KR20020062770A - 이미다조 1,3,5 트리아지논 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 이미다조[1,3,5]트리아지논, 그의 제조 방법 및 의약, 특히 cGMP-대사 포스포디에스테라제로서 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

이미다조 1,3,5 트리아지논 및 그의 용도 {Imidazo 1,3,5 triazinones and the Use Thereof}
본 발명은 신규한 이미다조[1,3,5]트리아지논, 그의 제조 방법 및 의약, 특히 cGMP-대사 포스포디에스테라제로서 그의 용도에 관한 것이다.
이미다조[1,3,5]트리아지논의 합성은 문헌 [J. Org. Chem. (1979), 44(10), 1740-2; in J. Org. Chem. (1979), 44(22), 3835-9; in J. Org. Chem. (1981), 46 (18), 3681-5 and J. Chem. Res. Synop. (1994), (3), 96-7]에 기술되어 있다. 그러나, 이 간행물들에는 어떤 생물학적 효과도 기술되어 있지 않았다.
이미다조[1,3,5]트리아지논이 항바이러스 및(또는) 항종양 효과가 있다는 것은 문헌 [Nucleosides Nucleotides (1987), 6(4), 663-78; in Eur. J. Med. Chem. (1992), 27(3), 259-66; in J. Heterocycl. Chem. (1993), 30(5), 1341-9; in J. Med. Chem. (1995), 28(18), 3558-68 and Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(2), 185-8]에 기술되어 있다. 그러나, 이 문헌에서 참고로 언급된 화합물은 대부분 구아닌 또는 구아노신 유사체로서 제조되었으며, 대개 -NH2, -SH 또는 -H로 2 위치가 치환된 것이었다. 기술된 화합물 중 어떤 것도 2 위치에 페닐 고리 또는 치환된 페닐 고리인 것은 포함하지 않았다. 또한, 기술된 화합물 중 어떤 것도 포스포디에스테라제에 대한 억제 효과가 있다고 기술되어 있지 않았다.
본 발명의 화합물은 시클릭 구아노신 3',5'-모노포페이트-대사 포스포디에스테라제 (cGMP-PDE)의 강력한 억제제이다. 비보(Beavo) 및 라이프스나이더(Reifsnyder)의 명명법[Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990]에 따르면, 이들 포스포디에스테라제는 포스포디에스테라제 동종효소 PDE-I, PED-II 및 PDE-V이다.
cGMP의 농도를 증가시키면, 치료, 항응집, 항혈전, 증식 억제, 항혈관경축, 혈관확장, 나트륨배설촉진 및 이뇨 효과가 발생할 수 있다. 혈관 및 심장 수축, 심장 박동 및 심장의 자극 전달을 단기적으로 또는 장기적으로 조절하는 효과를 나타낼 수 있다 [J.C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4(11), 1081-1100]. 또한, cGMP-PDE를 억제하면 발기를 강화시킬 수 있다. 그러므로, 이러한 화합물들은 발기 부전을 치료하는 데 적합하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 이미다조[1,3,5]트리아지논 및 그의 염, N-옥시드 및 이성질체에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내며,
R2는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, (C3-C8)-시클로알킬을 나타내며,
R3은 수소 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내며,
R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)-알콕시 또는 히드록실을 나타내거나, 임의로 히드록실 또는 (C1-C6)-알콕시에 의하여 또는 화학식또는 -NR6R7(여기서, R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타냄)의 라디칼에 의하여 동일하게 또는 상이하게 3 회 이하로 치환된 (C1-C8)-알킬을 나타내고(거나), (C1-C8)-알킬은 부분적으로 할로겐, 히드록실, (C1-C6)-알콕시 또는 (C1-C6)-알킬에 의하여 또는 화학식 -SO2NR8R9(여기서, R8및 R9는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타냄)의 라디칼에 의하여 동일하게 또는 상이하게 1 내지 3 회 임의로 치환된 페닐 또는 페녹시로 임의로 치환되거나, 또는
R4는 수소 또는 메틸을 나타내고, R5는 화학식또는의 라디칼을 나타내거나, 임의로 할로겐, 아세틸 또는 (C1-C6)-알콕시에 의하여 또는 화학식, -NR10R11(여기서, R10및 R11은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타냄) 또는 -CH2-P(O)(OR12)(OR13)(여기서, R12및 R13은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타냄)의 라디칼에 의하여 동일하게 또는 상이하게 3 회 이하로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는
R4및 R5는 그들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 화학식,또는의 라디칼을 형성하고, 여기서, R14및 R15는 동일하거나 상이하고, 히드록실, 수소 또는 임의로 히드록실로 치환된 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는 R14는 수소를 나타내고, R15는 하기 화학식의 라디칼을 나타내거나, 또는 R14및 R15는 함께 화학식 =N-O-CH3의 라디칼을 형성하고, R16은 수소 또는임의로 히드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬을 나타내거나, 또는 S, N 및(또는) O로 이루어진 군에서 선택된 3 개 이하의 이종 원자를 갖는 5- 내지 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 서로 상과 거울상의 관계에 있는 입체이성질체(거울상이성질체) 또는 서로 상과 거울상의 관계가 아닌 입체이성질체(부분입체이성질체) 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 둘다 거울상이성질체 또는 둘다 부분입체이성질체 또는 각각의 혼합물에 관한 것이다. 라세미체뿐 아니라 부분입체이성질체들은 공지된 방법으로 입체이성질체적으로 균일한 성분으로 분리될 수 있다.
또한, 본 발명의 물질은 염으로 존재할 수 있다. 본 발명의 문맥상, 생리적으로 무해한 염이 바람직하다.
생리적으로 무해한 염은 본 발명의 화합물과 무기산 또는 유기산과의 염일 수 있다. 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 인산 또는 황산이 바람직하며, 유기산과의 염으로는 카르복실산 또는 술폰산, 아세트산, 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 락트산 또는 벤조산 또는 메탄술폰산, 에탄술폰산, 페닐술폰산, 톨루엔술폰산 또는 나프탈렌디술폰산이 바람직하다.
생리적으로 무해한 염은 본 발명의 화합물의 금속 염 또는 암모늄 염이 마찬가지로 바람직할 수 있다. 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 및 암모니아에서 유도된 암모늄 염 또는 에틸아민, 디- 또는 트리에틸아민, 디- 또는 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 또는 2-페닐에틸아민과 같은 유기 아민이 특히 바람직하다.
(C 3 -C 8 )-시클로알킬이란 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 나타낸다. 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다.
(C 1 -C 8 )-알킬, (C 1 -C 6 )-알킬 및 (C 1 -C 4 )-알킬이란 각각 탄소수 1 내지 8, 1 내지 6 및 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 예를 들어 언급될 수 있는 것으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 있다. 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이 바람직하다. 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이 특히 바람직하다.
(C 1 -C 6 )-알콕시란 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 나타낸다. 예를 들어 언급될 수 있는 것으로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시,tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시이다. 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시가 바람직하다. 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시가 특히 바람직하다.
할로겐이란 일반적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다. 불소 및 염소가 특히 바람직하다.
S, O 및(또는) N으로 이루어진 군에서 선택된 3 개 이하의 이종 원자를 갖는5- 내지 6- 원 방향족 헤테로사이클이란 예를 들어, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이미다졸릴을 나타낸다. 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 푸릴 및 트리에닐이 바람직하다.
본 발명의 화합물로는
R1이 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R2가 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄를 나타내거나 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고,
R3이 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
R4및 R5가 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C4)-알콕시 또는 히드록실을 나타내거나, 임의로 히드록실 또는 (C1-C4)-알콕시에 의해서 또는 화학식또는 -NR6R7(여기서, R6및 R7이 동일하거나 상이하고, 수소 또는 메틸을 나타냄)의 라디칼에 의해서 동일하게 또는 상이하게 3 회 이하로 치환된 (C1-C7)-알킬을 나타내고(거나), (C1-C7)-알킬은 부분적으로 불소, 염소, 히드록실, (C1-C4)-알콕시 또는 (C1-C4)-알킬에 의하여 또는 화학식 -SO2NH2의 라디칼에 의하여 동일하게 또는 상이하게 1 내지 3 회 임의로 치환된 페닐 또는 페녹시로 임의로 치환되거나, 또는
R4가 수소 또는 메틸을 나타내고, R5가 화학식또는의 라디칼을 나타내거나, 임의로 불소, 염소, 아세틸 또는 (C1-C4)-알콕시에 의하여, 또는 화학식, -NR10R11(여기서, R10및 R11이 동일하거나 상이하고, 수소 또는 메틸을 나타냄) 또는 -CH2-P(O)(OR12)(OR13)(여기서, R12및 R13이 동일하거나 상이하고, 수소 또는 메틸을 나타냄)의 라디칼에 의하여 동일하게 또는 상이하게 3 회 이하로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는
R4및 R5가 그들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 화학식,또는의 라디칼을 형성하고, 여기서, R14및 R15가 동일하거나 상이하고, 히드록실, 수소 또는 임의로 히드록실로 치환된 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는 R14가 수소를 나타내고, R15가 화학식의 라디칼을 나타내거나, 또는 R14및 R15가 함께 화학식 =N-O-CH3의 라디칼을 형성하고, R16이 수소 또는 임의로 히드록실로 치환된 (C1-C5)-알킬을 나타내거나, 피리딜, 피리미딜, 푸릴, 피릴 또는 티에닐을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 염, N-옥시드 및 이성질체가 바람직하다.
본 발명의 화합물로는
R1이 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R2가 n-프로필을 나타내거나 시클로펜틸을 나타내고,
R3이 메틸, 에틸 또는 n-프로필을 나타내고,
R4및 R5가 동일하거나 상이하고, 수소, (C1-C3)-알콕시 또는 히드록실을 나타내거나, 또는 임의로 히드록실 또는 (C1-C3)-알콕시에 의하여 또는 화학식또는 -NR6R7(여기서, R6및 R7이 동일하거나 상이하고, 수소 또는 메틸을 나타냄)의 라디칼에 의하여 동일하거나 상이하게 3 회 이하로 치환된 (C1-C6)-알킬을 나타내고(거나), (C1-C6)-알킬은 부분적으로 불소, 히드록실 또는 메톡시에 의하여 또는 화학식 -SO2NH2의 라디칼에 의하여 동일하거나 상이하게 1 내지 3 회 임의로 치환된 페닐 또는 페녹시로 임의로 치환되거나, 또는
R4가 수소 또는 메틸을 나타내고, R5가 하기 화학식또는의 라디칼을 나타내거나, 임의로 불소, 아세틸 또는 메톡시에 의하여 또는 화학식, -NR10R11(여기서 R10및 R11이 동일하거나 상이하고, 수소 또는 메틸을 나타냄) 또는 -CH2-P(O)(OR12)(OR13)(여기서, R12및 R13이 메틸을 나타냄)의 라디칼에 의하여 동일하거나 상이하게 3 회 이하로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는
R4및 R5가 그들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 화학식,또는의 라디칼을 형성하고, 여기서 R14및 R15가 동일하거나 상이하고, 히드록실, 수소 또는 화학식 -(CH2)2-OH의 라디칼을 나타내거나, 또는 R14가 수소를 나타내고, R15가 화학식의 라디칼을 나타내거나, 또는 R14및R15가 함께 화학식 =N-O-CH3의 라디칼을 형성하고, R16이 수소, 피리미딜 또는 화학식 -(CH2)2-OH의 라디칼을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 염, N-옥시드 및 이성질체가 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물로는 하기 화학식의 화합물물이 매우 특히 바람직하다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 첫번째 단계로 하기 화학식 II의 화합물을 적절하게는 염기 존재하에 적절하게는 불활성 용매 중에서 클로로술폰산(ClSO3H)와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물로 전환시키고, 마지막 단계로 하기 화학식 IV의 아민과 반응시켜 제조한다는 것을 밝혀냈다.
HN-R4R5
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 언급된 의미를 갖는다.
본 발명의 제조 방법은 예를 들어 하기 반응식으로 설명할 수 있다.
각 단계에 적합한 용매는 반응 조건하에서 변질되지 않는 시판용 유기 용매이다. 이러한 용매로는 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획과 같은 탄화수소, 또는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소, 또는 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 디메톡시에탄 또는 피리딘이 바람직하다. 전술한 용매들의 혼합물도 사용할 수 있다.
일반적으로, 반응 온도는 비교적 넓은 범위에서 변화할 수 있다. 일반적으로, 사용되는 온도는 -20 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 70 ℃의 범위이다.
일반적으로 본 발명의 제조 단계들은 표준 압력하에서 수행된다. 그러나, 양의 압력 또는 음의 압력 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar 범위)하에서도 수행할 수 있다.
예를 들어, 반응은 0 ℃ 내지 실온의 온도 범위 및 표준 압력하에서 일어난다.
화학식 II의 화합물은 신규하며, 하기 화학식 V의 화합물을 NaOC2H5/C2H5OH 계에서 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 제조하고, 이어서 마찬가지로 NaOC2H5/C2H5OH 계에서 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 제조하고, 마지막으로 헥사메틸디실라잔(HMDS)와 클로로트리메틸실란(TMSCl)의 존재하에 불활성 용매중에서 고리화시킴으로써 제조할 수 있다.
R2-할로겐
상기 식에서,
R1, R2, R3은 상기 언급된 의미를 갖는다.
각 단계에 적합한 용매는 반응 조건하에서 변질되지 않는 시판용 유기 용매이다. 이러한 용매로는 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획과 같은 탄화수소, 또는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소, 또는 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 아세토니트릴,아세톤, 디메톡시에탄 또는 피리딘이 바람직하다. 전술한 용매들의 혼합물도 사용할 수 있다.
일반적으로, 반응 온도는 비교적 넓은 범위에서 변화할 수 있다. 일반적으로, 사용되는 온도는 -20 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 70 ℃의 범위이다.
일반적으로 본 발명의 제조 단계들은 표준 압력하에서 수행된다. 그러나, 양의 압력 또는 음의 압력 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar 범위)하에서도 수행할 수 있다.
예를 들어, 반응은 0 ℃ 내지 실온의 온도 범위 및 표준 압력하에서 일어난다.
화학식 III의 화합물은 신규하며, 전술한 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 IV, V, VI, VII 및 VIII의 화합물들은 당업계에 공지되어 있거나 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 IX의 화합물 중 몇 가지는 신규하며, 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 지금까지는 불가능했던 매우 유용한 약물학적 범위의 활성을 나타낸다.
이들은 c-GMP-대사 포스포디에스테라제 (PDE I, PDE II 및 PDE V) 중 하나 또는 몇몇을 억제한다. 이들은 c-GMP를 증가시킨다. 상이한 세포, 조직 및 기관에서 포스포디에스테라제가 상이하게 발현하는 것뿐 아니라 이들 효소의아세포(subcellular)가 상이하기 때문에 본 발명의 선택적 억제제들을 조합하여 선택적으로 상이한 cGMP-조절 과정을 수행할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 니트로 혈관확장제의 EDRF (엔도텔륨-유래된 이완 인자) 및 ANP (심방 나트륨배설촉진 펩타이드)와 같은 물질 및 포스포디에스테라제 억제제와는 다른 방법으로 cGMP의 농도를 증가시키는 모든 다른 물질의 효과를 증대시킨다.
그러므로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 cGMP 농도를 증가시켜 질환, 예를 들어 cGMP-조절 과정과 연관된 질환 (통상적으로 줄여서 cGMP-관련 질환으로 명명함)을 치료하는 데 적합한 예방 및(또는) 치료에 적합하다. 이러한 질환들로는 심혈관계 질환, 비뇨 생식기계 질환 및 뇌혈관계 질환을 들 수 있다.
본 발명의 범위내에서, "심혈관계 질환"이라는 용어는 고혈압, 신경세포성 고혈압, 안정형 및 불안정형 협심증, 말초 및 심혈관계 질환, 부정맥, 혈전색전성 질환 및 허혈, 예를 들어 심근 경색, 졸중, 전이성(transistory) 및 허혈성 발작, 협심증 및 말초 순환계 장애를 포함하며, 상기 질환 들의 예방 및(또는) 치료, 전용해 요법, 경피 경관 혈관성형술(PTA), 경피 경관 관상동맥성형술(PTCA 후 재발협착증 및 바이패스의 방지도 본 발명의 범위내에 있다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 뇌혈관계 질환에 중요하다. 이들은 예를 들어 뇌 허혈, 졸중, 재관류 손상, 뇌 소상, 부종, 뇌 혈전, 치매 및 알츠하이머병을 포함한다.
평활근의 이완 효과는 전립선 비대증 및 요실금과 같은 비뇨 생식기계의 질환을 치료하는 데 적합하며, 특히 발기 부전 및 여성 성 기능 장애를 치료하는 데 효과적이다.
포스포디에스테라제 (PDE)의 활성
cGMP-자극가능한 PDE II, cGMP-억제가능한 PDE III 및 cAMP-특이적 PDE IV를 돼지 심장 심근 또는 소 심장 심근으로부터 단리했다. Ca2+-칼모듈린-자극가능한 PDE I은 돼지 대동맥, 돼지 뇌 또는 바람직하게는 소 대동맥으로부터 단리했다. cGMP-특이적 PDE V는 돼지 소장, 돼지 대동맥, 인간 혈소판 및 바람직하게는 소 대동맥으로부터 얻었다. 정제는 본질적으로 문헌 [M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol.40, 193-202 (1990)] 및 문헌 [C. Lugman et al. Biochemical Pharmacology Vol.35 1743-1751 (1986)]에 기재된 방법에 따라 파마샤 모노큐 (Pharmacia MonoQ) (등록상표) 상에서의 음이온 교환 크로마토그래피를 통해 수행했다.
5 mM MgCl2, 소 혈청 알부민 0.1 mg/mL 및3HcAMP 또는3HcGMP 800 Bq 중 하나를 함유하는 20 mM 트리스/HCl 완충액 (pH 7.5) 중의 100 ㎕ 시험 혼합물 중에서 효소 활성을 측정했다. 해당 뉴클레오티드의 최종 농도는 10-6mol/L였다. 30분의 인큐베이션 시간 동안 기질의 대략 50％를 변환시키는 것으로 측정된 양의 효소를 첨가하여 반응을 시작했다. cGMP-자극가능한 PDE II를 시험하기 위해, 기질로서의3HcAMP 및 비표지된 cGMP 10-6mol/L를 상기 혼합물에 첨가했다. Ca2+-칼모듈린-의존성 PDE I을 시험하기 위해, 상기 반응 혼합물에 1 μM CaCl2및 0.1 μM 칼모듈린을 추가로 첨가했다. 1 mM cAMP 및 1 mM AMP를 함유하는 아세토니트릴 100 ㎕을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물 100 ㎕를 HPLC로 분리하고 절단 생성물을 유출 (flow-through) 섬광계수기를 사용하여 온라인으로 정량했다. 반응 속도가 50％ 감소했을 때의 기질 농도를 측정했다. 아머샴 라이프 사이언스 (Amersham Life Science)에 의한 "포스포디에스테라제 [3H] cAMP-SPA 효소 분석법" 및 "포스포디에스테라제 [3H] cGMP-SPA 효소 분석법"을 추가로 사용하여 시험했다. 시험은 제조업자가 구체화한 실험 프로토콜을 사용하여 수행했다. 10-6M cGMP를 반응 혼합물에 첨가하여 효소를 활성화시키고 [3H] cAMP-SPA 분석법을 사용하여 PDE II의 활성을 측정했다. 10-7M 칼모듈린 및 1 μM CaCl2를 반응 혼합물에 첨가하여 PDE I을 측정했다. PDE V는 [3H] cGMP-SPA 분석법을 사용하여 측정했다.
원칙적으로, 이러한 유형의 포스포디에스테라제 1종 이상을 억제하면 cGMP 농도가 증가한다. 따라서, 목적 화합물은 cGMP의 농도 증가가 치유적이라 추측될 수 있는 모든 요법에 사용할 수 있다.
정상 혈압의 래트 및 SH 래트 및 개를 사용하여 심혈관계에 대한 효과를 조사했다. 물질들을 정맥내 또는 경구 투여했다.
기립 유도 효과에 대한 조사는 의식이 있는 토끼에 대해 수행했다 [H.Naganuma, T. Egashira, J. Fuji, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 20, 177-183 (1993)]. 물질들을 경구 또는 비경구 투여했다.
신규 활성 화합물 및 그의 생리적으로 무해한 염 (예를 들어, 염산염, 말레산염 또는 락트산염)은 불활성이고 무독성인 제약상 적합한 담체 물질 또는 용매를 사용하여 공지된 방식에 따라 통상적인 제제, 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 환제, 과립제, 에어로졸제, 시럽제, 유제, 현탁액제 및 용액제로 전환시킬 수 있다. 이와 관련하여, 치유에 효과적인 화합물들은 각각의 경우에 전체 혼합물의 약 0.5 내지 90 중량％의 농도로, 즉, 특정 투여량 범위에 도달하기에 충분한 양으로 존재해야 한다.
제제는 예를 들어, 활성 화합물을 적절한 경우에는 유화제 및(또는) 분산제와 함께 용매 및(또는) 담체 물질을 사용하여 제조하며, 이때, 예를 들어 희석제로서 물을 사용하고 적절하다면 보조 용매로서 유기 용매를 사용할 수도 있다.
통상적인 방식으로 투여하는데, 바람직하게는 경구, 경피 또는 비경구, 예를 들어 설하, 협측(頰側) 경로, 정맥내, 비내, 직장내 또는 흡입 등을 통해 투여한다.
인간에게 경구 투여용으로 사용하기 위한 투여량은 통상적으로 0.001 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 0.01 mg/kg 내지 20 mg/kg이다. 비경구 투여, 예를 들어 점막, 비내, 협측 경로 또는 흡입 등을 통해 투여하는 경우에는 0.001 mg/kg 내지 0.5 mg/kg의 투여량이 편리하다.
그러나, 적절한 경우에는, 특히, 체중 또는 투여 경로의 특성, 의약에 대한개인별 반응, 제제의 특성 및 투여 시간 또는 투여 간격에 따라 상기 언급한 양을 벗어날 수도 있다. 그러므로, 일부의 경우에는 상기 언급한 최소량보다 더 적은 양으로도 충분할 수 있고, 다른 경우에는 상기 언급한 최대량보다 많은 양이 투여되어야 한다. 비교적 대량을 투여하는 경우에는 그 양을 하루 동안 투여될 여러 번의 개별 투여량으로 분할하는 것이 합리적일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 수의적 의약용으로도 적합하다. 수의적 의약에 사용하기 위해서, 상기 화합물 또는 이들의 무독성 염을 통상적인 수의학적 절차에 따라 적합한 제제로 투여할 수 있다. 수의사는 처치할 동물의 특성에 따라 적용 특성 및 투여량을 결정할 수 있다.
전구체 및 최종 생성물을 제조하는 하기의 실시예에서, 질소 원자 또는 산소 원자 상에는 수소가 첨가될 수 있는 1개 이상의 불포화 원자가가 항상 존재할 필요가 있다.
즉, 예를 들어 구조적 요소 "-N-"을 함유하는 구조물에서 "-N-"은 실제로는 "-NH-"를 의미하고, 예를 들어 구조적 요소 "-O"을 함유하는 구조물에서 "-O-"은 실제로는 "-OH"를 의미한다.
전구체의 제조
실시예 I: 에틸 2-아세틸아미노-2-시아노펜타노에이트
나트륨 1.35 g (58.8 mmol)을 에탄올 200 mL 중에 용해하여 생성된 용액을 0℃로 냉각했다. 에틸 아세트아미도시아노아세테이트 1O g (58.8 mmol)을 첨가했다. 맑은 용액이 형성된 후, 에탄올 10 mL 중 브로모프로판 7.23 g (58.8 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 에탄올 10 mL 중 브로모프로판 7.23 g (58.8 mmol)의 용액을 다시 한번 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 가열했다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄 중에 취하였다. 용액을 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 석유 에테르와 함께 교반했다. 흡입 여과한 후에, 에틸 2-아세틸아미노-2-시아노펜타노에이트 7.5 g (60％)을 얻었다.
실시예 II: 2-에톡시-벤조니트릴
2-히드록실벤조니트릴 25 g (210 mmol)을 탄산 칼륨 87 g 및 브롬화 에틸 34.3 g (314.8 mmol)과 함께 아세톤 500 mL 중에서 밤새 환류 가열했다. 고체를 여과하여 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 진공하에 증류시켰다. 무색의 액체 30.0 g (97％)을 얻었다.
실시예 III: 2-에톡시-벤즈아미딘 히드로클로라이드
염화 암모늄 21.4 g (400 mmol)을 톨루엔 375 mL 중에 현탁한 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 헥산 중 2 M 트리메틸알루민 200 mL을 적가하고 혼합물을 기체 방출이 끝날 때까지 실온에서 교반했다. 2-에톡시벤조니트릴 (실시예 II) 29.44 g (200 mmol)을 첨가한 후에 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 (욕조) 교반했다.
냉각시킨 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시킨 상태로 실리카겔 100 g 및 클로로포름 950 mL로 이루어진 현탁액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 흡입 여과한 후에 동량의 메탄올로 세척했다. 모액을 증발시켜 생성된 잔사를 디클로로메탄 및 메탄올 (9 : 1)의 혼합물과 함께 교반한 후, 고체를 흡입 여과하고 모액을 증발시켰다. 무색의 고체 3.4 g (76％)을 얻었다.
실시예 IV: N-[6-아미노-2-(2-에톡시페닐)-4-옥소-5-프로필-4,5-디히드로-피리미딘 -5-일]-아세트아미드
2-에톡시벤즈아미딘 히드로클로라이드 (실시예 III) 33 g을 에탄올 1300 mL중 나트륨 3.97 g의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 에탄올 80O mL 중 에틸 2-아세틸아미노-2-시아노펜타노에이트 (실시예 I) 69.8 g (329 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 환류 가열했다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄 중에 취하였다. 유기상을 물 및 염화 나트륨 용액과 함께 진탕하고 황산 나트륨 상에서 건조시켜 용매를 진공하에 제거했다. 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 N-[6-아미노-2-(2-에톡시페닐)-4-옥소-5-프로필-4,5-디히드로-피리민-5-일]-아세트아미드 11.57 g (21％)을 수득했다.
실시예 V: 2-(2-에톡시페닐)-6-메틸-8-프로필-3H-이미다조[1,5-α][1,3,5]트리아진 -4-온
클로로트리메틸실란 11.41 g (105 mmol)을 피리딘 500 mL 중 N-[6-아미노-2-(2-에톡시페닐)-4-옥소-5-프로필-4,5-디히드로-피리미닌-5-일]-아세트아미드 (실시예 IV) 11.57 g (35 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 헥사메틸디실라잔 16.96 g (105 mmol)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 가열했다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄 중에취하였다. 용액을 물 및 1 N HCl로 추출하여 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후에, 용매를 진공하에 제거했다. 잔사를 에테르와 함께 교반하고 고체 잔사를 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제했다. 고체 1.655 g (15％)을 수득했다.
실시예 VI: 4-에톡시-3-(6-메틸-4-옥소-8-프로필-3,4-디히드로-이미다조[1,5-α] [1,3,5]트리아진-2-일)-벤젠술포닐클로라이드
2-(2-에톡시페닐)-6-메틸-8-프로필-3H-이미다조[1,5-α][1,3,5]트리아진-4-온 (실시예 VI) 1.64 g (5.25 mmol)을 얼음으로 냉각시키는 클로로술폰산 3.14 mL에 조금씩 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고 빙수에 부었다. 유기상을 물로 세척하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거했다. 4-에톡시-3-(6-메틸-4-옥소-8-프로필-3,4-디히드로-이미다조[1,5-α][1,3,5]트리아진-2-일)-벤젠-술포닐 클로라이드 2.15 g(99％)을 수득했다.
실시예 VII: 에틸 2-아세틸아미노-2-시아노-2-시클로펜틸에타노에이트
실온에서 에틸 아세트아미도시아노아세테이트 125 g (734.6 mmol)을 에탄올 1.2 L 중 나트륨 17.74 g (771.3 mmol)의 용액에 첨가했다. 맑은 용액이 형성된 후에, 시클로펜틸 브로마이드 157.5 mL (1.47 mol)을 적가했다. 혼합물을 환류하에 밤새 교반한 후에 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중에 취하여 용액을 물로 2회 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 농축했다. 결정질 잔사를 에테르와 함께 교반하여 흡입 여과했다.
수율: 70.8 g (이론상 40.4％)
실시예 VIII: N-[6-아미노-5-시클로펜틸-2-(2-에톡시페닐)-4-옥소-4,5-디히드로피리미딘-5-일]아세트아미드
2-에톡시벤즈아미딘 히드로클로라이드 (실시예 III) 5.02 g (25 mmol)을 에탄올 80 mL 중 나트륨 0.6 g (26.25 mmol)의 용액에 첨가했다. 실온에서 45분이 지난 후에, 생성된 혼합물을 에탄올 120 mL 중 에틸 2-아세틸아미노-2-시아노-2-시클로펜틸에타노에이트 11.91 g (50 mmol)의 용액으로 여과한 다음, 혼합물을 환류하에 5시간 동안 교반했다. 이어서, 농축하여 잔사를 디클로로메탄 중에 취하였다. 용액을 물로 2회 세척하고 건조 및 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (9 : 1)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 545.4 mg (이론상 6.1％)
실시예 IX: 8-시클로펜틸-2-(2-에톡시-페닐)-6-메틸-3H-이미다조[1,5-α][1,3,5]트리아진-4-온
N-[6-아미노-5-시클로펜틸-2-(2-에톡시페닐)-4-옥소-4,5-디히드로피리미딘-5-일]아세트아미드 (실시예 VIII) 1.6 g (4.5 mmol)을 무수 피리딘 64 mL 중에 먼저 도입했다. 클로로트리메틸실란 1.71 mL (13.5 mmol)를 적가한 후, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 헥사메틸디실라잔 2.8 mL (13.5 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 밤새 환류하에 교반했다. 이어서, 건조할 때까지 증발시키고 잔사를 메탄올 80 mL 중에 취하였다. 용액을 실온에서 45분 동안 교반했따. 이어서, 증발시키고 잔사를 시클로헥산/에틸 아세테이트 (1 : 1)를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 727 mg (이론상 47.5％)
실시예 X: 4-에톡시-3-(8-시클로펜틸-6-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-이미다졸[1,5-α][1,3,5]-트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드
8-시클로펜틸-2-(2-에톡시-페닐)-6-메틸-3H-이미다조[1,5-α][I,3,5]트리아진-4-온 (실시예 IX) 372.3 mg (1.1 mmol)을 빙냉시킨 클로로술폰산 0.66 mL (9.9mmol)에 조금씩 첨가했다. 이어서, 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후에 디클로로메탄으로 희석하고 빙수에 부었다. 유기상을 분리해냈다. 수성상을 디클로로메탄으로 다시 한번 추출하고 유기상을 합해 건조 및 증발시켰다.
수율: 266.5 mg (이론상 55.5％)
실시예 1: 2-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-6- 메틸-8-프로필-3H-이미다조[1,5-α][1,3,5]트리아진-4-온
히드록실에틸피페라진 86 mg (0.66 mmol)을 디클로로메탄 5 mL 중 4-에톡시-3-(6-메틸-4-옥소-8-프로필-3,4-디히드로-이미다조[1,5-α][1,3,5]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 (실시예 VI) 90 m (0.22 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 95 : 5)로 정제한 후, 2-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-6-메틸-8}-프로필-3H-이미다조[1,5-α][1,3,5]트리아진-4-온 63 mg (57％)을수득했다.
실시예 2: 2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-6-메틸-8-프로필-3H-이미다조[1,5-α][1,3,5]트리아진-4-온
N-메틸피페라진 73 mg (0.73 mmol)을 디클로로메탄 5 mL 중 4-에톡시-3-(6-메틸-4-옥소-8-프로필-3,4-디히드로-이미다조[1,5-α][1,3,5]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 (실시예 VI) 100 mg (0.24 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 95 : 5)로 정제한 후, 2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-6-메틸-8-프로필-3H-이미다조[1,5-α][1,3,5]트리아진-4-온 110 mg (95％)을 수득했다.
실시예 3: 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-6-메틸-8-프로필-3H-이미다조[1,5-α][1,3,5]트리아진-4-온
N-에틸피페라진 83 mg (0.73 mmol)을 디클로로메탄 5 mL 중 4-에톡시-3-(6-메틸-4-옥소-8-프로필-3,4-디히드로-이미다조[1,5-α]-[1,3,5]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 (실시예 VI) 100 mg (0.24 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 95 : 5)로 정제한 후에, 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-6-메틸-8-프로필-3H-이미다조[1,5-α][1,3,5]트리아진-4-온 104 mg (87o％)을 수득했다.
실시예 4: N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-4-에톡시-N-메틸-3-(6-메틸-4-옥소-8-프로필-3,4-디히드로-이미다조[1,5-α][1,3,5]트리아진-2-일)-벤젠술폰아미드
N-(3,4-디메톡시페닐에틸)-N-메틸아민 143 mg (0.73 mmol)을 디클로로메탄 5 mL 중 4-에톡시-3-(6-메틸-4-옥소-8-프로필-3,4-디히드로-이미다조[1,5-α][1,3,5]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 (실시예 VI) 100 mg (0.24 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 95 : 5)로 정제한 후, N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-4-에톡시-N-메틸-3-(6-메틸-4-옥소-8-프로필-3,4-디히드로-이미다조[1,5-α][1,3,5]트리아진-2-일)-벤젠술폰아미드 138 mg (98％)을 수득했다.
실시예 5: 4-에톡시-N-(2-메톡시-에틸)-3-(6-메틸-4-옥소-8-프로필-3,4-디히드로-이미다조[1,5-α][1,3,5]트리아진-2-일)-벤젠술폰아미드
2-메톡시에틸아민 55 mg (0.73 mmol)을 디클로로메탄 5 mL 중 4-에톡시-3-(6-메틸-4-옥소-8-프로필-3,4-디히드로-이미다조[1,5-α][1,3,5]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 (실시예 VI) 100 mg (0.24 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 95 : 5)한 후에 디에틸 에테르와 함께 교반하여, 4-에톡시-N-(2-메톡시-에틸)-3-(6-메틸-4-옥소-8-프로필-3,4-디히드로-이미다조[1,5-α][1,3,5]트리아진-2-일)-벤젠술폰아미드 64 mg (57％)을 수득했다.
실시예 6: 2-[2-에톡시-5-(4-히드록실-피페리딘-1-술포닐)-페닐]-6-메틸-8-프로필-3H-이미다조[1,5-α][1,3,5 ]트리아진-4-온
4-히드록실피페리딘 74 mg (0.73 mmol)을 디클로로메탄 5 mL 중 4-에톡시-3-(6-메틸-4-옥소-8-프로필-3,4-디히드로-이미다조[1,5-α][1,3,5]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 (실시예 VI) 100 mg (0.24 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 95 : 5)한 후에, 2-[2-에톡시-5-(4-히드록실-피페리딘-1-술포닐)-페닐]-6-메틸-8-프로필-3H-이미다조[1,5-α][1,3,5 ]트리아진-4-온 100 mg (87％)을 수득했다.
실시예 7: N-(N-히드록시에틸-피페라지닐)-[4-에톡시-3-(8-시클로펜틸-6-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-이미다졸[1,5-α][1,3,5 ]트리아진-2-일]-벤젠술폰아미드
4-에톡시-3-(8-시클로펜틸-6-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-이미다졸[1,5-α][1,3,5]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 (실시예 X) 130 mg (0.3 mmol)을 디클로로메탄 7 mL 중에 먼저 도입했다. N-히드록시에틸피페라진 116.2 mg (0.89 mmol)을 첨가한 후에 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. a) 시클로헥산/에틸 아세테이트 (1 : 1) 및 b) 디클로로메탄/메탄올 (95 : 5)을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 151.4 mg (이론상 94.3％)
Rf값 = 0.477, 디클로로메탄/메탄올 95 : 5
MS (DCI, NH3): m/z (％) = 531 (M+H) (100)
실시예 8: N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸-메틸]-4-에톡시-5-[8-시클로펜틸-6-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-이미다조[1,5-α][1,3,5]트리아진-2-일)-벤젠술폰아미드
4-에톡시-3-(8-시클로펜틸-6-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-이미다졸[1,5-α][1,3,5]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 (실시예 X) 130 mg (0.3 mmol)을 디클로로메탄 7 mL 중에 먼저 도입했다. N-메틸호모베라트릴아민 174.3 mg (0.89 mmol)을 첨가한 후에 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 (1 : 1)를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 144.5 g (이론상 81.5％)
Rf값 = 0.658, 디클로로메탄/메탄올 95 : 5
MS (DCI, NH3): m/z (％) = 596 (M+H) (100)
하기 표 1 및 표 2에 나열한 술폰아미드를 실시예 VI (표 1) 및 실시예 X (표 2) 각각의 염화 술포닐로부터 자동화된 평형 합성법을 통해 제조했고, 상응하는 아민은 하기의 표준 프로토콜 3가지 중 하나를 사용하여 제조했다.
최종 생성물의 순도는 HPLC로 측정했고, LC-MS 기기를 사용하여 특성화했다.％(HPLC) 컬럼에서 숫자로 나타낸 값은 몰 피크로 특성화된 최종 생성물의 함량을 지시한다. 표준 프로토콜 A는 아민 함유 산성 관능기의 경우에 사용했고, 표준 프로토콜 B는 아민 함유 중성 관능기의 경우에 사용했으며, 표준 프로토콜 C는 아민 함유 염기성 관능기의 경우에 사용했다.
하기 표 1 및 표 2에서 나열한 화합물에서 경우에 따라 자유 질소 원자가를 보유하는 화합물들은 원칙적으로 NH-라디칼임이 이해된다.
표준 프로토콜 A: 아민 함유 산성 관능기의 전환
아민 0.05 mmol, 염화 술포닐 0.042 mmol 및 Na2CO30.10 mmol을 먼저 도입하고 THF/H2O로 이루어진 혼합물 0.5 mL을 손을 이용하여 피펫으로 첨가했다. 실온에서 24시간이 지난 후에, 1 M H2SO4용액 0.5 mL을 첨가하고, 상기 혼합물을 2-상 카트리지 (엑스트렐루트 (Extrelut) (상부 상) 500 mg 및 SiO2500 mg, 이동상: 에틸 아세테이트)를 통해 여과했다. 여액을 진공하에 농축시켜 생성물을 수득했다.
표준 프로토콜 B: 아민 함유 중성 관능기의 전환
아민 0.125 mmol을 먼저 도입하고 1,2-디클로로에탄 중의 용액으로서의 염화 술포닐 0.03 mmol을 합성기를 이용하여 피펫으로 첨가했다. 24시간이 지난 후에, 1 M H2SO40.5 mL을 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 2-상 카트리지 (엑스트렐루트 (상부 상) 500 mg 및 SiO2500 mg, 이동상: 에틸 아세테이트)를 통해 여과했다. 여액을 진공하에 농축시켰다.
표준 프로토콜 C: 아민 함유 염기성 관능기의 전환
아민 0.05 mmol을 먼저 도입하고 1,2-디클로로에탄 중의 용액으로서의 염화 술포닐 0.038 mmol 및 1,2-디클로로에탄 중의 용액으로서의 트리에틸아민 0.05 mmol을 합성기를 이용하여 피펫으로 첨가했다. 24시간이 지난 후에, NaHCO3포화 용액 3 mL을 먼저 첨가한 다음, 반응 혼합물을 2-상 카트리지를 통해 여과했다. 여액을 진공하에 농축시켜 생성물을 얻었다.
모든 반응들은 박층 크로마토그래피로 모니터링했다. 실온에서 24시간 후에도 반응이 완결되지 않는다면, 그 혼합물을 60 ℃에서 12시간 동안 더 가열한 후에 실험을 완결했다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 신규한 이미다조[1,3,5]트리아지논 및 그의 염, N-옥시드 및 이성질체.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내며,
    R2는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, (C3-C8)-시클로알킬을 나타내며,
    R3은 수소 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내며,
    R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)-알콕시 또는 히드록실을 나타내거나, 임의로 히드록실 또는 (C1-C6)-알콕시에 의하여 또는 화학식또는 -NR6R7(여기서, R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타냄)의 라디칼에 의하여 동일하게 또는 상이하게 3 회 이하로 치환된 (C1-C8)-알킬을 나타내고(거나), (C1-C8)-알킬은 부분적으로 할로겐, 히드록실, (C1-C6)-알콕시 또는 (C1-C6)-알킬에 의하여 또는 화학식 -SO2NR8R9(여기서, R8및 R9는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타냄)의 라디칼에 의하여 동일하게 또는 상이하게 1 내지 3 회 임의로 치환된 페닐 또는 페녹시로 임의로 치환되거나, 또는
    R4는 수소 또는 메틸을 나타내고, R5는 화학식또는의 라디칼을 나타내거나, 임의로 할로겐, 아세틸 또는 (C1-C6)-알콕시에 의하여 또는 화학식, -NR10R11(여기서, R10및 R11은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타냄) 또는 -CH2-P(O)(OR12)(OR13)(여기서, R12및 R13은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타냄)의 라디칼에 의하여 동일하게 또는 상이하게 3 회 이하로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는
    R4및 R5는 그들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 화학식,또는의 라디칼을 형성하고, 여기서, R14및 R15는 동일하거나 상이하고, 히드록실, 수소 또는 임의로 히드록실로 치환된 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는 R14는 수소를 나타내고, R15는 하기 화학식의 라디칼을 나타내거나, 또는 R14및 R15는 함께 화학식 =N-O-CH3의 라디칼을 형성하고, R16은 수소 또는 임의로 히드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬을 나타내거나, 또는 S, N 및(또는) O로 이루어진 군에서 선택된 3 개 이하의 이종 원자를 갖는 5- 내지 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    R2가 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄를 나타내거나 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고,
    R3이 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
    R4및 R5가 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C4)-알콕시 또는 히드록실을 나타내거나, 임의로 히드록실 또는 (C1-C4)-알콕시에 의해서 또는 화학식또는 -NR6R7(여기서, R6및 R7이 동일하거나 상이하고, 수소 또는 메틸을 나타냄)의 라디칼에 의해서 동일하게 또는 상이하게 3 회 이하로 치환된 (C1-C7)-알킬을 나타내고(거나), (C1-C7)-알킬은 부분적으로 불소, 염소, 히드록실, (C1-C4)-알콕시 또는 (C1-C4)-알킬에 의하여 또는 화학식 -SO2NH2의 라디칼에 의하여 동일하게 또는 상이하게 1 내지 3 회 임의로 치환된 페닐 또는 페녹시로 임의로 치환되거나, 또는
    R4가 수소 또는 메틸을 나타내고, R5가 화학식또는의 라디칼을 나타내거나, 임의로 불소, 염소, 아세틸 또는 (C1-C4)-알콕시에 의하여, 또는 화학식, -NR10R11(여기서, R10및 R11이 동일하거나 상이하고, 수소 또는 메틸을 나타냄) 또는 -CH2-P(O)(OR12)(OR13)(여기서, R12및 R13이 동일하거나 상이하고, 수소 또는 메틸을 나타냄)의 라디칼에 의하여 동일하게 또는 상이하게 3 회 이하로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는
    R4및 R5가 그들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 화학식,또는의 라디칼을 형성하고, 여기서, R14및 R15가 동일하거나 상이하고, 히드록실, 수소 또는 임의로 히드록실로 치환된 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는 R14가 수소를 나타내고, R15가 화학식의 라디칼을 나타내거나, 또는 R14및 R15가 함께 화학식 =N-O-CH3의 라디칼을 형성하고, R16이 수소 또는 임의로 히드록실로 치환된 (C1-C5)-알킬을 나타내거나, 피리딜, 피리미딜, 푸릴, 피릴 또는 티에닐을 나타내는
    화학식 I의 신규한 이미다조[1,3,5]트리아지논 및 그의 염, N-옥시드 및 이성질체.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    R2가 n-프로필을 나타내거나 시클로펜틸을 나타내고,
    R3이 메틸, 에틸 또는 n-프로필을 나타내고,
    R4및 R5가 동일하거나 상이하고, 수소, (C1-C3)-알콕시 또는 히드록실을 나타내거나, 또는 임의로 히드록실 또는 (C1-C3)-알콕시에 의하여 또는 화학식또는 -NR6R7(여기서, R6및 R7이 동일하거나 상이하고, 수소 또는 메틸을 나타냄)의 라디칼에 의하여 동일하거나 상이하게 3 회 이하로 치환된 (C1-C6)-알킬을 나타내고(거나), (C1-C6)-알킬은 부분적으로 불소, 히드록실 또는 메톡시에 의하여 또는 화학식 -SO2NH2의 라디칼에 의하여 동일하거나 상이하게 1 내지 3 회로 임의로 치환된 페닐 또는 페녹시로 임의로 치환되거나, 또는
    R4가 수소 또는 메틸을 나타내고, R5가 하기 화학식또는의 라디칼을 나타내거나, 임의로 불소, 아세틸 또는 메톡시에 의하여 또는 화학식, -NR10R11(여기서 R10및 R11이 동일하거나 상이하고, 수소 또는 메틸을 나타냄) 또는 -CH2-P(O)(OR12)(OR13)(여기서, R12및 R13이 메틸을 나타냄)의 라디칼에 의하여 동일하거나 상이하게 3 회 이하로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는
    R4및 R5가 그들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 화학식,또는의 라디칼을 형성하고, 여기서 R14및 R15가 동일하거나 상이하고, 히드록실, 수소 또는 화학식 -(CH2)2-OH의 라디칼을 나타내거나, 또는 R14가 수소를 나타내고, R15가 화학식의 라디칼을 나타내거나, 또는 R14및 R15가 함께 화학식 =N-O-CH3의 라디칼을 형성하고, R16이 수소, 피리미딜 또는 화학식 -(CH2)2-OH의 라디칼을 나타내는
    화학식 I의 신규한 이미다조[1,3,5]트리아지논 및 그의 염, N-옥시드 및 이성질체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물들로 구성된 군에서 선택된 신규한 이미다조[1,3,5]트리아지논.
  5. 첫번째 단계로 하기 화학식 II의 화합물을 적절하게는 염기 존재하에 적절하게는 불활성 용매 중에서 클로로술폰산(ClSO3H)와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물로 전환시키고, 마지막 단계로 하기 화학식 IV의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 이미다조[1,3,5]트리아지논의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    HN-R4R5
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 제1항에서 언급된 의미를 갖는다.
  6. 질병을 예방하거나 치료하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 하나 이상과 1종 이상의 생리적으로 무해한 보조 물질 및 담체 물질을 포함하는 의약 또는 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, cGMP-조절 과정과 연관된 질환(cGMP-관련 질환)의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약 또는 제약 조성물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 심혈관계 질환, 비뇨 생식기계 질환 및 뇌혈관계 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약 또는 제약 조성물.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 심혈관계 질환, 예를 들어 고혈압, 신경세포성 고혈압, 안정형 및 불안정형 협심증, 말초 및 심혈관계 질환, 부정맥, 혈전색전성 질환 및 허혈, 예를 들어 심근 경색, 졸중, 전이성(transistory) 및 허혈성 발작, 협심증 및 말초 순환계 장애의 예방 및(또는) 치료, 혈전용해 요법, 경피 경관 혈관성형술(PTA), 경피 경관 관상동맥성형술(PTCA) 후 재발협착증 및 바이패스의 방지를 위한 의약 또는 제약 조성물.
  11. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌 허혈, 졸중, 재관류 소상, 뇌 손상, 부종, 뇌 혈전, 치매 및 알츠하이머병과 같은 뇌혈관계 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약 또는 제약 조성물.
  12. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선 비대증, 요실금 및 특히 발기 부전 및 여성 성 기능 장애와 같은 비뇨 생식기계의 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약 또는 제약 조성물.
  13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 또는 제약 조성물이 정맥내 또는 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 의약 또는 제약 조성물.
  14. 질환을 예방 및(또는) 치료하기 위한 의약 또는 제약 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 제14항에 있어서, cGMP-조절 과정과 연관된 질환(cGMP-관련 질환)의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약 또는 제약 조성물을 제조하기 위한 용도.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 심혈관계 질환, 비뇨 생식기계 질환 및 뇌혈관계 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약 또는 제약 조성물을 제조하기 위한 용도.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 심혈관계 질환, 예를 들어 고혈압, 신경세포성 고혈압, 안정형 및 불안정형 협심증, 말초 및 심혈관계 질환, 부정맥, 혈전색전성 질환 및 허혈, 예를 들어 심근 경색, 졸중, 전이성(transistory) 및 허혈성 발작, 협심증 및 말초 순환계 장애의 예방 및(또는) 치료, 혈전용해 요법, 경피 경관 혈관성형술(PTA), 경피 경관 관상동맥성형술(PTCA) 후 재발협착증및 바이패스의 방지를 위한 의약 또는 제약 조성물을 제조하기 위한 용도.
  18. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌 허혈, 졸중, 재관류 소상, 뇌 손상, 부종, 뇌 혈전, 치매 및 알츠하이머병과 같은 뇌혈관계 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약 또는 제약 조성물을 제조하기 위한 용도.
  19. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선 비대증, 요실금 및 특히 발기 부전 및 여성 성 기능 장애와 같은 비뇨 생식기계의 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약 또는 제약 조성물을 제조하기 위한 용도.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 또는 제약 조성물이 정맥내 또는 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 의약 또는 제약 조성물을 제조하기 위한 용도.
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