CN1434825A - 咪唑并[1,3,5]三嗪酮及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)新的咪唑并[1，3，5]三嗪酮、其制备方法及其应用作为药物，特别是作为代谢cGMP的磷酸二酯酶抑制剂的用途。

Description

咪唑并[1，3，5]三嗪酮及其应用
本发明涉及新的咪唑并[1，3，5]三嗪酮、其制备方法及其作为药物，特别是作为代谢cGMP的磷酸二酯酶抑制剂的用途。
咪唑并[1，3，5]三嗪酮的合成描述于J.Org.Chem.(1979)，44(10)，1740-2；J.Org.Chem.(1979)，44(22)，3835-9；J.Org.Chem.(1981)，46(18)，3681-5和J.Chem.Res.Synop.(1994)，(3)，96-7中。上述出版物未报道其生物作用。
具有抗病毒和/或抗肿瘤作用的咪唑并[1，3，5]三嗪酮描述于Nucleosides Nucleotides(1987)，6(4)，663-78；Eur.J.Med.Chem.(1992)，27(3)，259-66；J.Heterocycl.Chem.(1993)，30(5)，1341-9；J.Med.Chem.(1995)，38(18)，3558-68和Biorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(2)，185-8中。在这些文献中提及的这些化合物大多是作为鸟嘌呤或鸟苷类似物制备的，因此一般在其2-位被-NH2、-SH或-H取代。所述的这些化合物不含苯环或在其2-位被取代的苯环。这些化合物没有一个被报道具有抑制磷酸二酯酶的作用。
本发明化合物是代谢环鸟苷3＇，5＇-一磷酸的磷酸二酯酶(cGMP-PDE＇s)的高效的抑制剂。按照Beavo和Reifsnyder的命名(Trends inPharmacol.Sci.11，150-155，1990)，这些磷酸二酯酶是磷酸二酯酶同工酶PDE-1、PDE-II和PDE-V。
cGMP浓度的升高可导致治疗作用、抗凝集、抗血栓形成、抗增殖、抗痉挛、舒张血管、促尿钠排泄和利尿的作用。其可影响血管和心肌收缩力变化的短时或长时间调节、心率和刺激传导(J.C.Stoclet，T.Keravis，N.Komas和C.Kugnier，Exp.Opin.Invest.Drugs(1995)，4(11)，1081-1100)。cGMP-PDE＇s的抑制也可加强勃起。因此这类化合物适合用于治疗勃起机能不全。
本发明涉及通式(I)的新的咪唑并[1，3，5]三嗪酮类化合物、其盐、N-氧化物及其异构体其中R1为具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，R2为具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或为(C3-C8)-环烷基，R3为氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，R4和R5相同或不同并且为氢、(C1-C6)-烷氧基、羟基或为(C1-C8)-烷基，其任选被羟基、(C1-C6)-烷氧基或被下式基团或-NR6R7相同或不同地至多三取代，
其中
R6和R7相同或不同并且是氢或(C1-C6)-烷基，
和/或(C1-C8)-烷基本身任选被苯基或苯氧基取代，所述苯基和苯
氧基本身任选被卤素、羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基或被
基团-SO2NR8R9相同或不同地一至三取代，
其中
R8和R9相同或不同并且为氢或(C1-C6)-烷基，或R4为氢或甲基，以及R5为基团或
Figure A0081896900134
或为苯基，其任选被卤素、乙酰基、(C1-C6)-烷氧基或被基团-NR10R11或-CH2-P(O)(OR12)(OR13)相同或不同地至多三取代，
其中R10和R11相同或不同并且为氢或(C1-C4)-烷基，
R12和R13相同或不同并且为氢或(C1-C6)-烷基，或R4和R5与和其连接的氮原子一起形成基团
Figure A0081896900142
或 其中R14和R15相同或不同并且为羟基、氢或(C1-C4)-烷基，其任选被羟基取代，或R14为氢和R15为基团或R14和R15一起形成式＝N-O-CH3的基团，R16为氢或(C1-C6)-烷基，其任选被羟基取代，或为具有至多三个选自S、N和/或O的杂原子的5-至6-元芳杂环。
本发明化合物可以立体异构体形式存在，这些立体异构体或者互为像和镜像(对映异构体)，或互相不为像和镜像关系(非对映异构体)。本发明既涉及这些对映异构体，也涉及这些非对映异构体或其各自的混合物。外消旋形式如非对映体一样可被按已知方法分离成立体异构纯的组分。
本发明物质也可以盐的形式存在，在本发明范围内生理可接受的盐是优选的。
生理可接受的盐可以是本发明化合物与无机或有机酸形成的盐。优选与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸形成的盐，或与有机羧酸或磺酸例如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸形成的盐。
生理可接受的盐也可以是本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐以及铵盐，该铵盐衍生自氨或有机的胺，如乙胺、二乙胺或三乙胺、二乙醇胺或三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、亚乙基二胺或2-苯基乙基胺。
(C3-C8)-环烷基 表示环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环庚基或环辛基。优选可提及的是：环丙基、环戊基和环己基。
(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基及(C1-C4)-烷基 分别表示具有1-8、1-6及1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如可提及的是：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，特别优选具有1-3个碳原子的直链或支链烷基。
(C1-C6)-烷氧基 表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如可提及的是：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。优选具有1-4个碳原子直链或支链烷氧基，特别优选具有1-3个碳原子的直链或支链烷氧基。
卤素一般表示氟、氯、溴和碘。优选氟、氯和溴，特别优选氟和氯。
具有至多3个选自S、O和/或N的杂原子的 5-至6-元芳杂环为，例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基或咪唑基。优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基和噻吩基。
优选本发明的通式(I)化合物、其盐、N-氧化物及其异构体，其中R1为甲基或乙基，R2为具有至多3个碳原子的直链或支链烷基或为(C3-C6)-环烷基，R3为具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，R4和R5相同或不同并且为氢、(C1-C4)-烷氧基、羟基或为(C1-C7)-烷基，
其任选被羟基、(C1-C4)-烷氧基或被下式基团
Figure A0081896900161
或-NR6R7
相同或不同地至多三取代，
其中
R6和R7相同或不同并且为氢或甲基，
和/或(C1-C7)-烷基本身任选被苯基或苯氧基取代，所述苯基和苯
氧基本身任选被氟、氯、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基或
被基团-SO2NH2相同或不同地一至三取代，或R4为氢或甲基，和R5为下式基团或
Figure A0081896900163
或为苯基，其任选被氟、氯、乙酰基、(C1-C4)-烷氧基或被基团
Figure A0081896900164
-NR10R11或-CH2-P(O)(OR12)(OR13)相同或不同地至多三取代，
其中
R10和R11相同或不同并且为氢或甲基，
R12和R13相同或不同并且为氢或甲基，或R4和R5与和其连接的氮原子一起形成下式的基团或
Figure A0081896900172
其中
R14和R15相同或不同并且为羟基、氢或(C1-C3)-烷基，其任选被羟基取代，
或
R14为氢
和
R15为基团
Figure A0081896900173
或R14和R15一起形成式＝N-O-CH3的基团，R16为氢或(C1-C5)-烷基，其任选被羟基取代，或为吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。特别优选本发明的通式(I)化合物、其盐、N-氧化物及其异构体，其中R1为甲基或乙基，R2为正丙基或为环戊基，R3为甲基、乙基或正丙基，R4和R5相同或不同并且为氢、(C1-C3)-烷氧基、羟基或为(C1-C6)-烷基，其任选被羟基、(C1-C3)-烷氧基或被下式基团
Figure A0081896900181
或-NR6R7
相同或不同地至多三取代，
其中
R6和R7相同或不同并且为氢或甲基，
和/或(C1-C6)-烷基本身任选被苯基或苯氧基取代，所述苯基和苯
氧基本身任选被氟、羟基、甲氧基或被基团-SO2NH2相同或不同
地一至三取代，或R4为氢或甲基，和R5为下式基团或
Figure A0081896900183
或为苯基，其任选被氟、乙酰基、甲氧基或被基团
Figure A0081896900184
-NR10R11或-CH2-P(O)(OR12)(OR13)
相同或不同地至多3取代，
其中
R10和R11相同或不同并且为氢或甲基，
R12和R13为甲基，或R4和R5与和其连接的氮原子一起形成下式的基团
Figure A0081896900191
或 其中R14和R15相同或不同并且为羟基、氢或基团-(CH2)2-OH，或R14为氢和R15为基团
Figure A0081896900193
或R14和R15一起形成式＝N-O-CH3的基团，R16为氢、嘧啶基或基团-(CH2)2-OH。最优选下列本发明化合物：
Figure A0081896900211
此外，发现了制备本发明的通式(I)化合物的方法，其中将通式(II)化合物
Figure A0081896900221
其中R1、R2和R3具有上述含义，首先通过与氯磺酸(ClSO3H)，任选在惰性溶剂中，任选在碱存在下反应生成通式(III)化合物
Figure A0081896900222
其中R1、R2和R3具有上述含义，并在最后一步与通式(IV)的胺反应
                   HN-R4R5   (IV)，其中R4和R5具有上述含义。
本发明方法可通过下列反应路线举例说明：
Figure A0081896900231
作为每一步的溶剂适合的是在反应条件下不发生改变的常规有机溶剂。对此优选醚类，如二乙基醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚，或烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油级分，或卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮、二甲氧基乙烷或吡啶。同样可以使用上述溶剂的混合物。
一般地，反应温度可以在较大范围内变化，一般在-20℃-200℃，优选在0℃-70℃反应。
本发明方法的步骤一般在常压下进行，但也可在加压或减压下进行(例如在0.5-5bar范围内)。这些反应可在例如0℃至室温的温度和常压下进行。通式(II)化合物是新化合物并可通过下述方法制备：通式(V)化合物其中R1具有上述含义，在NaOC2H5/C2H5OH体系中与通式(VI)化合物反应
                  R2-卤素    (VI)，其中R2具有上述含义，生成通式(VII)化合物
Figure A0081896900242
其中R1和R2具有上述含义，然后同样在NaO2H5/C2H5OH体系中与通式(VIII)化合物反应
Figure A0081896900243
其中R3具有上述含义，生成通式(IX)化合物其中R1、R2和R3具有上述含义，最后在惰性溶剂中，在六甲基二硅氮烷(HMDS)和一氯三甲基甲硅烷(TMSCl)存在下环合。
作为每一步的溶剂适合的是在反应条件下不发生改变的常规有机溶剂。对此优选醚类，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚，或烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油级分，或卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮、二甲氧基乙烷或吡啶。同样可以使用上述溶剂的混合物。
一般地，反应温度可以在较大范围内变化，一般在-20℃-200℃，优选在0℃-70℃反应。
本发明方法的步骤一般在常压下进行，但也可在加压或减压下进行(例如在0.5-5bar范围内)。
这些反应可在例如0℃至室温的温度和常压下进行。
通式(III)化合物是新化合物并且可按上述制备。
通式(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)化合物可按本身已知或按常规方法制备。
通式(IX)化合物部分是新化合物并且可按常规方法制备。
通式(I)本发明化合物具有不可预见的、有价值的药理活性谱。
它们抑制一种或多种代谢c-GMP的磷酸二酯酶(PDE I、PDE II和PDE V)。这导致c-GMP升高。磷酸二酯酶在不同细胞、组织和器官中的表达差异，以及这些酶不同的亚细胞定域使之与本发明的选择性抑制剂联合以选择性定域不同的由cGMP调节的过程。
此外，本发明化合物增强如EDRF(内皮衍生的松弛因子)、ANP(动脉促尿钠排泄肽)、硝基血管舒张药和所有其他通过其他方式作为磷酸二酯酶-抑制剂提高cGMP浓度的物质的物质作用。
因此，本发明通式(I)化合物适合于预防和/或治疗其中cGMP浓度升高有利的疾病，即与cGMP-调节过程有关的疾病(cGMP-相关疾病)。对此包括心血管疾病、泌尿生殖系统疾病以及脑血管疾病。
术语“心血管疾病”在本发明范围内是指疾病，例如高血压、神经性高血压、稳定和不稳定绞痛、周围和心血管疾病、心率失常、血栓栓塞性疾病和局部缺血如心肌梗塞、脑中风、短时和局部缺血性发作、心绞痛、周围循环系统障碍，及预防溶栓治疗、经皮经腔血管成形术(PTA)、经皮经腔冠脉血管成形术(PTCA)和分流术后的再狭窄。
此外，本发明通式(I)化合物也可用于治疗脑血管疾病，包括例如大脑局部缺血、脑中风、再灌注损伤、脑损伤、水肿、脑血栓形成、痴呆和阿尔茨海默病。
对平滑肌的松弛作用使其适合于治疗泌尿生殖系统疾病，如前列腺肥大、失禁以及特别是治疗勃起功能障碍和女性性功能障碍。磷酸二酯酶(PDE＇s)的活性
可刺激cGMP的PDE II、可阻断cGMP的PDE III和cAMP特异性的PDE IV或者从猪或牛心肌分离。可刺激Ca2+-钙调节蛋白的PDE I从猪主动脉、猪脑或优选从牛主动脉分离。c-GMP特异性的PDE V从猪小肠、猪主动脉、人血小板并优选从牛主动脉得到。其纯化通过阴离子交换色谱在MonoQR Pharmacia上基本按M.Hoey和Miles D.Houslay，Biochemical Pharmacology，Vol.40，193-202(1990)和C.Lugman等Biochemical Pharmacology Vol.35 1743-1751(1986)的方法进行。
酶活性的测定在含有5mM MgCl2、0.1mg/ml牛血清白蛋白以及或者800Bq3HcAMP或3HcGMP的100μl测试混合物的20mMTris/HCl缓冲液(pH7.5)中进行。相应的核苷酸的终浓度为10-6摩尔/1。该反应通过加入酶开始，测定酶的量以使在30min的温育期间约50％的底物参加了反应。为测定可刺激cGMP的PDE II，将3HcAMP用作底物并向混合物中加入10-6摩尔/升未标记的cGMP。为测定依赖于Ca2+-钙调节蛋白的PDE I，向反应混合物中再加入1μM CaCl2和0.1μM钙调节蛋白。该反应通过加入含有1mM cAMP和1mM AMP的100μl乙腈终止。经HPLC分离100μl该反应混合物并通过流通式闪烁计数器在线定量测定裂解产物。测定反应速度降低50％的物质浓度，另外，Amersham Life Science公司提供的“磷酸二酯酶[3H]cAMP-SPA酶试样”和“磷酸二酯酶[3H]cGMP-SPA酶试样”用于测试。该测试按照供应商提供的试验方法进行。对于PDEII的活性测定使用[3H]cAMP-SPA试样，其中，向反应混合物中加入10-6M cGMP以活化该酶。为了PDE I的测定，向反应混合物中加入10-7M钙调节蛋白和1μM CaCl2。用[3H]cGMP-SPA试样测定PDEV。
一般地，这些类型的一种或多种磷酸二酯酶导致cGMP浓度的升高，因此所述化合可用于所有将提高cGMP浓度作为有利的所有治疗中。
心血管作用的研究在血压正常大鼠和SH大鼠及在狗上进行，所述化合物通过静脉内或口服给药。
引起勃起作用的测试在清醒的兔子上进行[H.Naganuma，T.Egashira，J.Fuji，Clinical and Experimental Pharmacology andPhysiology 20，177-183(1993)]，所述化合物通过口服或胃肠外给药。
可按已知方法用惰性、无毒可药用载体物质或溶剂将所述新的活性化合物以及其生理可接受的盐(例如盐酸盐、马来酸盐或乳酸盐)转化成常规剂型，如片剂、糖衣片、丸剂、颗粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂和溶液剂。对此所述治疗有效的化合物应在各种情况下以总混合物约0.5-90重量％的浓度，即以足够达到给定剂量范围的量存在。
这些剂型例如通过将活性化合物与溶剂和/或载体物质，任选用乳化剂和/或分散剂制备，若可能，例如在使用水作稀释剂的情况下，可任选用有机溶剂作为助溶剂。
给药方式按常规进行，优选口服、经皮或胃肠外，例如经舌、经颊、静脉内、鼻腔、直肠或吸入给药。
对于用于人类，在口服给药情况下一般剂量为0.001-50mg/kg，优选0.01mg/kg-20mg/kg。对于胃肠外给药，例如通过粘膜经鼻、经颊、吸入的情况下剂量为0.001mg/kg-0.5mg/kg是适合的。
尽管如此，在特定需要的情况下需要偏离上述剂量给药，即取决于体重或给药方式、个体对该药物的反应、其制剂的类型和给药的时间或间隔。因此，在某些情况下低于上述最低剂量已经足够，而在其他情况下必需超过上述最高剂量。在较高给药剂量的情况下，可有价值地建议在一天时间内将其分成几次给药。
本发明化合物也适合于兽医学，对于在兽医中的应用，可将所述化合物或其无毒盐按兽医学常规方法以合适的剂型给药。兽医可根据需治疗的动物的情况确定治疗方案和剂量。
下列制备前体和终产物的实施例的在氮原子或氧原子上含有一个或多个不饱和价的结构式中，总要加上氢。
即，例如具有“-N-”结构单元的结构实际是指“-NH-”和具有“-O”结构单元的结构实际是指“-OH”。前体的制备实施例I2-乙酰基氨基-2-氰基戊酸乙基酯
将1.35g钠(58.8mmol)溶于200ml乙醇中，并将所得溶液冷至0℃，加入10g(58.8mmol)乙酰氨基氰乙酸乙基酯，在形成澄清溶液后，滴加7.23g(58.8mmol)溴丙烷的10ml乙醇溶液并在室温搅拌反应混合物2小时，再加入7.23g(58.8mmol)溴丙烷的10ml乙醇溶液并回流加热反应混合物16小时。减压除去溶剂，残余物用二氯甲烷处理，用水洗涤溶液并用硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂，将残余物和石油醚一起搅拌，抽滤得到7.5g(60％)2-乙酰基氨基-2-氰基戊酸乙基酯。
200MHz 1H-NMR(CDC13)：1.00，t，3H，1.36，t，3H；1.51，m，2H；2.08，m，5H；4.34，
q，2H；6.45，s，宽峰，1H.实施例II2-乙氧基-苄腈
Figure A0081896900291
将25g(210mmol)2-羟基苄腈与87g碳酸钾和34.3g(314.8mmol)乙基溴化物在500ml丙酮中回流加热过夜。滤出固体，减压除去溶剂并在减压下蒸馏残余物，得到30.0g(97％)无色液体。
200MHz 1H-NMR(DMSO-D6)：1.48，t，3H；4.15，四重峰，2H；6.99，dt，2H；7.51，dt，
2H.实施例III2-乙氧基-苄脒盐酸盐
将21.4g(400mmol)氯化铵悬浮于375ml甲苯中并将该悬浮液冷却至0℃，滴加200ml 2M三甲基铝的己烷溶液并在室温下搅拌混合物直至停止产生气体。加入29.44g(200mmol)2-乙氧基苄腈(实施例II)后将该反应混合物在80℃(浴温)下搅拌过夜。
在冰冷却下，将冷却的该反应混合物加到100g硅胶和950ml氯仿的悬浮液中并在室温下搅拌该混合物30分钟，抽滤，用等量的甲醇洗涤。浓缩母液，将所得残余物与二氯甲烷和甲醇(9∶1)的混合物一起搅拌，抽滤出固体并浓缩母液，得到3.4g(76％)无色固体。
200MHz 1H-NMR(DMSO-D6)：1.36，t，3H；4.12，四重峰，2H；7.10，t，1H；7.21，d，
1H；7.52，m，2H；9.30，s，宽峰，4H.实施例IVN-[6-氨基-2-(2-乙氧基苯基)-4-氧代-5-丙基-4，5-二氢-嘧啶-5-基]-乙酰胺
向3.97g钠的1300ml乙醇的溶液中加入33g 2-乙氧基苄脒盐酸盐(实施例III)并在室温下搅拌该反应混合物45分钟。过滤该反应混合物，将滤液加到69.8g(329mmol)2-乙酰基氨基-2-氰基戊酸乙基酯(实施例I)的800ml乙醇溶液中并回流加热4小时。在减压下除去溶剂，残余物用二氯甲烷处理，将有机相与水和食盐溶液一起振摇，经硫酸钠干燥并在减压下除去溶剂，色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)得到11.57g(21％)的N-[6-氨基-2-(2-乙氧基苯基)-4-氧代-5-丙基-4，5-二氢嘧啶-5-基]-乙酰胺。
200MHz 1H-NMR(CDCl3)：0.91，t，3H；1.41，m，2H；1.58，t，3H；2.07，m，5H；4.39，
q，2H；7.08，m，3H；7.53，dt，1H；8.41，dd，1H.实施例V2-(2-乙氧基苯基)-6-甲基-8-丙基-3H-咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮
向11.57g(35mmol)N-[6-氨基-2-(2-乙氧基苯基)-4-氧代-5-丙基-4，5-二氢嘧啶-5-基]-乙酰胺(实施例IV)的500ml吡啶溶液中加入11.41g(105mmol)-氯三甲基甲硅烷并在室温下搅拌该反应混合物20分钟。加入16.96g(105mmol)六甲基二硅氮烷后，将该反应混合物回流加热16小时。在减压下除去溶剂，残余物用二氯甲烷处理，用水和1N HCl萃取溶液，经硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂，将残余物与乙醚一起搅拌，固体残余物经色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)，得到1.655g(15％)固体。
 200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.02，t，3H；1.61，t，3H；1.80，六重峰，2H；2.80，t，2H；
 2.88，s，3H，4.30，q，2H；7.05，d，1H；7.15，t，1H；7.58，dt，1H；8.39，dd，1H；10.35，s，
宽峰，1H.实施例VI4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氧代-8-丙基-3，4-二氢-咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-基)-苯磺酰氯
Figure A0081896900311
在冰冷却下，向3.14ml氯磺酸中分批加入1.64g(5.25mmol)2-(2-乙氧基苯基)-6-甲基-8-丙基-3H-咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮(实施例VI)。在室温下搅拌该反应混合物16小时，用二氯甲烷稀释并倒入冰水中，有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂得到2.15g(99％)4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氧代-8-丙基-3，4-二氢-咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-基)-苯磺酰氯。
200MHz 1H-NMR(CDCl3)：0.92，t，3H；1.34，t，3H；1.71，六重峰，2H；2.80，t，2H；2.96，
s，3H；4.15，q，2H；7.12，d，1H；7.73，dd，1H；7.81，d，1H；12.5，s，宽峰，1H.实施例VII2-乙酰基氨基-2-氰基-2-环戊基乙酸乙酯
在室温下，向由17.74g钠(771.3mmol)在1.21乙醇中得到的溶液中加入125g乙酰氨基氰乙酸乙酯(734.6mmol)。在形成澄清溶液后滴加157.5ml环戊基溴化物(1.47摩尔)，在回流下搅拌该混合物过夜，然后用旋转蒸发器浓缩，残余物用二氯甲烷处理，用水洗涤该溶液两次，用硫酸镁干燥并浓缩，将结晶残余物与乙醚一起搅拌并抽滤。产量：70.8g(理论量的40.4％)
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝256(M+H2O)(100)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.35(t，3H)；1.55-1.82(m，7H)；1.91-2.03(m，
1H)；2.06(s，3H)；2.37-2.50(m，1H)；4.31(q，2H)；6.79(s，1H).实施例VIIIN-[6-氨基-5-环戊基-2-(2-乙氧基苯基)-4-氧代-4，5-二氢嘧啶-5-基]乙酰胺
向由0.6g钠(26.25mmol)在80ml乙醇中所得的溶液中加入5.02g(25mmol)2-乙氧基苄脒盐酸盐(实施例III)，在室温下搅拌45min后，将所得混合物过滤到11.91g(50mmol)2-乙酰基氨基-2-氰基-2-环戊基乙酸乙酯的120ml乙醇溶液中并在回流下搅拌5h，然后浓缩，用二氯甲烷处理残余物，用水洗涤两次，干燥和浓缩，粗产物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇9∶1洗脱。产量545.4mg(理论量的6.1％)
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝357(M+H)，(100)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.45-1.90(m，12H)；2.05(s，3H)；2.42-2.58(m，
1H)；4.28(q，2H)；6.99-7.14(m，2H)；7.19(s，1H)；7.53(dt， 1H)；8.87(dd，1H).实施例IX8-环戊基-2-(2-乙氧基-苯基)-6-甲基-3H-咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮
Figure A0081896900331
将1.6g(4.5mmol)N-[6-氨基-5-环戊基-2-(2-乙氧基苯基)-4-氧代-4，5-二氢嘧啶-5-基]乙酰胺(实施例VIII)加到64ml无水吡啶中，滴加1.71ml(13.5mmol)-氯三甲基甲硅烷并在室温下搅拌该混合物20min，加入2.8ml(13.5mmol)六甲基二硅氮烷后在回流下搅拌该混合物过夜，蒸发至干，残余物用80ml甲醇处理并在室温下搅拌该溶液45min，浓缩，残余物通过闪式色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯1∶1洗脱。产量727mg(理论量的47.5％)
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝339(M+H)(100)
1H-NMR(200MHz CDCl3)：δ＝1.60(t，3H)；1.65-2.12(m，8H)；2.89(s，3H)；
3.40(qui，1H)；4.29(q，2H)；7.0-7.18(m，2H)；7.49(dt，1H)；8.48(dd，1H)；10.31
(bs，1H).实施例X4-乙氧基-3-(8-环戊基-6-甲基-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[l，5-a][1，3，5]三嗪-2-基)-苯磺酰氯
Figure A0081896900341
向0.66ml(9.9mmol)冰冷却的氯磺酸中分批加入372.3mg(1.1mmol)8-环戊基-2-(2-乙氧基-苯基)-6-甲基-3H-咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮(实施例IX)，在室温下搅拌该混合物过夜，然后用二氯甲烷稀释并倒入冰水中，分出有机相，水相用二氯甲烷再萃取一次，合并有机相，干燥并浓缩。产量266.5mg(理论量的55.5％)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.69(t，3H)；1.70-2.14(m，8H)；3.49-3.51(m，
1H)；4.45(q，2H)；7.24(d，1H)；8.11(s，1H)；9.04(d，1H)；9.89(bs，1H).活性化合物的制备实施例12-{2-乙氧基-5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-6-甲基-8-丙基-3H-咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮
Figure A0081896900351
向90mg(0.22mmol)4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氧代-8-丙基-3，4-二氢-咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-基)-苯磺酰氯(实施例VI)的5ml二氯甲烷溶液中加入86mg(0.66mmol)羟基乙基哌嗪并在室温下搅拌该反应混合物16小时。色谱纯化后(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)得到63mg(57％)2-{2-乙氧基-5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-6-甲基-8-丙基-3H-咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮.
400MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.00，t，3H；1.65，t，3H；1.79，六重峰，2H；1.90，s，宽峰，
1H；2.56，t，2H；2.63，m，4H；2.80，t，2H；2.87，s，3H，3.09，s，宽峰，4H；3.58，m，2H；
4.39，q，2H；7.16，d，1H；7.82，dd，1H；8.70，d，1H；10.0，s，宽峰，1H.实施例22-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-6-甲基-8-丙基-3H-咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮
Figure A0081896900352
向100mg(0.24mmol)4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氧代-8-丙基-3，4-二氢-咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-基)-苯磺酰氯(实施例VI)的5ml二氯甲烷溶液中加入73mg(0.73mmol)N-甲基哌嗪并在室温下搅拌该反应混合物2小时。色谱纯化后(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)得到110mg(95％)2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-6-甲基-8-丙基-3H-咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮。
200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.00，t，3H；1.65，t，3H；1.79，六重峰，2H；2.29，s，3H；
2.50，m，4H；2.80，t，2H；2.89，s，3H；3.10，m，4H；4.37，q，2H；7.13，d，1H；7.83，dd，
1H；8.71，dd，1H；10.0，s，宽峰，1H.实施例32-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-6-甲基-8-丙基-3H-咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮
向100mg(0.24mmol)4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氧代-8-丙基-3，4-二氢-咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-基)-苯磺酰氯(实施例VI)的5ml二氯甲烷溶液中加入83mg(0.73mmol)N-乙基哌嗪并在室温下搅拌该反应混合物2小时。色谱纯化后(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)得到104mg(87％)2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-6-甲基-8-丙基-3H-咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮。
200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.00，t，3H；1.05，t，3H；1.65，t，3H；1.79，六重峰，2H；
2.42，q，2H；2.54，m，4H；2.78，t，2H；2.87，s，3H；3.09，m，4H；4.37，q，2H；7.13，d，
1H；7.83，dd，1H；8.71，dd，1H；10.0，s，宽峰，1H.实施例4N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-乙氧基-N-甲基-3-(6-甲基-4-氧代-8-丙基-3，4-二氢-咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-基)-苯磺酰胺
向100mg(0.24mmol)4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氧代-8-丙基-3，4-二氢-咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-基)-苯磺酰氯(实施例VI)的5ml二氯甲烷溶液中加入143mg(0.73mmol)N-(3，4-二甲氧基苯基乙基)-N-甲基胺并在室温下搅拌该反应混合物2小时，色谱纯化后(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)得到138mg(98％)N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-乙氧基-N-甲基-3-(6-甲基-4-氧代-8-丙基-3，4-二氢-咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-基)-苯磺酰胺。
200MHz 1H-NMR(CDCl3)：0.95，t，3H；1.62，t，3H；1.78，六重峰，2H，2.83，m，10H；
3.31，t，2H；3.85，s，6H；4.35，q，2H；6.72，m，3H；7.09，d，1H；7.81，dd，1H；8.73，d，
1H；10.0，s，宽峰，1H.实施例54-乙氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-3-(6-甲基-4-氧代-8-丙基-3，4-二氢咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-基)-苯磺酰胺
Figure A0081896900381
向100mg(0.24mmol)4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氧代-8-丙基-3，4-二氢-咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-基)-苯磺酰氯(实施例VI)的5ml二氯甲烷溶液中加入55mg(0.73mmol)2-甲氧基乙基胺并在室温下搅拌该反应混合物2小时。色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)后并与乙醚一起搅拌后得到64mg(57％)4-乙氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-3-(6-甲基-4-氧代-8-丙基-3，4-二氢-咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-基)-苯磺酰胺。
200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H；1.65，t，3H；1.80，六重峰，2H，2.80，t，2H；
2.88，s，3H，3.18，t，2H；3.30，s，3H；3.46，t，2H；4.38，q，2H，7.13，d，1H，7.95，dd，
1H， 8.85，d，1H，10.02，s，宽峰，1H.实施例62-[2-乙氧基-5-(4-羟基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-6-甲基-8-丙基-3H-咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮
向100mg(0.24mmol)4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氧代-8-丙基-3，4-二氢咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-基)-苯磺酰氯(实施例VI)的5ml二氯甲烷溶液中加入74mg(0.73mmol)4-羟基哌啶并在室温下搅拌该反应混合物2小时。色谱纯化后(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)得到100mg(87％)2-[2-乙氧基-5-(4-羟基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-6-甲基-8-丙基-3H-咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮。
200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H；1.65，m，9H；2H；2.78，t，2H；2.88，s，3H；
3.00，m 2H；3，30，m，2H；3.83，s，1H；4.38，q，2H，7.15，d，1H，7.85，dd，1H，8.73，d，
1H，10.02，s，宽峰，1H.实施例7N-(N-羟基乙基-哌嗪基)-[4-乙氧基-3-(8-环戊基-6-甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-基]-苯磺酰胺
将130mg(0.3mmol)4-乙氧基-3-(8-环戊基-6-甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-基)-苯磺酰氯(实施例X)加到7ml二氯甲烷中，加入116.2mg(0.89mmol)N-羟基乙基哌嗪并在室温下搅拌该混合物过夜，通过闪式色谱纯化用a)环己烷/乙酸乙酯1∶1和b)二氯甲烷/甲醇95∶5洗脱。产量：151.4mg(理论量的94.3％)Rf值＝0.477，二氯甲烷/甲醇95∶5
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝531(M+H)(100)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.64(t，3H)；1.67-2.08(m，8H)；2.35(bs，1H)；
2.55-2.69(m，6H)；2.87(s，3H)；3.08-3.13(m，4H)；3.40(qui，1H)；3.59(bt，2H)；
4.38(q，2H)；7.18(d，1H)；7.83(dd，1H)；8.71(d，1H)；9.97(bs，1H).实施例8N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基-甲基]-4-乙氧基-5-[8-环戊基-6-甲基-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-基)-苯磺酰胺
Figure A0081896900401
将130mg(0.3mmol)4-乙氧基-3-(8-环戊基-6-甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-基)-苯磺酰氯(实施例X)加到7ml二氯甲烷中，加入174.3mg(0.89mmol)N-甲基高藜芦基胺并在室温下搅拌该混合物过夜，通过闪式色谱纯化用环己烷/乙酸乙酯1∶1洗脱。产量：144.5g(理论量的81.5％)Rf-值＝0.658，二氯甲烷/甲醇95∶5
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝596(M+H)(100)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.65(t，3H)；1.72-2.08(m，8H)；2.80-2.91(m，8
H)；3.27-3.41(m，3H)；3.88(s，6H)；4.36(q，2H)；6.70-6.81 (m，3H)；7.10(d，1H)；
7.81(dd，1H)；8.74(d，1H)；9.98(bs，1H).
在下表1和2中列出的磺酰胺类是通过自动平行合成法，分别由实施例VI(表1)以及实施例X(表2)磺酰氯和相应胺根据下述三个标准规程之一制备。
终产物的纯度通过HPLC确定的同时通过LC-MS测定进行表征。在％(HPLC)栏里给出的数值表示用摩尔峰表征的终产物的含量。标准规程A用于具有酸官能团的胺的情况，标准规程B用于具有中性官能团的胺的情况，标准规程C用于还带有碱性官能团的胺的情况。
在下表1和2列出的看上去具有游离氮价的化合物中，其一般应理解为-NH-基团。标准规程A：具有酸官能团的胺的转化
首先加入0.05mmol胺、0.042mmol磺酰氯、和0.10mmolNa2CO3，并手工移取加入0.5ml THF/H2O混合物。在室温下24h后加入0.5ml 1M H2SO4溶液，混合物经两相萃取柱过滤(500mgExtrelut(上层))和500mg SiO2，流动相：乙酸乙酯)。在减压下浓缩滤液得到产物。标准规程B：具有中性官能团的胺的转化
首先加入0.125mmol胺并通过合成器移取加入0.03mmol磺酰氯的1，2-二氯乙烷溶液，24h后与0.5ml 1M H2SO4混合并经两相萃取柱过滤(500mg Extrelut(上层)和500mg SiO2，流动相：乙酸乙酯)，在减压下浓缩滤液。标准规程C：具有碱性官能团的胺的转化
首先加入0.05mmol胺并通过合成器移取加入0.038mmol磺酰氯的1，2-二氯乙烷溶液和0.05mmol三乙胺的1，2-二氯乙烷溶液，24h后先与3ml饱和的NaHCO3溶液混合并经两相萃取柱过滤，在减压下浓缩滤液后得到产物。
所有反应都经薄层色谱检测，如果在室温24小时后没有完全反应的情况下，在60℃下继续加热混合物12小时，然后停止反应。表1 表1 表1 表1 表1 表2 表2
Figure A0081896900481
表2
Figure A0081896900491
表2
Figure A0081896900501
表2
Figure A0081896900511
表2 表2

Claims (20)

1.通式(I)的新的咪唑并[1，3，5]三嗪酮、其盐、N-氧化物及其异构体其中R1为具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，R2为具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或为(C3-C8)-环烷基，R3为氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，R4和R5相同或不同并且为氢、(C1-C6)-烷氧基、羟基或为(C1-C8)-烷基，其任选被羟基、(C1-C6)-烷氧基或被下式基团或-NR6R7相同或不同地至多三取代，
其中
R6和R7相同或不同并且是氢或(C1-C6)-烷基，
和/或(C1-C8)-烷基本身任选被苯基或苯氧基取代，所述苯基和苯
氧基本身任选被卤素、羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基或被
基团-SO2NR8R9相同或不同地一至三取代，
其中
R8和R9相同或不同并且为氢或(C1-C6)-烷基，或R4为氢或甲基，以及R5为基团
Figure A0081896900031
或 或为苯基，其任选被卤素、乙酰基、(C1-C6)-烷氧基或被基团-NR10R11或-CH2-P(O)(OR12)(OR13)相同或不同地至多三取代，
其中R10和R11相同或不同并且为氢或(C1-C4)-烷基，
R12和R13相同或不同并且为氢或(C1-C6)-烷基，或R4和R5与和其连接的氮原子一起形成基团或
其中
R14和R15相同或不同并且为羟基、氢或(C1-C4)-烷基，其任选被羟基取代，
或
R14为氢
和
R15为基团
Figure A0081896900036
或
R14和R15一起形成式＝N-O-CH3的基团，
R16为氢或(C1-C6)-烷基，其任选被羟基取代，或
具有至多三个选自S、N和/或O的杂原子的5-至6-元芳杂环。
2.按照权利要求1的通式(I)新的咪唑并[1，3，5]三嗪酮类化合物、其盐、N-氧化物及其异构体，其中R1为甲基或乙基，R2为具有至多3个碳原子的直链或支链烷基或为(C3-C6)-环烷基，R3为具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，R4和R5相同或不同并且为氢、(C1-C4)-烷氧基、羟基或为(C1-C7)-烷基，其任选被羟基、(C1-C4)-烷氧基或被下式基团
Figure A0081896900041
或-NR6R7相同或不同地至多三取代，
其中
R6和R7相同或不同并且为氢或甲基，和/或(C1-C7)-烷基本身任选被苯基或苯氧基取代，所述苯基和苯氧基本身任选被氟、氯、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基或被基团-SO2NH2相同或不同地一至三取代，或R4为氢或甲基，和R5为下式基团
Figure A0081896900042
或 或为苯基，其任选被氟、氯、乙酰基、(C1-C4)-烷氧基或被基团-NR10R11或-CH2-P(O)(OR12)(OR13)相同或不同地至多三取代，其中R10和R11相同或不同并且为氢或甲基，R12和R13相同或不同并且为氢或甲基，或R4和R5与和其连接的氮原子一起形成下式的基团或 其中R14和R15相同或不同并且为羟基、氢或(C1-C3)-烷基，其任选被羟基取代，
或
R14为氢
和
R15为基团或R14和R15一起形成式＝N-O-CH3的基团，R16为氢或(C1-C5)-烷基，其任选被羟基取代，或吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。
3.按照权利要求1的通式(I)新的咪唑并[1，3，5]三嗪酮类化合物、其盐、N-氧化物及其异构体，其中R1为甲基或乙基，R2为正丙基或为环戊基，R3为甲基、乙基或正丙基，R4和R5相同或不同并且为氢、(C1-C3)-烷氧基、羟基或为(C1-C6)-烷基，其任选被羟基、(C1-C3)-烷氧基或被下式基团
Figure A0081896900061
或-NR6R7相同或不同地至多三取代，
其中
R6和R7相同或不同并且为氢或甲基，
和/或(C1-C6)-烷基本身任选被苯基或苯氧基取代，所述苯基和苯
氧基本身任选被氟、羟基、甲氧基或被基团-SO2NH2相同或不同
地一至三取代，或R4为氢或甲基，和R5为下式基团
Figure A0081896900062
或 或为苯基，其任选被氟、乙酰基、甲氧基或被基团-NR10R11或-CH2-P(O)(OR12)(OR13)相同或不同地至多三取代，其中R10和R11相同或不同并且为氢或甲基，
R12和R13为甲基，或R4和R5与和其连接的氮原子一起形成下式的基团或
Figure A0081896900072
其中R14和R15相同或不同并且为羟基、氢或基团-(CH2)2-OH，或R14为氢和R15为基团
或
R14和R15一起形成式＝N-O-CH3的基团，
R16为氢、嘧啶基或基团-(CH2)2-OH。
4.按照权利要求1-3的具有下式结构的通式(I)新的咪唑并[1，3，5]三嗪酮类化合物
Figure A0081896900081
Figure A0081896900091
5.制备权利要求1-4的咪唑并[1，3，5]三嗪酮类化合物的方法，其特征为将通式(II)化合物
Figure A0081896900101
其中R1、R2和R3具有上述含义，首先通过与氯磺酸(ClSO3H)，任选在惰性溶剂中，任选在碱存在下反应生成通式(III)化合物其中R1、R2和R3具有上述含义，并在最后一步与通式(IV)的胺反应
                HN-R4R5                  (IV)，其中R4和R5具有上述含义。
6.用于预防和/或治疗疾病的按照权利要求1-4的通式(I)化合物。
7.一种药物或药物组合物，它含有至少一种按照权利要求1-4任一项的通式(I)化合物以及一种或多种可药用助剂和载体。
8.用于预防和/或治疗与cGMP-调节过程有关的疾病(＇cGMP-相关疾病＇)的按照权利要求7的药物或药物组合物。
9.用于预防和/或治疗心血管疾病、泌尿生殖系统疾病以及脑血管疾病的按照权利要求7或8的药物或药物组合物。
10.用于预防和/或治疗下列疾病的按照权利要求7-9任一项的药物或药物组合物：心血管疾病，如高血压、神经性高血压、稳定和不稳定绞痛、周围和心血管疾病、心率失常、血栓栓塞性疾病和局部缺血如心肌梗塞、脑中风、短时和局部缺血性发作、心绞痛、周围循环系统障碍及预防溶栓治疗、经皮经腔血管成形术(PTA)、经皮经腔冠脉血管成形术(PTCA)和分流术后的再狭窄。
11.按照权利要求7-9任一项的用于预防和/或治疗脑血管疾病，如大脑局部缺血、脑中风、再灌注损伤、脑损伤、水肿、脑血栓形成、痴呆和阿尔茨海默病的药物或药物组合物。
12.按照权利要求7-9任一项的用于预防和/或治疗泌尿生殖系统疾病，如前列腺肥大、失禁，特别是勃起功能障碍和女性性功能障碍的药物或药物组合物。
13.按照权利要求7-12任一项的药物或药物组合物，其特征是，该药物或药物组合物通过静脉内或口服给药。
14.按照权利要求1-4任一项的通式(I)化合物用于制备预防和/或治疗疾病的药物或药物组合物的用途。
15.按照权利要求14用于制备预防和/或治疗与cGMP-调节过程有关的疾病(＇cGMP-相关疾病＇)的药物或药物组合物的用途。
16.按照权利要求14或15用于制备预防和/或治疗心血管疾病、泌尿生殖系统疾病以及脑血管疾病的药物或药物组合物的用途。
17.按照权利要求14-16任一项的用于制备预防和/或治疗下列疾病的药物或药物组合物的用途：心血管疾病，如高血压、神经性高血压、稳定和不稳定绞痛、周围和心血管疾病、心率失常、血栓栓塞性疾病和局部缺血如心肌梗塞、脑中风、短时和局部缺血性发作、心绞痛、周围循环系统障碍及预防溶栓治疗、经皮经腔血管成形术(PTA)、经皮经腔冠脉血管成形术(PTCA)和分流术后的再狭窄。
18.按照权利要求14-16任一项的用于制备预防和/或治疗脑血管疾病，如大脑局部缺血、脑中风、再灌注损伤、脑损伤、水肿、脑血栓形成、痴呆和阿尔茨海默病的药物或药物组合物的用途。
19.按照权利要求14-16任一项的用于制备用于预防和/或治疗泌尿生殖系统疾病，如前列腺肥大、失禁，特别是勃起功能障碍和女性性功能障碍的药物或药物组合物的用途。
20.按照权利要求14-19任一项的用途，其特征为，该药物或组合物通过静脉内或口服给药。
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