CN1378535A - 四氢喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

具有特异且强力的AR结合亲和性、显示AR激动剂或拮抗剂作用的下式所示四氢喹啉衍生物或其盐,以及含有它们的药物组合物。

Description

四氢喹啉衍生物
技术领域
本发明涉及具有特异且强力的雄性激素受体结合亲和性、显示雄性激素受体激动剂或拮抗剂作用的四氢喹啉衍生物或其盐，以及含有它们的药物。
背景技术
雄性激素是C19甾类化合物的总称，是在男性正常的性分化和发育、青春期男性化、睾丸中初期造精功能的活化和维持男性功能中起重要作用的性激素。雄性激素的约90％从睾丸莱迪希氏细胞产生，其余10％由肾上腺产生，它主要以睾酮的形式产生，被分泌到血液中。睾酮被靶细胞摄取，通过5α-还原酶转化为生物活性强的二氢睾酮(DHT)。DHT与睾酮一起在男性第二性征的发育(皮脂腺增生，痤疮，出现体毛，变声，出现胡须)、外生殖器(阴茎、睾丸)、内生殖器(前列腺、精囊腺)的发育，性冲动和勃起的形成等方面起重要作用。
除这些主要作用以外，雄激素还具有如蛋白同化作用(骨骼肌、骨量的增大等)、抑制促性腺激素分泌的作用和加速红血球生成促进作用等生殖器系统以外的作用。雄性激素的靶细胞除了在外、内生殖器组织中存在以外，在脑、垂体、肌肉组织、骨、肾脏等广泛分布(N.Engl.J.Med.334，707-714，1996)。
除了这些作用以外，有报告显示雄性激素具有抗炎作用。通过抑制炎症细胞的增殖或抑制IL-6等细胞因子的产生，对关节炎和自身免疫疾病的缓解现在正渐渐明朗(Ann.Rheum.Dis.55，811-815，1996)。
所有的雄性激素的作用都是通过存在于靶细胞核内的分子量约10万的雄性激素受体(Androgen Receptor，以下称为AR)表现的。在1988年由Chang和Lubahn等克隆了AR的基因，得知它与雌激素、孕酮、盐皮质激素和糖皮质激素受体结构类似，它们形成了核内甾类受体家族(Science 240，324-326，327-330，1988)。具有高脂溶性的雄性激素通过被动扩散穿过靶细胞膜，在AR激素结合区域特异性且高亲和性地结合形成两分子复合体，与特定基因上游存在的雄性激素应答性DNA区域(Androgen Response Element：ARE)结合。结果，启动了靶基因的转录，引起mRNA的表达，产生负责雄性激素作用的功能蛋白质，发挥其作用(Trend in Endocrinology and Metabolism 9，317-324，1998)。在该机理中，与AR结合、发挥与睾酮等天然配体同样作用的化合物被定义为激动剂，而抑制其作用的化合物被称为拮抗剂。
作为AR激动剂，以前使用提高了给药后体内持续性的睾酮酯注射药(庚酸睾酮，丙酸睾酮)或在17α位导入甲基以保护17β位的羟基避免氧化失活从而提高了活性的口服药(甲睾酮，氟甲睾酮)。这些雄性激素甾类化合物制剂很多情况下对于目的疾病需要相对大量且长期给药。因此，这些制剂具有肝功能不良、男性化作用、女性声带变化(男性样的嘶哑)、胃肠障碍、欣快、躯干部多毛症、脱发等副作用。特别是，有人报告在17α位具有甲基的雄性激素剂会引起严重的肝功能不良(N.Engl.J.Med.334，707-714，1996)。近年来，正在开发对靶组织更具选择性、减轻甾体化合物副作用的非甾类AR激动剂，但在世界上被认可的化合物还没有开发出来。
作为AR拮抗剂，目前已使用作为黄体激素衍生物的乙酸氯地孕酮、乙酸环丙孕酮等甾性抗雄性激素剂作为治疗药。但是，有人指出，这些甾体化合物制剂通过其孕酮作用，使下丘脑-垂体的负反馈机制亢进，从而使血中孕酮水平降低，性机能和性欲减退(Drugs Aging 5，59-80，1994)。
为克服上述问题，开发了作为非甾性AR拮抗剂的氟他胺、比卡鲁胺。已知作为酰苯胺衍生物的氟他胺本身没有AR拮抗作用，通过代谢，将直接与羰基连接的α碳原子用羟基取代转化为羟基氟他胺来表现活性。该羟基被认为在拮抗作用中是不可缺少的(J.Med.Chem.31，954-959，1988)。氟他胺是在世界上第一个用于临床的非甾类AR拮抗药，但是其活性代谢物在血中的半衰期很短，必须每天3次大剂量地给药，存在用药顺应性问题(Clin.Pharmacokinet.34，405-417，1998)。另外，已报导氟他胺有腹泻或致死性严重肝功能障碍的副作用，成为临床使用的障碍(J Urol 57，172-174，1985；J Urol 155，209-212，1996)。
比卡鲁胺也是在α碳原子上具有羟基的酰苯胺衍生物，但是与羟基氟他胺相比与AR的结合亲和性高，且具有给药后血中的半衰期较长(约8天)的特征，因此可1天给药1次。但是，由于该药物对中枢的作用，频繁发生乳房压痛或肿胀的副作用(J.New Remedies & Clinics 48，307-321，1999)。
有人报告在动物试验水平，与使用氟他胺和比卡鲁胺给药的雄性大鼠交配的正常雌性大鼠的受孕率降低(The 80th Annual Meeting of TheEndocrine Society，P3-126，June 24-27，New Orleans，Louisiana，1998)。非甾性AR拮抗剂的另一问题是在长期使用中发生激动剂作用(J.Urol.153，1070-1072，1995)。特别是在前列腺癌的治疗中，需要完全阻断雄性激素的作用，因此激动剂作用的发生成为治疗中的大问题。
近年来，正在开发这样的对中枢神经系统和生殖系统作用小，且AR拮抗剂活性强的非甾性AR拮抗剂，但是还没有创制出得到全球认可的化合物。
本发明是着眼于通过AR治疗疾病和进行治疗研究而完成的，本发明的目的是提供具有特异且强的AR结合亲和性、显示AR激动剂或拮抗剂作用的非甾性新化合物和其盐，并进一步提供含有它们作为有效成分的药物。
发明内容
本发明的发明人为达到上述目的进行了深入研究，结果发现四氢喹啉衍生物具有通过AR起作用的生理活性，对与AR有关的疾病具有优秀的治疗效果。基于此发现完成了本发明。
即，本发明涉及下式所示的四氢喹啉衍生物或其盐：
Figure A0081418300061
式中，R1和R2分别独立地表示氢原子、碳原子数1～9的烷基、碳原子数1～9的烷氧基、卤原子、硝基、NR4R5(式中R4和R5分别独立地代表氢原子、碳原子数1～9的烷基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数7～9的芳烷基、芳基、碳原子数2～5的脂肪族酰基、碳原子数2～5的脂肪族酰氧基、芳香族酰基、碳原子数1～4的脂肪族磺酰基、芳香族磺酰基、碳原子数2～5的烷氧羰基、羟基草酰基或碳原子数3～7的烷氧草酰基)、羧基、碳原子数2～5的烷氧羰基、酰胺基、碳原子数2～5的烷基酰胺基、碳原子数1～4的烷硫基、碳原子数1～4的脂肪族亚磺酰基、碳原子数1～4的脂肪族磺酰基、氰基、氨磺酰基、碳原子数1～4的脂肪族氨磺酰基、脒基、三氟甲基、三氟甲氧基或四氟乙氧基；X表示CH、CH2、O、S或NR6(式中R6独立地具有前述R4的相同含义)，条件是X为CH时式中的虚线表示双键；i表示0～2的整数；Y表示可任选地被碳原子数1～9的烷基、碳原子数3～7的环烷基、羟基、碳原子数1～9的烷氧基或NR7R8(式中，R7和R8分别独立地与前述R4的定义相同)取代的碳原子数1～9的亚烷基；Z表示单键、-O-、-OCO-、-OSO2-、-S-、-SCO-、-SO-、-SO2-、-NR9-、-NR9CO-、-NR9SO2-、-NR9CONH-、-NR9CSNH-、-NR9COO-或-NR9COCO-(式中，R9表示氢原子、碳原子数1～9的烷基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数7～9的芳烷基、碳原子数2～5的烷氧基烷基、或可任选地被R10取代的芳基(式中，R10表示碳原子数1～9的烷基、碳原子数1～9的烷氧基、卤原子、硝基、芳基、NR11R12(式中，R11和R12分别独立地与前述R4的定义相同)、羧基、碳原子数2～5的烷氧羰基、酰胺基、碳原子数2～5的烷基酰胺基、碳原子数1～4的烷硫基、碳原子数1～4的脂肪族亚磺酰基、碳原子数1～4的脂肪族磺酰基、氰基、氨磺酰基、碳原子数1～4的脂肪族氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基或四氟乙氧基))；R3表示氢原子、碳原子数1～9的烷基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数7～9的芳烷基、碳原子数1～9的烷氧基、碳原子数2～5的烷氧基烷基、卤原子、取代的甲硅烷基、或可被R13取代的芳基(式中，R13独立地与前述R10的定义相同)，条件是只有Z表示单键时R3表示卤原子。
本发明还涉及含有式(I)所示四氢喹啉衍生物或其盐作为有效成分的药物、甾体受体调节剂和雄性激素受体调节剂。最佳实施方式
下面对前述式(I)中的取代基进行说明。
作为“碳原子数1～9的烷基”的具体例子，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、3-甲基丁基、新戊基、正己基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、正辛基、2-丙基戊基和正壬基等直链或支链烷基。
作为“碳原子数1～9的烷氧基”的具体例子，可列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、叔戊氧基、3-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基、3，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、正庚氧基、2-甲基己氧基、正辛氧基、2-丙基戊氧基和正壬氧基等直链或支链烷氧基。
作为“卤原子”的具体例子，可列举氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。
作为“碳原子数3～7的环烷基”的具体例子，可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。
作为“碳原子数7～9的芳烷基”的具体例子，可列举苄基、苯乙基、苯丙基等。
作为“芳基”的具体例子，可列举苯基、1-萘基和2-萘基。
作为“碳原子数2～5的脂肪族酰基”的具体例子，可列举乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基和新戊酰基等直链或支链脂肪族酰基。
作为“碳原子数2～5的脂肪族酰氧基”的具体例子，可列举乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基和新戊酰氧基等直链或支链脂肪族酰氧基。
作为“芳香族酰基”的具体例子，可列举苯甲酰基、甲苯甲酰基。
作为“碳原子数1～4的脂肪族磺酰基”的具体例子，可列举甲磺酰基、乙磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基和仲丁基磺酰基等直链或支链脂肪族磺酰基。
作为“芳香族磺酰基”的具体例子，可列举苯磺酰基、甲苯磺酰基。
作为“碳原子数2～5的烷氧羰基”的具体例子，可列举甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基和仲丁氧羰基等直链或支链烷氧羰基。
作为“碳原子数3～7的烷氧草酰基”的具体例子，可列举甲氧草酰基、乙氧草酰基、正丙氧草酰基、异丙氧草酰基、正丁氧草酰基、异丁氧草酰基、叔丁氧草酰基、仲丁氧草酰基、正戊氧草酰基、3-甲基丁氧草酰基、新戊氧草酰基等直链或支链烷氧草酰基。
作为“碳原子数2～5的烷基酰胺基”的具体例子，可列举甲基酰胺基、乙基酰胺基、正丙基酰胺基、异丙基酰胺基、正丁基酰胺基、异丁基酰胺基、叔丁基酰胺基、仲丁基酰胺基、正戊基酰胺基和叔戊基酰胺基等直链或支链烷基酰胺基。
作为“碳原子数1～4的烷硫基”的具体例子，可列举甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基和仲丁硫基等直链或支链烷硫基。
作为“碳原子数1～4的脂肪族亚磺酰基”的具体例子，可列举甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基和仲丁基亚磺酰基等直链或支链脂肪族亚磺酰基。
作为“碳原子数1～4的脂肪族磺酰基”的具体例子，可列举甲磺酰基、乙磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基和仲丁基磺酰基等直链或支链脂肪族磺酰基。
作为“碳原子数1～4的脂肪族氨磺酰基”的具体例子，可列举甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、正丙基氨磺酰基、异丙基氨磺酰基、正丁基氨磺酰基、异丁基氨磺酰基、叔丁基氨磺酰基和仲丁基氨磺酰基等直链或支链脂肪族氨磺酰基。
作为“碳原子数1～9的亚烷基”的具体例子，可列举亚甲基、亚乙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。
作为“碳原子数2～5的烷氧烷基”的具体例子，可列举甲氧甲基、乙氧甲基、正丙氧甲基、异丙氧甲基、正丁氧甲基、异丁氧甲基、叔丁氧甲基、仲丁氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、正丙氧乙基、异丙氧乙基、甲氧丙基、乙氧丙基和甲氧丁基等直链或支链烷氧烷基。
作为“取代的甲硅烷基”的具体例子，可列举三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和三苯基甲硅烷基等。
在式(I)所示本发明化合物中存在不对称碳原子时，其外消旋化合物、非对映异构体和各个旋光异构体都包括在本发明中。另外，若存在几何异构体时，(E)化合物、(Z)化合物和它们的混合物都包含在本发明中。
作为式(I)所示化合物的盐，只要是药理上可接受的盐都可以，对此没有特别的限制。可列举例如，氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐，硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐和碳酸盐等无机酸盐，甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等低级烷磺酸盐，苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳磺酸盐，乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等羧酸盐，甘氨酸盐、丙氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐，钠盐、钾盐等碱金属盐等。作为溶剂化物，可列举与丙酮、2-丁醇、2-丙醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚等形成的溶剂化物。
本发明的四氢喹啉衍生物，可通过如下所示方法制备。
[制备方法1]式中，所有符号定义同前，只是-Z-R3为SH、SOR3、SO2R3和NH2的情况除外。
式(I)所示本发明化合物，可通过使式(a)、(b)和(c)所示化合物在有或无酸存在下、在惰性溶剂中反应制备。
式(a)、(b)和(c)所示化合物为市售试剂或可通过常规化学反应容易从市售试剂制得。
对该反应具体说明的话，酸优选有机酸或无机酸，例如可使用乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸、四氯化锡、四氯化钛、三氟化硼乙醚配合物、二乙基氯化铝、乙基二氯化铝等。相对于式(a)所示化合物，酸的用量优选催化量到10当量。作为反应溶剂，只要是不显著妨碍本反应的都可以，对此没有特别的限制，优选二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、己烷、苯、甲苯、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、水或它们的混合物。反应温度优选-20℃～100℃，反应时间优选5分钟～48小时。
[制备方法2]
Figure A0081418300101
式中，TBDPS表示叔丁基二苯基甲硅烷基，其它符号定义同前。
本发明化合物中，式(Ib)所示化合物除可通过制备方法1制备之外，还可通过使式(Ia)所示化合物在酸或碱存在下水解、或通过氟化物处理脱保护的方法制备。
对该反应具体说明的话，酸优选有机酸、无机酸，可使用例如乙酸、三氟乙酸、盐酸或硫酸。作为碱，优选金属氢氧化物、金属碳酸盐，可使用例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠或碳酸钾等。作为氟化物可使用例如，氟化氢水溶液或四丁基氟化铵等。相对于式(Ia)所示化合物，酸、碱或氟化物的用量优选1～50当量。作为反应溶剂，只要是不显著妨碍本反应的都可以，对此没有特别的限制，优选二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、己烷、苯、甲苯、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、水或它们的混合物。反应温度优选0℃～100℃，反应时间优选30分钟～24小时。
[制备方法3]
Figure A0081418300111
式中，D表示氯代磺酰基或卤代羰基，Z1表示-OCO-或-OSO2-，其他符号定义同前。
本发明化合物中，式(Ic)所示化合物可通过使式(Ib)所示化合物和式(d)或(d’)所示化合物在有或无碱存在下、在无溶剂或惰性溶剂中反应制备。
作为“卤代羰基”的具体例子，可列举氯代羰基和溴代羰基。
对该反应具体说明的话，碱优选叔胺，例如三乙胺、吡啶等。相对于式(Ib)所示化合物，式(d)或(d’)所示化合物的用量优选为1-10当量。作为反应溶剂，只要是不显著妨碍本反应的都可以，对此没有特别的限制，优选二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺或四氢呋喃。反应温度优选为0℃～80℃，反应时间优选为30分钟～12小时。
[制备方法4]
Figure A0081418300112
式中，Boc表示叔丁氧羰基，其它符号定义同前。
本发明化合物中，式(If)所示化合物可通过酸处理式(Ie)所示化合物进行脱保护制备。
对该反应具体说明的话，酸优选有机酸或无机酸，可列举例如乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸或硫酸。相对于式(Ie)所示化合物，酸的用量优选1～50当量。作为反应溶剂，只要是不显著妨碍本反应的都可以，对此没有特别的限制，优选二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、己烷、苯、甲苯、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、水或它们的混合物。反应温度优选为0℃～100℃，反应时间优选为30分钟～24小时。
[制备方法5]式中，E表示氯代磺酰基、卤代羰基、异氰酸酯基或硫代异氰酸酯基，Z2表示-NHCO-、-NHSO2-、-NHCONH-或-NHCSNH-，其他符号定义同前。
本发明化合物中，式(Ig)所示化合物可通过使式(If)所示化合物和式(e)或(d’)所示化合物在有或无碱存在下、在无溶剂或惰性溶剂中反应制备。
作为“卤代羰基”的具体例子，可列举氯代羰基和溴代羰基。
对该反应具体说明的话，碱优选叔胺，例如三乙胺、吡啶等。相对于式(If)所示化合物，式(e)或(d’)所示化合物的用量优选为1～10当量。相对于式(e)或(d’)所示化合物，碱的用量优选为1当量到大大过量。作为反应溶剂，只要是不显著妨碍本反应的都可以，对此没有特别的限制，优选二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺或四氢呋喃。反应温度优选为0℃～80℃，反应时间优选为30分钟～12小时。
[制备方法6]式中，Z3表示单键、R3’表示卤原子。R3”表示卤原子以外的R3，其他符号定义同前。
本发明化合物中，式(Im)所示化合物可通过使式(Ik)所示化合物和式(f)所示化合物在有或无碱存在下、在无溶剂或惰性溶剂中反应制备。
对该反应具体说明的话，碱为例如三乙胺、吡啶、氢化钠、叔丁醇钾等。相对于式(Ik)所示化合物，式(f)所示化合物的用量优选1～10当量。相对于式(f)所示化合物，碱的用量优选为1当量到大大过量。作为反应溶剂，只要是不显著妨碍本反应的都可以，对此没有特别的限制，优选二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺或四氢呋喃。反应温度优选为0℃～100℃，反应时间优选为5分钟～24小时。
[制备方法7]
Figure A0081418300131
式中，Z4表示-SO-或-SO2-，其他符号定义同前。
本发明化合物中，式(In)所示化合物可通过使式(Im)所示化合物在氧化剂存在下、在惰性溶剂中氧化制备。
对该反应具体说明的话，作为氧化剂可列举例如过乙酸、间氯苯甲酸等。相对于式(Im)所示化合物，氧化剂的用量优选为1当量到大大过量。作为反应溶剂，只要是不显著妨碍本反应的都可以，对此没有特别的限制，优选二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺或四氢呋喃。反应温度优选为-20℃～100℃，反应时间优选为5分钟～24小时。
[制备方法8]
Figure A0081418300132
式中，所有符号定义同前。
本发明化合物中，式(Ip)所示化合物可通过使式(Io)所示化合物在酸或碱存在下、按照常规方法水解制备。
对该反应具体说明的话，作为酸优选有机酸或无机酸，可列举例如乙酸、三氟乙酸、盐酸或硫酸等。作为碱，优选金属氢氧化物、金属碳酸盐，可列举例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠或碳酸钾。相对于式(Io)所示化合物，酸或碱的用量优选为1～50当量。作为反应溶剂，只要是不显著妨碍本反应的都可以，对此没有特别的限制，优选水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或它们的混合物。反应温度优选为0℃～100℃，反应时间优选为30分钟～24小时。
用前述方法制备的本发明化合物，可以分离纯化成游离化合物、其盐、其水合物或乙醇化物等各种溶剂化物或结晶多形物质。本发明化合物的药学上可接受的盐可通过常规的成盐反应制备。分离纯化可适当使用萃取分离、结晶、各种色谱技术等化学操作进行。立体化学纯的旋光异构体可通过适当选择起始化合物合成，或通过外消旋化合物的光学拆分得到。
本发明的四氢喹啉衍生物或其盐具有优秀的甾体受体调节作用和AR调节作用。可使用这些物质作为有效成分制成药物、甾体受体调节剂或AR调节剂。这些药物可广泛用于各种与AR相关疾病的预防和治疗。
作为AR相关疾病，可列举以下的A类或B类。
A：可期望通过雄性激素的生理作用治愈的疾病：例如，男性性腺功能减退症、男性性功能障碍(阳萎、造精功能障碍引起的男性不育症)、性分化异常(男性两性畸形)、男性青春期迟发症、男性不育症、再生障碍性贫血、溶血性贫血、镰刀状红血球性贫血、特发性血小板减少性紫斑病、骨髓纤维化、肾性贫血、消耗性疾病(手术后、恶性肿瘤、外伤、慢性肾病、烧伤、爱滋病感染)、骨质疏松、晚期女性生殖器癌的疼痛缓解、不能手术的乳腺癌、乳腺病、子宫内膜异位症和女性性机能障碍。
B：雄性激素导致恶化的疾病：例如，前列腺癌、前列腺肥大症、男性化症、痤疮、皮脂溢、多毛症、脱发症、男性青春期早发症和多囊性卵巢综合征。
对于上述A类疾病，可使用本发明具有AR激动剂作用的化合物，例如，可列举下面实施例1、23、25、39、56、60、65、66和67的化合物。
对于上述B类疾病，可使用本发明具有AR拮抗剂作用的化合物，例如，可列举下面实施例6、7、8、9、13、19、20、21、29、35、40、53和62的化合物。
本发明的药物可广泛适用于这些与AR相关的疾病，即使对于这里没有列举的疾病，只要是现在或将来需要AR功能调节的情况，都可以使用本发明的药物。
本发明的药物可经口服或肠胃外途径给药，也可以全身给药或局部给药。
对于这些药物的剂型没有特别的限制，可根据给药途径适当选择。例如，可列举片剂、胶囊剂、糖衣片剂、颗粒剂、细粒剂、吸入剂、栓剂、液体/溶液剂、糖浆、干糖浆、悬浮剂、乳剂、洗剂、软膏、贴剂、喷雾剂、凝胶剂、滴鼻剂、滴眼剂、注射剂等。
这些制剂，可通过与有机或无机的固体或液体赋形剂、助剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂、其它药理上允许的各种添加剂混合来制备。
本发明药物对人的给药剂量，可根据治疗或预防的目的、患者的性别、年龄、健康状况、疾病的种类或程度、剂型、给药途径、给药期间等各种条件适当确定。本发明四氢喹啉衍生物的日剂量一般在约0.01～100mg/kg的范围内。
本发明的药物可在家畜、宠物、饲养或野生等温血动物中与雄性激素受体有关的疾病治疗中使用。此时的剂型和给药剂量可参考对人的剂型和给药剂量来确定。
下面将给出实施例对本发明的化合物和制造方法进行更详细的说明，但本发明并不因这些记载而受到限制性解释。
1H-NMR谱系用JNM-EX270型光谱仪(270MHz，日本电子(株)制)测定的，δ值用低场于四甲基硅烷(TMS)的ppm数表示。
在下面的结构式和表中，Me表示甲基、Et表示乙基、Pr表示丙基、Bu表示丁基、Ph表示苯基、Bn表示苄基、Ac表示乙酰基。[实施例1]2-甲基-2-(8-硝基-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-4-基)-丙烷-1-醇
Figure A0081418300151
将4-硝基苯胺9.8g、环戊二烯6.5ml和三氟乙酸5.5ml溶于70ml乙腈中，在0℃加入羟基三甲基乙醛10.0g。在室温搅拌30分钟后，减压蒸除溶剂。剩余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物4.8g。物理数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ值：7.85(s，1H)，7.84(d，J＝8.9Hz，1H)，6.47(d，J＝8.9Hz，1H)，5.96(brs，1H)，5.78(brs，1H)，3.98(d，J＝9.9Hz，1H)，3.64(d，J＝10.6Hz，1H)，3.55(d，J＝10.6Hz，1H)，3.54(d，J＝2.3Hz，1H)，2.87(ddt，J＝2.3，8.2，9.9Hz，1H)，2.48(dd，J＝9.9，15.5Hz，1H)，2.26(dd，J＝8.2，15.5Hz，1H)，1.11(s，3H)，0.96(s，3H).
按与实施例1同样操作，制造了实施例2～34所示的化合物。所得化合物的物理数据如表1～4所示。
表1
Figure A0081418300171
实施例序  号     R1     R2     R3                      1H-NMRδ：
    2   3-NO2   H  TBDPS   (CDCl3)：7.86(d，J＝2.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.6，8.9Hz，1H)，7.48-7.30(m，6H)，6.19(d，J＝8.9Hz，1H)，5.95(d，J＝2.6Hz，1H)，5.92(s，1H)，5.77(brs，1H)，3.97(d，J＝6.3Hz，1H)，3.61(d，J＝9.9Hz，1H)，3.55(d，J＝2.0Hz，1H)，3.44(d，J＝9.9Hz，1H)，2.83(dt，J＝10.2，6.3Hz，1H)，2.47(dd，J＝10.2，13.5Hz，1H)，2.22(ddd，J＝2.6，6.3，13.5Hz，1H)，1.14(s，9H)，1.11(s，3H)，0.87(s，3H).
    3   3-CN   H  TBDPS   (CDCl3)：7.70-7.60(m，4H)，7.48-7.34(m，6H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，6.27(d，J＝8.3Hz，1H)，5.86(brs，1H)，5.75(brs，1H)，3.93(d，J＝7.3Hz，1H)，3.59(d，J＝9.9Hz，1H)，3.49(d，J＝1.7Hz，1H)，3.41(d，J＝9.9Hz，1H)，2.81(dt，J＝9.9，7.3Hz，1H)，2.49(dd，J＝9.9，15.8Hz，1H)，2.19(dd，J＝7.3，15.8Hz，1H)，1.12(s，9H)，1.09(s，3H)，0.85(s，3H).
    4   3-NO2   1-OH   TBDPS   (CDCl3)：7.64(d，J＝6.3Hz，4H)，7.46-7.30(m，7H)，6.52(d，J＝8.6Hz，1H)，5.72-5.62(m，2H)，4.77(d，J＝8.9Hz，1H)，3.53-3.40(m，4H)，3.02-2.91(m，1H)，2.61-2.51(m，1H)，2.23-2.12(m，1H)，1.08(s，9H)，1.06(s，3H)，0.85(s，3H).
    5   2-NO2   1-OH   TBDPS   (CDCl3)：7.73-7.55(m，5H)，7.46-7.31(m，7H)，5.95(brs，1H)，5.75-5.73(m，1H)，5.69(brs，1H)，3.97(d，J＝7.6Hz，1H)，3.60(brs，1H)，3.55(d，J＝10.2Hz，1H)，3.46(d，J＝10.2Hz，1H)，2.87(q，J＝8.6Hz，1H)，2.52-2.43(m，1H)，2.25-2.16(m，1H)，1.09(s，9H)，1.07(s，3H)，0.93(s，3H).
    6   3-NO2   H  CH2OMe (CDCl3)：7.86(s，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，6.45(d，J＝8.6Hz，1H)，5.96(ddd，J＝1.7，2.3，5.6Hz，1H)，5.77(dd，J＝1.0，5.6Hz，1H)，5.65(s，1H)，4.68(d，J＝6.6Hz，1H)，4.63(d，J＝6.6Hz，1H)，3.99(d，J＝8.3Hz，1H)，3.52(d，J＝2.0Hz，1H)，3.49(d，J＝2.0Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.35(d，J＝9.2Hz，1H)，2.87(dt，J＝10.2，8.3Hz，1H)，2.48(ddd，J＝2.3，10.2，15.5Hz，1H)，2.26(ddd，J＝1.7，8.3，15.5Hz，1H)，1.11(s，3H)，1.00(s，3H).
    7   4-NO2   H  H (CDCl3)：7.12(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)，7.00(t，J＝8.3Hz，1H)，6.74(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)，5.73(dd，J＝1.3，4.3Hz，1H)，5.62(ddd，J＝1.7，2.3，4.3Hz，1H)，5.13(s，3H)，4.65(d，J＝7.3Hz，1H)，3.59(d，J＝10.9Hz，1H)，3.54(d，J＝10.9Hz，1H)，3.41(d，J＝2.3Hz，1H)，2.95(ddt，J＝2.3，9.9，7.3Hz，1H)，2.59(ddd，J＝2.3，9.9，15.8Hz，1H)，2.22(ddd，J＝1.7，7.3，15.8Hz，1H)，1.08(s，3H)，0.97(s，3H).
    8   4-CN   H  H (CDCl3)：6.98(d，J＝4.6Hz，2H)，6.75(t，J＝4.6Hz，1H)，6.20(brs，1H)，5.77(brs，1H)，4.24(d，J＝8.3Hz，1H)，3.55(s，2H)，3.30(s，1H)，3.02(dq，J＝2.3，8.3Hz，1H)，2.65(dd，J＝8.3，15.5Hz，1H)，2.28(dd，J＝8.3，15.5Hz，1H)，1.09(s，3H)，0.97(s，3H).
    9   3-NO2   H  Me (CDCl3)：7.86-7.82(m，2H)，6.44(d，J＝9.6Hz，1H)，5.96(ddd，J＝1.7，3.0，5.9Hz，1H)，3.97(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，3.49(d，J＝1.7Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.35(d，J＝9.2Hz，1H)，3.18(d，J＝9.2Hz，1H)，2.84(dt，J＝10.2，8.3Hz，1H)，2.47(ddd，J＝2.3，10.2，15.8Hz，1H)，2.24(dd，J＝8.3，15.8Hz，1H)，1.09(s，3H)，0.96(s，3H)，
    10   3-CN   H  Me (CDCl3)：7.18-7.15(m，2H)，6.47(d，J＝8.9Hz，1H)，5.87(ddd，J＝1.7，3.0，5.6Hz，1H)，5.75(dd，J＝1.3，4.3Hz，1H)，5.44(s，1H)，3.92(d，J＝8.3Hz，1H)，3.42(d，J＝2.3Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.32(d，J ＝ 8.9Hz，1H)，3.17(d，J＝8.9Hz，1H)，2.82(dt，J＝9.9，8.3Hz，1H)，2.49(ddd，J＝2.3，9.9，15.8Hz，1H)，2.21(ddd，J＝1.3，8.3，15.8Hz，1H)，1.07(s，3H)，0.93(s，3H).
    11   3-NO2   H   Et (CDCl3：7.86(s，1H)，7.84(d，J＝9.9Hz，1H)，6.40(d，J＝9.9Hz，1H)，6.15(s，1H)，5.96-5.95(m，1H)，5.77(s，1H)，3.97(d，J＝7.9Hz，1H)，3.54-3.44(m，3H)，3.38(d，J＝8.9，1H)，3.23(d，J＝8.9Hz，1H)，2.84(dt，J＝10.2，7.9Hz，1H)，2.47(ddd，J＝2.3，10.2，15.8Hz，1H)，2.24(dd，J＝7.9，15.8Hz，1H)，1.26(t，J＝6.9Hz，3H)，1.10(s，3H)，0.94(s，3H).
    12   3-CN   H   Et (CDCl3)：7.18-7.15(m，2H)，6.43(d，J＝8.9Hz，1H)，5.86(t，J＝2.6Hz，1H)，5.76-5.72(m，2H)，3.92(d，J＝7.6Hz，1H)，3.48(q，J＝6.9Hz，2H)，3.40(d，J＝2.0Hz，1H)，3.35(d，J＝8.9Hz，1H)，3.20(d，J＝8.9Hz，1H)，2.82(dt，J＝10.2，7.6Hz，1H)，2.50(ddd，J＝2.0，10.2，15.8Hz，1H)，2.22(ddd，J＝1.0，7.6，15.8Hz，1H)，1.24(t，J＝6.9Hz，3H)，1.08(s，3H)，0.92(s，3H).
    13   3-NO2   H   Bn (CDCl3)：7.84(s，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，7.42-7.29(m，5H)，6.23(d，J＝8.9Hz，1H)，5.97(s，1H)，5.95(ddd，J＝1.7，2.3，5.6Ha，1H)，5.75(d，J＝5.6Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.97(d，J＝8.2Hz，1H)，3.51(d，J＝2.3Hz，1H)，3.46(d，J＝8.9Hz，1H)，3.32(d，J＝8.9Hz，1H)，2.84(dt，J＝9.9，8.2Hz，1H)，2.46(ddd，J＝2.3，9.9，15.8Hz，1H)，2.23(dd，J＝8.2，15.8Hz，1H)，1.12(s，3H)，0.96(s，3H).
    14   3-CN   H   Bn (CDCl3)：7.41-7.27(m，5H)，7.17(s，1H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，6.28(d，J＝8.3Hz，1H)，5.85(ddd，J＝1.3，2.0，5.6Ha，1H)，5.74(d，J＝5.6Hz，1H)，5.55(s，1H)，4.51(s，2H)，3.92(d，J＝8.3Hz，1H)，3.52-3.49(m，2H)，3.30(d，J＝8.9Hz，1H)，2.82(dt，J＝9.9，8.3Hz，1H)，2.48(ddd，J＝2.0，9.9，15.5Hz，1H)，2.21(ddd，J＝1.3，8.3，15.5Hz，1H)，1.10(s，3H)，0.94(s，3H).
    15   3-COOH   H   H (DMSO-d6)：11.97(s，1H)，7.47(s，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，5.91(brs，1H)，5.66(brs，1H)，4.93(brs，1H)，3.90(d，J＝78.3Hz，1H)，3.36-3.26(m，3H)，2.77(dd，J＝8.3，17.5Hz，1H)，2.63-2.27(m，1H)，2.18(dd，J＝8.3，14.4Hz，1H)，0.94(s，3H)，0.88(s，3H).
    16  3-SMe   H   H (CDCl3)：7.01(s，1H)，7.00-6.95(m，1H)，6.53(d，J＝8.3Hz，1H)，5.92-5.86(m，1H)，5.75-5.72(m，1H)，3.96-3.92(m，1H)，3.58(d，J＝11.0Hz，2H)，3.49(d，J＝11.0Hz，1H)，3.35(d，J＝1.7Hz，1H)，2.86(ddd，J＝2.3，8.3，18.0Hz，1H)，2.65-2.52(m，1H)，2.40(s，3H)，2.31-2.21(m，1H)，1.05(s，3H)，1.00(s，3H).
    17  3-SOMe   H   H (CDCl3)：7.27-7.23(m，1H)，7.16(dt，J＝1.7，8.3Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.3，12.0Hz，1H)，5.90(brs，1H)，5.74(brs，1H)，3.99(d，J＝7.9Hz，1H)，3.53(s，1H)，3.52(s，1H)，3.42(d，J＝4.0Hz，1H)，2.92-2.81(m，1H)，2.67(s，3H)，2.60-2.49(m，1H)，2.29-2.20(m，1H)，1.08(s，3H)，0.95(s，3H).
    18  3-SO2Me   H   H (CDCl3)：7.45-7.39(m，2H)，6.55(d，J＝8.6Hz，1H)，5.92(brs，1H)，5.76(brs，1H)，3.99(brs，1H)，3.57-3.47(m，1H)，2.98(s，3H)，2.98-2.85(m，1H)，2.56-2.45(m，1H)，2.29-2.19(m，1H)，1.26(s，8H)，1.09(s，3H).
表2
Figure A0081418300211
  实施例序  号  R1  R8                              1H-NMR(CDCl3)δ：
    19  NO2  Me 7.88-7.84(m，2H)，6.54(d，J＝9.2Hz，1H)，5.99-5.97(m，1H)，5.78-5.76(m，1H0，4.84(brs，1H)，4.02(d，J＝8.3Hz，1H)，3.63(d，J＝2.6Hz，1H)，3.23(s，3H)，2.81-2.75(m，1H)，2.51-2.42(m，1H)，2.22-2.16(m，1H)，1.27(s，3H)，1.22(s，3H).
    20  CN  Me 7.21(s，1H)，7.19(d，J＝8.6Hz，1H)，6.55(d，J＝8.6Hz，1H)，5.91-5.89(m，1H)，5.77-5.75(m，1H)，4.53(brs，1H)，3.96(d，J＝8.3Hz，1H)，3.57(d，J＝2.2Hz，1H)，3.22(s，3H)，2.85-2.71(m，1H)，2.52-2.43(m，1H)，2.22-2.14(m，1H)，1.25(s，3H)，1.21(s，3H).
    21  NO2  Bn 7.88-7.82(m，2H)，7.41-7.27(m，5H)，6.47(d，J＝8.9Hz，1H)，6.00(ddd，J＝1.7，2.3，5.5Hz，1H)，5.78(d，J＝5.6Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.51(d，J＝11.2Hz，1H)，4.45(d，J＝11.2Hz，1H)，4.04(d，J＝8.2Hz，1H)，3.76(d，J＝2.3Hz，1H)，2.85(dt，J＝10.2，8.2Hz，1H)，2.49(ddd，J＝2.3，10.2，15.8Hz，1H)，2.23(ddd，J＝1.7，8.2，15.8Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.33(s，3H).
    22  CN  Bn 7.65-7.16(m，7H)，6.49(d，J＝8.3Hz，1H)，5.91(ddd，J＝1.7，2.3，5.6Hz，1H)，5.76(dd，J＝2.3，5.6Hz，1H)，4.60(s，1H)，4.50(d，J＝11.2Hz，1H)，4.44(d，J＝11.2Hz，1H)，3.99(d，J＝8.3Hz，1H)，3.70(d，J＝2.3Hz，1H)，2.83(dt，J＝9.9，8.3Hz，1H)，2.50(ddd，J＝2.3，9.9，14.2Hz，1H)，2.20(ddd，J＝1.7，8.3，14.2Hz，1H)，1.39(s，3H)，1.32(s，3H).
                          表3
Figure A0081418300221
  实施例序  号  R1  R14  R15   Z  R3             1H-NMR(CDCl3)δ：
    23  NO2  Me  Me  OCO  Me (CDCl3)：7.88(s，1H)，7.86(d，J＝9.2Hz，1H)，6.49(d，J＝9.2Hz，1H)，5.69(d，J＝5.5Hz，1H)，5.77(d，J＝5.6Hz，1H)，4.12(d，J＝11.2Hz，1H)，4.00(d，J＝8.3Hz，1H)，3.87(d，J＝11.2Hz，1H)，3.50(d，J＝2.3Hz，1H)，2.89(dt，J＝9.9，8.3Hz，1H)，2.47(dd，J＝9.9，15.8Hz，1H)，2.27(dd，J＝8.8，15.8Hz，1H)，2.01(s，3H)，1.09(s，3H)，1.08(s，3H).
    24  NO2  H  H  NHCOO  But 7.71-7.66(m，2H)，6.35(d，J＝9.6Hz，1H)，5.70-5.68(m，1H)，5.56-5.54(m，1H)，3.79(d，J＝7.3Hz，1H)，3.49-3.34(m，2H)，3.07-2.97(m，1H)，2.68-2.59(m，1H)，2.26-2.13(m，1H)，1.58(s，9H)，1.56-1.46(m，2H).
    25  NO2  Me  Me  NHCOO  But 7.86-7.82(m，2H)，6.58(d，J＝8.6Hz，1H)，5.96-5.94(m，1H)，5.77-5.74(m，1H)，4.84(brs，1H)，4.70(m，1H)，3.98(d，J＝8.6Hz，1H)，3.46-3.34(m，2H)，2.92-2.84(m，2H)，2.54-2.44(m，1H)，2.31-2.23(m，1H)，1.34(s，9H)，1.03(s，3H)，0.99(s，3H).
    26   CN  Me  Me  NHCOO  But 7.19(s，1H)，7.17(d，J＝7.9Hz，1H)，6.64(d，J＝7.9Hz，1H)，5.88-5.85(m，1H)，5.76-5.74(m，1H)，4.69(brs，1H)，3.98(d，J＝7.9Hz，1H)，3.42-3.38(m，1H)，3.27(brs，1H)，2.92-2.81(m，2H)，2.55-2.45(m，1H)，2.30-2.21(m，1H)，1.35(s，9H)，1.01(s，3H)，0.99(s，3H).
    27  NO2  H  H S Me 7.90(s，1H)，7.85(dd，J＝2.3，8.9Hz，1H)，6.64(d，J＝8.9Hz，1H)，5.90(brs，1H)，5.79(brs，1H)，4.00(d，J＝8.6Hz，1H)，，3.66(dt，J＝3.3，6.6Hz，1H)，2.86(ddd，J＝3.3，8.6，17.0Hz，1H)，2.77-2.57(m，2H)，2.58-2.39(m，1H)，2.28(dd，J＝8.6，17.0Hz，1H)，2.17(s，3H)，1.91-1.81(m，2H).
    28  NO2  Me  Me S Ph 7.87-7.81(m，3H)，7.39-7.35(m，2H)，7.30-7.18(m，2H)，6.42(d，J＝8.9Hz，1H)，5.96(brs，1H)，5.77(brs，1H)，4.48(brs，1H)，3.99(d，J＝8.9Hz，1H)，3.63(brs，1H)，3.10(d，J＝12.5Hz，1H)，3.03(d，J＝12.5Hz，1H)，3.01-2.91(m，1H)，2.52-2.40(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，1.17(s，6H).
    29  NO2  Me  Me 单键 Cl 7.88-7.84(m，2H)，6.54(d，J＝8.6Hz，1H)，5.97(brs，1H)，5.77(brs，1H)，4.43(brs，1H)，4.02(d，J＝7.9Hz，1H)，3.64(d，J＝2.3Hz，1H)，3.56(d，J＝11.0Hz，1H)，2.52(d，J＝11.0Hz，1H)，2.93(q，J＝8.3Hz，1H)，2.47(ddd，J＝2.3，10.0，15.0Hz，1H)，2.25(dd，J＝6.6，8.3Hz，1H)，1.18(s，3H)，1.14(s，3H).
    30  NO2  Me  Me 单键 Br 7.88-7.85(m，2H)，6.55(d，J＝8.9Hz，1H)，5.97(brs，1H)，5.77(brs，1H)，4.33(brs，1H)，4.03(d，J＝7.6Hz，1H)，3.64(brs，1H)，3.52-3.43(m，2H)，2.95(dd，J＝7.9，17.5Hz，1H)，2.52-2.43(m，1H)，2.26(dd，J＝4.9，14.5Hz，1H)，1.21(s，3H)，1.18(s，3H).
                    表4
Figure A0081418300241
实施例序  号  i   R3                        1H-NMR(CDCl3)δ：
    31  O   Me 8.22(d，J＝2.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.6，9.2Hz，1H)，6.42(d，J＝9.2Hz，1H)，5.99(brs，1H)，5.13(d，J＝7.3Hz，1H)，3.94-3.74(m，2H)，3.60(d，J＝2.3Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.36(d，J＝9.2Hz，1H)，3.16(d，J＝9.2Hz，1H)，2.16(q，J＝9.6Hz，1H)，1.96-1.87(m，2H)，1.11(s，3H)，0.96(s，3H).
    32  O   Bn 8.21(d，J＝2.3Hz，1H)，7.87(dd，J＝2.3，8.9Hz，1H)，7.43-7.30(m，5H)，6.22(d，J＝8.9Hz，1H)，6.10(brs，1H)，5.11(d，J＝7.3Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.88(q，J＝7.9Hz，1H)，3.77(q，J＝6.9Hz，1H)，3.61(d，J＝2.3Hz，1H)，3.46(d，J＝8.9Hz，1H)，3.33(d，J＝8.9Hz，1H)，2.61(q，J＝7.3Hz，1H)，1.95-1.86(m， 2H)，1.14(s，3H)，0.97(s，3H).
    33  l   Me 8.23(d，J＝2.6Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.6，8.9Hz，1H)，6.43(d，J＝8.9Hz，1H)，5.89(brs，1H)，5.01(d，J＝5.6Hz，1H)，3.66-3.60(m，1H)，3.49-3.34(m，1H)，3.37(s，3H)，3.32(d，J＝8.9Hz，1H)，3.17(d，J＝8.9Hz，1H)，2.27-2.24(m，1H).1.84-1.49(m，5H).1.13(s，3H)，0.98(s，3H).
    34  l   Bn 8.25-8.23(m，1H)，7.90(dd，J＝2.3，8.9Hz，1H)，7.45-7.31(m，5H)，6.20(d，J＝8.9Hz，1H)，5.01(d，J＝5.3Hz，1H)，4.90(d，J＝5.3Hz，1H)，4.59(d，J＝11.9Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.44(d，J＝11.9Hz，1H)，3.66-3.62(m，1H)，3.49-3.30(m，2H)，3.29-3.16(m，2H)，2.28-2.05(m，1H)，1.80-1.34(m，3H)，1.16(s，3H)，0.98(s，3H).
[实施例35]4-(2-羟基-1，1’-二甲基-乙基)-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-8-腈的制备
Figure A0081418300242
将实施例3的化合物6.75g溶于60ml四氢呋喃中，在0℃加入四丁基氟化铵的1M四氢呋喃溶液20ml。在0℃搅拌1小时后，减压蒸除溶剂。剩余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到标题化合物3.6g。物理数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ值：7.19(s，1H)，7.17(d，J＝7.9Hz，1H)，6.50(d，J＝7.9Hz，1H)，5.87(brs，1H)，5.77(brs，1H)，3.93(d，J＝8.2Hz，1H)，3.60(d，J＝10.6Hz，1H)，3.53(d，J＝10.6Hz，1H)，3.47(brs，1H)，2.86(dt，J＝9.9，8.2Hz，1H)，2.50(dd，J＝9.9，15.8Hz，1H)，2.25(dd，J＝8.2，15.8Hz，1H)，1.09(s，3H)，0.96(s，3H).
按与实施例35同样的操作，制造了实施例36～39所示的化合物，所得化合物的物理数据如表5、6所示。
                      表5
Figure A0081418300251
  实施例号   R1                                 1H-NMRδ：
    36  2-NO2 (CDCl3)：7.37(d，J＝8.9Hz，1H).6.45(d，J＝8.9Hz，1H)，5.68(brs，1H)，4.80(d，J＝8.9Hz，1H)，3.61(d，J＝10.9Hz，1H)，3.49(d，J＝10.9Hz，1H)，3.30(brs，1H)，2.98(q，J＝8.3Hz，1H)，2.62-2.50(m，1H)，2.25(dd，J＝8.3，15.2Hz，1H)，1.05(s，3H)，1.03(s，3H).
    37  3-NO2 (DMSO-d6)：10.12(s，1H)，7.45(s，1H)，7.32(s，1H)，6.45(s，1H)，5.99(brs，1H)，5.71(d，J＝5.3Hz，1H)，5.25(t，J＝4.6Hz，1H)，3.96(d，J＝7.9Hz，1H)，3.44(s，1H)，3.44-3.28(m，2H)，2.81(q，J＝8.6Hz，1H)，2.60-2.45(m，1H)，2.39-2.19(m，1H)，1.03(s，3H)，0.89(s，3H).
                        表6
Figure A0081418300261
实施例序  号 i                               1H-NMR(CDCl3)δ：
    38 o   8.22(d，J＝2.6Hz，1H)，7.80(dd，J＝2.3，8.9Hz，1H)，6.45(d，J＝8.9Hz，1H)，6.02(brs，1H)，5.13(d，J＝7.3Hz，1H)，3.90(q，J＝8.3Hz，1H)，3.79(q，J＝7.3Hz，1H)，3.65(d，J＝10.3Hz，1H)，3.64(d，J＝2.3Hz，1H)，3.56(d，J＝10.3Hz，1H)，2.64(q，J＝9.6Hz，1H)，2.17-1.90(m，2H)，1.13(s，3H)，0.97(s，3H).
    39 l   8.23(d，J＝2.6Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.6，9.2Hz，1H)，6.43(d，J＝9.2Hz，1H)，5.92(brs，1H)，5.02(d，J＝5.3Hz，1H)，3.67-3.43(m，3H)，2.30-2.26(m，2H)，1.85-1.49(m，5H)，1.15(s，3H)，0.99(s，3H).
[实施例40]乙酸2-(8-氰基-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-4-基)-2-甲基丙基酯的制备
Figure A0081418300262
将实施例35的化合物1.74g溶于20ml吡啶，在0℃加入乙酸酐5ml。在室温搅拌12小时后，减压蒸除溶剂。剩余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到标题化合物1.1g。其物理数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ值：7.21(s，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，6.52(d，J＝8.3Hz，1H)，5.87(brs，1H)，5.77(brs，1H)，4.38(s，1H)，4.10(d，J＝11.2Hz，1H)，3.95(d，J＝7.9Hz，1H)，3.86(d，J＝11.2Hz，1H)，3.43(brs，1H)，2.87(d，J＝7.6Hz，1H)，2.49(dd，J＝9.9，15.2Hz，1H)，2.25(dd，J＝7.6，15.2Hz，1H)，2.11(s，3H)，1.07(s，6H).
按与实施例40同样的操作，制造了实施例41～48所示的化合物，所得化合物的物理数据如表7所示。
                               表7
Figure A0081418300271
  实施例序  号     Z     R3                    1H-NMR(CDCl3)δ：
    41   OCO     Et 7.88(s，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，1H)，6.49(d，J＝8.6Hz，1H)，5.96(brs，1H)，5.78(brs，1H)，4.73(s，1H)，4.14(d，J＝11.2Hz，1H)，4.00(d，J＝7.9Hz，1H)，3.87(d，J＝11.2Hz，1H)，3.49(brs，1H)，2.89(q，J＝7.9Hz，1H)，2.53-2.47(m，1H)，2.41(q，J＝7.6Hz，1H)，2.28(dd，J＝7.9，14.2Hz，1H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)，1.09(s，6H).
    42   OCO     Pr1 7.88(s，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，6.48(d，J＝7.9Hz，1H)，5.96(dd，J＝3.0，4.3Hz，1H)，5.77(d，J＝4.3Hz，1H)，4.75(s，1H)，4.14(d，J＝11.2Hz，1H)，4.00(d，J＝8.3Hz，1H)，3.86(d，J＝11.2Hz，1H)，3.50(d，J＝1.7Hz，1H)，2.89(q，J＝8.3Hz，1H)，2.62(q，J＝6.9Hz，1H)，2.49(dd，J＝8.3，15.5Hz，1H)，2.28(dd，J＝8.3，15.5Hz，1H)，1.22(d，J＝6.9Hz，3H)，1.21(d，J＝6.9Hz，3H)，1.09(s，6H).
    43   OCO     Bun 7.88(s，1H)，7.86(d，J＝8.9Hz，1H)，6.49(d，J＝8.9Hz，1H)，5.95(brs，1H)，5.78(brs，1H)，4.73(s，1H)，4.14(d，J＝11.6Hz，1H)，3.99(d，J＝9.6Hz，1H)，3.86(d，J＝11.2Hz，1H)，3.49(d，J＝2.3Hz，1H)，2.89(q，J＝9.6Hz，1H)，2.47(dd，J＝9.6，15.2Hz，1H)，2.37(t，J＝7.3Hz，1H)，2.27(dd，J＝9.6，15.2Hz，2H)，1.69-1.60(m，2H)，1.47-1.16(m，2H)，1.08(s，6H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H).
    44   OCO     But 7.88(s，1H)，7.86(d，J＝9.2Hz，1H)，6.49(d，J＝9.2Hz，1H)，5.95(brs，1H)，5.77(brs，1H)，4.67(s，1H)，4.13(d，J＝11.6Hz，1H)，3.99(d，J＝8.6Hz，1H)，3.84(d，J＝11.6Hz，1H)，3.49(brs，1H)，2.89(dt，J＝9.9，8.6Hz，1H)，2.47(dd，J＝9.9，15.2Hz，1H)，2.27(dd，J＝8.6，15.2Hz，1H)，1.25(s，9H)，1.09(s，6H).
    45   OCO     Ph 8.02(d，J＝7.3Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.84(dd，J＝2.6，8.9Hz，1H)，7.62(t，J＝7.3Hz，2H)，7.59-7.45(m，2H)，6.43(d，J＝8.9Hz，1H)，5.96(d，J＝2.0Hz，1H)，5.79(brs，1H)，4.75(s，1H)，4.36(d，J＝11.2Hz，1H)，4.17(d，J＝11.2Hz，1H)，4.01(d，J＝8.3Hz，1H)，3.60(d，J＝2.3Hz，1H)，2.95(q，J＝8.3Hz，1H)，2.51(dd，J＝8.3，15.2Hz，1H)，2.31(dd，J＝8.3，15.2Hz，1H)，1.20(s，3H)，1.18(s，3H).
    46   OCO     4-F-Ph 8.05(dd，J＝5.3，8.6Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.84(d，J＝8.9Hz，1H)，7.16(t，J＝8.6Hz，2H)，6.45(d，J＝8.9Hz，1H)，5.96(brs，1H)，5.79(brs，1H)，4.63(s，1H)，4.35(d，J＝11.2Hz，1H)，4.16(d，J＝11.2Hz，1H)，4.00(d，J＝8.6Hz，1H)，3.58(d，J＝2.0Hz，1H)，2.95(q，J＝8.6Hz，1H)，2.51(dd，J＝8.6，13.2Hz，1H)，2.32(dd，J＝8.6，13.2Hz，1H)，1.19(s，3H)，1.18(s，3H).
    47   OSO2     Et 7.89(s，1H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，6.54(d，J＝7.6Hz，1H)，5.97(ddd，J＝2.3，3.0.5.6Hz，1H)，5.78(brs，1H)，4.55(s，1H)，4.18(d，J＝10.2Hz，1H)，4.07(d，J＝10.2Hz，1H)，4.02(d，J＝7.9Hz，1H)，3.56(d，J＝2.3Hz，1H)，3.18(q，J＝7.3Hz，1H)，2.91(dq，J＝2.3，7.9Hz，1H)，2.49(ddd，J＝2.3，7.9，13.9Hz，1H)，2.27(ddd，J＝3.0，7.9，13.9Hz，1H)，1.44(t，J＝7.3Hz，3H)，1.16(s，3H)，1.12(s，3H).
    48   OSO2     4-F-Ph 7.93(dd，J＝5.0，8.9Hz，2H)，7.89-7.85(m，2H)，7.24(t，J＝8.9Hz，2H)，6.49(d，J＝9.6Hz，1H)，5.94(dt，J＝1.7，2.6Hz，1H)，5.73(d，J＝2.6Hz，1H)，4.48(s，1H)，3.96(d，J＝8.3Hz，1H)，3.93(d，J＝9.9Hz，1H)，3.89(d，J＝9.9Hz，1H)，3.47(d，J＝2.0Hz，1H)，2.80(dt，J＝10.9，8.3Hz，1H)，2.39(ddd，J＝2.6，8.3，15.5Hz，1H)，2.17(ddd，J＝1.7，10.9，15.5Hz，1H)，1.07(s，3H)，1.05(s，3H).
[实施例49]2-甲基-2-(8-硝基-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-4-基)-丙胺的制备
Figure A0081418300281
将实施例25的化合物200mg溶于5ml乙酸乙酯中，加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液1ml。在室温搅拌一夜后，减压蒸除溶剂。剩余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)，得到标题化合物123mg。其物理数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ值：8.01(brs，1H)，7.81-7.77(m，2H)，7.45(s，1H)，6.90(d，J＝9.9Hz，1H)，6.38(brs，1H)，5.97-5.95(m，1H)，5.74-5.72(m，1H)，4.00(d，J＝8.6Hz，1H)，3.52(brs，1H)，3.47(dd，J＝7.3，14.2Hz，1H)，2.47-2.37(m，1H)，2.27-2.22(m，1H)，1.24(s，3H)，1.17(s，3H).[实施例50]2-(8-硝基-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-4-基)-丙胺的制备
Figure A0081418300291
使用实施例24的化合物65mg，按与实施例49同样的操作，得到标题化合物32mg。其物理数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ值：7.90-7.85(m，2H)，6.54(d，J＝9.5Hz，1H)，5.89-5.87(m，1H)，5.75-5.73(m，1H)，3.98(d，J＝7.9Hz，1H)，3.68-3.53(m，1H)，3.26-3.16(m，1H)，2.87-2.78(m，1H)，2.45-2.32(m，2H)，1.75-1.65(m，2H).[实施例51]N-[2-(8-硝基-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-4-基)-乙基]-乙酰胺的制备
Figure A0081418300292
将实施例50的化合物40mg和三乙胺0.04ml溶于2ml二甲基甲酰胺中，加入乙酸酐0.62ml。在室温搅拌2小时后，用水和乙酸乙酯稀释反应混合物。将乙酸乙酯层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物36mg。物理数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ值：7.90(s，1H)，7.86(d，J＝8.9Hz，1H)，6.57(d，J＝8.9Hz，1H)，5.92-5.89(m，1H)，5.79-5.74(m，1H)，5.29(brs，1H)，3.95(d，J＝7.9Hz，1H)，3.63-3.44(m，2H)，3.35-3.23(m，1H)，2.84-2.78(m，1H)，2.46-2.28(m，2H)，2.01(s，3H).
按与实施例51同样的操作，制造了实施例52～63所示的化合物，所得化合物的物理数据如表8所示。
                        表8
Figure A0081418300311
实施例序  号     Z     R8                     1H-NMR(CDCl3)δ：
    52     NHCO     Me 7.85(s，1H)，7.83(d，J＝9.9Hz，1H)，6.63(d，J＝9.9Hz，1H)，6.22(brs，1H)，5.82-5.80(m，1H)，5.78-5.75(m，1H)，5.10(brs，1H)，3.95(d，J＝8.3Hz，1H)，3.62(dd，J＝7.9，14.2Hz，1H)，3.30(m，1H)，2.93-2.81(m，1H)，2.52-2.42(m，1H))，2.31-2.28(m，1H)，1.97(s，3H)，1.06(s，8H)，1.01(s，3H).
    53     NHCO     Pr1 7.86(s，1H)，7.83(d，J＝9.9Hz，1H)，6.62(d，J＝9.9Hz，1H)，5.96-5.94(m，1H)，5.78-5.76(m，1H)，5.65(brs， 1H)，4.97(brs，1H)，3.96(d，J＝8.3Hz，1H)，3.69(dd，J＝8.3，14.5Hz，1H)，3.24(d，J＝2.0Hz，1H)，2.93-2.82(m，3H)，2.54-2.44(m，1H)，2.38-2.27(m，1H)，1.10(d，J＝8.3Hz，3H)，1.05(s，J＝8.3Hz，3H)，1.02(s，3H)，1.01(s，3H).
    54     NHCO     CH2CHMe2 7.86(s，1H)，7.84(d，J＝9.6Hz，1H)，6.63(d，J＝9.6Hz，1H)，5.97-5.96(m，1H)，5.95-5.94(m，1H)，5.64(brs，1H)，4.97(brs，1H)，3.95(d，J＝8.3Hz，1H)，3.69(dd，J＝8.3，14.2Hz，1H)，3.24(brs，1H)，2.89(dd，J＝5.3，14.5Hz，2H)，2.53-2.44(m，1H)，2.38-2.30(m，1H)，1.12(s，3H)，1.10(s， 3H)，1.05(d，J＝7.9Hz，3H)，1.04(s，J＝7.9Hz，3H).
    55     NHCO     But 7.85(s，1H)，7.83(d，J＝9.9Hz，1H)，6.65(d，J＝9.9Hz，1H)，6.10-6.06(m，1H)，5.97-5.95(m，1H)，5.77-5.75(m，1H)，5.16(brs，1H)，3.95(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，3.65(dd，J＝8.25，14.5Hz，1H)，3.22(d，J＝2.31Hz，1H)，2.96-2.82(m，2H)，2.54-2.49(m，2H)，2.36-2.28(m，2H)，1.13(s，3H)，1.07(s，3H)，1.02(s，3H).
Figure A0081418300321
    62  NHSO2  4-Cl-Ph 7.87-7.80(m，2H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，6.65(d，J＝9.6Hz，1H)，5.97-5.95(m，1H)，5.75-5.73(m，1H)，4.80(t，J＝7.3Hz，1H)，4.55(brs，1H)， 3.95(d，J＝7.9Hz，1H)，3.47(d，J＝2.0Hz，1H)，3.01-2.28(m，3H)，2.24-2.35(m，1H)，2.22-2.17(m，1H)，1.06(s，3H)，1.03(s，3H).
    63  NHSO2  4-AcNH-Ph 7.84-7.80(m，2H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H)，6.52(d，J＝9.6Hz，1H)，5.93-5.91(m，1H)，5.73-5.71(m，1H)，5.00(t，J＝7.3Hz，1H)，4.63(s，1H)，3.91(d，J＝7.9Hz，1H)，3.43(s，1H)，2.88-2.80(m，2H)，2.43-2.34(m，1H)，2.22-2.13(m，1H)，2.05(s，3H)，1.03(s，3H)，1.01(s，3H).
[实施例64]1-异丙基-3-[2-甲基-2-(8-硝基-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-4-基)-丙基]脲的制备
将实施例49的化合物57mg溶于2ml二甲基甲酰胺中，加入异氰酸异丙基酯0.03ml。在室温搅拌30分钟后，用水和乙酸乙酯稀释反应混合物。将乙酸乙酯层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物62mg。物理数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ值：7.84-7.80(m，2H)，6.60(d，J＝9.23Hz，1H)，5.96(brs，1H)，5.78(brs，1H)，5.20(brs，1H)，4.51-4.40(m，1H)，4.18-4.07(m，1H)，3.95(d，J＝7.3Hz，1H)，3.77(brs，1H)，3.56(dd，J＝7.9，14.5Hz，1H)，3.34(s，1H)，2.93-2.84(m，2H)，2.53-2.43(m，1H)，2.32-2.23(m，1H)，1.12(s，3H)，1.10(s，3H)，1.02(d，J＝5.9Hz，3H)，1.00(d，J＝5.9Hz，3H).
按与实施例64同样的操作，制造了实施例65～72所示的化合物，所得化合物的物理数据如表9所示。
                           表9
Figure A0081418300341
  实施例序  号     Z     R8                   1H-NMR(CDCl3)δ：
    65  NHCONH     3-Me-Ph 7.83-7.79(m，2H)，7.23-7.17(m，3H)，7.04-6.87(m，2H)，6.57(d，J＝8.3Hz，1H)，6.32(brs，1H)，5.98-5.96(m，1H)，5.80-5.78(m，1H)，5.02-5.01(m，2H)，3.95(d，J＝7.6Hz，1H)，3.58(dd，J＝7.6，14.2Hz，1H)，3.37(d，J＝1.3Hz，1H)，3.00(dd，J＝5.6，14.5Hz，1H)，2.89-2.82(m，1H)，2.53-2.43(m，1H)，2.30-2.24(m，1H)，2.30(s，3H)，1.03(s，3H)，1.01(s，3H).
    66  NHCONH     4-NO2-Ph 8.23(t，J＝2.0Hz，1H)，7.85-7.77(m，2H)，7.71(d，J＝2.3Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.6，9.2Hz，1H)，7.48-7.37(m，2H)，6.46(d，J＝8.9Hz，1H)，5.94-5.92(m，1H)，5.81-5.79(m，1H)，5.73(t，J＝5.9Hz，1H)，4.86(brs，1H)，3.93(d，J＝6.9Hz，1H)，3.49-3.41(m，2H)，3.27(dd，J＝7.3，14.8Hz，1H)，2.94-2.87(m，1H)，2.55-2.47(m，1H)，2.37-2.28(m，1H)，1.12(s，3H)，1.06(s，3H).
    67  NHCSNH     Me 7.86(s，1H)，7.82(d，J＝9.6Hz，1H)，6.63(d，J＝9.6Hz，1H)，6.01-5.99(m，1H)，5.79-5.77(m，1H)，5.19(brs，1H)，4.30(dd，J＝8.2，14.2Hz，1H)，3.94(d，J＝8.6Hz，1H)，3.33(d，J＝2.3Hz，1H)，3.22(dd，J＝4.6，14.5Hz，1H)，2.94(d，J＝5.3Hz，3H)，1.13(s，3H)，1.07(s，3H).
    68  NHCSNH     Et 7.86(s，1H)，7.83(d，J＝9.6Hz，1H)，6.63(d，J＝9.6Hz，1H)，5.99(brs，1H)，5.89(brs，1H)，5.79-5.70(m，2H)，5.21(brs，1H)，4.34-4.26(m，1H)，3.94(d，J＝7.6Hz，1H)，3.32(q，J＝7.3Hz，2H)，3.24(dd，J＝5.0，14.5Hz，1H)，2.88-2.82(m，1H)，2.53-2.44(m，1H)，2.33-2.24(m，1H)，1.22(t，J＝7.3Hz，3H)，1.13(s，3H)，1.06(s，3H).
Figure A0081418300351
[实施例73，74]4-(2-甲亚磺酰基-乙基)-8-硝基-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉(实施例7 3)和4-(2-甲磺酰基-乙基)-8-硝基-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉(实施例74)的制备
将实施例27的化合物70.5mg溶于5ml二氯甲烷中，在0℃加入间氯过苯甲酸217mg。在室温搅拌30分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释反应混合物。乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到实施例73的化合物13.8mg和实施例74的化合物44mg。它们的物理数据如下所示。
实施例73：1H-NMR(CDCl3)δ值：8.07-7.80(m，2H)，6.53(dd，J＝1.3，8.9Hz，1H)，5.89(brs，1H)，5.74(brs，1H)，4.00(d，J＝9.6Hz，1H)，3.66-3.56(m，1H)，2.99-2.80(m，3H)，2.68(s，3H×20/33)，2.64(s，3H×13/33).
实施例74：1H-NMR(CDCl3)δ值：7.91(s，2H)，7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，6.43(d，J＝8.6Hz，1H)，5.91(brs，1H)，5.76(brs，1H)，4.02(d，J＝9.2Hz，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.29-3.10(m，2H)，3.00(s，3H)，2.88(ddd，J＝2.6，8.5，16.2Hz，1H)，2.53-2.43(m，1H)，2.30(dd，J＝8.5，16.2Hz，1H)，2.17-2.09(m，2H).[实施例75]4-[2-(4-氟-苯磺酰基)-1，1’-二甲基-乙基]-8-硝基-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉的制备
Figure A0081418300361
按与实施例73同样的操作，使用实施例28的化合物20mg，得到标题化合物16mg。其物理数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ值：7.88-7.83(m，2H)，7.31-7.21(m，2H)，6.80(d，J＝7.3Hz，1H)，6.73(dd，J＝3.3，8.3Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.6，9.2Hz，1H)，6.42(brs，1H×1/2)，5.99-5.96(m，1H)，5.76(brs，1H)，5.49(brs，1H×1/2)，5.49(brs，1H×1/2)，3.99(brs，1H)，3.89(d，J＝13.9Hz，1H×1/2)，3.77(d，J＝14.2Hz，1H×1/2)，3.63(d，J＝2.0Hz，1H×1/2)，3.46(d，J＝2.0Hz，1H×1/2)，2.98-2.84(m，1H)，2.66(d，J＝14.2Hz，1H×1/2)，2.58(d，J＝13.9Hz，1H×1/2)，2.56-2.44(m，1H)，2.30-2.15(m，1H)，1.45(s，3H×1/2)，1.40(s，3H×1/2)，1.29(s，6H×1/2).[实施例76]硫代乙酸S-[2-甲基-2-(8-硝基-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-4-基)-丙基]酯的制备
Figure A0081418300371
将实施例30的化合物100mg和三乙胺40μl溶于5ml二甲基甲酰胺中，加入硫代乙酸钾98mg。在室温搅拌20分钟、50℃搅拌6小时30分钟后，加入水和乙酸乙酯稀释反应混合物。乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝20∶1～10∶1～9∶1)，得到标题化合物84mg。其物理数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ值：7.87(s，1H)，7.86(d，J＝6.9Hz，1H)，6.57(d，J＝6.9Hz，1H)，5.99-5.94(m，1H)，5.79-5.75(m，1H)，4.47(brs，1H)，3.97(d，J＝8.3Hz，1H)，3.44(d，J＝2.0Hz，1H)，3.24(d，J＝4.2Hz，1H)，2.93-2.81(m，1H)，2.84(d，J＝4.2Hz，1H)，2.53-2.40(m，1H)，2.34(s，3H)，2.34-2.23(m，1H)，1.10(s，3H)，1.06(s，3H).[实施例77]2-甲基-2-(8-硝基-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-4-基)-丙烷-1-硫醇的制备
将实施例76的化合物134mg溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液15ml中，加入2mol/L的氢氧化钠水溶液15ml。在50℃搅拌一夜后，减压浓缩反应混合物。加入饱和氯化铵水溶液和2mol/L盐酸将剩余物调至酸性，然后加入乙酸乙酯。乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物34mg。其物理数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ值：7.88(s，1H)，7.88-7.83(m，1H)，6.52(d，J＝8.6Hz，1H)，5.96(brs，1H)，5.78(brs，1H)，4.39(brs，1H)，4.00(brd，J＝8.9Hz，1H)，3.53(d，J＝1.7Hz，1H)，3.03-2.86(m，3H)，2.52-2.42(m，1H)，2.29-2.20(m，1H)，1.14(s，3H)，1.07(s，3H).
下面，通过试验例更具体地说明本发明化合物的实用性。
[试验例1]对大鼠雄性激素受体(大鼠AR)的竞争性结合试验
大鼠AR级分的制备：摘除11周龄雄性SD大鼠的睾丸后3天，摘其除前列腺并收集在冰冷却的ET缓冲液(10mM Tris，1mM EDTA，5mM DTT，10mM钼酸钠，pH7.4)中。将该前列腺切细，加入ET缓冲液，然后使用匀化器匀化该混合物。将匀浆在100,000×g、4℃的条件下超速离心分离60分钟，所得上清液作为大鼠AR级分(以下称为ARF)。
结合试验：将3H-睾酮(以下称为3H-T)用ET缓冲液稀释。制备二氢睾酮(DHT)溶液使其浓度为3H-T最高浓度(2.5nM)的400倍(最终浓度1μM)。向添加或未添加DHT和添加了各种浓度试验化合物的1.5ml管中加入3H-T溶液，再加入200μg ARF使最终容量达到100μl。在4℃温育2小时后，加入0.05％葡聚糖T70-1.0％活性碳溶液300μl，在冰中进一步培养15分钟除去未结合的3H-T。在4℃，2,500rpm离心分离5分钟后，将上清液275μl采集到液体闪烁瓶中，加入清溶胶(クリアゾル)2ml，搅拌，静置，用液体闪烁计数器测定3H的放射活性。
计算相对结合抑制率：用下式计算本发明化合物的结合抑制率(％)，通过其浓度-结合抑制曲线的概率分析，计算出50％抑制时的浓度(IC50)。
结合抑制率(％)＝100×[1-(a-c)/(b-c)]其中：a：添加了本发明化合物之样品的放射活性(3H-T+化合物)b：未添加本发明化合物之样品的放射活性(只有3H-T：总结合量)c：添加了DHT之样品的放射活性(3H-T+DHT：非特异性结合量)
相对结合抑制率(RBA：Relative Binding Affinity)通过下式获得(Endocrinology 138，863-870，1997)：
RBA＝100×(羟基氟他胺的IC50)/(本发明化合物的IC50)
如上述计算得出的本发明化合物的RBA如表10所示。
表10
    试验化合物     RBA
    实施例1     4751
    实施例7     65
    实施例19     57
    实施例21     74
    实施例29     75
    实施例35     236
    实施例39     829
    实施例40     96
    实施例52     478
    实施例53     55
    实施例59     2288
    实施例60     814
    实施例61     169
    实施例63     580
    实施例64     298
    实施例68     491
    实施例69     244
    实施例76     131
    羟基氟他胺     100
以羟基氟他胺的结合抑制率作为100，得出的RBA结果显示，本发明化合物具有非常强的结合抑制活性。
[试验例2]在睾丸切除大鼠中的前列腺增重作用
将8-12周龄的雄性SD大鼠的睾丸切除。手术5天后，将悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中的本发明化合物(3、30mg/kg)，1天1次连续一周和每周6天连续8周皮下注射给药。最后一次给药的第二天，测定腹侧前列腺的湿重，评价本发明化合物的体内AR激动剂作用。结果如表11、12所示。
表11
    试验化合物 前列腺重量mg/体重(100g)
    给药1周正常对照(sham)           100±11对照例(载体)             8±2实施例1 3mg/kg           18±4**实施例1 30mg/kg          26±3**
平均值±标准偏差*p＜0.05，**p＜0.01，Dunnett’s t-检验
表12
    试验化合物 前列腺重量mg/体重(100g)
    给药8周正常对照(sham)         104±22对照例(载体)           8±1实施例1 3mg/kg         52±8**实施例1 30mg/kg        97±14**
平均值±标准偏差*p＜0.05，**p＜0.01，Dunnett’s t-检验
实施例1化合物，通过连续给药1周，与对照例相比显著提高了前列腺重量。当治疗时间延长至8周时，该化合物使萎缩的前列腺恢复到正常对照水平，显示出显著的AR激动剂活性。
[试验例3]在睾丸切除大鼠(ORX)中的前列腺增重作用
将8周龄的雄性SD大鼠的睾丸摘除。术后第5天，将溶于5％二甲基亚砜/橄榄油溶液中的本发明化合物(实施例60，30mg/kg)，1天1次连续8天皮下注射给药。最后一次给药的第二天，测定腹侧前列腺的湿重，评价本发明化合物的AR激动剂作用。结果如表13所示。
表13
前列腺重量，mg/100g体重
正常对照(Sham)            103±12ORX对照例(载体)           10±1++实施例60 30mg/kg          21±2**
平均值±标准偏差**p＜0.01，Dunnett’s t-检验(vs载体)
            ++p＜0.01，unpaired t-检验(vs Sham)
实施例60的化合物，通过8天连续给药，与对照例相比，明显增加了前列腺重量，显示优秀的AR激动剂作用。
[试验例4]在睾丸切除大鼠(ORX)中提高前列腺重量和骨密度的作用
将12周龄的雄性SD大鼠的睾丸摘除。术后第2天，将分别溶于5％二甲基亚砜/橄榄油溶液中的作为阳性对照化合物的二氢睾酮(DHT、10mg/kg)和本发明化合物(实施例60，60mg/kg)，1天1次每周5天，连续4周皮下注射给药。最后一次给药的第二天，测定腹侧前列腺的湿重，评价本发明化合物的AR激动剂作用。另外，在最后一次给药的第2天，摘除右股骨，在10％中性缓冲福尔马林溶液中固定一夜后，用骨无机质含量测定装置(Aloka，DCS-600)通过双能X射线吸收法测定骨干到分近体端的骨密度，评价本发明化合物的骨密度增加作用。结果如表14所示。
表14
前列腺重量mg/100g体重   骨密度mg/cm2
  正常对照(Sham)                  104±18         132±5ORX对照例(载体)                 9±2++         124±5++DHT 10mg/kg                     150±14**      137±7实施例60 60mg/kg                56±13**       132±7*
平均值±标准偏差
*p＜0.05，**p＜0.01，Dunnett’s t-检验(vs载体)
**p＜0.01，unpaired t-检验(vs Sham)
实施例60的化合物，通过4周连续给药，与对照例相比，明显提高了前列腺的重量，与对照例相比也显著提高了骨密度。因此，该化合物显示优秀的AR激动剂作用。
[试验例5]在睾丸切除大鼠中对睾酮诱导的前列腺增重的抑制作用
将8周龄的雄性SD大鼠的睾丸摘除。术后5天，将丙酸睾酮(以下称为TP)1mg/kg和本发明化合物30mg/kg同时注射给药，1天1次连续给药1周。本发明化合物悬浮于0.5％的甲基纤维素溶液中，TP溶于含有5％乙醇的棉籽油中，分别皮下给药。最后一次给药的第二天，测定腹侧前列腺的湿重，评价本发明化合物对于TP引起的前列腺重量增加的AR拮抗剂作用。结果如表15所示。
表15
    试验化合物 前列腺重量，mg/100g体重
    对照例(Veh)             15.7±18TP给药组                80.4±13.7实施例9                 60.5±10.7*实施例19                58.2±17.7**实施例40                55.9±6.3**
平均值±标准偏差
*p＜0.05，**p＜0.01，Dunnett’s t-检验。
实施例9、19、40的化合物对TP的作用有明显的抑制，显示优秀的AR拮抗剂作用。
下面给出本发明化合物的制剂实施例，但本发明化合物的剂型并不限于这些。
[制剂例1]片剂
利用下列成分制备每片含有2mg有效成分的片剂。
实施例1的化合物                             2mg
     淀粉                                   48mg
     乳糖                                   30mg
  结晶纤维素                                15mg
  甲基纤维素                                3mg
   硬脂酸镁                                 2mg
     总量                                   100mg
[制剂例2]胶囊剂
按照下列配方，将含有2mg有效成分的100mg各成分混合物(每胶囊)填充入胶囊，制备胶囊剂。
实施例1的化合物                             2mg
     淀粉                                   38mg
     乳糖                                   50mg
  结晶纤维素                                8mg
   硬脂酸镁                                 2mg
     总量                                   100mg
工业实用性
本发明的四氢喹啉衍生物以及含有其作为有效成分的药物，具有特异且强力的AR结合亲和性，具有AR激动剂或拮抗剂作用。因此，它们可特异性调节AR的功能，预防或治疗各种AR依赖性疾病。

Claims (6)

1.下式所示的四氢喹啉衍生物或其盐：式中，R1和R2分别独立地表示氢原子、碳原子数1～9的烷基、碳原子数1～9的烷氧基、卤原子、硝基、NR4R5(其中R4和R5分别独立地代表氢原子、碳原子数1～9的烷基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数7～9的芳烷基、芳基、碳原子数2～5的脂肪族酰基、碳原子数2～5的脂肪族酰氧基、芳香族酰基、碳原子数1～4的脂肪族磺酰基、芳香族磺酰基、碳原子数2～5的烷氧羰基、羟基草酰基或碳原子数3～7的烷氧草酰基)、羧基、碳原子数2～5的烷氧羰基、酰胺基、碳原子数2～5的烷基酰胺基、碳原子数1～4的烷硫基、碳原子数1～4的脂肪族亚磺酰基、碳原子数1～4的脂肪族磺酰基、氰基、氨磺酰基、碳原子数1～4的脂肪族氨磺酰基、脒基、三氟甲基、三氟甲氧基或四氟乙氧基；X表示CH、CH2、O、S或NR6(其中R6独立地与前述R4的定义相同)，X为CH时式中的虚线表示双键；i表示0～2的整数；Y表示可任选地被碳原子数1～9的烷基、碳原子数3～7的环烷基、羟基、碳原子数1～9的烷氧基或NR7R8(其中，R7和R8分别独立地与前述R4的定义相同)取代的碳原子数1～9的亚烷基；Z表示单键、-O-、-OCO-、-OSO2-、-S-、-SCO-、-SO-、-SO2-、-NR9-、-NR9CO-、-NR9SO2-、-NR9CONH-、-NR9CSNH-、-NR9COO-或-NR9COCO-(其中，R9表示氢原子、碳原子数1～9的烷基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数7～9的芳烷基、碳原子数2～5的烷氧基烷基、或可被R10取代的芳基(其中，R10表示碳原子数1～9的烷基、碳原子数1～9的烷氧基、卤原子、硝基、芳基、NR11R12(其中，R11和R12分别独立地与前述R4的定义相同)、羧基、碳原子数2～5的烷氧羰基、酰胺基、碳原子数2～5的烷基酰胺基、碳原子数1～4的烷硫基、碳原子数1～4的脂肪族亚磺酰基、碳原子数1～4的脂肪族磺酰基、氰基、氨磺酰基、碳原子数1～4的脂肪族氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基或四氟乙氧基))；R3表示氢原子、碳原子数1～9的烷基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数7～9的芳烷基、碳原子数1～9的烷氧基、碳原子数2～5的烷氧基烷基、卤原子、取代的甲硅烷基、或可被R13取代的芳基(其中，R13独立地与前述R10的定义相同)，条件是，只有Z表示单键时R3表示卤原子。
2、含有权利要求1的四氢喹啉衍生物或其盐的药物组合物。
3、含有权利要求1的四氢喹啉衍生物或其盐的甾体受体调节剂。
4、含有权利要求1的四氢喹啉衍生物或其盐的雄性激素受体调节剂。
5、权利要求4的雄性激素受体调节剂，其为雄性激素受体激动剂。
6、权利要求4的雄性激素受体调节剂，其为雄性激素受体拮抗剂。
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