03 (IH, d), 7,12 (IH, m), 7,44 (IH, m), 8,40 (IH, d), 10,84 (IH, s). LRMS: m/z 367 (M+l)+.
Príprava 127 2-Cyklobutylmetyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Bol získaný ako biela tuhá látka (23 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a metánsulfonyloxymetylcyklobutánu (J. Chem. Soc. Perkin II, 1981, 970) pri použití postupu z prípravy 15C. δ (CDClj): 1,05 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,84 - 2,06 (10H,m), 2,98 (3H, m), 4,17 (2H, t), 4,32 (2H, d), 7,04 (IH, d), 7,12 (III, m), 7,44 (IH, m), 8,39 (IH, d), 10,70 (IH, s). LRMS: m/z 381 (M+H)+.
Príprava 128
Metyl-2-(2-metoxyetoxy)benzoát
Dietylazodikarboxylát (7,0 g, 40,4 mmol) bol pridaný po kvapkách do miešaného roztoku metylsalicylátu (8,1 g, 33,3 mmol), 2-metoxyetanolu (2,6 g, 34,1 mmol) a trifenylfosfínu (10,6 g, 40,4 mmol), potom bola reakčná zmes miešaná pri teplote miestnosti počas 18 hodín a odparená pri zníženom tlaku. Zvyšok bol tri túrovaný éterom, zvyšná zmes prefiltrovaná, filtrát odparený pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu pentán : éter (100 : 0 až 80 : 20), čím sa získala titulná zlúčenina (4,80 g, 68 %) ako bezfarbý olej, δ (CDClj): 3,51 (3H, s), 3,85 (2H, t), 3,92 (3H, s), 4,23 (2H, t), 7,03 (2H, m), 7,48 (IH, m), 7,83 (IH, d)·
Príprava 129
2- (2-Metoxyetoxy)benzoová kyselina
Zmes titulnej zlúčeniny z prípravy 128 (4,8 g, 22,8 mmol) a 2M vodného roztoku hydroxidu sodného (25 ml, 50 mmol) bola miešaná pri teplote miestnosti počas 4 hodín, potom bola premytá éterom. Výsledný vodný roztok bol okyslený na pH 3 pomocou IM chlorovodíkovej kyseliny a extrahovaný dichlórmetánom (3.50 ml). Zlúčené extrakty boh vysušené (síran horečnatý) a odparené pri zníženom tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina (4,16 g, 93 %) ako olej.
δ (CDClj): 3,50 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,41 (2H, t), 7,08 (IH, d), 7,19 (IH, m), 7,58 (IH, m), 8,22 (IH, d)·
Príprava 130
3- Etyl-4-nitro-2-(pyridin-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Zmes titulnej zlúčeniny z prípravy 6 (20,0 g, 109 mmol), 2-chlórmetylpyridinhydrochloridu (17,9 g, 103 mmol) uhličitanu cézneho (74,7 g, 222 mmol) a dimetylformamidu (120 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti počas 18 hodín, a potom odparená pri zníženom tlaku. Zvyšok bol rozdelený medzi dichlórmetán (100 ml) a vodu (100 ml), potom bola vodná fáza separovaná a extrahovaná dichlórmetánom (3.100 ml). Organická fáza bola pridaná k extraktom a zlúčené dichlórmetánové roztoky boli vysušené (síran horečnatý) a odparené pri zníženom tlaku. Kryštalizácia zvyšku zo zmesi dichlórmetán : metanol poskytla 1-izomér titulnej zlúčeniny, t. j. 3-etyl-4-nitro-l-(pyridín-2-yl)metylpyrazol-3-karboxamid.
Materský lúh bol odparený pri zníženom tlaku a zvyšok bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol (100 : 0 až 95 : 5), čím sa získala titulná zlúčenina (17,36 g, 58 %) ako biela tuhá látka.
ô (CDClj): 1,16 (3H, t), 3,06 (2H, q), 5,48 (2H, s), 5,88 (IH, s), 7,19 (IH, d), 7,27 (2H, m), 7,70 (IH, m), 8,57 (IH, d).
Príprava 131
4- Amino-3-etyl-2-(pyridín-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Bol získaný ako biela tuhá látka (87 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 130 pri použití postupu z prípravy 7 s výnimkou, že hydrogenácia bola vykonávaná iba 4 hodiny, δ (CDC13): 1,03 (3H, t), 2,63 (2H, q)' 4,00 (2H, s), 5,22 (IH, s), 5,36 (2H, s), 6,60 (IH, s), 6,81 (IH, d), 7,20 (IH, m), 7,62 (IH, m), 8,57 (IH, d). LRMS: m/z 246 (M+l)+.
Príprava 132 3-Etyl-4-[2-(2-metoxyetoxy)benzamido]-2-(pyridín-2-yl)-metylpyrazol-5-karbaoxamid
Oxalylchlorid (3,05 g, 2 mmol) bol pridaný po kvapkách do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny z prípravy 129 (2,35 g, 12 mmol) a dimetylformamidu (5 kvapiek) v dichlórmetáne (40 ml) a reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a potom odparená pri zníženom tlaku.
Roztok zvyšného surového acylchloridu v dichlórmetáne (20 ml) bol pridaný do miešanej suspenzie titulnej zlúčeniny z prípravy 131 (2,45 g, 10 mmol) v zmesi trietylamínu (5,05 g, 50 ml) a dichlórmetánu (20 ml). Reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 18 hodín a potom odparená pri zníženom tlaku. Zvyšok bol rozdelený medzi etylacetát (30 ml) a vodu (20 ml), potom bola or ganická fáza postupne premytá IM vodným roztokom kyseliny citrónovej (20 ml), 2M vodným roztokom hydroxidu sodného (20 ml) a solankou (20 ml), vysušená (síran horečnatý) a odparená pri zníženom tlaku.
Surový produkt bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol (100 : 0 až 93 : 7), čím sa získala titulná zlúčenina (3,19 g, 75 %) ako pena.
δ (CDClj): 1,08 (3H, t), 2,84 (2H, q), 3,36 (3H, s), 3,94 (2H, t), 4,40 (2H, t), 5,27 (IH, s), 5,48 (2H, s),
6,73 (IH, s), 6,92 (IH, d), 7,07 (2H, m), 7,22 (IH, m), 7,45 (IH, m), 7,65 (IH, m), 8,23 (IH, d), 8,59 (IH, d), 10,34 (IH, s). LRMS: m/z 424 (M+l)+.
Príprava 133
3-Etyl-5-[2-(2-metoxyetoxy)fenyl]-2-(pyridín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
t.-Butoxid draselný (1,12 g, 10 mmol) bol pridaný do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny z prípravy 132 (3,15 g, 7,45 mmol) v n-propanole (40 ml) a reakčná zmes bola zahrievaná pod refluxom počas 6 hodín, a potom bola ponechaná schladnúť. Bol pridaný etylacetát (60 ml) a výsledná zmes premytá postupne IM vodným roztokom kyseliny citrónovej (25 ml) a solankou (25 ml), vysušená (síran horečnatý) a odparená pri zníženom tlaku. Zvyšok bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol (100 : 0 až 95 : 5), čím sa získala titulná zlúčenina (2,17 g, 72 %).
δ (CDClj): 1,29 (3H, t), 3,00 (2H, q), 3,57 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,35 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,05 (2H, m), 7,12 (111, m), 7,20 (IH, m), 7,43 (IH, m), 7,60 (IH, m), 8,34 (IH, d), 8,57 (IH, d), 11,03 (IH, s). LRMS: m/z 407 (M+2)+.
Príprava 134
5-Chlórsulfonyl-2-n-propoxybenzoová kyselina
Trojhrdlá banka, vybavená 5M vodným vymývacím hydroxidom sodným (550 ml), bola naplnená tionylchloridom (40 ml, 0,55 mol) a chlórsulfónovou kyselinou (150 ml, 2,26 mol) a miešaná zmes bola ochladená na asi -10 °C. Potom bol pridaný roztok 2-n-propoxybenzoovej kyseliny (100 g, 0,35 mol) v dichlórmetáne (200 ml) počas 20 minút, čo zaistilo, že reakčná teplota bola udržovaná pod 5 °C, potom bola reakčná zmes ponechaná ohriať na teplotu miestnosti. Výsledný roztok bol pridaný počas 1 hodiny do miešanej ľadovo chladnej vody, pričom sa udržiavala teplota asi 0 “C a miešanie pokračovalo ďalších 30 minút. Zmes bola prefiltrovaná a tuhá látka takto získaná bola premytá studenou vodou (100 ml) a vysušená za vákua, čím sa získala titulná zlúčenina (122,2 g, 30 %) ako biela tuhá látka.
δ (DMSOd6): 1,13 (3H, t), 2,00 (2H, m), 4,32 (2H, t), 7,23 (IH, d), 8,21 (IH, m), 8,82 (IH, d).
Príprava 135
5-(4-Etylpiperazín-1 -ylsulfonyl)-2-n-propoxybenzoová kyselina
-Etylpiparazín (135 ml, 1,63 mol) bol pridaný počas 10 minút do miešanej, ľadom chladenej suspenzie titulnej zlúčeniny z prípravy 134 (295,5 g, 1,063 mol) vo vode (1,2 1), potom nasledoval prídavok vodného roztoku hydroxidu sodného 50 % hmotn./obj. (64 ml, 0,33 mol) takou rýchlosťou, aby sa udržalo pH 6 až 7. Reakčná zmes bola miešaná pri teplote nižšej ako 10 °C 2 hodiny, pH bolo nastavené na 7 a miešanie pokračovalo pri teplote miestnosti 18 hodín. Potom bolo pH nastavené na hodnotu 5 pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, bol pridaný chlorid sodný (246 g) a výsledná zmes bola rýchlo miešaná, kým nevznikol roztok.
Tento vodný roztok bol extrahovaný dichlórmetánom (2. 1,05 1), extrakty boli zlúčené a dichlórmetán odstránený destiláciou, pričom bol nahradený bután-2-onom tak, že sa udržiaval konštantný objem; len čo sa dosiahla vrcholová teplota asi 77 °C, bol roztok ochladený na asi 36 °C. Bola pridaná po kvapkách metánsulfónová kyselina (59 ml, 0,909 mol) a viac bután-2-onu (500 ml) počas 1 hodiny, s postupným zahrievaním na 75 °C, aby sa umožnilo konštantné miešanie a výsledná suspenzia bola miešaná pri teplote miestnosti počas ďalších 13 hodín.
Filtrácia nasledovaná premytím bután-2-onom (500 ml) a vysušením pri 40 °C takto získanej tuhej látky, poskytla metánsulfonátovú soľ titulnej zlúčeniny (383 g, 80 %). 1.1. 187 - 188 °C.
δ (DMSOd6): 0,97 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,75 (2H, m), 3,10 (4H, m), 3,50 (2H, m), 3,70 (2H, m), 4,11 (2H, t), 7,39 (IH, d), 7,86 (IH, m), 7,93 (IH, m).
Časť (20 g) tejto soli bola rozpustená vo vode (100 ml), potom bolo pH miešaného roztoku nastavené na 5,3 pomocou 5M vodného roztoku hydroxidu sodného a bol pridaný chlorid sodný (26 g). Potom bol pridaný 4-metylpentán-2-on (200 ml) a výsledná zmes bola rýchlo miešaná 30 minút a prefiltrovaná. Tuhá látka takto získaná bola vysušená, čím sa získal surový produkt (10 g, 64 %), t. t. 83 57
SK 285991 Β6
- 90 °C, ktorého kryštalizácia z bután-2-on : acetón poskytla čistú titulnú zlúčeninu, 1.1. 143 - 145 °C. δ (DMSOJ6): 0.91 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,30 (2H, q), 2,45 (4H, m), 2,85 (4H, m), 4,09 (2H, t), 7,32 (IH, d), 7,70 (IH, d), 7,87 (IH, s). LRMS: m/z. 357 (M+l)+.
Príprava 136 3-Etyl-l-[5-(4-etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxybenzamido]-2-(pyridín-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny z prípravy 135 (356,5 g, 1, 0 mol) a bután-2-onu (2,85 1) bola zahrievaná pod refluxom a potom destilovaná pri atmosférickom tlaku, kým nebola odstránená podstatná časť (1,08 1) rozpúšťadla. Výsledný roztok bol ochladený na teplotu miestnosti pod atmosférou dusíka a 97 % N,N-karbonyldiimidazol (153,9 g, 0,98 mol) bol pridaný počas 2 hodín pomocou Archimedovej skrutky a premývaný butan-2-onom (100 ml).
Zmes bola zahriata na refluxnú teplotu počas 1 hodiny, miešaná počas ďalších 30 minút, ponechaná ochladiť a miešaná pri teplote miestnosti počas ďalších 18 hodín. Potom bola titulná zlúčenina z prípravy 131 (245,3 g, 1,0 mol) premytá pomocou butan-2-onu (20 ml) a reakčná zmes bola miešaná pod refluxom počas 32 hodín a potom pri teplote miestnosti počas 18 hodín.
Výsledná tuhá látka bola odoberaná, premytá dvakrát butan-2-onom (300 ml, potom 150 ml), vysušená nasávaním a potom miešaná s vodou (1,725 1) 30 minút. Filtrácia poskytla ďalšiu tuhú látku, ktorá bola premytá vodou (215 ml) a vysušená pri 55 °C, čím poskytla titulnú zlúčeninu (385,1 g, 66 %) ako šedastú tuhú látku, 1.1. 191 až 192 °C.
Nájdené: C, 57,43; H, 6,38; N, 16,69. C28H37N7O5 vyžaduje: C, 57,62; H, 6,39; N, 16,80. δ (CDC13): 1,05 (9H, m), 2,04 (2H, m), 2,38 (2H, q), 2,50 (4H, m), 2,88 (2H, q), 3,05 (4H, m), 4,29 (2H, t), 5,25 (IH, s), 5,47 (2H, s), 6,68 (IH, s), 6,92 (IH, d), 7,12 (IH, d), 7,22 (IH, m), 7,66 (IH, m), 7,86 (IH, d), 8,60 (2H, m), 10,36 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M+l)+.
Biologická aktivita
Nasledujúca tabuľka znázorňuje in vitro aktivity pre rozsah zlúčenín tohto vynálezu ako inhibítorov cGMP PDE5.
Tabuľka
Príklad č. IC50 (nM)
4 2,2
7 2,6
31 4,0
77 7,1
41 3,9
87 12,0
100 1,9
108 2,1
117 3,2
125 2,8
126 9,2
129 6,5
Bezpečnostný profil
Niekoľko zlúčenín tohto vynálezu bolo testovaných v dávkach až do 3 mg/kg i. v. na myšiach a 0,5 mg/kg i. v. a 1 mg/kg p. o. na psoch, pričom neboli zistené žiadne nevhodné účinky.

Claims (27)

1. Pyrazolopyrimidinóny vzorca (IA) alebo (IB) alebo ich farmaceutický, alebo veterinárne akceptovateľné soli alebo farmaceutický, alebo veterinárne akceptovateľné solváty týchto zlúčenín alebo solí, kde
R1 je Cj až C3 alkyl substituovaný C3 až C6 cykloalkylom, CONR5R6 alebo N-viazanou heterocyklickou skupinou vybranou z pyrazolylu, imidazolylu, triazolylu, pyrrolidinylu, piperidinylu, morfolinylu a 4-R9-piperazinyhi; (CH2)nHet alebo (CH2)nAr,
R2 je C| až C5 alkyl,
RJ je Ci až Cs alkyl prípadne substituovaný Ct až C4 alkoxyskupinou,
R4 je SO2NR7R8,
R5 a R6 sú každý nezávisle vybraný z H a C až C’4 alkylu prípadne substituovaného C! až C4 alkoxyskupinou, alebo spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria pyrrolidinylovú, piperidinylovú, morfolinylovú alebo 4-R9-piperazinylovú skupinu,
R7 a R8 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 4-Rl0-piperazinylovú skupinu,
R9 je Ci až C4 alkyl,
R10 je H alebo C] až C4 alkyl, prípadne substituovaný OH, Cj až C4 alkoxyskupinou alebo skupinou CONH2,
Het je vybraný z pyridinylu, 1-oxidopyridinylu, pyridazinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, imidazolylu, izoxazolylu, tiazolylu, triazolylu a oxadiazolylu, pričom ktorákoľvek z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z CH3, CH2CH2OCH3, OCH3 a NH2,
Ar je fenyl prípadne substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z C, až C4 alkylu, C| až C4alkoxylu, halogénu, CN, CONH2, NO2, NH2, NHSO2(C, až C4 alkyl) a SO2NH2, a n je 0 alebo 1.
2. Pyrazolopyrimidinóny podľa nároku 1, kde
R1 je C i až C2 alkyl substituovaný C3 až C5 cykloalkylom, CONR5R6 alebo N-viazanou heterecyklickou skupinou vybranou z pyrazolylu, triazolylu, morfolinylu a 4-R9-piperazinylu; (CH2)n-Het alebo (CH2)nAr,
R5 je H a R6 je C] až C4 alkyl prípadne substituovaný Ci až C4 alkoxyskupinou alebo R5 a R6 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria morfolinylovú skupinu, a
R2, R3, R4, R9, Het, Ar a n majú význam uvedený v nároku 1.
3. Pyrazolopyrimidinóny podľa nároku 2, kde
R1 je C| až C2 alkyl substituovaný cyklobutylom, CONR5R6, pyrazol-l-ylom, 1,2,3-triazol-l-ylom,
1,2,4-triazol-l-ylom, morfolin-4-ylom alebo 4-metylpiperazín-l-ylom, pyrimidín-2-ylom; CH2Het alebo (CH2)nAr,
R2 je Ci až C3 alkyl,
R3 je C] až C3 alkyl prípadne substituovaný C] až C2 alkoxyskupinou,
R5 je vodík a R6 je C] až C2 alkyl prípadne substituovaný C, až C2 alkoxyskupinou, alebo R5 a R6 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria morfolin-4-ylovú skupinu,
R10 je C| až C2 alkyl prípadne monosubstituovaný skupinou OH, OCH3 alebo CONH2,
Het je vybraný z pyridín-2-ylu, l-oxidopyridín-2-ylu, pyridín-3-ylu, pyridazín-3-ylu, pyridazín-4-ylu, pyrimidín-4-ylu, pyrimidin-5-ylu, pyrazín-2-ylu, 3-metoxypyridín-2-ylu, 6-aminopyridín-2-ylu, 1-metylimidazol-2-ylu, 3,5-dimetylizoxazol-4-ylu, 2-metyltiazol-4-ylu, l-metyl-l,2,4-triazol-5-ylu, 1-(2-metoxyetyl)-l,2,4-triazol-5-ylu, 4-metyl-l,2,4-triazol-3-ylu, 3-metyl-l,2,4-triazol-5-ylu, 1,2,4-oxadiazol-3-ylu a 5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylu,
Ar je vybraný z fenylu, 4-chlorfenylu, 4-bromfenylu, 2-kyanfenylu, 2-karbamoylfenylu, 4-karbamoylfenylu, 2-nitrofenylu, 4-nitrofenylu, 2-aminofenylu, 4-aminofenylu, 2-metánsulfonamidofenylu,
4-metánsulfonamidofenylu, 4-etánsulfonamidofenylu, 4-(prop-2-ylsulfonamido)fenylu a 4-sulfamoylfenylu, a n má význam uvedený v nároku 2.
4. Pyrazolopyrimidinóny podľa nároku 3, kde
R1 je cyklobutylmetyl. morfolin-4-ylkarbonylmetyl, 2-(morfolin-4-yl)etyl, pyrimidín-2-yl, CH2Het alebo (CH2)„Ar,
R2 je CH2CH3 alebo CH2CH2CH3,
R3 je CH2CH3, CH2CH2CH3 alebo CH2CH2OCH3,
R10 je CH3, CH2CH3 alebo CH2CH2OH,
Het je vybraný z pyridín-2-ylu, pyridazín-3-ylu, pyrazín-2-ylu, 3-metoxypyridín-2-ylu, 6-aminopyridín-2-ylu, l-metylimidazol-2-ylu, 3,5-dimetylizoxazol-4-ylu, l-metyl-l,2,4-triazol-5-ylu, l-(2-metoxyetyl)-l,2,4-triazol-5-ylu a 5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylu,
Ar je vybraný z fenylu, 2-aminofenylu, 2-metánsulfonamidofenylu, 4-metánsulfonamidofenylu, 4-etánsulfonamidofenylu a 4-(prop-2-ylsulfonamido)fenylu, a n má význam uvedený v nároku 3.
5. Pyrazolopyrimidinóny podľa nároku 4, kde zlúčenina vzorca (IA) alebo (IB) je vybraná z
5-{5_[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-3-n-propyl-l-(pyridín-2-yl)metyl-1,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-ónu, l-(l-metylimidazol-2-yl)metyl-5-[5-(4-metylpiperazín-l-yl-sulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazol o[4,3-d]pyrimidín-7-ónu, 5-{5-[4-(2-hydroxyetyl)pipcrazín-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-3-n-propyl-2-(pyridín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ónu, 5-[5-(4-etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridm-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-ónu, 3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(pyridín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7II-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-ónu, 5-[5-(4-etylpiperazin-l-etylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridazín-3-yl)metyl-2,6-dihy dro-7H-pyrazolo- [4,3 -d]pyrimidín-7-ónu, 5-[5-(4-etylpiperazín-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyrazín-2-yl)metyl-2,6-díhydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-ónu a 5-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazín-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-2-(pyridín-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-ónu.
6. Pyrazolopyrimidinóny vzorca (IA) alebo (IB) podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický, alebo veterinárne akceptovateľné soli, alebo farmaceutický, alebo veterinárne akceptovateľné solváty týchto zlúčenín alebo solí, kde
R1 je CHjHet, R2 je C| až C6 alkyl, R3 je C| až C6 alkyl, R4 je SO2NR7R8, R7 a R8 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 4-Rl0-piperazinylovú skupinu, R10 je C| až C4 alkyl, pripadne substituovaný hydroxyskupinou a Het je vybraný z pyridinylu, pyridazinylu, pyrimidinylu a pyrazinylu.
7. Pyrazolopyrimidinóny podľa nároku 6, vzorca (IA) alebo (IB), kde R2 je etyl alebo n-propyl,
R3 je etyl alebo n-propyl, R10 je metyl, etyl alebo 2-hydroxyetyl, a Het je pyridín-2-yl, pyridín-3-yl, pyridazín-3-yl, pyridazín-4-yl, pyrimidín-4-yl, pyrimidín-5-yl alebo pyrazín-2-yl.
8. Pyrazolopyrimidinóny vzorca (IA) alebo (IB) podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický, alebo veterinárne akceptovateľné soli, alebo farmaceutický, alebo veterinárne akceptovateľné solváty týchto zlúčenín alebo solí, kde
R1 je CH2Het alebo (CH2)nAr, R2 je C[ až C6 alkyl, R3 je C| až C6 alkyl, R4 je SO2NR7R8, R7 a R8 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 4-Rl0-piperazinylovú skupinu, R10 je vodík alebo C| až C4 alkyl, pripadne substituovaný hydroxyskupinou, C, až C4 alkoxyskupinou alebo skupinou CONH2,
Het je skupina vybraná z pyridinylu, pyridazinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, imidazolylu, izoxazolylu, tiazolylu, triazolylu a oxadiazolylu, z ktorých každá je prípadne substituovaná jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z CH3, CH2CH2OCH3, OCH3 a NH2; a
Ar je fenyl prípadne substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z C, až C4 alkylu, C, až C4 alkoxylu, halogénu a skupiny CN, CONH2, NO2, NH2, NHSO2(C, až C4 alkyl) a SO2NH2.
9. Pyrazolopyrimidinóny podľa nároku 8 vzorca (IA) alebo (IB), kde
R* je C2 až C3 alkyl, RJ je C2 až C3 alkyl, R10 je C] až C2 alkyl prípadne monosubstituovaný OH, OCH3 alebo CONH2, Het je zvyšok vybraný z pyridín-2-ylu, pyridín-3-ylu, pyridazín-3-ylu, pyridazín-4-ylu, pyrimidín-4-ylu, pyrimidín-5-ylu, pyrazín-2-ylu, 3-metoxypyridín-2-ylu, 6-aminopyridín-2-ylu, 1 -metylimidazol-2-ylu, 3,5-dimetylizoxazol-4-ylu, 2-metyltiazol-4-ylu, l-metyl-l,2,4-triazol-5-ylu, 1 -(2-metoxyetyl)-l,2,4-triazol-5-ylu, 4-metyl-l,2,4-triazol-3-ylu, 3-metyl-l,2,4-triazol-5-ylu, l,2,4-oxadiazol-3-ylu a 5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylu a
Ar je vybraný z fenylu, 4-chlorfenylu, 4-bromfenylu, 2-kyanfenylu, 2-karbamoyIfenylu, 4-karbamoylfenylu, 2-nitrofenylu, 4-nitrofenylu, 2-aminofenylu, 4-aminofenylu, 2-mctánsulfonamidofenylu, 4-metánsulfonamidofenylu a 4-sulfamoylfenylu.
10. Pyrazolopyrimidinóny podľa niektorého z nárokov 8 a 9 vzorca (IA) alebo (IB), kde R2 je CH2CH3 alebo CH2CH2CH3,
R3 je CH2CH3 alebo CH2CH2CH3, R10 je CH3, CH2CH3 alebo CH2CH2OH,
Het je vybraný z pyridín-2-ylu, pyridazín-3-ylu, pyrazín-2-ylu, 3-metoxypyridin-2-ylu, 6-aminopyridín-2-ylu, l-metylimidazol-2-ylu, 3,5-dimetylizoxazol-4-ylu, l-metyl-l,2,4-triazol-5-ylu, l-(2-metoxyetyl)-l,2,4-triazol-5-ylu a 5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylu a
Ar je vybraný z fenylu, 2-aminofenylu, 2-metánsulfonamidofenylu,
11. Pyrazolopyrimidinóny vzorca (IA) alebo (IB) podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický, alebo veterinárne akceptovateľné soli, alebo farmaceutický, alebo veterinárne akceptovateľné solváty týchto zlúčenín alebo solí, kde
R1 je C/ až C2 alkyl substituovaný C3 až C5 cykloalkylom, CONR5R6 alebo N-viazanou heterocyklickou skupinou vybranou z pyrazolylu, triazolylu, morfolinylu a 4-R9-piperazinylu; (CH2)nHet alebo (CH2)nAr, 6 v
R je H a R“ je C] až C4 alkyl, prípadne substituovaný (ý až C4 alkoxyskupinou alebo R5 a R6 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria morfolinylovú skupinu,
Het je vybraný z pyridinylu, 1-oxidopyridinylu, pyridazinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, imidazolylu, izoxazolylu, tiazolylu, triazolylu a oxadiazolylu, pričom ktorákoľvek z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z CHj, CH2CH2OCHj, OCH3 a NH2) a R2, R3, R4, R9, Ar a n majú význam uvedený v nároku 1.
12. Pyrazolopyrimidinóny podľa nároku 11 vzorca (IA) alebo (IB), kde
R1 je C, až C2 alkyl substituovaný cyklobutylom, CONR5R6, pyrazol-l-ylom, 1,2,3-triazol-l-ylom,
1,2,4-triazol-l-ylom, morfolin-4-ylom alebo 4-metyIpiperazín-l-ylom, pyrimidín-2-ylom; CH2Het alebo (CH2)nAr,
R2 je C, až C3 alkyl,
R3 je Ci až C3 alkyl,
R5 je vodík a R6 je C, až C2 alkyl prípadne substituovaný C, až C2 alkoxyskupinou, alebo R5 a R6 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria morfolin-4-ylovú skupinu,
R10 je Ci až C2 alkyl prípadne monosubstituovaný skupinou OH, OCH3 alebo CONH2 a
Het, Ar a n majú význam uvedený v nároku 1.
13. Pyrazolopyrimidinóny vzorca (IA) alebo (IB) podľa nároku 11 alebo 12, kde
R1 je cyklobutylmetyl, morfolin-4-ylkarbonylmetyl, 2-(morfolin-4-yl)etyl, pyrimidín-2-yl, CH2Het alebo (CH2)nAr,
R2 je CHjČHj alebo CH2CH2CH3,
R3 je CH2CH3 alebo CH2CH2CH3,
R10 je CH3, CH2CH3 alebo CH2CH2OH,
Het je vybraný z pyridín-2-ylu, pyridazín-3-ylu, pyrazín-2-ylu, 3-metoxypyridín-2-ylu, 6-aminopyridín-2-ylu, 1 -metylimidazol-2-ylu, 3,5-dimetylizoxazol-4-ylu, l-metyl-l,2,4-triazol-5-ylu, l-(2-metoxyetyl)-l,2,4-triazol-5-ylu a 5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylu,
Ar je vybraný z fenylu, 2-aminofenylu, 2-metánsufonamidofenylu, 4-etánsufonamidofenylu a 4-(prop-2-ylsulfonamido)fenylu, a n má význam uvedený v nároku 1.
14. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje pyrazolopyrimidinón vzorca (IA) alebo (IB), alebo jeho farmaceutický akceptovateľnú soľ, alebo farmaceutický akceptovateľný solvát tejto zlúčeniny alebo soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, spolu s farmaceutický akceptovateľným riedidlom alebo nosičom.
15. Veterinárna kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje pyrazolopyrimidinón vzorca (IA) alebo (IB), alebo jeho veterinárne akceptovateľnú soľ, alebo veterinárne akceptovateľný solvát tejto zlúčeniny alebo soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, spolu s veterinárne akceptovateľným riedidlom alebo nosičom.
16. Pyrazolopyrimidinóny vzorca (IA) alebo (IB), alebo ich farmaceutický akceptovateľné soli, alebo farmaceutický akceptovateľné solváty týchto zlúčenín alebo solí podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 alebo farmaceutické kompozície obsahujúce ktorúkoľvek z uvedených látok, podľa nároku 14, na použitie ako liečivo pre ľudí.
17. Pyrazolopyrimidinóny vzorca (IA) alebo (IB), alebo ich veterinárne akceptovateľné soli, alebo veterinárne akceptovateľné solváty týchto zlúčenín alebo solí podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 alebo veterinárne kompozície obsahujúce ktorúkoľvek z uvedených látok podľa nároku 15, na použitie ako liečivo pre zvieratá.
18. Použitie pyrazolopyrimidinónov vzorca (IA) alebo (IB), alebo ich farmaceutický akceptovateľných solí, alebo farmaceutický akceptovateľných solvátov týchto zlúčenín alebo solí podľa ktoré hokoľvek z nárokov 1 až 13 na výrobu liečiva pre ľudí na kuratívne alebo profylaktické liečenie stavu, na ktorý je indikovaný inhibítor cGMP PDE5.
19. Použitie pyrazolopyrimidinónov vzorca (IA) alebo (IB), alebo ich farmaceutický' akceptovateľných soli, alebo farmaceutický akceptovateľných solvátov týchto zlúčenín alebo solí podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 na výrobu liečiva pre ľudí na kuratívne alebo profylaktické liečenie mužskej erektilnej dysfunkcie, ženskej sexuálnej dysfunkcie, predčasného začiatku pôrodu, dysmenorhoey, benígnej prostatíckej hyperplázie (BPH), výstupnej obštrukcie mechúra, inkontinencie, stabilnej, nestabilnej a variantnej (Prinzmetal) angíny, hypertenzie, pulmonámej hypertenzie, zlyhania srdca so stázou, aterosklerózy, mŕtvice, periférnej vaskulámej choroby, stavov zníženej cievnej priechodnosti krvi, chronickej astmy, bronchitídy, alergickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu alebo chorôb charakterizovaných poruchami črevnej pohyblivosti.
20. Použitie pyrazolopyrimidinónov vzorca (IA) alebo (IB), alebo ich veterinárne akceptovateľných solí, alebo veterinárne akceptovateľných solvátov týchto zlúčenín alebo solí podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 na výrobu liečiva pre zvieratá, na kuratívne alebo profylaktické liečenie samčej erektilnej dysfunkcie, samičej sexuálnej dysfunkcie, predčasného začiatku pôrodu, dysmenorhoey, benígnej prostatíckej hyperplázie (BPH), výstupnej obštrukcie mechúra, inkontinencie, stabilnej, nestabilnej a variantnej (Prinzmetal) angíny, hypertenzie, pulmonárnej hypertenzie, zlyhania srdca so stázou, aterosklerózy, mŕtvice, periférnej vaskulámej choroby, stavov zníženej cievnej priechodnosti krvi, chronickej astmy, bronchitídy, alergickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu alebo chorôb charakterizovaných poruchami črevnej pohyblivosti.
21. Medziprodukty na prípravu pyrazolopyrimidinónov vzorca (IA) alebo (IB) podľa nároku 1 vzorca (IIA) alebo (IIB) (ΠΑ), (Π B), kde Y je halogén a
R1, R2, R3 majú význam uvedený v nároku 1.
22. Zlúčeniny podľa nároku 21, kde Y je chlór.
23. Medziprodukty na prípravu pyrazolopyrimidinónov vzorca (IA) alebo (IB) podľa nároku 1 vzorca (IVA) alebo (IVB) kde R1, R2, R3 majú význam uvedený v nároku 1.
24. Medziprodukty na prípravu pyrazolopyrimidinónov vzorca (IA) alebo (IB) podľa nároku 1 vzorca (ΙΧΛ) alebo (IXB)
R1 kde R1, R2, R3 a R4 majú význam uvedený v nároku 1.
25. Spôsob prípravy pyrazolopyrimidinónov vzorca (IA) alebo (IB) podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický, alebo veterinárne akceptovateľných solí, alebo farmaceutický alebo veterinárne akcepto5 vateľných solvátov týchto zlúčenín alebo solí, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina vzorca (ΠΑ) alebo (IIB) (ΠΑ), (UB), kde Y je halogén, a R1, R2 a R3 sú definované v nároku 1, so zlúčeninou vzorca (III)
10 R?R8NH (III), kde R7 a R8 majú význam uvedený v nároku 1, po čom prípadne nasleduje tvorba farmaceutický alebo veterinárne akceptovateľnej soli požadovaného produktu alebo farmaceutický alebo veterinárne akceptovateľného solvátu tejto zlúčeniny alebo soli.
15
26. Spôsob prípravy pyrazolopyrimidinónov vzorca (IA) alebo (IB) podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický, alebo veterinárne akceptovateľných solí, alebo farmaceutický, alebo veterinárne akceptovateľných solvátov týchto zlúčenín alebo solí, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa cyklizáciu zlúčeniny vzorca (IXA) alebo (IXB), kde R1, R2, R3 a R4 majú význam uvedený v nároku 1, po čom prípadne nasleduje tvorba farmaceutický alebo veterinárne akceptovateľnej soli požadovaného produktu alebo farmaceutický, alebo veterinárne akceptovateľného solvátu tejto zlúčeniny alebo soli.
27. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (IXA) alebo (IXB) kde R1, R2, R3 a R4 majú význam definovaný v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať príslušná zlúčenina všeobecného vzorca (XA) alebo (XB)
R1
I kde R1 a R2 majú význam definovaný v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI) kde R3 a R4 majú význam definovaný v nároku 1.
SK1446-99A 1997-04-25 1998-04-10 Pyrazolopyrimidinóny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické a veterinárne kompozície na ich báze SK285991B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9708406.5A GB9708406D0 (en) 1997-04-25 1997-04-25 Therapeutic agents
GB9715380A GB9715380D0 (en) 1997-07-22 1997-07-22 Therapeutic agents
GBGB9722954.6A GB9722954D0 (en) 1997-10-30 1997-10-30 Therapeutic agents
PCT/EP1998/002257 WO1998049166A1 (en) 1997-04-25 1998-04-10 PYRAZOLOPYRIMIDINONES WHICH INHIBIT TYPE 5 CYCLIC GUANOSINE 3',5'-MONOPHOSPHATE PHOSPHODIESTERASE (cGMP PDE5) FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK144699A3 SK144699A3 (en) 2001-03-12
SK285991B6 true SK285991B6 (sk) 2008-01-07

Family

ID=27268823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1446-99A SK285991B6 (sk) 1997-04-25 1998-04-10 Pyrazolopyrimidinóny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické a veterinárne kompozície na ich báze

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6723719B1 (sk)
EP (1) EP0977756A1 (sk)
JP (2) JP3563078B2 (sk)
KR (2) KR100390612B1 (sk)
CN (2) CN1281588C (sk)
AP (1) AP1002A (sk)
AR (1) AR015595A1 (sk)
AU (1) AU730670B2 (sk)
BG (1) BG103828A (sk)
BR (1) BR9810233A (sk)
CA (1) CA2288910C (sk)
CO (1) CO4940472A1 (sk)
CZ (1) CZ299633B6 (sk)
DZ (1) DZ2465A1 (sk)
EA (2) EA004315B1 (sk)
HK (1) HK1027808A1 (sk)
HR (1) HRP980222B1 (sk)
ID (1) ID22834A (sk)
IL (5) IL132276A0 (sk)
IS (1) IS5200A (sk)
MA (1) MA24529A1 (sk)
NO (1) NO314585B1 (sk)
NZ (1) NZ338075A (sk)
OA (1) OA11168A (sk)
PA (1) PA8450401A1 (sk)
PE (1) PE68699A1 (sk)
PL (1) PL336586A1 (sk)
RS (1) RS50118B (sk)
SK (1) SK285991B6 (sk)
TN (1) TNSN98053A1 (sk)
TR (1) TR199902646T2 (sk)
WO (1) WO1998049166A1 (sk)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9423910D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
GB9612514D0 (en) * 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
ID22834A (id) 1997-04-25 1999-12-09 Pfizer Pirazolopimidinona untuk kelainan seksual
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
DK1073658T3 (da) * 1998-04-20 2003-12-08 Pfizer Pyrazolopyrimidinon-cGMP PDE5-inhibitorer til behandling af sexualforstyrrelse
DE19827640A1 (de) 1998-06-20 1999-12-23 Bayer Ag 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone
GB9822238D0 (en) * 1998-10-12 1998-12-09 Pfizer Ltd Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823101D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
KR100353014B1 (ko) * 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
US6225315B1 (en) 1998-11-30 2001-05-01 Pfizer Inc Method of treating nitrate-induced tolerance
WO2000066114A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Lilly Icos Llc Treatment of female arousal disorder
SV2002000055A (es) * 1999-04-30 2002-07-03 Lilly Icos Llc Articulos de manufactura ref. n0. 29342/36212 sv
JP3145364B2 (ja) 1999-06-04 2001-03-12 ザ・ヨルダニアン・フアーマシユーテイカル・エム・エフ・ジー・アンド・メデイカル・イクイツプメント・カンパニー・リミテツド 新規化合物及び該化合物を含有する医薬組成物
ES2183500T3 (es) * 1999-06-04 2003-03-16 Jordanian Pharmaceutical Mfg A Nuevos compuestos y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2166270B1 (es) * 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
DE19942474A1 (de) 1999-09-06 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
YU59100A (sh) * 1999-10-11 2003-10-31 Pfizer Inc. Postupak za dobijanje pirazolo (4,3-d) pirimidin-7-ona-3-piridilsulfonil jedinjenja i njihova intermedijera
US6350751B1 (en) 1999-10-11 2002-02-26 Pfizer Inc. Therapeutic agents
GB9923968D0 (en) * 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Therapeutic agents
NZ517324A (en) 1999-10-11 2003-09-26 Pfizer 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-YL)- dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors
TWI265925B (en) * 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
TW200400821A (en) * 1999-11-02 2004-01-16 Pfizer Pharmaceutical composition (II) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient
AU2841801A (en) 1999-12-24 2001-07-09 Bayer Aktiengesellschaft Triazolotriazinones and the use thereof
KR20020062770A (ko) * 1999-12-24 2002-07-29 바이엘 악티엔게젤샤프트 이미다조 1,3,5 트리아지논 및 그의 용도
KR100358083B1 (ko) * 2000-02-17 2002-10-25 에스케이케미칼주식회사 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도
AU2000254308A1 (en) * 2000-05-17 2001-11-26 Sk Chemicals Co., Ltd. Pyrazolopyrimidinone derivatives, process for their preparation and their use
KR100377782B1 (ko) * 2000-06-23 2003-03-29 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법
EP1176142A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
JP2004506009A (ja) * 2000-08-11 2004-02-26 ファイザー・インク インスリン抵抗性症候群の治療
PE20020394A1 (es) 2000-08-18 2002-06-21 Agouron Pharma Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2
AU2000267375A1 (en) * 2000-08-23 2002-03-04 Lg Life Sciences Ltd. Polyethoxylated pyrazolo pyrimidinone derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same for the treatment of impotence
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
GB0025782D0 (en) * 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
SE0004780D0 (sv) 2000-12-22 2000-12-22 Jordanian Pharmaceutical Mfg & Novel compunds
CN1585771A (zh) 2001-11-09 2005-02-23 先灵公司 多环鸟嘌呤衍生物磷酸二酯酶v抑制剂
GB0129274D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Novel kit
EP1348707B1 (en) * 2002-03-28 2010-08-25 Ustav Experimentalni Botaniky AV CR, v.v.i. (Institute of Experimental Botany Academy of Sciences of the Czech Republic, PRO) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, processes for their preparation and methods for therapy
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
KR20090118994A (ko) 2002-12-13 2009-11-18 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 하부요로증상을 치료하기 위한 알파-2-델타 리간드
WO2004096810A1 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Pfizer Limited 5,7-diaminopyrazolo`4,3-d!pyrimidines useful in the treatment of hypertension
WO2005012256A1 (en) * 2003-07-22 2005-02-10 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
US7291640B2 (en) 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
ATE387203T1 (de) * 2004-01-05 2008-03-15 Teva Pharma Prozesse zur herstellung von sildenafil-base und zitratsalz
EP1779852A3 (en) * 2004-01-05 2007-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the production of sildenafil base and citrate salt
EP1708718A1 (en) 2004-01-22 2006-10-11 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
DE602005011784D1 (de) 2004-04-07 2009-01-29 Pfizer Pyrazoloä4,3-düpyrimidine
EP2522670A1 (en) * 2004-04-07 2012-11-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic CRF receptor antagonists
CN101106997A (zh) 2004-08-17 2008-01-16 约翰·霍普金斯大学 Pde5抑制剂组合物及治疗心脏病征候的方法
TWI367098B (en) * 2004-12-23 2012-07-01 Kowa Co Treating agent for glaucoma
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
WO2006100557A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
CN101163476A (zh) 2005-04-19 2008-04-16 尼科梅德有限责任公司 用于治疗肺动脉高血压的罗氟司特
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
ATE493413T1 (de) 2005-05-12 2011-01-15 Pfizer Wasserfreie kristalline formen von n-ä1,2- ethoxyethyl)-5-(n-ethyl-n-methylaminoü-7-(4- methylpyridin-2-yl-aminoü-1h-pyrazoloä4,3-
CN101355876B (zh) 2005-11-09 2012-09-05 康宾纳特克斯公司 一种适用于眼部给药的组合物
AU2006327882A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combination for the treatment of LUTS comprising a PDE5 inhibitor and a muscarinic antagonist
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2008095136A2 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
US8580801B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
CN101747282A (zh) 2008-12-10 2010-06-23 上海特化医药科技有限公司 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
EP2379076B1 (en) 2008-12-23 2014-11-12 The Trustees of Columbia University in the City of New York Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
CA2816076C (en) 2010-11-03 2020-07-14 Dow Agrosciences Llc Pyridyl-pyrazolyl molecules
CN102134242B (zh) * 2011-01-21 2013-08-28 浙江大德药业集团有限公司 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物
WO2013036081A2 (en) * 2011-09-09 2013-03-14 Sk Chemicals Co., Ltd. Composition for reducing skin wrinkles including pde5 inhibitor
CN105753839A (zh) 2011-10-26 2016-07-13 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
US9402877B2 (en) 2011-11-04 2016-08-02 Xion Pharmaceuticals Corporation Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2013109738A1 (en) 2012-01-17 2013-07-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
KR20150013586A (ko) 2012-04-27 2015-02-05 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물 및 그와 관련된 방법
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
EP2903619B1 (en) 2012-10-05 2019-06-05 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders
US9789126B2 (en) 2012-12-21 2017-10-17 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating calcific aortic valve stenosis
CN103265479B (zh) * 2013-06-14 2017-12-08 南开大学 一种6‑氯甲基烟酸叔丁酯的合成方法
WO2015009930A2 (en) 2013-07-17 2015-01-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
US9085564B2 (en) 2013-10-17 2015-07-21 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3057430A4 (en) 2013-10-17 2017-09-13 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
KR20160074540A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
JP2016535010A (ja) 2013-10-17 2016-11-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
KR20160072155A (ko) 2013-10-17 2016-06-22 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
CA2925953C (en) 2013-10-17 2021-11-02 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3057427B1 (en) 2013-10-17 2018-07-18 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
RU2016119360A (ru) 2013-10-22 2017-11-28 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергетические пестицидные композиции и связанные с ними способы
TW201519779A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（十二）
RU2667777C2 (ru) 2013-10-22 2018-09-24 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
RU2658995C2 (ru) 2013-10-22 2018-06-26 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
MX2016005309A (es) 2013-10-22 2017-03-01 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
CA2926438A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
KR102275655B1 (ko) 2013-10-22 2021-07-09 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
AU2014340438B2 (en) 2013-10-22 2017-09-07 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
NZ719776A (en) 2013-10-22 2017-06-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
CA2927214A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9295258B2 (en) 2013-10-22 2016-03-29 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9144241B2 (en) 2013-10-22 2015-09-29 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
TW201519771A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（三）
KR20160074581A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
KR20160074637A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
KR20160074585A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
EP3060048A4 (en) 2013-10-22 2017-04-26 Dow AgroSciences LLC Pesticidal compositions and related methods
US10598672B2 (en) 2014-02-18 2020-03-24 Cyrano Therapeutics, Inc. Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell
EP3186229A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3186230A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences, LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
WO2016018442A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
AR098112A1 (es) 2014-08-19 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparación de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
AR098113A1 (es) 2014-09-12 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparación de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
EP3725789B1 (en) * 2014-09-17 2022-03-09 Intra-Cellular Therapies, Inc. 7,8-dihydro-[2h]-imidazo-[1,2-a]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as phosphodiesterase 1 (pde1) inhibitors for treating diseases, disorders or injuries of the central nervous system (cns)
WO2016145614A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016183741A1 (en) * 2015-05-15 2016-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidinone amide compounds as pde2 inhibitors
US20180072741A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof
CN115819417A (zh) 2016-09-09 2023-03-21 因赛特公司 作为hpk1调节剂的吡唑并吡啶衍生物及其用于治疗癌症的用途
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
CN110325036B (zh) 2016-12-29 2021-10-26 美国陶氏益农公司 用于制备杀虫化合物的方法
JP2020503336A (ja) 2016-12-29 2020-01-30 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺有害生物化合物の調製方法
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
PL3755703T3 (pl) 2018-02-20 2022-11-07 Incyte Corporation Pochodne n-(fenylo)-2-(fenylo)pirymidyno-4-karboksyamidu i związki pokrewne jako inhibitory hpk1 do leczenia nowotworu
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
EP3856348B1 (en) 2018-09-25 2024-01-03 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 and/or fgfr modulators
BR112021009958A2 (pt) * 2018-11-28 2021-08-17 Topadur Pharma Ag modo duplo de ação de ativadores de guanilato ciclase solúveis e inibidores de fosfodiesterase e seus usos
AU2020326703A1 (en) 2019-08-06 2022-02-17 Incyte Corporation Solid forms of an HPK1 inhibitor
CN113493459B (zh) * 2020-04-07 2022-12-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用
CN113754612B (zh) * 2021-10-26 2023-09-26 山东安舜制药有限公司 一种西地那非中间体的制备方法
CN115785101B (zh) * 2022-11-23 2023-10-13 西安市食品药品检验所 一种含有苯基哌嗪结构的那非类化合物及其制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992441A (en) 1972-12-26 1976-11-16 Pfizer Inc. Sulfamylbenzoic acids
DE3420985A1 (de) 1983-10-15 1985-04-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 5-acylamino-1-phenylpyrazole
US4871843A (en) 1983-10-18 1989-10-03 Dropic-Societe Civile De Gestion De Droits De Propriete Industrielle Cyclic benzenesulfonamides, process for their preparation and their use as active substance of pharmaceutical compositions
US4663326A (en) 1985-04-04 1987-05-05 Warner-Lambert Company Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs
US4666908A (en) * 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
US5075310A (en) 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
GB8817651D0 (en) * 1988-07-25 1988-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8827988D0 (en) 1988-11-30 1989-01-05 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8928346D0 (en) 1989-12-15 1990-02-21 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9119704D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9121028D0 (en) 1991-10-03 1991-11-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9126260D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
US5734053A (en) 1992-06-26 1998-03-31 Pfizer Inc Purinone antianginal agents
GB9213623D0 (en) 1992-06-26 1992-08-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP2657760B2 (ja) 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
GB9218322D0 (en) 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9301192D0 (en) * 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
GB9315017D0 (en) * 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9423910D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9423911D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5656629A (en) 1995-03-10 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
EP0813534A4 (en) 1995-03-10 1998-06-10 Sanofi Winthrop Inc 6-ARYL PYRAZOLO 3,4-D] PYRIMIDIN-4-ONES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
ID22834A (id) 1997-04-25 1999-12-09 Pfizer Pirazolopimidinona untuk kelainan seksual
DK1073658T3 (da) 1998-04-20 2003-12-08 Pfizer Pyrazolopyrimidinon-cGMP PDE5-inhibitorer til behandling af sexualforstyrrelse
US6087368A (en) 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase

Also Published As

Publication number Publication date
DZ2465A1 (fr) 2003-01-18
AU730670B2 (en) 2001-03-08
CA2288910C (en) 2003-06-24
AR015595A1 (es) 2001-05-16
JP2000510485A (ja) 2000-08-15
JP3563078B2 (ja) 2004-09-08
IL132276A0 (en) 2001-03-19
CO4940472A1 (es) 2000-07-24
EP0977756A1 (en) 2000-02-09
KR100441229B1 (ko) 2004-07-22
NZ338075A (en) 2000-10-27
CN1626516A (zh) 2005-06-15
JP2004196820A (ja) 2004-07-15
BR9810233A (pt) 2000-10-17
CN1253561A (zh) 2000-05-17
IL132276A (en) 2006-06-11
KR20010020285A (ko) 2001-03-15
CZ299633B6 (cs) 2008-09-24
PL336586A1 (en) 2000-07-03
NO995211L (no) 1999-10-25
NO995211D0 (no) 1999-10-25
MA24529A1 (fr) 1998-12-31
EA004315B1 (ru) 2004-02-26
YU52499A (sk) 2002-08-12
SK144699A3 (en) 2001-03-12
CN1281588C (zh) 2006-10-25
PA8450401A1 (es) 2000-05-24
KR100390612B1 (ko) 2003-07-07
TR199902646T2 (xx) 2000-05-22
US6723719B1 (en) 2004-04-20
EA200100504A1 (ru) 2002-02-28
OA11168A (en) 2003-04-28
AP1002A (en) 2001-08-14
EA199900866A1 (ru) 2000-04-24
CN1188415C (zh) 2005-02-09
PE68699A1 (es) 1999-07-10
ID22834A (id) 1999-12-09
CA2288910A1 (en) 1998-11-05
CZ376799A3 (cs) 2000-04-12
BG103828A (en) 2000-06-30
JP4036836B2 (ja) 2008-01-23
IS5200A (is) 1999-09-28
AU7644598A (en) 1998-11-24
US6916927B2 (en) 2005-07-12
NO314585B1 (no) 2003-04-14
AP9801228A0 (en) 1998-06-30
IL157647A (en) 2007-05-15
US20040180944A1 (en) 2004-09-16
TNSN98053A1 (fr) 2005-03-15
IL157645A (en) 2007-03-08
HRP980222A2 (en) 1999-02-28
HRP980222B1 (en) 2003-12-31
RS50118B (sr) 2009-03-25
WO1998049166A1 (en) 1998-11-05
HK1027808A1 (en) 2001-01-23
IL157646A (en) 2006-12-10
EA002057B1 (ru) 2001-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6723719B1 (en) Pyrazolopyrimidinones which inhibit type 5 cyclic guanosine 3′,5′—monophosphate phosphodiesterase (cGMP PDE5) for the treatment of sexual dysfunction
US6670366B1 (en) Pyrazolopyrimidinone cGMP PDE5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
DE60219292T2 (de) Pyrazolderivate zur behandlung von hiv
DE69911448T2 (de) Pyrazolopyrimidinone, cgmp pde5 inhibitoren, zur behandlung von sexuellen funktionsstörungen
US6407114B1 (en) Pyrazolopyrimidinone CGMP PDE5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
US6235742B1 (en) 5-substituted pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones
ES2242124T3 (es) Derivados del acido piridin-3-carboxilico y su uso como productos intermedios.
US6333330B1 (en) Pyrazolopyrimidinone CGMP PDE5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
BG106568A (bg) 5-(2-заместени-5-хетероциклилсулфонилпирид-3-ил)-дихидропиразоло[4,3-d]пиримидин-7-они като фосфодиестеразни инхибитори
TW524805B (en) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-one compounds having the effect of inhibiting phosphodiesterase (PDE-5) and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical compositions or veterinary formulations thereof
MXPA99009762A (en) PYRAZOLOPYRIMIDINONES WHICH INHIBIT TYPE 5 CYCLIC GUANOSINE 3&#39;,5&#39;-MONOPHOSPHATE PHOSPHODIESTERASE (cGMP PDE5) FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION
MXPA01004009A (en) PYRAZOLOPYRIMIDINONE cGMP PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION
MXPA00010388A (en) Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090410