JP2024516024A - 抗がん核内ホルモン受容体標的化化合物 - Google Patents
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Abstract
本開示は、核内ステロイド受容体結合剤に由来する抗がん化合物、それを含有する生成物、ならびにそれらを使用および調製する方法に関する。表1の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供される。本明細書に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物も提供される。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第119条(e)の下、2021年5月3日出願の米国仮特許出願第63/183,569号の利益を主張し、その各々は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、米国特許法第119条(e)の下、2021年5月3日出願の米国仮特許出願第63/183,569号の利益を主張し、その各々は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
背景
本開示は、核内ステロイド受容体結合剤などの核内受容体結合剤に由来する抗がん化合物、それを含む製品、ならびにそれらの使用および調製の方法に関する。
本開示は、核内ステロイド受容体結合剤などの核内受容体結合剤に由来する抗がん化合物、それを含む製品、ならびにそれらの使用および調製の方法に関する。
PARP阻害剤は、DNA修復が、細胞死およびそれによる腫瘍の成長阻害をもたらすことを防ぐ薬剤である。PARP酵素の阻害剤(オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、およびタラゾパリブ(talzoparib)など)は、BRCAの突然変異を有する患者の乳がんおよび卵巣がんの治療に承認されている。乳がん、前立腺がん、卵巣がんについて臨床試験中である他のもの(例えば、ベリパリブ(velaparib))がいくつか存在する。PARP阻害剤の使用には副作用がないわけではなく、PARP阻害剤の長期使用に対する主要な障害の1つは、好中球減少症の急速かつ用量依存的な発生である。これには臨床診療における休薬および/または用量減少が必要であり、これは最大効果を達成する能力を損なう。他の抗がん剤、例えばアルキル化剤、例えばクロランブシルは、重篤な副作用、例えば骨髄抑制、さらなるがんの長期的リスクの上昇、不妊症、およびアレルギー反応を伴うことがある。したがって、抗がん剤の標的化送達は、有益になるはずである。
ここで、相同組換え修復欠損(HRD)細胞における合成的な致死有効性には、PARP1阻害およびトラッピングだけが必要であることが示唆された。したがって、選択的PARP1阻害剤および核内受容体標的化エピトープを組み合わせることにより、第1世代のPARP阻害剤に対して治療指数を改善することができる。
概要
核内ペイロードおよび核内受容体標的化エピトープを含む化合物が本明細書で提供される。本明細書に記載の化合物は、細胞内の核内受容体に結合し、その核内ペイロードを有する化合物が核に蓄積することを可能にするように設計される。いかなる理論によっても拘泥されることを望むものではないが、利用性の強化された潜在的な様式の1つは、本手法が、単に効力が改善されるだけでなく、細胞型の選択性を有して、より高い治療指数に向けて働く化合物を提供することができることである。しかし、本化合物は、以下に限定されないが、核内における受動的局在化などの、他の様式によって活性化され得る可能性がある。
核内ペイロードおよび核内受容体標的化エピトープを含む化合物が本明細書で提供される。本明細書に記載の化合物は、細胞内の核内受容体に結合し、その核内ペイロードを有する化合物が核に蓄積することを可能にするように設計される。いかなる理論によっても拘泥されることを望むものではないが、利用性の強化された潜在的な様式の1つは、本手法が、単に効力が改善されるだけでなく、細胞型の選択性を有して、より高い治療指数に向けて働く化合物を提供することができることである。しかし、本化合物は、以下に限定されないが、核内における受動的局在化などの、他の様式によって活性化され得る可能性がある。
さらに、本明細書に記載の化合物は、核内ペイロードの標的化送達を提供する。本化合物は、腫瘍組織を標的とすると共に、その内に局在化する。少なくとも1つの核内ペイロードに共有結合している、少なくとも1つの核内ステロイド受容体標的化エピトープなどの核内受容体標的化エピトープを含む化合物の核への輸送は、核における核内ペイロードの蓄積を可能にし、腫瘍細胞死を増強することができる。そうすることにより、本開示に記載の化合物は、優れた有効性を示し得る。さらに、本開示に記載の化合物は、ステロイド受容体陽性細胞などの核内受容体陽性細胞の核内に優先的に蓄積することにより、特定の核内ステロイド受容体を発現しない細胞を温存し、したがって副作用を低減することができる。
ある特定の実施形態では、式Iの化合物:
またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩[式中、
A1は、CHまたはNであり、
A2は、CHまたはNであり、
A3は、NまたはCR3であり、
A4は、Cであり、
は、二重結合であるか、またはA4は、CHであり、
は、単結合であるか、またはA4は、Nであり、
は、単結合であり、
Lは、共有結合または連結部分であり、
R1は、核内受容体標的化エピトープであり、
R2は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシもしくはC3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素もしくはハロであるか、または
R2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のヘテロシクリルもしくは6員のヘテロアリールを形成し、
R4は、水素、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、1~5個のR5で必要に応じて置換されており、
各R5は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-C(O)NR10R11、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルは、独立して、1~5個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
R6は、水素、ハロ、またはC1-6アルキルであり、
各R10およびR11は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたC1-12アルキルであるか、あるいはR10およびR11は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
角括弧内の部分の任意の水素原子は、-L-R1で置き換えられる]
が提供される。
A1は、CHまたはNであり、
A2は、CHまたはNであり、
A3は、NまたはCR3であり、
A4は、Cであり、
Lは、共有結合または連結部分であり、
R1は、核内受容体標的化エピトープであり、
R2は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシもしくはC3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素もしくはハロであるか、または
R2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のヘテロシクリルもしくは6員のヘテロアリールを形成し、
R4は、水素、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、1~5個のR5で必要に応じて置換されており、
各R5は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-C(O)NR10R11、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルは、独立して、1~5個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
R6は、水素、ハロ、またはC1-6アルキルであり、
各R10およびR11は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたC1-12アルキルであるか、あるいはR10およびR11は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
角括弧内の部分の任意の水素原子は、-L-R1で置き換えられる]
が提供される。
表1の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供される。
本明細書に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物も提供される。
がんを治療または予防する方法も提供され、これには、有効量の、本明細書に記載される化合物または組成物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。がんは、限定されないが、肝臓がん、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌腫、卵巣癌腫、肺癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌腫、精巣癌腫、軟組織肉腫、慢性リンパ球性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌腫、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌腫、悪性黒色腫、小細胞肺癌腫、胃癌腫、結腸癌腫、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌腫、悪性黒色腫、絨毛癌腫、菌状息肉症、頭頸部癌腫、骨肉腫、膵臓癌腫、急性顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌腫、甲状腺癌腫、食道癌腫、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、腎細胞癌腫、子宮内膜癌腫、真性多血症、本態性血小板増加症、副腎皮質癌腫、皮膚がん、絨毛性新生物、前立腺癌腫、神経膠腫、乳がん、または前立腺がんなどの血液がん、肺がん、乳がん、ファロピウス管がん、脳がん、頭頸部がん、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、腹膜がん、前立腺がん、または皮膚がんであり得る。
がんを治療または予防する方法も提供され、これには、有効量の、本明細書に記載される化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、追加の化学療法剤と組み合わせて、それを必要とする個体に投与することが含まれる。
詳細な説明
以下の説明は、本技術の例示的な実施形態を説明する。しかし、そのような説明は、本開示の範囲に対する限定として意図されておらず、代わりに、例示的な実施形態の説明として提供されていることが認識されるべきである。
以下の説明は、本技術の例示的な実施形態を説明する。しかし、そのような説明は、本開示の範囲に対する限定として意図されておらず、代わりに、例示的な実施形態の説明として提供されていることが認識されるべきである。
1.定義
本明細書で使用される場合、以下の語、句、および記号は、それらが使用される文脈がそうではないことを示す範囲を除いて、概して以下に記載される意味を有することを意図する。
「約」という用語は、指定された値の±1%、±3%、±5%、または±10%の変動を指す。例えば、「約50」は、いくつかの実施形態では、45~55の範囲を含み得る。整数範囲の場合、「約」という用語は、範囲の両端に列挙された整数よりも大きいおよび/または小さい1つまたは2つの整数を含み得る。本明細書で別段の指示がない限り、「約」という用語は、個々の成分、組成物、または実施形態の機能に関して同等である、列挙された範囲に近接する値、例えば、重量パーセントを含むことを意図する。また、単数形の「a」および「the」は、文脈が明確に指示しない限り、複数形の指示対象を含む。したがって、「化合物(the compound)」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「アッセイ(the assay)」への言及は、1つ以上の化合物および当業者に既知のそれらの等価物への言及を含む。
「アルキル」は、非分岐状または分岐状飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、1~12個の炭素原子(「C1-12アルキル」)、1~10個の炭素原子(すなわち、C1-10アルキル)、1~8個の炭素原子(すなわち、C1-8アルキル)、1~6個の炭素原子(すなわち、C1-6アルキル)、または1~4個の炭素原子(すなわち、C1-4アルキル)を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、および3-メチルペンチルが挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が化学名によって命名されるか、または分子式によって同定される場合、その数の炭素を有するすべての位置異性体が包含され得る。したがって、例えば、「ブチル」は、n-ブチル(すなわち、-(CH2)3CH3)、sec-ブチル(すなわち、-CH(CH3)CH2CH3)、イソブチル(すなわち、-CH2CH(CH3)2)、およびtert-ブチル(すなわち、-C(CH3)3)を含み、「プロピル」は、n-プロピル(すなわち、-(CH2)2CH3)およびイソプロピル(すなわち、-CH(CH3)2)を含む。
「ハロアルキル」は、上で定義されたように、非分岐状または分岐状アルキル基を指し、1つ以上の水素原子がハロゲンで置き換えられている。例えば、残基が1つより多くのハロゲンで置換されている場合、それは、結合されたハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって言及され得る。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルは、2つ(「ジ」)または3つ(「トリ」)のハロ基で置換されたアルキルを指し、これらは、同じハロゲンであってもよいが、必ずしもそうではない。ハロアルキルの例としては、ジフルオロメチル(-CHF2)およびトリフルオロメチル(-CF3)が挙げられる。
「ヘテロアルキル」は、炭素原子(および任意の関連する水素原子)の1つ以上が各々独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられているアルキル基を指す。「ヘテロアルキル」という用語は、炭素およびヘテロ原子を有する非分岐状または分岐状飽和鎖を含む。例として、1、2、または3個の炭素原子は、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられてもよい。ヘテロ原子基には、-NH-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルは、1~8個の炭素原子、または1~4個の炭素原子、および1~3個のヘテロ原子、1~2個のヘテロ原子、または1個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアルキル」は、炭素原子(および任意の関連する水素原子)の1つまたは複数が各々独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられているアルキル基を指す。「ヘテロアルキル」という用語は、炭素およびヘテロ原子を有する非分岐状または分岐状飽和鎖を含む。例として、1、2、または3個の炭素原子は、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられてもよい。ヘテロ原子基には、-NH-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-などが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアルキル基の例としては、例えば、エーテル(例えば、-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3など)、チオエーテル(例えば、-CH2SCH3、-CH(CH3)SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH2SCH3など)、スルホン(例えば、-CH2S(O)2CH3、-CH(CH3)S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3など)、およびアミン(例えば、-CH2NHCH3、-CH(CH3)NHCH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH2CH2NHCH3など)が挙げられる。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルは、1~10個の炭素原子、1~8個の炭素原子、または1~4個の炭素原子、および1~3個のヘテロ原子、1~2個のヘテロ原子、または1個のヘテロ原子を含む。
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含み、2~20個の炭素原子(すなわち、C2-20アルケニル)、2~8個の炭素原子(すなわち、C2-8アルケニル)、2~6個の炭素原子(すなわち、C2-6アルケニル)、または2~4個の炭素原子(すなわち、C2-4アルケニル)を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、例えば、エテニル、プロペニル、およびブタジエニル(1,2-ブタジエニルおよび1,3-ブタジエニルを含む)が挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含み、2~20個の炭素原子(すなわち、C2-20アルキニル)、2~8個の炭素原子(すなわち、C2-8アルキニル)、2~6個の炭素原子(すなわち、C2-6アルキニル)、または2~4個の炭素原子(すなわち、C2-4アルキニル)を有するアルキル基を指す。「アルキニル」という用語は、1つの三重結合および1つの二重結合を有するそれらの基も含む。
「アルコキシ」は、基「アルキル-O-」を指す。アルコキシ基の例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、および1,2-ジメチルブトキシが挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、「アルキル-O-アルキル」基を指す。
「アミノ」は、RyおよびRzが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールである基-NRyRzを指し、本明細書で定義されるように、それらの各々は、必要に応じて置換され得る。
「アリール」は、縮合系を含む単一の環(例えば、単環式)または多数の環(例えば、二環式または三環式)を有する芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、6~20個の環炭素原子(すなわち、C6-20アリール)、6~12個の炭素環原子(すなわち、C6-12アリール)、または6~10個の炭素環原子(すなわち、C6-10アリール)を有する。アリール基の例としては、例えば、フェニル、ナフチル、フルオレニル、およびアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、以下に定義するヘテロアリールを包含しないか、またはそれと決して重複しない。1つ以上のアリール基がヘテロアリールと縮合する場合、得られる環系はヘテロアリールである。1つ以上のアリール基がヘテロシクリルと縮合する場合、得られる環系はヘテロシクリルである。
「シクロアルキル」は、縮合、架橋、およびスピロ環系を含む単一の環または多数の環を有する飽和または部分的不飽和の環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基(すなわち、少なくとも1つの二重結合を有する環状基)および少なくとも1つのsp3炭素原子を有する炭素環式縮合環系(すなわち、少なくとも1つの非芳香環)を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、3~20個の環炭素原子(すなわち、C3-20シクロアルキル)、3~12個の環炭素原子(すなわち、C3-12シクロアルキル)、3~10個の環炭素原子(すなわち、C3-10シクロアルキル)、3~8個の環炭素原子(すなわち、C3-8シクロアルキル)、または3~6個の環炭素原子(すなわち、C3-6シクロアルキル)を有する。単環式基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。さらに、シクロアルキルという用語は、分子の残りの部分への結合に関係なく、アリール環に縮合され得る任意の非芳香環を包含することを意図する。またさらに、同じ炭素原子上に置換のための2つの位置がある場合、シクロアルキルは「スピロシクロアルキル」も含む。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1つ以上の環ヘテロ原子を有する、単一の環、多数の環、または多数の縮合環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、1~20個の環炭素原子(すなわち、C1-20ヘテロアリール)、3~12個の環炭素原子(すなわち、C3-12ヘテロアリール)、または3~8個の炭素環原子(すなわち、C3-8ヘテロアリール)、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~5個の環ヘテロ原子、1~4個の環ヘテロ原子、1~3個の環ヘテロ原子、1~2個の環ヘテロ原子、または1個の環ヘテロ原子を含む。ある特定の場合では、ヘテロアリールは、5~10員環系、5~7員環系、または5~6員環系を含み、各々が独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択された1~4個の環ヘテロ原子、1~3個の環ヘテロ原子、1~2個の環ヘテロ原子、または1個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の例としては、例えば、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、フェナジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびトリアジニルが挙げられる。縮合ヘテロアリール環の例としては、以下に限定されないが、ベンゾ[d]チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、およびイミダゾ[1,5-a]ピリジニルが挙げられ、ここでヘテロアリールは、縮合系のいずれかの環を介して結合することができる。少なくとも1つのヘテロ原子を含む、単一または多数の縮合環を有する任意の芳香環は、分子の残りの部分への結合に関係なく(すなわち、縮合環のいずれか1つを介して)ヘテロアリールと見なされる。ヘテロアリールは、上で定義されたように、アリールを包含しないか、またはそれと重複しない。
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1つ以上の環ヘテロ原子を有する、飽和または部分的不飽和の環状アルキル基を指す。「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基(すなわち、少なくとも1つの二重結合を有するヘテロシクリル基)、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、およびスピロヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、多数の環が縮合されるか、架橋されるか、またはスピロであり得る単一の環または多数の環であってもよく、1つ以上(例えば、1~3)のオキソ(=O)またはN-オキシド(-O-)を含み得る。少なくとも1個のヘテロ原子を含む非芳香環は、結合に関係なく、ヘテロシクリルと見なされる(すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され得る)。さらに、ヘテロシクリルという用語は、分子の残りの部分への結合に関係なく、少なくとも1個のヘテロ原子を含む任意の非芳香環を包含することを意図しており、その環は、アリールまたはヘテロアリール環に融合され得る。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、2~20個の環炭素原子(すなわち、C2-20ヘテロシクリル)、2~12個の環炭素原子(すなわち、C2-12ヘテロシクリル)、2~10個の環炭素原子(すなわち、C2-10ヘテロシクリル)、2~8個の環炭素原子(すなわち、C2-8ヘテロシクリル)、3~12個の環炭素原子(すなわち、C3-12ヘテロシクリル)、3~8個の環炭素原子(すなわち、C3-8ヘテロシクリル)、または3~6個の環炭素原子(すなわち、C3-6ヘテロシクリル)を有し、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される1~5個の環ヘテロ原子、1~4個の環ヘテロ原子、1~3個の環ヘテロ原子、1~2個の環ヘテロ原子、または1個の環ヘテロ原子を有する。「ヘテロシクリル」という用語は、同じ炭素原子上に置換のための2つの位置がある場合、「スピロヘテロシクリル」も含む。ヘテロシクリル基の例としては、例えば、アゼチジニル、アゼピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラノニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、ヒドロピラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、フラノニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリジニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、トリチアニル、テトラヒドロキノリニル、チオフェニル(すなわち、チエニル)、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、および1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが挙げられる。「ヘテロシクリル」という用語は、同じ炭素原子上に置換のための2つの位置がある場合、「スピロヘテロシクリル」も含む。スピロヘテロシクリル環の例としては、例えば、二環式および三環式環系、例えばオキサビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、および6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニルが挙げられる。縮合ヘテロシクリル環の例としては、以下に限定されないが、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、インドリニル、およびイソインドリニルが挙げられ、ここでヘテロシクリルは、縮合系のいずれかの環を介して結合することができる。
「アルキレン」は、上で定義されたように、二価のアルキル基を指す。本明細書で使用される場合、アルキレンは、1~10個の炭素原子(すなわち、C1-10アルキレン)、1~8個の炭素原子(すなわち、C1-8アルキレン)、1~6個の炭素原子(すなわち、C1-6アルキレン)、または1~4個の炭素原子(すなわち、C1-4アルキレン)を有する。
「ヘテロアルキレン」は、炭素原子(および任意の関連する水素原子)の1つ以上が各々独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられているアルキレン基を指す。「ヘテロアルキレン」という用語は、炭素およびヘテロ原子を有する非分岐状または分岐状飽和鎖を含む。例として、1、2、または3個の炭素原子は、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられてもよい。ヘテロ原子基には、-NH-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキレンは、1~8個の炭素原子、または1~4個の炭素原子、および1~3個のヘテロ原子、1~2個のヘテロ原子、または1個のヘテロ原子を含む。
「アルケニレン」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含み、2~8個の炭素原子(すなわち、C2-8アルケニレン)、2~6個の炭素原子(すなわち、C2-6アルケニレン)、または2~4個の炭素原子(すなわち、C2-4アルケニレン)を有するアルキレン基を指す。
「ヘテロアルケニレン」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含み、2~8個の炭素原子、2~6個の炭素原子、または2~4個の炭素原子、および1~3個のヘテロ原子、1~2個のヘテロ原子、または1個のヘテロ原子を有するヘテロアルキレン基を指す。「ヘテロアルキニル」という用語は、1つの三重結合および1つの二重結合を有するそれらの基も含む。
「アルキニレン」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含み、2~8個の炭素原子(すなわち、C2-8アルキニレン)、2~6個の炭素原子(すなわち、C2-6アルキニレン)、または2~4個の炭素原子(すなわち、C2-4アルキニレン)を有するアルキレン基を指す。「アルキニル」という用語は、1つの三重結合および1つの二重結合を有するそれらの基も含む。
「ヘテロアルキニレン」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含み、2~8個の炭素原子、2~6個の炭素原子、または2~4個の炭素原子、および1~3個のヘテロ原子、1~2個のヘテロ原子、または1個のヘテロ原子を有するヘテロアルキレン基を指す。「ヘテロアルキニル」という用語は、1つの三重結合および1つの二重結合を有するそれらの基も含む。
「シクロアルキレン」は、縮合、架橋、およびスピロ環系を含む単一の環または多数の環を有する二価の飽和または部分的不飽和の環状アルキル基を指す。「シクロアルキレン」という用語は、シクロアルケニレン基(すなわち、少なくとも1つの二重結合を有する環状基)を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルケニレンは、3~10個の環炭素原子(すなわち、C3-10シクロアルキル)、3~8個の環炭素原子(すなわち、C3-8シクロアルキル)、または3~6個の環炭素原子(すなわち、C3-6シクロアルキル)を有する。
「ヘテロシクロアルキレン」は、炭素原子(および任意の関連する水素原子)の1つ以上が各々独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられているシクロアルキレン基を指す。例として、1、2、または3個の炭素原子は、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられてもよい。ヘテロ原子基には、-NH-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキレンは、1~9個の炭素原子、または1~4個の炭素原子、および1~3個のヘテロ原子、1~2個のヘテロ原子、または1個のヘテロ原子を含む。
「オキソ」は、=Oを指す。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
「必要に応じた」または「必要に応じて」という用語は、後で説明する事象または状況が発生してもしなくてもよいことを意味する。「必要に応じて置換された」という用語は、指定された原子または基上の任意の1つ以上の水素原子が、水素以外の部分によって置き換えられても置き換えられなくてもよいことを指す。
「置換された」は、本明細書で使用される場合、基のうちの1個または複数の水素原子が、医薬品化学において一般に使用されている置換基原子または基により置き換えられていることを意味する。各置換基は、同一であることができるか、または異なることができる。好適な置換基の例には、ヒドラジド、ハロ、-CN、-NO2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR56、-C(O)OR56、-C(O)R56、-O-アルキル-OR56、-アルキル-OR56、ハロアルキル、ハロアルコキシ、SR56、S(O)R56、SO2R56、NR56R57、-C(O)NR56R57、NR56C(O)R57(それらのセレノおよびチオ誘導体を含む)が含まれるが、これらに限定されず、R56およびR57の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-アルキル-、アリール、アリール-アルキル-、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-アルキル-であり、各置換基は、必要に応じてさらに置換され得る。
本明細書に記載の化合物の立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、および薬学的に許容される塩も提供される。
本明細書に開示される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、不斉中心を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して、(R)-もしくは(S)-として、またはアミノ酸については(D)-もしくは(L)-として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。本開示は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミおよび光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学的に活性な(+)および(-)、(R)-および(S)-、または(D)-および(L)-異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶を使用して分離され得る。個々のエナンチオマーの調製/単離のための従来の技法には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用したラセミ化合物(または塩もしくは誘導体のラセミ化合物)の分離が含まれる。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に明記しない限り、化合物は、EおよびZ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子から構成されるが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図し、その分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である2つの立体異性体を指す「エナンチオマー」、および少なくとも2つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体を指す「ジアステレオマー」を含む。したがって、本化合物(化合物の塩、溶媒和物、および水和物のものを含む)のすべての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)、例えば、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るもの(エナンチオマー形態(不斉炭素が不在の場合でさえも存在し得る)、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含む)が企図される。
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶化などの当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物(例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなどのキラル補助剤)との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換(例えば、加水分解)することによって分離することができる。また、化合物のいくつかはアトロプ異性体であってもよく、本開示の一部と見なされる。立体異性体は、キラルHPLCを使用して分離することもできる。
一部の化合物は、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在し得る。どの互変異性体が示されるかに関わらず、また互変異性体間の平衡の性質に関係なく、化合物は、当業者によって、アミドおよびイミド酸互変異性体の両方を含むと理解される。したがって、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
「水和物」という用語は、本明細書に記載の化合物と水との組み合わせによって形成された複合体を指す。
「溶媒和物」は、1つ以上の溶媒分子と本開示の化合物との会合物または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される任意の式または構造はまた、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことを意図する。化合物のこれらの形態は、「同位体濃縮類似体」と称されることもある。同位体標識化合物は、1つ以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に示された構造を有する。開示された化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、および125Iが挙げられる。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば3Hおよび14C等の放射性同位体が組み込まれているもの。そのような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、陽電子放射断層撮影(PET)もしくは単一光子放射コンピューター断層撮影(SPECT)等の検出または撮像技法(薬物または基質組織分布アッセイを含む)において、または患者の放射性治療において有用であり得る。そのような化合物は、代謝に対する耐性の増加を示す場合があり、したがって、哺乳動物、特にヒトに投与された場合、任意の化合物の半減期を増加させるのに有用である。そのような化合物は、当該技術分野で周知の手段によって、例えば、1つ以上の水素が重水素によって置き換えられている出発物質を用いることによって合成される。
本明細書に開示されるある特定の化合物は、1つ以上のイオン化可能な基(プロトンを除去することができる基(例えば、-COOH)もしくは添加することができる基(例えば、アミン)、または四級化することができる基(例えば、アミン))を含む。そのような分子およびその塩のすべての可能なイオン形態は、本明細書の開示に個別に含まれることが意図される。本明細書に記載の化合物の塩に関して、当業者は、多種多様な利用可能な対イオンの中から適切なものを選択することができる。特定の用途では、塩の調製のために所与の陰イオンまたは陽イオンを選択することにより、その塩の溶解度を増加または減少させることができる。
本明細書で使用される場合、「生体切断不能な連結部分」という用語は、生理学的条件下で容易に加水分解されない連結部分を指すことを意図する。本明細書で使用される場合、「生体切断可能な連結部分」という用語は、生理学的条件下で容易に加水分解される連結部分を指すことを意図する。ある特定の実施形態では、少なくとも1つの連結部分が、細胞内条件下(例えば、低pH)で加水分解される。一部の実施形態では、生体切断可能とは、自己切断型であり、生理的加水分解を必要とせず、他の実施形態では、生体切断可能なリンカーの切断は、例えば塩基または酸により誘導される排除などによる加水分解なしに代謝的活性化、例えば酸化またはpH依存性切断によって開始される。より大まかに言えば、生体切断可能なリンカーは、ある場合には切断後に1つまたは複数の薬物が放出されるプロドラッグに類似していることがある。この意味では、プロドラッグを切断し、活性成分(複数可)または活性成分をもたらす前駆体を放出する多くの機序が存在し、プロドラッグ分野で公知の多くの様々な切断部分も存在し、それらは本明細書の本発明者らの定義に含まれる。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、制御されない細胞成長を特徴とする哺乳動物の疾患のクラスを指す。「がん」という用語は、「腫瘍」、「固形腫瘍」、「悪性腫瘍」、「過剰増殖」、および「新生物」という用語と交換可能に使用される。がんには、組織病理学的種類または浸潤の段階に関係なく、すべての種類の過剰増殖性成長、過形成性成長、腫瘍性成長、がん性成長または発がん過程、転移性組織または悪性形質転換細胞、組織、もしくは器官が含まれる。実例としては、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、乳がん、および結腸直腸がん、黒色腫および神経膠腫(成人において最も一般的で最も致命的な悪性原発性脳腫瘍である多形性膠芽細胞腫(GBM)を含む高悪性度神経膠腫など)が挙げられる。
「固形腫瘍」という句には、例えば、肺がん、頭頸部がん、脳がん、口腔がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、および肝臓がんが含まれる。他の種類の固形腫瘍は、それらを形成する特定の細胞、例えば、結合組織細胞(例えば、骨軟骨、脂肪)から形成される肉腫、上皮組織細胞(例えば、乳房、結腸、膵臓)から形成される癌腫、リンパ組織細胞(例えば、リンパ節、脾臓、および胸腺)から形成されるリンパ腫にちなんで命名される。命名規則に関係なく、すべての種類の固形腫瘍の治療は、本開示の範囲内である。
「化学療法剤」は、がん細胞、がん細胞の集団、腫瘍、または他の悪性組織の成長、増殖、または拡散を低減または防ぐことができる任意の物質を指す。本用語は、放射線療法、または任意の抗腫瘍剤もしくは抗がん剤も包含することを意図する。
本明細書で使用されるとき、「治療」または「治療すること」は、臨床結果などの有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。本開示の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果には、疾患もしくは状態に関連する症状の緩和、および/または症状の程度の減少、および/または症状の悪化の予防が含まれるが、これらに限定されない。一変形例では、有益なまたは所望の臨床結果には、認知障害、精神障害、神経伝達物質を介した障害、および/または神経障害に関連する症状の緩和、および/または症状の程度の減少、および/または症状の悪化の予防が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩による疾患または状態の治療は、疾患または状態に対して現在利用可能な治療に関連するよりも副作用がないか、もしくは少なく、かつ/または個体の生活の質を改善することにより達成される。
「阻害する」、「阻害すること」、および「阻害」という用語は、疾患、感染、状態、または細胞群の成長または進行を遅らせる、停止させる、または反転させることを指す。阻害は、例えば、治療または接触がない場合に生じる成長または進行と比較して、約20%、40%、60%、80%、90%、95%、または99%大きくなり得る。
本明細書で使用される場合、「併用療法」とは、2つ以上の異なる化合物を含む療法を意図する。したがって、一態様では、本明細書に詳述された化合物および葯化合物を含む併用療法が提供される。いくつかの変形例では、併用療法は、必要に応じて、1つ以上の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤、非薬学的に活性な化合物、および/または不活性物質を含む。様々な実施形態では、併用療法による治療は、本開示の単一の化合物の単独の投与と比較して、相加的またはさらには相乗的(例えば、相加的よりも大きい)結果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、個々の療法に一般的に使用される量と比較して、より少ない量の各化合物が、併用療法の一部として使用される。一実施形態では、同じまたはより大きな治療効果は、個々の化合物のいずれかを単独で使用することよりも、併用療法を使用することにより達成される。いくつかの実施形態では、同じまたはより大きな治療効果は、個々の化合物または療法に一般的に使用される量よりも少ない量(例えば、より低い用量またはより少ない頻度の投与スケジュール)の化合物を併用療法において使用することにより達成される。好ましくは、少量の化合物の使用は、化合物に関連する1つ以上の副作用の数、重症度、頻度、および/または持続時間の低減をもたらす。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、有効性および毒性のパラメーターと組み合わせて、ならびに開業医の知識に基づいて、所与の治療形態で有効であるはずの本開示の化合物のそのような量を意図する。当技術分野で理解されるように、有効量は、1回以上の用量であり得る、すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために、単一用量または複数回用量が必要とされ得る。有効量は、1つ以上の治療剤を投与することの文脈において考慮され得、単一の薬剤は、1つ以上の他の薬剤と併せて望ましいまたは有益な結果が達成され得るか、または達成される場合、有効量で与えられると考えられ得る。共投与される化合物のいずれかの好適な用量は、化合物の複合作用(例えば、相加効果または相乗効果)により、必要に応じて下げることができる。
本明細書で使用される場合、「アゴニスト」という用語は、その存在が、例えばPARPなどのタンパク質の天然に存在するリガンドの存在から生じる生物学的活性と同じであるタンパク質の生物学的活性をもたらす、化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「部分アゴニスト」という用語は、その存在が、タンパク質の天然に存在するリガンドの存在から生じるものと同じ種類のものであるが、より低い規模のものであるタンパク質の生物学的活性をもたらす化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「アンタゴニスト」または「阻害剤」という用語は、その存在が、タンパク質の生物学的活性の規模の減少をもたらす、化合物を指す。ある特定の実施形態では、アンタゴニストまたは阻害剤の存在は、例えば、酵素ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)などのタンパク質の生物学的活性の完全な阻害をもたらす。ある特定の実施形態では、「阻害剤」という用語は、その存在が、例えば、酵素であるポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)などの酵素の生物学的活性の大きさの低下をもたらす、化合物を指す。ある特定の実施形態では、「アンタゴニスト」という用語は、その存在が、例えば、酵素であるポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)などの酵素の生物学的活性の大きさの低下をもたらす、化合物を指す。
本明細書で使用される場合、IC50は、そのような応答を測定するアッセイにおいて、PARPの調節などの最大応答の50%阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度、または投与量を指す。
本明細書で使用される場合、EC50は、特定の試験化合物によって誘導、誘発、または増強される特定の応答の最大発現の50%で用量依存性応答を誘発する特定の試験化合物の投与量、濃度、または量を指す。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、制御されないやり方で増殖し、ある場合には転移(拡散)する傾向がある、細胞の異常増殖を指す。がんの種類には、固形腫瘍(膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織(リンパ腫)、卵巣、膵臓、または他の内分泌器官(甲状腺)など)、前立腺、皮膚(黒色腫)、または血液腫瘍(白血病など)が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の取り込みを容易にする比較的非毒性の化学化合物または薬剤を指す。
本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、単位剤形として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体に関連して所望の治療作用をもたらすように計算された所定量の有効成分を含む。単位剤形は、単剤療法または併用療法を含み得る。
本明細書で使用される場合、「制御放出」という用語は、薬物の放出が即時ではない、薬物含有製剤またはその画分を指す、すなわち「制御放出」製剤では、投与が吸収プールへの薬物の即時放出をもたらさない。本用語は、長期間にわたって薬物化合物を徐々に放出するように設計されたデポー製剤を包含する。制御放出製剤は、一般に、薬物化合物を、所望の放出特性(例えば、pH依存性または非pH依存性溶解度、異なる程度の水溶性など)を有する担体、ポリマー、または他の化合物と混合すること、および所望の送達経路に従って混合物を製剤化すること(例えば、コーティングされたカプセル、埋め込み型リザーバ、生分解性カプセルを含む注射可能な溶液など)を伴う、多種多様な薬物送達システムを含み得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」とは、生物学的またはさもなければ望ましくない材料ではないことを意図し、例えば、材料は、任意の重大な望ましくない生物学的作用を引き起こすかまたはそれが含まれている組成物の他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込まれ得る。薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒物学的および製造試験の必要な基準を満たしており、かつ/または米国食品医薬品局によって作成された不活性成分ガイドに含まれる。
「薬学的に許容される塩」は、遊離(非塩)化合物の生物学的活性の少なくとも一部を保持し、薬物または薬品剤として個体に投与することができるそれらの塩である。そのような塩には、例えば、(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成されるか、または酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸と形成される酸付加塩、(2)親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンのいずれかによって置き換えられたときに形成されるか、または有機塩基と調和する塩が含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。薬学的に許容される塩のさらなる例としては、Berge et al.,Pharmaceutical Salts,J.Pharm.Sci.1977 Jan;66(1):1-19に列記されるものが挙げられる。薬学的に許容される塩は、製造プロセスにおいてその場で、または本開示の精製化合物をその遊離酸または塩基形態でそれぞれ好適な有機もしくは無機の塩基もしくは酸と別々に反応させ、そのように形成された塩を後続の精製中に単離することにより調製され得る。薬学的に許容される塩への言及は、その溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒のいずれかを含み、しばしば結晶化プロセス中に形成される。溶媒が水であるときは水和物を形成し、または溶媒がアルコールであるときはアルコール酸塩を形成する。多形としては、化合物の同じ元素組成物の異なる結晶充填配置が挙げられる。多形は、通常、異なるX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性および電気特性、安定性、ならびに溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、および貯蔵温度などの様々な要因は、単一の結晶形態を優位にさせ得る。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、本開示の化合物を有効成分として含む錠剤などの、薬物または薬剤の製造に使用され得る不活性または非活性物質を意味する。結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮/カプセル化助剤、クリームもしくはローション、滑沢剤、非経口投与用の溶液、咀嚼錠の材料、甘味料もしくは香料、懸濁剤/ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される任意の物質を含むが、これらに限定されない様々な物質が賦形剤という用語に含まれ得る。結合剤には、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが含まれる。コーティングには、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゲランガム、マルトデキストリン、腸溶コーティングなどが含まれる。圧縮/カプセル化助剤には、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースdc(dc=直接圧縮可能)、ハチミツdc、ラクトース(無水物または一水和物;必要に応じてアスパルテーム、セルロース、または微結晶性セルロースと組み合わせて)、デンプンdc、スクロースなどが含まれる。崩壊剤には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ゲランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが含まれる。クリームまたはローションには、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが含まれる。滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが含まれる。咀嚼錠の材料には、例えば、デキストロース、フルクトースdc、ラクトース(一水和物、必要に応じてアスパルテームまたはセルロースと組み合わせて)などが含まれる。懸濁剤/ゲル化剤には、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが含まれる。甘味料には、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースdc、ソルビトール、スクロースdcなどが含まれる。そして湿式造粒剤には、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが含まれる。
化合物
化合物
がんを治療するための標的化化合物が、本明細書において提供される。本明細書に記載の化合物は、核内受容体標的化エピトープを認識してそれぞれの結合部位に結合させることによって、細胞の核を標的化し、核内ペイロードを細胞の核に送達することができる。次に、核内ペイロードは、核内の1つもしくは複数の標的部位に結合する、かつ/または1つもしくは複数の細胞プロセスを妨害し、細胞を死滅させることが可能である。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、連結部分を介して、核内受容体標的化エピトープ(複数可)に結合される。ある特定の実施形態では、連結部分は、単一すなわち1つの連結を提供し、これは、リンカーが、ペイロードおよびエピトープの各々の1個の原子にのみコンジュゲートされることを意味する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、約500nM未満、または約400nM未満、または約350nM未満、または約300nM未満、または約200nM未満、または約100nM未満、または約50nM未満のIC50でポリ(ADP-リボース)に結合し、かつ/またはポリメラーゼ-1(例えば、PARP-1)および/もしくはPARP-2の活性を阻害する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、PARP-2と比較して、PARP-1に対してより高い親和性および/または酵素阻害効力を有する。一部の実施形態では、PARPへの結合および/またはPARP阻害活性の効力および/または親和性の比は、PARP-1に対するその活性が、PARP-2に対する効力および/または阻害活性の5倍超、10倍超、20倍超、30倍超、50倍超、または100倍であることを示している。
本明細書では、式Iの化合物:
またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩[式中、
A1は、CHまたはNであり、
A2は、CHまたはNであり、
A3は、NまたはCR3であり、
A4は、Cであり、
は、二重結合であるか、またはA4は、CHであり、
は、単結合であるか、またはA4は、Nであり、
は、単結合であり、
Lは、共有結合または連結部分であり、
R1は、核内受容体標的化エピトープであり、
R2は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシもしくはC3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素もしくはハロであるか、または
R2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のヘテロシクリルもしくは6員のヘテロアリールを形成し、
R4は、水素、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、1~5個のR5で必要に応じて置換されており、
各R5は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-C(O)NR10R11、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルは、独立して、1~5個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
R6は、水素、ハロ、またはC1-6アルキルであり、
各R10およびR11は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたC1-12アルキルであるか、あるいはR10およびR11は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
角括弧内の部分の任意の水素原子は、-L-R1で置き換えられる]
が提供される。
A1は、CHまたはNであり、
A2は、CHまたはNであり、
A3は、NまたはCR3であり、
A4は、Cであり、
Lは、共有結合または連結部分であり、
R1は、核内受容体標的化エピトープであり、
R2は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシもしくはC3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素もしくはハロであるか、または
R2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のヘテロシクリルもしくは6員のヘテロアリールを形成し、
R4は、水素、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、1~5個のR5で必要に応じて置換されており、
各R5は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-C(O)NR10R11、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルは、独立して、1~5個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
R6は、水素、ハロ、またはC1-6アルキルであり、
各R10およびR11は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたC1-12アルキルであるか、あるいはR10およびR11は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
角括弧内の部分の任意の水素原子は、-L-R1で置き換えられる]
が提供される。
ある特定の実施形態では、R6は、水素である。ある特定の実施形態では、R6は、ハロである。ある特定の実施形態では、R6は、フルオロである。ある特定の実施形態では、R6は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、R6は、メチルである。
ある特定の実施形態では、本明細書では、式IIの化合物:
またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩[式中、
A1は、CHまたはNであり、
A2は、CHまたはNであり、
A3は、NまたはCR3であり、
A4は、Cであり、
は、二重結合であるか、またはA4は、CHであり、
は、単結合であるか、またはA4は、Nであり、
は、単結合であり、
Lは、共有結合または連結部分であり、
R1は、核内受容体標的化エピトープであり、
R2は、C1-6アルキルであり、
R3は、水素であるか、または
R2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のヘテロシクリルもしくは6員のヘテロアリールを形成し、
R4は、水素、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、1~5個のR5で必要に応じて置換されており、
各R5は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-C(O)NR10R11、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルは、独立して、1~5個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
各R10およびR11は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたC1-12アルキルであるか、あるいはR10およびR11は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
角括弧内の部分の任意の水素原子は、-L-R1で置き換えられる]
が提供される。
A1は、CHまたはNであり、
A2は、CHまたはNであり、
A3は、NまたはCR3であり、
A4は、Cであり、
Lは、共有結合または連結部分であり、
R1は、核内受容体標的化エピトープであり、
R2は、C1-6アルキルであり、
R3は、水素であるか、または
R2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のヘテロシクリルもしくは6員のヘテロアリールを形成し、
R4は、水素、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、1~5個のR5で必要に応じて置換されており、
各R5は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-C(O)NR10R11、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルは、独立して、1~5個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
各R10およびR11は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたC1-12アルキルであるか、あるいはR10およびR11は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
角括弧内の部分の任意の水素原子は、-L-R1で置き換えられる]
が提供される。
ある特定の実施形態では、A1は、CHである。ある特定の実施形態では、A1は、Nである。
ある特定の実施形態では、A2は、CHである。ある特定の実施形態では、A2は、Nである。
ある特定の実施形態では、A3は、CHである。ある特定の実施形態では、A3は、Nである。
ある特定の実施形態では、A3は、CR3であり、R2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のヘテロシクリルまたは6員のヘテロアリールを形成する。
ある特定の実施形態では、Lは、共有結合である。ある特定の実施形態では、連結部分である。
ある特定の実施形態では、R2は、エチルである。
ある特定の実施形態では、R4は、水素である。ある特定の実施形態では、R4は、1~5個のR5で必要に応じて置換されたアリールである。ある特定の実施形態では、R4は、1~5個のR5で必要に応じて置換されたヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、R4は、1~5個のR5で必要に応じて置換された6~10員のアリールである。ある特定の実施形態では、R4は、1~5個のR5で必要に応じて置換されたフェニルである。ある特定の実施形態では、R4は、1~5個のR5で必要に応じて置換された5~10員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、R4は、1~5個のR5で必要に応じて置換された6員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、R4は、1~5個のR5で必要に応じて置換されたピリジルである。
ある特定の実施形態では、式IAの化合物:
またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩[式中、L、R1、R2、A1、A2、A3、A4、および
の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである]が提供される。
ある特定の実施形態では、式IBの化合物:
またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩[式中、L、R1、R2、A1、A2、およびA3の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである]が提供される。
ある特定の実施形態では、式IIAの化合物:
またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩[式中、L、R1、R2、A1、A2、A3、A4、および
の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである]が提供される。
ある特定の実施形態では、式IIBの化合物:
またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩[式中、L、R1、R2、A1、A2、およびA3の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである]が提供される。
ある特定の実施形態では、R2は、水素である。
ある特定の実施形態では、R2は、C1-6アルキルである。
ある特定の実施形態では、R2は、C1-6アルコキシである。
ある特定の実施形態では、R2は、C1-6ハロアルキルである。ある特定の実施形態では、R2は、C1-6フルオロアルキルである。ある特定の実施形態では、R2は、C1-4フルオロアルキルである。
ある特定の実施形態では、R2は、C3-6シクロアルキルである。
ある特定の実施形態では、R3は、水素である。
ある特定の実施形態では、R3は、ハロである。
ある特定の実施形態では、R3は、フルオロである。
ある特定の実施形態では、R2は、C1-6アルキルであり、R3は、水素である。
ある特定の実施形態では、式ICの化合物:
またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩[式中、L、R1、R2、およびR4の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである]が提供される。
ある特定の実施形態では、式IDの化合物:
またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩[式中、L、R1、およびR2の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである]が提供される。
ある特定の実施形態では、式IEの化合物:
またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩[式中、L、R1、およびR5の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである]が提供される。
ある特定の実施形態では、式IFの化合物:
またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩[式中、LおよびR1の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである]が提供される。
ある特定の実施形態では、式IGの化合物:
またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩[式中、LおよびR1の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである]が提供される。
ある特定の実施形態では、式IICの化合物:
またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩[式中、L、R1、R2、およびR4の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである]が提供される。
ある特定の実施形態では、式IIDの化合物:
またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩[式中、L、R1、およびR2の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである]が提供される。
ある特定の実施形態では、式IIEの化合物:
またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩[式中、L、R1、およびR5の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである]が提供される。
ある特定の実施形態では、式IIFの化合物:
またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩[式中、LおよびR1の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである]が提供される。
ある特定の実施形態では、式IIGの化合物:
またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩[式中、LおよびR1の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである]が提供される。
ある特定の実施形態では、式IAの化合物:
またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩[式中、
A1は、CHまたはNであり、
A2は、CHまたはNであり、
A3は、NまたはCR3であり、
A4は、Cであり、
は、二重結合であるか、またはA4は、CHであり、
は、単結合であるか、またはA4は、Nであり、
は、単結合であり、
Lは、共有結合または連結部分であり、
R1は、核内受容体標的化エピトープであり、
R2は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシもしくはC3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素もしくはハロであるか、または
R2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のヘテロシクリルもしくは6員のヘテロアリールを形成し、
R4は、水素、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、1~5個のR5で必要に応じて置換されており、
各R5は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-C(O)NR10R11、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルは、独立して、1~5個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
R6は、水素、ハロ、またはC1-6アルキルであり、
各R10およびR11は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたC1-12アルキルであるか、あるいはR10およびR11は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
R1は、
であり、式中、
Qは、
であり、結合aは、環aに結合しており、結合bは、環bに結合しており、
RaおよびRbは、各々独立して、CH3もしくはCH2CH3であるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C3-5シクロアルキル、オキシラニル、オキセタニルもしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
AおよびA’は、各々独立して、OまたはSであり、
B、B1、B2、およびB3は、各々独立して、CRcまたはNであり、各Rcは、独立して、水素、ハロ、CN、またはメチルであり、
B4は、CF、CHまたはNであり、
Dは、結合、CH2、C=O、または(C=O)NHであり、
D’は、NH、O、S、CH2、NH(C=O)、C(=O)NH、またはC=Oであり、
R’、R’’およびR’’’は、各々独立して、水素、CN、またはC1-2アルキルであり、
tは、0、1、2、3または4であり、
各Reは、独立して、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
Rfは、水素、C1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Xは、ハロ、CNもしくはNO2であり、
Yは、ハロ、CH3、CH2F、CHF2もしくはCF3であるか、または
XおよびYは、一緒になって、
を形成し、破線は、環aへの結合を示し、
Zは、水素、ハロ、C1-2アルキル、C2アルケニル、NO2、CF3であるか、または
YおよびZは、一緒になって、
を形成し、各
は、単結合もしくは二重結合であり、破線は、環aへの結合を示し、
Lは、0~3個の置換または非置換シクロアルキレン、0~3個の置換または非置換ヘテロシクリレン、0~3個の置換または非置換ヘテロアリーレン、0~3個の置換または非置換アリーレン、および0~2個のC=Oを含有する、1~12個の鎖原子のアルキレンまたは2~12個の鎖原子のヘテロアルキレンの連結部分である]
が提供される。
A1は、CHまたはNであり、
A2は、CHまたはNであり、
A3は、NまたはCR3であり、
A4は、Cであり、
Lは、共有結合または連結部分であり、
R1は、核内受容体標的化エピトープであり、
R2は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシもしくはC3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素もしくはハロであるか、または
R2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のヘテロシクリルもしくは6員のヘテロアリールを形成し、
R4は、水素、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、1~5個のR5で必要に応じて置換されており、
各R5は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-C(O)NR10R11、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルは、独立して、1~5個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
R6は、水素、ハロ、またはC1-6アルキルであり、
各R10およびR11は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたC1-12アルキルであるか、あるいはR10およびR11は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
R1は、
Qは、
RaおよびRbは、各々独立して、CH3もしくはCH2CH3であるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C3-5シクロアルキル、オキシラニル、オキセタニルもしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
AおよびA’は、各々独立して、OまたはSであり、
B、B1、B2、およびB3は、各々独立して、CRcまたはNであり、各Rcは、独立して、水素、ハロ、CN、またはメチルであり、
B4は、CF、CHまたはNであり、
Dは、結合、CH2、C=O、または(C=O)NHであり、
D’は、NH、O、S、CH2、NH(C=O)、C(=O)NH、またはC=Oであり、
R’、R’’およびR’’’は、各々独立して、水素、CN、またはC1-2アルキルであり、
tは、0、1、2、3または4であり、
各Reは、独立して、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
Rfは、水素、C1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Xは、ハロ、CNもしくはNO2であり、
Yは、ハロ、CH3、CH2F、CHF2もしくはCF3であるか、または
XおよびYは、一緒になって、
Zは、水素、ハロ、C1-2アルキル、C2アルケニル、NO2、CF3であるか、または
YおよびZは、一緒になって、
Lは、0~3個の置換または非置換シクロアルキレン、0~3個の置換または非置換ヘテロシクリレン、0~3個の置換または非置換ヘテロアリーレン、0~3個の置換または非置換アリーレン、および0~2個のC=Oを含有する、1~12個の鎖原子のアルキレンまたは2~12個の鎖原子のヘテロアルキレンの連結部分である]
が提供される。
核内受容体標的化エピトープ
ある特定の実施形態では、R1は、核内ホルモン受容体標的化エピトープである。ある特定の実施形態では、R1は、核内ステロイド受容体標的化エピトープである。本明細書で使用される場合、「核内受容体標的化エピトープ」は、本明細書に開示される核内標的化剤に由来し、標的核内受容体のリガンド結合ドメインと相互作用する、本明細書に記載の化合物の部分(例えば、R1)、すなわち、リガンド結合相互作用を駆動する化合物の部分を指す。いくつかの実施形態では、核内標的化エピトープは、受容体の非リガンド結合ドメインに結合する。理論によって拘泥されることを望むものではないが、核内受容体標的化エピトープは、化合物を標的核内受容体、例えば核内ステロイド受容体と会合させ、核内ステロイド受容体発現細胞への化合物の局在化を容易にし、核内ペイロードを細胞基質から核に移動させ、化合物を核に蓄積させるのに役立つ。蓄積のレベルは、適切な核内受容体標的化エピトープを選択することによって制御することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、受容体へのエピトープ結合後に起こる核内ステロイド受容体の核移動を介して、様々な程度で核に蓄積し得、完全アゴニスト(例えば、ジヒドロテストステロン(DHT))の場合は高く、部分アゴニスト(例えば、ビカルタミド)の場合は中程度であり、アンタゴニスト(例えば、エンザルタミド)の場合は低い。
ステロイド受容体の標的は、がん細胞で過剰発現されるものを含むがこれらに限定されない、任意のステロイド受容体であり得る。ある特定の実施形態では、少なくとも1つの核内ステロイド受容体標的化エピトープは、核ステロイド受容体のリガンド結合ドメイン、例えば、エストロゲン受容体、グルココルチコイド受容体、プロゲステロン受容体、またはアンドロゲン受容体上のリガンド結合ドメインに結合することができる。
例示的な核ステロイド受容体標的化エピトープには、アンドロゲン受容体アゴニスト、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)、エストロゲン受容体アゴニスト、エストロゲン受容体アンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルココルチコイド受容体アゴニスト、選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター(SGRM)、プロゲステロン受容体アンタゴニスト、プロゲステロン受容体アゴニスト、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター(SPRM)、またはそれらの組み合わせに由来するものを含む。
核内ステロイド受容体標的化エピトープは、典型的には、約500nM未満、もしくは約400nM未満、もしくは約300nM未満、もしくは約200nM未満、もしくは約100nM未満のIC50を有する、または約1μM未満、もしくは約900nM未満、もしくは約800nM未満、もしくは約700nM未満、もしくは約600nM未満、もしくは500nM、もしくは約400nM未満、もしくは約3400nM未満、もしくは約200nM未満、もしくは約100nM未満のEC50を有する核内ステロイド受容体に結合することができる。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物の核内ホルモン受容体への結合親和性は、参照核内ホルモン受容体が結合している化合物に対するその親和性に従って定義することができる。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、哺乳動物(例えば、ヒト)アンドロゲン受容体に結合することができる。ある場合には、本明細書に開示される化合物は、ヒトアンドロゲン受容体に、ジヒドロテストステロン(DHT)への親和性の少なくとも0.1%、1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または100%の親和性で結合する。ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープ(例えば、R1)は、アンドロゲン受容体におけるアゴニストである。ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、アンドロゲン受容体におけるアンタゴニストおよび/またはアンドロゲン受容体における部分アゴニスト/アンタゴニストである。ある特定の実施形態では、AR標的化エピトープは、アンドロゲン受容体に、テストステロンへの親和性の>1%、>2%、>5%、>10%、>25%、>50%、>100%の親和性で結合する。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、エストロゲン受容体に結合することができる。ある場合には、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物(例えば、ヒト)エストロゲン受容体に、17β-エストラジオールへの親和性の少なくとも0.1%、1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または100%の親和性で結合する。ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープ(例えば、R1)は、エストロゲン受容体におけるアゴニストである。ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、エストロゲン受容体におけるアンタゴニストおよび/または部分アンタゴニストである。ある特定の実施形態では、ER標的化エピトープは、エストロゲン受容体に、17b-エストラジオールへの親和性の>1%、>2%、>5%、>10%、>25%、>50%、>100%の親和性で結合する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、哺乳動物(例えば、ヒト)プロゲスチン受容体に結合することができる。ある場合には、本明細書に開示される化合物は、プロゲスチン受容体に、プロゲステロンへの親和性の少なくとも0.1%、1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または100%の親和性で結合する。ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープ(例えば、R1)は、プロゲスチン受容体におけるアゴニストである。ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、プロゲスチン受容体におけるアンタゴニストおよび/または部分アンタゴニストである。ある特定の実施形態では、PR標的化エピトープは、プロゲスチン受容体に、プロゲステロンへの親和性の>1%、>2%、>5%、>10%、>25%、>50%、>100%の親和性で結合する。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、哺乳動物(例えば、ヒト)グルココルチコイド受容体に結合することができる。ある場合には、本明細書に開示される化合物は、グルココルチコイド受容体に、コルチゾンへの親和性の少なくとも0.1%、1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または100%の親和性で結合する。ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープ(例えば、R1)は、グルココルチコイド受容体におけるアゴニストである。ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、グルココルチコイド受容体におけるアンタゴニストおよび/または部分アンタゴニストである。ある特定の実施形態では、GR標的化エピトープは、グルココルチコイド受容体に、コルチゾールへの親和性の>1%、>2%、>5%、>10%、>25%、>50%、>100%の親和性で結合する。
ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープ(例えば、R1)は、ステロイド性(例えば、ジヒドロテストステロン)である。ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、非ステロイド性(例えば、エンザルタミド、アパルタミド、AZD9496、およびビカルタミド)である。
類似体は、本明細書に記載の公知の核内ステロイド受容体標的化エピトープ(例えば、R1)に由来し、必要に応じて連結部分を介して、少なくとも1つの核内ステロイドペイロードにコンジュゲートされるように修飾される。類似体は、本明細書に記載の化合物に到達するように修飾した後でさえも、元の未修飾の核内ステロイド受容体標的化エピトープで観察されるものと同等である生物学的活性を維持している。ある特定の実施形態では、化合物は、元の未修飾の核内ステロイド受容体標的化エピトープで観察されたものの少なくとも約98%、約95%、約90%、約85%、約80%、約75%、約70%、約65%、約60%、約55%、または約50%、または約5~50%の結合活性または阻害を示す。
ある特定の実施形態では、類似体は、既知の核内ステロイド受容体標的化エピトープ(例えば、R1)などの既知の核内受容体標的化エピトープに由来する。ある特定の実施形態では、核内受容体標的化エピトープに関して使用される場合、「由来する」という用語は、元の未修飾の核内受容体標的化化合物(すなわち、既知の核内ステロイド受容体標的化化合物)の多くても1つの非水素原子が、必要に応じて結合部分を介して、核内ペイロードへの共有結合によって置き換えられることを意味する。例示的な非水素原子には、-CH3、-OH、=O、および-NH2が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、核内受容体標的化エピトープに関して使用される場合、「由来する」という用語は、元の未修飾の核内受容体標的化化合物(すなわち、既知の核内ステロイド受容体標的化化合物)の多くても1つの非水素原子が、必要に応じて結合部分を介して、核内ペイロードへの共有結合によって置き換えられることを意味する。ある特定の実施形態では、元の未修飾の核内受容体標的化化合物(すなわち、既知の核内ステロイド受容体標的化化合物)のヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)に結合した1個の水素原子は、必要に応じて連結部分を介して、核内ペイロードへの共有結合によって置き換えられる。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される核内受容体標的化エピトープ(R1)上の単一の原子は、化合物の残りの部分への結合のために置き換えられる(例えば、-L-R1部分)。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される核内受容体標的化エピトープ上のハロゲン原子は、化合物の残りの部分への結合のために置き換えられる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される核内受容体標的化エピトープ上の水素原子は、化合物の残りの部分への結合のために置き換えられる。ある特定の実施形態では、水素原子は、ヘテロ原子上にある。ある特定の実施形態では、水素原子は、窒素上にある。ある特定の実施形態では、水素原子は、酸素上にある。ある特定の実施形態では、水素原子は、炭素上にある。
ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープ(例えば、R1)は、アンドロゲン受容体標的化エピトープである。本明細書で使用される場合、「アンドロゲン受容体標的化エピトープ」という用語は、アンドロゲン受容体アゴニストまたはアンドロゲン受容体アンタゴニスト(部分アンドロゲン受容体アゴニストまたは部分アンドロゲン受容体アンタゴニストを含む)に結合し、細胞質から細胞の核に化合物を行き来させることができる化合物の部分を指す。NR3C4(核内受容体サブファミリー3、グループC、メンバー4)としても知られる「アンドロゲン受容体」(AR)は、細胞質においてアンドロゲン受容体結合剤(例えば、テストステロンまたはジヒドロテストステロンなどのアンドロゲンホルモン)に結合することにより活性化される場合、アンドロゲンホルモンを核内に移動させることができる核内受容体の一種である。
本明細書に記載の化合物で使用され得る例示的なアンドロゲン受容体標的化エピトープ(例えば、R1)としては、アンドロゲン受容体アゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)(例えば、エノボサーム)、アンドロゲン受容体アンタゴニスト(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、またはエンザルタミド)、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、またはラロキシフェン)、エストロゲン受容体アンタゴニスト(例えば、フルベストラント)、プロゲスチン(例えば、酢酸メゲストロール)、エストロゲン(例えば、エストラムスチン)、ケトコナゾール、アビラテロン、ダロルタミド、またはそれらの類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープ(例えば、R1)は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)である。ある特定の実施形態では、前記化合物が、少なくとも1つの核内ステロイド受容体標的化エピトープを含み、この核内ステロイド受容体標的化エピトープは、テストステロン、テストステロンエステル(例えば、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、シピオン酸テストステロンなど、またはそれらの類似体)、エノボサーム(enobosarm)、BMS-564929、PS178990、LGD-4033(リガンドロール)、LGD-2941、AC-262,356、JNJ-28330835、JNJ-37654032、JNJ-26146900、LGD-2226、LGD-3303、LGD-121071、LG-120907、S-40503、S-23、テストロン(RAD-140)、アセトチオルタミド、アンダリン(S-4)、LG-121071、TFM-4AS-1、YK-11、MK-0773(PF-05314882)、GSK2849466、GSK2881078、GSK8698、GSK4336、ACP-105、TT701、LY2452473(TT-701)、1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-3-フェノキシプロパノイル)-インドリン-4-カルボニトリル誘導体(J Med Chem. 2014, 57(6), 2462-71)、またはそれらの類似体に由来するエピトープを独立して含む。
ある特定の実施形態では、R1は、
であり、式中、
Qは、
であり、結合aは、環aに結合しており、結合bは、環bに結合しており、
RaおよびRbは、各々独立して、CH3もしくはCH2CH3であるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C3-5シクロアルキル、オキシラニル、オキセタニルもしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
AおよびA’は、各々独立して、OまたはSであり、
B、B1、B2、およびB3は、各々独立して、CRcまたはNであり、各Rcは、独立して、水素、ハロ、CN、またはメチルであり、
B4は、CF、CHまたはNであり、
Dは、結合、CH2、C=O、または(C=O)NHであり、
D’は、NH、O、S、CH2、NH(C=O)、C(=O)NH、またはC=Oであり、
R’、R’’およびR’’’は、各々独立して、水素、CN、またはC1-2アルキルであり、
tは、0、1、2、3または4であり、
各Reは、独立して、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
Rfは、水素、C1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Xは、ハロ、CNもしくはNO2であり、
Yは、ハロ、CH3、CH2F、CHF2もしくはCF3であるか、または
XおよびYは、一緒になって、
を形成し、破線は、環aへの結合を示し、
Zは、水素、ハロ、C1-2アルキル、C2アルケニル、NO2、CF3であるか、または
YおよびZは、一緒になって、
を形成し、各
は、単結合もしくは二重結合であり、破線は、環aへの結合を示す。
Qは、
RaおよびRbは、各々独立して、CH3もしくはCH2CH3であるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C3-5シクロアルキル、オキシラニル、オキセタニルもしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
AおよびA’は、各々独立して、OまたはSであり、
B、B1、B2、およびB3は、各々独立して、CRcまたはNであり、各Rcは、独立して、水素、ハロ、CN、またはメチルであり、
B4は、CF、CHまたはNであり、
Dは、結合、CH2、C=O、または(C=O)NHであり、
D’は、NH、O、S、CH2、NH(C=O)、C(=O)NH、またはC=Oであり、
R’、R’’およびR’’’は、各々独立して、水素、CN、またはC1-2アルキルであり、
tは、0、1、2、3または4であり、
各Reは、独立して、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
Rfは、水素、C1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Xは、ハロ、CNもしくはNO2であり、
Yは、ハロ、CH3、CH2F、CHF2もしくはCF3であるか、または
XおよびYは、一緒になって、
Zは、水素、ハロ、C1-2アルキル、C2アルケニル、NO2、CF3であるか、または
YおよびZは、一緒になって、
ある特定の実施形態では、R1は、
であり、式中、
Qは、
であり、結合aは、環aに結合しており、結合bは、環bに結合しており、
RaおよびRbは、各々独立して、CH3もしくはCH2CH3であるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C3-5シクロアルキル、オキシラニル、オキセタニルもしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
AおよびA’は、各々独立して、OまたはSであり、
B、B1、B2、およびB3は、各々独立して、CRcまたはNであり、各Rcは、独立して、水素、ハロ、CN、またはメチルであり、
B4は、CF、CHまたはNであり、
Dは、結合、CH2、C=O、または(C=O)NHであり、
D’は、NH、O、S、CH2、NH(C=O)、C(=O)NH、またはC=Oであり、
R’、R’’およびR’’’は、各々独立して、水素、CN、またはC1-2アルキルであり、
tは、0、1、2、3または4であり、
各Reは、独立して、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
Xは、ハロ、CNもしくはNO2であり、
Yは、ハロ、CH3、CH2F、CHF2もしくはCF3であるか、または
XおよびYは、一緒になって、
を形成し、破線は、環aへの結合を示し、
Zは、水素、ハロ、C1-2アルキル、C2アルケニル、NO2、CF3であるか、または
YおよびZは、一緒になって、
を形成し、各
は、単結合もしくは二重結合であり、破線は、環aへの結合を示す。
Qは、
RaおよびRbは、各々独立して、CH3もしくはCH2CH3であるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C3-5シクロアルキル、オキシラニル、オキセタニルもしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
AおよびA’は、各々独立して、OまたはSであり、
B、B1、B2、およびB3は、各々独立して、CRcまたはNであり、各Rcは、独立して、水素、ハロ、CN、またはメチルであり、
B4は、CF、CHまたはNであり、
Dは、結合、CH2、C=O、または(C=O)NHであり、
D’は、NH、O、S、CH2、NH(C=O)、C(=O)NH、またはC=Oであり、
R’、R’’およびR’’’は、各々独立して、水素、CN、またはC1-2アルキルであり、
tは、0、1、2、3または4であり、
各Reは、独立して、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
Xは、ハロ、CNもしくはNO2であり、
Yは、ハロ、CH3、CH2F、CHF2もしくはCF3であるか、または
XおよびYは、一緒になって、
Zは、水素、ハロ、C1-2アルキル、C2アルケニル、NO2、CF3であるか、または
YおよびZは、一緒になって、
例示的なR1基の調製は、例えば、US2018/0099940に見出すことができる。
ある特定の実施形態では、RaおよびRbは、各々独立して、CH3またはCH2CH3である。ある特定の実施形態では、RaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C3-5シクロアルキル、オキシラニル、オキセタニル、またはテトラヒドロフラニルを形成する。
ある特定の実施形態では、Aは、Oである。ある特定の実施形態では、Aは、Sである。
ある特定の実施形態では、A’は、Oである。ある特定の実施形態では、A’は、Sである。
ある特定の実施形態では、B、B1、B2、およびB3は、各々独立して、CRcである。
ある特定の実施形態では、BおよびB1は、各々独立して、CRcであり、B2およびB3は、各々Nである。
ある特定の実施形態では、Bは、CRcであり、各Rcは、独立して、水素、ハロ、CN、またはメチルである。ある特定の実施形態では、Bは、Nである。ある特定の実施形態では、Bは、CHである。
ある特定の実施形態では、B1は、CRcであり、各Rcは、独立して、水素、ハロ、CN、またはメチルである。ある特定の実施形態では、B1は、Nである。ある特定の実施形態では、B1は、CHである。
ある特定の実施形態では、B2は、CRcであり、各Rcは、独立して、水素、ハロ、CN、またはメチルである。ある特定の実施形態では、B2は、Nである。ある特定の実施形態では、B2は、CHである。
ある特定の実施形態では、B3は、CRcであり、各Rcは、独立して、水素、ハロ、CN、またはメチルである。ある特定の実施形態では、B3は、Nである。ある特定の実施形態では、B3は、CHである。
ある特定の実施形態では、B4は、CFである。ある特定の実施形態では、B4は、CHである。ある特定の実施形態では、B4は、Nである。
ある特定の実施形態では、Dは、結合である。ある特定の実施形態では、Dは、CH2である。ある特定の実施形態では、Dは、C=Oである。ある特定の実施形態では、Dは、(C=O)NHである。
ある特定の実施形態では、D’は、NHである。ある特定の実施形態では、D’は、Oである。ある特定の実施形態では、D’は、Sである。ある特定の実施形態では、D’は、CH2である。ある特定の実施形態では、D’は、NH(C=O)である。ある特定の実施形態では、D’は、C(=O)NHである。ある特定の実施形態では、D’’は、C=Oである。
ある特定の実施形態では、R’は、水素である。ある特定の実施形態では、R’は、CNである。ある特定の実施形態では、R’は、C1-2アルキルである。
ある特定の実施形態では、R’’は、水素である。ある特定の実施形態では、R’’は、CNである。ある特定の実施形態では、R’’は、C1-2アルキルである。
ある特定の実施形態では、R’’’は、水素である。ある特定の実施形態では、R’’’は、CNである。ある特定の実施形態では、R’’’は、C1-2アルキルである。
ある特定の実施形態では、tは、0である。ある特定の実施形態では、tは、1である。ある特定の実施形態では、tは、2である。ある特定の実施形態では、tは、3である。ある特定の実施形態では、tは、4である。
ある特定の実施形態では、少なくとも1つのReは、独立して、ハロである。ある特定の実施形態では、各Reは、独立して、ハロである。ある特定の実施形態では、少なくとも1つのReは、独立して、シアノである。ある特定の実施形態では、少なくとも1つのReは、独立して、C1-4アルキルである。ある特定の実施形態では、少なくとも1つのReは、独立して、C1-4ハロアルキルである。
ある特定の実施形態では、Xは、ハロである。ある特定の実施形態では、Xは、CNである。ある特定の実施形態では、Xは、NO2である。
ある特定の実施形態では、Yは、ハロである。ある特定の実施形態では、Yは、CH3である。ある特定の実施形態では、Yは、CH2Fである。ある特定の実施形態では、Yは、CHF2である。ある特定の実施形態では、Yは、CF3である。
ある特定の実施形態では、XおよびYは、一緒になって、
を形成する。ある特定の実施形態では、XおよびYは、一緒になって、
を形成する。ある特定の実施形態では、XおよびYは、一緒になって、
を形成する。ある特定の実施形態では、XおよびYは、一緒になって、
を形成する。
ある特定の実施形態では、Zは、水素である。ある特定の実施形態では、Zは、ハロである。ある特定の実施形態では、Zは、C1-2アルキルである。ある特定の実施形態では、Zは、C2アルケニルである。ある特定の実施形態では、Zは、NO2である。ある特定の実施形態では、Zは、CF3である。
ある特定の実施形態では、YおよびZは、一緒になって、
を形成し、各
は、単結合または二重結合である。ある特定の実施形態では、YおよびZは、一緒になって、
を形成し、各
は、単結合または二重結合である。ある特定の実施形態では、YおよびZは、一緒になって、
を形成し、各
は、単結合または二重結合である。
ある特定の実施形態では、R1は、
であり、式中、
波線の結合は、Lへの連結点を指し、
R30は、水素、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルは、原子価が許す限り、1~5個のR100で必要に応じて独立して置換されており、
R40は、水素、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルは、原子価が許す限り、1~5個のR100で必要に応じて独立して置換されており、
各R50は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR170、-SR170、-NR170R180、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルは、独立して、原子価が許す限り、1~5個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
各R100は、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR170、-SR170、-SF5、-NR170R180、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)R170、-C(=O)OR170、-OC(=O)OR170、-OC(=O)R170、-C(=O)NR170R180、-OC(=O)NR170R180、-NR170C(=O)NR170R180、-S(=O)1~2R170、-S(=O)1~2NR170R180、-NR170S(=O)1~2R180、-NR170S(=O)1~2NR170R180、-NR170C(=O)R180、-NR170C(=O)OR180または-C=NOR17であり、R100の各C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、1つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルで必要に応じて置換されており、
各R170およびR180は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたC1-12アルキルであるか、あるいはR170およびR180は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する。
波線の結合は、Lへの連結点を指し、
R30は、水素、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルは、原子価が許す限り、1~5個のR100で必要に応じて独立して置換されており、
R40は、水素、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルは、原子価が許す限り、1~5個のR100で必要に応じて独立して置換されており、
各R50は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR170、-SR170、-NR170R180、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルは、独立して、原子価が許す限り、1~5個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
各R100は、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR170、-SR170、-SF5、-NR170R180、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)R170、-C(=O)OR170、-OC(=O)OR170、-OC(=O)R170、-C(=O)NR170R180、-OC(=O)NR170R180、-NR170C(=O)NR170R180、-S(=O)1~2R170、-S(=O)1~2NR170R180、-NR170S(=O)1~2R180、-NR170S(=O)1~2NR170R180、-NR170C(=O)R180、-NR170C(=O)OR180または-C=NOR17であり、R100の各C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、1つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルで必要に応じて置換されており、
各R170およびR180は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたC1-12アルキルであるか、あるいはR170およびR180は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する。
ある特定の実施形態では、R1は、
であり、式中、
波線の結合は、Lへの連結点を指し、
R60は、水素、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルであり、各C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルは、原子価が許す限り、1~5個のR100で必要に応じて独立して置換されており、
R80は、水素、ヒドロキシ、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C1-12アルコキシ、またはC3-12シクロアルキルであり、各C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC1-12アルコキシ、C3-12シクロアルキルは、原子価が許す限り、1~5個のR100で必要に応じて独立して置換されており、
R81は、水素、ヒドロキシ、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C1-12アルコキシ、またはC3-12シクロアルキルであり、各C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C1-12アルコキシ、またはC3-12シクロアルキルは、原子価が許す限り、1~5個のR100で必要に応じて独立して置換されており、
あるいはR80およびR81は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
各R100は、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR170、-SR170、-SF5、-NR170R180、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)R170、-C(=O)OR170、-OC(=O)OR170、-OC(=O)R170、-C(=O)NR170R180、-OC(=O)NR170R180、-NR170C(=O)NR170R180、-S(=O)1~2R170、-S(=O)1~2NR170R180、-NR170S(=O)1~2R180、-NR170S(=O)1~2NR170R180、-NR170C(=O)R180、-NR170C(=O)OR180、または-C=NOR17であり、R100の各C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、1つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルで必要に応じて置換されており、
各R170およびR180は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたC1-12アルキルであるか、あるいはR170およびR180は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する。
波線の結合は、Lへの連結点を指し、
R60は、水素、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルであり、各C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルは、原子価が許す限り、1~5個のR100で必要に応じて独立して置換されており、
R80は、水素、ヒドロキシ、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C1-12アルコキシ、またはC3-12シクロアルキルであり、各C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC1-12アルコキシ、C3-12シクロアルキルは、原子価が許す限り、1~5個のR100で必要に応じて独立して置換されており、
R81は、水素、ヒドロキシ、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C1-12アルコキシ、またはC3-12シクロアルキルであり、各C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C1-12アルコキシ、またはC3-12シクロアルキルは、原子価が許す限り、1~5個のR100で必要に応じて独立して置換されており、
あるいはR80およびR81は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
各R100は、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR170、-SR170、-SF5、-NR170R180、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)R170、-C(=O)OR170、-OC(=O)OR170、-OC(=O)R170、-C(=O)NR170R180、-OC(=O)NR170R180、-NR170C(=O)NR170R180、-S(=O)1~2R170、-S(=O)1~2NR170R180、-NR170S(=O)1~2R180、-NR170S(=O)1~2NR170R180、-NR170C(=O)R180、-NR170C(=O)OR180、または-C=NOR17であり、R100の各C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、1つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルで必要に応じて置換されており、
各R170およびR180は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたC1-12アルキルであるか、あるいはR170およびR180は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する。
ある特定の実施形態では、R1は、
であり、式中、
波線の結合は、Lへの連結点を指し、
R60は、水素、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルであり、各C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルは、原子価が許す限り、1~5個のR100で必要に応じて独立して置換されており、
各R100は、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR170、-SR170、-SF5、-NR170R180、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)R170、-C(=O)OR170、-OC(=O)OR170、-OC(=O)R170、-C(=O)NR170R180、-OC(=O)NR170R180、-NR170C(=O)NR170R180、-S(=O)1~2R170、-S(=O)1~2NR170R180、-NR170S(=O)1~2R180、-NR170S(=O)1~2NR170R180、-NR170C(=O)R180、-NR170C(=O)OR180、または-C=NOR17であり、R100の各C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、1つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルで必要に応じて置換されており、
各R170およびR180は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたC1-12アルキルであるか、あるいはR170およびR180は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する。
波線の結合は、Lへの連結点を指し、
R60は、水素、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルであり、各C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルは、原子価が許す限り、1~5個のR100で必要に応じて独立して置換されており、
各R100は、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR170、-SR170、-SF5、-NR170R180、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)R170、-C(=O)OR170、-OC(=O)OR170、-OC(=O)R170、-C(=O)NR170R180、-OC(=O)NR170R180、-NR170C(=O)NR170R180、-S(=O)1~2R170、-S(=O)1~2NR170R180、-NR170S(=O)1~2R180、-NR170S(=O)1~2NR170R180、-NR170C(=O)R180、-NR170C(=O)OR180、または-C=NOR17であり、R100の各C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、1つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルで必要に応じて置換されており、
各R170およびR180は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたC1-12アルキルであるか、あるいはR170およびR180は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する。
ある特定の実施形態では、R1は、
であり、式中、
波線の結合は、Lへの連結点を指し、
A’’およびA’’’は、各々独立して、OまたはSであり、
RaおよびRbは、各々独立して、CH3もしくはCH2CH3であるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C3-5シクロアルキル、オキシラン、オキセタンもしくはテトラヒドロフランを形成し、
B、B10、B2、B3、B’、B1’、B2’およびB3’は、各々独立して、CRcまたはNであり、
各Rcは、独立して、水素、フルオロ、CN、またはメチルであり、
Dは、NH、O、S、CH2、またはC=Oであり、
X’’は、CN、ハロ、またはNO2であり、
Y’’は、CH3、CH2Rd、CHF2、またはCF3であり、
Rdは、ハロであり、
Z’’は、水素、C1-2アルキル、C2アルケニルもしくはNO2であるか、または
X’’およびY’’は、一緒になって、
を形成し、破線は、環への結合を示し、
またはY’’およびZ’’は、一緒になって、
を形成し、各
は、単結合もしくは二重結合であり、破線は、環への結合を示す。
波線の結合は、Lへの連結点を指し、
A’’およびA’’’は、各々独立して、OまたはSであり、
RaおよびRbは、各々独立して、CH3もしくはCH2CH3であるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C3-5シクロアルキル、オキシラン、オキセタンもしくはテトラヒドロフランを形成し、
B、B10、B2、B3、B’、B1’、B2’およびB3’は、各々独立して、CRcまたはNであり、
各Rcは、独立して、水素、フルオロ、CN、またはメチルであり、
Dは、NH、O、S、CH2、またはC=Oであり、
X’’は、CN、ハロ、またはNO2であり、
Y’’は、CH3、CH2Rd、CHF2、またはCF3であり、
Rdは、ハロであり、
Z’’は、水素、C1-2アルキル、C2アルケニルもしくはNO2であるか、または
X’’およびY’’は、一緒になって、
またはY’’およびZ’’は、一緒になって、
ある特定の実施形態では、R1は、
であり、式中、
R30は、水素、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルは、原子価が許す限り、1~5個のR100で必要に応じて独立して置換されており、
R40は、水素、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルは、原子価が許す限り1~5個のR100で必要に応じて独立して置換されており、
各R50は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR170、-SR170、-NR170R180、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルは、独立して、原子価が許す限り、1~5個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
R60は、水素、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルであり、各C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルは、原子価が許す限り、1~5個のR100で必要に応じて独立して置換されており、
各R100は、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR170、-SR170、-SF5、-NR170R180、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)R170、-C(=O)OR170、-OC(=O)OR170、-OC(=O)R170、-C(=O)NR170R180、-OC(=O)NR170R180、-NR170C(=O)NR170R180、-S(=O)1~2R170、-S(=O)1~2NR170R180、-NR170S(=O)1~2R180、-NR170S(=O)1~2NR170R180、-NR170C(=O)R180、-NR170C(=O)OR180または-C=NOR17であり、R100の各C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、1つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルで必要に応じて置換されており、
各R170およびR180は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたC1-12アルキルであるか、あるいはR170およびR180は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
A’’およびA’’’は、各々独立して、OまたはSであり、
RaおよびRbは、各々独立して、CH3もしくはCH2CH3であるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C3-5シクロアルキル、オキシラン、オキセタンもしくはテトラヒドロフランを形成し、
B、B10、B2、B3、B’、B1’、B2’およびB3’は、各々独立して、CRcまたはNであり、
各Rcは、独立して、水素、フルオロ、CN、またはメチルであり、
D’’は、NH、O、S、CH2またはC=Oであり、
X’’は、CN、ハロもしくはNO2であり、
Y’’は、CH3、CH2Rd、CHF2もしくはCF3であり、
Rdは、ハロであり、
Z’’’は、H、C1-2アルキル、C2アルケニルもしくはNO2であるか、または
X’’およびY’’は、一緒になって、
を形成し、破線は、縮合環を形成する結合を示し、
またはY’’およびZ’’’は、一緒になって、
を形成し、
は、単結合もしくは二重結合であり、破線は、縮合環を形成する結合を示し、
Z’は、CHもしくはNである。
R30は、水素、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルは、原子価が許す限り、1~5個のR100で必要に応じて独立して置換されており、
R40は、水素、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルは、原子価が許す限り1~5個のR100で必要に応じて独立して置換されており、
各R50は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR170、-SR170、-NR170R180、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルは、独立して、原子価が許す限り、1~5個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
R60は、水素、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルであり、各C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルは、原子価が許す限り、1~5個のR100で必要に応じて独立して置換されており、
各R100は、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR170、-SR170、-SF5、-NR170R180、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)R170、-C(=O)OR170、-OC(=O)OR170、-OC(=O)R170、-C(=O)NR170R180、-OC(=O)NR170R180、-NR170C(=O)NR170R180、-S(=O)1~2R170、-S(=O)1~2NR170R180、-NR170S(=O)1~2R180、-NR170S(=O)1~2NR170R180、-NR170C(=O)R180、-NR170C(=O)OR180または-C=NOR17であり、R100の各C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、1つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルで必要に応じて置換されており、
各R170およびR180は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたC1-12アルキルであるか、あるいはR170およびR180は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
A’’およびA’’’は、各々独立して、OまたはSであり、
RaおよびRbは、各々独立して、CH3もしくはCH2CH3であるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C3-5シクロアルキル、オキシラン、オキセタンもしくはテトラヒドロフランを形成し、
B、B10、B2、B3、B’、B1’、B2’およびB3’は、各々独立して、CRcまたはNであり、
各Rcは、独立して、水素、フルオロ、CN、またはメチルであり、
D’’は、NH、O、S、CH2またはC=Oであり、
X’’は、CN、ハロもしくはNO2であり、
Y’’は、CH3、CH2Rd、CHF2もしくはCF3であり、
Rdは、ハロであり、
Z’’’は、H、C1-2アルキル、C2アルケニルもしくはNO2であるか、または
X’’およびY’’は、一緒になって、
またはY’’およびZ’’’は、一緒になって、
Z’は、CHもしくはNである。
ある特定の実施形態では、R1は、
であり、式中、波線の結合は、Lへの連結点を指す。ある特定の実施形態では、R1は、
またはその互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその類似体であり、式中、波線は、必要に応じて連結部分を介する、核内ペイロードへの結合点を示す。
ある特定の実施形態では、R1は、プロゲステロン、エノボサルム、ビカルタミド、アパルタミド、テストステロン、ジヒドロテストステロン、テストステロン、19-ノルテストステロン、プロゲステロン、アンダリン、コルチゾール、プレドニゾン、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、アビラテロン、LGD-2941、BMS-564929、オスタリン、酢酸ウリプリスタル、アソプリスニル(J867)、ミフェプリストン、テラプリストン(CDB-4124、Proellex、Progenta)、またはその類似体に由来する。
ある特定の実施形態では、R1は、プロゲステロン、エノボサルム、ビカルタミド、アパルタミド、テストステロン、ジヒドロテストステロン、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、酢酸メゲストロール、アビラテロン、LGD-2941、BMS-564929、オスタリン、またはその類似体に由来する。
ある特定の実施形態では、化合物は、
に由来するエピトープ、またはその互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその類似体を独立して含む少なくとも1つの核内ステロイド受容体標的化エピトープを含み、ここで1つまたは複数の原子は、Lへの直接的な共有結合によって置き換えられる。
ある特定の実施形態では、R1は、
に由来する核内受容体標的化エピトープ、またはその互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその類似体を含み、ここで少なくとも1つの水素原子は、Lへの直接的な共有結合によって置き換えられる。
本明細書に記載のR1において核内ステロイド受容体標的化エピトープとして使用することができるこれらおよび他の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)は、US6,462,038、US6,777,427、WO2001/027086、WO2004/013104、WO2004/000816、WO2004/0113309、US2006/0211756、US2006/0063819、US2005/245485、US2005/250741、US2005/277681、WO2006/060108、WO2004/041277、WO2003/034987、US2006/0148893、US2006/0142387、WO2005/000795、WO2005/085185、WO2006/133216、WO2006/044707、WO2006/124447、WO2007/002181、WO2005/108351、WO2005/115361およびUS2006/0160845に見出すことができる。
ある特定の実施形態では、R1は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)である。ある特定の実施形態では、R1は、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストロール(Acnestrol)、クロミフェン(Clomid)、シクロフェニル(Sexovid)、ラソフォキシフェン(Fablyn)、オルメロキシフェン(Centron、Novex、Novex-DS、Sevista)、オスペミフェン(Osphena、デアミノヒドロキシトレミフェン)、ラロキシフェン(Evista)、タモキシフェン(Nolvadex)、トレミフェン(Fareston;4-クロロタモキシフェン)、アコルビフェン、アフィモキシフェン(4-ヒドロキシタモキシフェン;タモキシフェンの代謝物)、エラスストラント(elacestrant)、エンクロミフェン((E)-クロミフェン)、エンドキシフェン(4-ヒドロキシ-N-デスメチルタモキシフェン;タモキシフェンの代謝物)、ズクロミフェン((Z)-クロミフェン)、バゼドキシフェン、アルゾキシフェン、ブリラネストラント、クロミフェンオキシド(クロミフェンN-オキシド;クロミフェンの代謝物)、ドロロキシフェン(3-ヒドロキシタモキシフェン)、エタクスチル(etacstil)、フィスペミフェン、GW-7604(4-ヒドロキシエタクスチル)、イドキシフェン(ピロリジノ-4-ヨードタモキシフェン)、レボルメロキシフェン((L)-オルメロキシフェン)、ミプロキシフェン、ナフォキシジン、ニトロミフェン(CI-628)、パノミフェン、ピペンドキシフェン(ERA-923)、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、フェアストン(クエン酸トレミフィン)、もしくはジンドキシフェン(D-16726)、またはそれらの類似体に由来するエピトープを含む。
ある特定の実施形態では、SERMは、構造的に、トリフェニルエチレン(タモキシフェン、クロミフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、オスペミフェン、フィスペミフェン、アフィモキシフェンなど、またはそれらの類似体)、ベンゾチオフェン(ラロキシフェン、アルゾキシフェンなど、またはそれらの類似体)、インドール(バゼドキシフェン、ジンドキシフェン、ピペンドキシフェンなど、またはそれらの類似体)、テトラヒドロナフタレン(ラソフォキシフェン、ナフォキシジンなど、またはそれらの類似体)、またはベンゾピラン(アコルビフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェンなど、またはそれらの類似体)として分類される。
ある特定の実施形態では、R1は、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(SERD)である。ある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも1つの核内ステロイド受容体標的化エピトープを含み、この核内ステロイド受容体標的化エピトープは、フルベストラント、ブリランストラント(brilanestrant)(ARN-810)、エタクスチル(etacstil)(GW5638)、AZD9496、ギレデストラント(giredestrant)(GDC-9545)、またはGW7604に由来する。
ある特定の実施形態では、R1は、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター(SPRM)である。ある特定の実施形態では、Bは、酢酸ウリプリスタル、アソプリスニル(J867)、ミフェプリストン、テラプリストン(CDB-4124、Proellex、Progenta)、またはそれらの類似体に由来するエピトープを含む。
ある特定の実施形態では、R1は、エストロゲン、エステトロール、エストリオール、エストロン、プロゲステロン、エノボサーム、ビカルタミド、アパルタミド、テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストラジオール、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、アビラテロン、LGD-2941、BMS-564929、オスタリン、またはそれらの類似体に由来するエピトープを含む。
ある特定の実施形態では、少なくとも1つの核内ステロイド受容体標的化エピトープは、アンドロゲン受容体標的化エピトープであり、
またはその互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその類似体を含み、式中、波線は、必要に応じて連結部分を介する、核内ペイロードへの結合点を示す。
ある特定の実施形態では、少なくとも1つの核内ステロイド受容体標的化エピトープは、エストロゲン受容体標的化エピトープであり、
またはその互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその類似体を含み、式中、波線は、必要に応じて連結部分を介する、核内ペイロードへの結合点を示す。
ある特定の実施形態では、少なくとも1つの核内ステロイド受容体標的化エピトープは、エストロゲン受容体標的化エピトープであり、
またはその互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその類似体を含み、式中、波線は、必要に応じて連結部分を介する、核内ペイロードへの結合点を示す。
ある特定の実施形態では、少なくとも1つの核内ステロイド受容体標的化エピトープは、
またはその互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその類似体を含み、式中、波線は、必要に応じて連結部分を介する、核内ペイロードへの結合点を示す。
ある特定の実施形態では、少なくとも1つの核内ステロイド受容体標的化エピトープは、
またはその互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその類似体を含み、式中、波線は、必要に応じて連結部分を介する、核内ペイロードへの結合点を示す。
ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、ペプチド、タンパク質、ナノ粒子または抗体ではなく、それらを含有してもいない。
連結部分
本明細書に記載の任意の化合物の「連結部分」は、生体切断可能(例えば、酸不安定性)または生体切断不能であり得る。連結部分は、直鎖状、分岐状、飽和、不飽和、全炭素、またはヘテロ原子性であり得る。連結部分は、縮合、飽和、不飽和であり、そして全炭素またはヘテロ原子性である1つまたは複数の環を含有することもできる。ある特定の実施形態では、連結部分は、生体切断不能な連結部分である。ある特定の実施形態では、連結部分は、生体切断可能な連結部分である。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、生体切断不能な連結部分を介して1つの核内ステロイド受容体標的化エピトープに結合され、生体切断可能な連結部分を介して1つまたは複数の核内ステロイド受容体標的化エピトープに結合される。ある特定の実施形態では、生体切断可能な連結部分は、酸不安定性連結部分である。いくつかの実施形態では、連結部分はヒドラゾン連結を含む。
任意の連結部分が本明細書に記載の化合物で使用され得ることが企図されるが、核内ペイロードまたは核内受容体標的化エピトープに著しく干渉せず、その所望の結合も妨害しないことを条件とする。
一部の実施形態では、連結部分(L)は、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレンは、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンを必要に応じて含んでもよく、さらに、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-4ハロアルキルから独立して選択される1~5個の置換基で必要に応じて置換される。
示されるリンカーにおいて方向性が指定されていない場合、どの方向性も意図されない。指定されていない場合、リンカーのいずれかの末端が、R1または化合物のPARP結合部分に結合することができる。
ある特定の実施形態では、連結部分(L)は以下の式のものであり、
-(La)q-
式中、
各Laは、独立して、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-NR110S(O)2NR110-、-CR120=N-NR110-、-NR110-N=CR120-、-C(O)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)O-、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、独立して、オキソ、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから独立して選択される1~5個の置換基で必要に応じて置換されており、
各R110は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各R120は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
qは、0~20の整数である。
-(La)q-
式中、
各Laは、独立して、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-NR110S(O)2NR110-、-CR120=N-NR110-、-NR110-N=CR120-、-C(O)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)O-、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、独立して、オキソ、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから独立して選択される1~5個の置換基で必要に応じて置換されており、
各R110は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各R120は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
qは、0~20の整数である。
ある特定の実施形態では、連結部分(L)は以下の式のものであり、
-Y10-(CHR130)n’-Y20-(CHR140)n’’-Y30-(CHR150)m’’-Y40-
式中、
Y10、Y20、Y30、およびY40の各々は、独立して、結合、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-NR110S(O)2NR110-、-CR120=N-NR110-、-NR110-N=CR120-、-C(O)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-(CH2CH2O)1-5-、-C(O)O-、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンであり、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、独立して、オキソ、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシから独立して選択される1~5個の置換基で必要に応じて置換されており、
各R110は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各R120は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各R130は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各R140は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各R150は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
n’、n’’、およびm’’は、各々独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、または8である。
-Y10-(CHR130)n’-Y20-(CHR140)n’’-Y30-(CHR150)m’’-Y40-
式中、
Y10、Y20、Y30、およびY40の各々は、独立して、結合、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-NR110S(O)2NR110-、-CR120=N-NR110-、-NR110-N=CR120-、-C(O)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-(CH2CH2O)1-5-、-C(O)O-、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンであり、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、独立して、オキソ、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシから独立して選択される1~5個の置換基で必要に応じて置換されており、
各R110は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各R120は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各R130は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各R140は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各R150は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
n’、n’’、およびm’’は、各々独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、または8である。
ある特定の実施形態では、連結部分(L)は以下の式のものであり、
-Y10-(CH2)n’-Y20-(CH2)p’-Y30-
式中、
Y10、Y20、およびY30の各々は、独立して、結合、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロアルキレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、-CR110R120-、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-CR120=N-NR110-、-NR110-N=CR120-、-OC(O)-、または-C(O)-であり、
各R110は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
各R120は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
n’およびp’は、各々独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、または8である。
-Y10-(CH2)n’-Y20-(CH2)p’-Y30-
式中、
Y10、Y20、およびY30の各々は、独立して、結合、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロアルキレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、-CR110R120-、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-CR120=N-NR110-、-NR110-N=CR120-、-OC(O)-、または-C(O)-であり、
各R110は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
各R120は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
n’およびp’は、各々独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、または8である。
ある特定の実施形態では、連結部分(L)は以下の式のものであり、
-Y10-(CH2)n’-Y20-(CH2)m’’-Y30-
式中、
Y10、Y20、およびY30の各々は、独立して、結合、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-CR120=N-NR110-、-NR110-N=CR120-、-C(O)-、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-4ハロアルキルから独立して選択される1~5個の置換基で必要に応じて置換されており、
各R110は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
各R120は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
n’およびm’’は、各々独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、または8である。
-Y10-(CH2)n’-Y20-(CH2)m’’-Y30-
式中、
Y10、Y20、およびY30の各々は、独立して、結合、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-CR120=N-NR110-、-NR110-N=CR120-、-C(O)-、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-4ハロアルキルから独立して選択される1~5個の置換基で必要に応じて置換されており、
各R110は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
各R120は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
n’およびm’’は、各々独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、または8である。
ある特定の実施形態では、連結部分は、結合ではない。ある特定の実施形態では、各R110は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、各R120は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
ある特定の実施形態では、連結部分(L)は以下の式のものであり、
-Y10-(CH2)n’-Y20-(CH2)m’’-Y30-
式中、
Y20は、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-CR120=N-NR110-、-NR110-N=CR120-、-C(O)-、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-4ハロアルキルから独立して選択される1~5個の置換基で必要に応じて置換されており、
Y10およびY30は、各々独立して、結合、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-CR120=N-NR110-、-NR110-N=CR120-、-C(O)-、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-4ハロアルキルから独立して選択される1~5個の置換基で必要に応じて置換されており、
各R110は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各R120は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
n’およびm’’は、各々独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、または8である。
-Y10-(CH2)n’-Y20-(CH2)m’’-Y30-
式中、
Y20は、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-CR120=N-NR110-、-NR110-N=CR120-、-C(O)-、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-4ハロアルキルから独立して選択される1~5個の置換基で必要に応じて置換されており、
Y10およびY30は、各々独立して、結合、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-CR120=N-NR110-、-NR110-N=CR120-、-C(O)-、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-4ハロアルキルから独立して選択される1~5個の置換基で必要に応じて置換されており、
各R110は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各R120は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
n’およびm’’は、各々独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、または8である。
ある特定の実施形態では、連結部分(L)は以下の式のものであり、
-Y10-(CH2)n’-Y20-(CH2)p’-Y30-
式中、
Y10、Y20、およびY30の各々は、独立して、結合、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロアルキレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、-CR110R120-、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-CR120=N-NR110-、-NR110-N=CR120-、または-C(O)-であり、
各R110は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各R120は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
n’およびp’は、各々独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、または8である。
-Y10-(CH2)n’-Y20-(CH2)p’-Y30-
式中、
Y10、Y20、およびY30の各々は、独立して、結合、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロアルキレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、-CR110R120-、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-CR120=N-NR110-、-NR110-N=CR120-、または-C(O)-であり、
各R110は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各R120は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
n’およびp’は、各々独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、または8である。
ある特定の実施形態では、Lは、生体切断不能な部分を含む。
ある特定の実施形態では、Lは、4~7個の鎖原子を有する必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換された4~7員のヘテロシクリレン、または4~7個の鎖原子を有する必要に応じて置換されたヘテロアルキレンを含む。
ある特定の実施形態では、Lは、必要に応じて置換されたヘテロシクリレンまたは必要に応じて置換されたヘテロアルキレンを含む。ある特定の実施形態では、Lは、必要に応じて置換されたヘテロシクリレンおよび必要に応じて置換されたヘテロアルキレンを含む。
ある特定の実施形態では、Lは、必要に応じて置換されたC4-10原子のヘテロアルキレンである。
ある特定の実施形態では、Lは、0~3個の必要に応じて置換されたシクロアルキレン、0~3個の必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、0~3個の必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、0~3個の必要に応じて置換されたアリーレン、および0~2個のC=Oを含有する、1~12個の鎖原子のアルキレンまたは2~12個の鎖原子のヘテロアルキレンの連結部分である。ある特定の実施形態では、Lは、0~3個のシクロアルキレン、0~3個のヘテロシクリレン、0~3個のヘテロアリーレン、0~3個のアリーレン、および0~2個のC=Oを含有する、1~12個の鎖原子のアルキレンまたは2~12個の鎖原子のヘテロアルキレンの連結部分である。ある特定の実施形態では、Lは、1~3個のシクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、またはアリーレン環、および0~2個のC=Oを含有する、1~12個の鎖原子のアルキレンまたは2~12個の鎖原子のヘテロアルキレンの連結部分である。
ある特定の実施形態では、Lは、CH2およびNH、OまたはSから各々独立して選択される2個までのヘテロ原子、および必要に応じて1個のC=Oを含有する、4~12個の鎖原子のアルキレンまたは4~12個の鎖原子のヘテロアルキレンの連結部分である。ある特定の実施形態では、Lは、CH2およびNH、OまたはSから各々独立して選択される2個までのヘテロ原子、および必要に応じて1個のC=Oを含有する、4~11個の鎖原子のアルキレンまたは4~11個の鎖原子のヘテロアルキレンの連結部分である。ある特定の実施形態では、Lは、CH2およびNH、OまたはSから各々独立して選択される2個までのヘテロ原子、および必要に応じて1個のC=Oを含有する、4~10個の鎖原子のアルキレンまたは4~10個の鎖原子のヘテロアルキレンの連結部分である。ある特定の実施形態では、Lは、CH2およびNH、OまたはSから各々独立して選択される2個までのヘテロ原子、および必要に応じて1個のC=Oを含有する、4~9個の鎖原子のアルキレンまたは4~9個の鎖原子のヘテロアルキレンの連結部分である。ある特定の実施形態では、Lは、CH2およびNH、OまたはSから各々独立して選択される2個までのヘテロ原子、および必要に応じて1個のC=Oを含有する、4~8個の鎖原子のアルキレンまたは4~8個の鎖原子のヘテロアルキレンの連結部分である。ある特定の実施形態では、Lは、CH2およびNH、OまたはSから各々独立して選択される2個までのヘテロ原子、および必要に応じて1個のC=Oを含有する、4~7個の鎖原子のアルキレンまたは4~7個の鎖原子のヘテロアルキレンの連結部分である。ある特定の実施形態では、Lは、CH2およびNH、OまたはSから各々独立して選択される2個までのヘテロ原子、および必要に応じて1個のC=Oを含有する、4~6個の鎖原子のアルキレンまたは4~6個の鎖原子のヘテロアルキレンの連結部分である。本明細書で使用される場合、「鎖原子」は、連結鎖を構成している原子だけを含み、鎖中に水素原子を含まず、原子上の任意の置換基も含まない。例えば、以下の各々は、5個の鎖原子を含む連結部分である。
ある特定の実施形態では、Lは、
であり、
sは、1、2、または3であり、s’は、0または1であり、
G1、G2、G3、およびG4は、各々独立して、CHまたはNであり、
L’およびL’’は、各々独立して、結合、CH2、CH2CH2、NHC(O)、またはC=Oから選択される。
sは、1、2、または3であり、s’は、0または1であり、
G1、G2、G3、およびG4は、各々独立して、CHまたはNであり、
L’およびL’’は、各々独立して、結合、CH2、CH2CH2、NHC(O)、またはC=Oから選択される。
ある特定の実施形態では、Lは、
であり、式中、L’およびL’’は、各々独立して、結合、CH2、CH2CH2、NHC(O)、またはC=Oから選択され、G1、G2、G3、およびG4は、各々独立して、CHまたはNであり、sは、1、2、または3である。ある特定の実施形態では、sは、1または2である。ある特定の実施形態では、sは、1である。ある特定の実施形態では、sは、2である。ある特定の実施形態では、sは、3である。
ある特定の実施形態では、Lは、
であり、式中、L’およびL’’は、各々独立して、結合、CH2、CH2CH2、またはC=Oから選択され、sは、1、2、または3である。ある特定の実施形態では、sは、1または2である。ある特定の実施形態では、sは、1である。ある特定の実施形態では、sは、2である。ある特定の実施形態では、sは、3である。
ある特定の実施形態では、Lは、
であり、式中、L’およびL’’は、各々独立して、結合、CH2、CH2CH2、またはC=Oから選択され、s’は、0または1である。ある特定の実施形態では、s’は、0である。ある特定の実施形態では、s’は、1である。
ある特定の実施形態では、L’は、結合である。ある特定の実施形態では、L’は、CH2である。ある特定の実施形態では、L’は、CH2CH2である。ある特定の実施形態では、L’は、C=Oである。
ある特定の実施形態では、L’’は、結合である。ある特定の実施形態では、L’’は、CH2である。ある特定の実施形態では、L’’は、CH2CH2である。ある特定の実施形態では、L’’は、C=Oである。
ある特定の実施形態では、Lは、
である。ある特定の実施形態では、L’は、結合である。ある特定の実施形態では、L’は、CH2である。ある特定の実施形態では、L’は、CH2CH2である。ある特定の実施形態では、L’は、C=Oである。
ある特定の実施形態では、Lは、
である。ある特定の実施形態では、L’’は、結合である。ある特定の実施形態では、L’’は、CH2である。ある特定の実施形態では、L’’は、CH2CH2である。ある特定の実施形態では、L’’は、C=Oである。
治療方法
がんの発症および/または発生を治療、予防、および/または遅延させるために使用することができる化合物が本明細書で提供される。したがって、ある特定の実施形態では、がんを治療するための方法が提供され、これには、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。ある特定の実施形態は、そのような治療の認識された必要性を有する対象における細胞傷害性がん療法の増強方法を提供し、これには、治療的に許容される量の、本明細書に記載の化合物または組成物を対象に投与することが含まれる。
任意のがんを有する患者は、本明細書に記載の化合物および組成物での治療から利益を得る可能性があると企図される。したがって、ある特定の実施形態では、がんは、肝臓がん、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌腫、卵巣癌腫、肺癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌腫、精巣癌腫、軟組織肉腫、慢性リンパ球性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌腫、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌腫、悪性黒色腫、小細胞肺癌腫、胃癌腫、結腸癌腫、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌腫、悪性黒色腫、絨毛癌腫、菌状息肉症、頭頸部癌腫、骨肉腫、膵臓癌腫、急性顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌腫、甲状腺癌腫、食道癌腫、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、腎細胞癌腫、子宮内膜癌腫、真性多血症、本態性血小板増加症、副腎皮質癌腫、皮膚がん、絨毛性新生物、前立腺癌腫、神経膠腫、乳がん、または前立腺がんである。ある特定の実施形態では、がんは、膀胱がん、白血病(例えば、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病(CLLなど)またはリンパ腫(例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、低悪性度リンパ腫、高悪性リンパ腫))などの血液がん、肺がん(例えば、小細胞肺がん)、乳がん、ファロピウス管がん、多形性膠芽細胞腫、頭頸部がん、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、腹膜がん、前立腺がん、精巣がん、皮膚がん(例えば、黒色腫)、または子宮がんである。ある特定の実施形態では、がんは、膀胱がん、乳がん、ファロピウス管がん、卵巣がん、前立腺がん、腹膜がん、精巣がん、子宮内膜がん、または子宮がんである。
ある特定の実施形態では、がんは、慢性リンパ球性白血病(CLL)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、真性多血症、絨毛性新生物、および卵巣癌腫である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は、その特定の核内受容体を標的とするエピトープを含むことによって、限定されないが、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、および/またはグルココルチコイド受容体などの特定の受容体を過剰発現するがんを標的とするように調整される。エピトープは、その特定の受容体を標的とするステロイドホルモンまたは任意の非ステロイド性薬物に由来し得る。
ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体過剰発現がんを治療または予防する方法が提供され、これには、少なくとも1つの核内ペイロードおよび少なくとも1つのアンドロゲン受容体標的化エピトープを含む有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。そのような方法によって治療されることが企図される特定のがんには、前立腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、膀胱がんまたは肝臓がんが含まれるが、これらに限定されない。転移性去勢抵抗性前立腺がん(mCRPC)を治療または予防する方法も提供され、これには、有効量の、本明細書に記載の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。
ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体を過剰発現するがんを治療または予防する方法が提供され、これには、有効量の少なくとも1つの核内ペイロードおよび少なくとも1つのアンドロゲン受容体標的化エピトープを含む化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。
ある特定の実施形態では、がんは、前立腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、膀胱がん、または肝臓がんである。ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体標的化エピトープは、アンドロゲン受容体アゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、エストロゲン受容体アンタゴニスト、プロゲスチン、またはエストロゲンを含む。ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体標的化エピトープは、エノボサーム、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、ケトコナゾール、アビラテロン、ダロルタミド、またはそれらの類似体を含む。ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体標的化エピトープは、エノボサーム、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、ケトコナゾール、アビラテロン、またはそれらの類似体を含む。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、PARP阻害剤を含む。
ある特定の実施形態では、がんは、前立腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、膀胱がん、または肝臓がんである。ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体標的化エピトープは、アンドロゲン受容体アゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、エストロゲン受容体アンタゴニスト、プロゲスチン、またはエストロゲンを含む。ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体標的化エピトープは、エノボサーム、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、ケトコナゾール、アビラテロン、ダロルタミド、またはそれらの類似体を含む。ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体標的化エピトープは、エノボサーム、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、ケトコナゾール、アビラテロン、またはそれらの類似体を含む。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、PARP阻害剤を含む。
ある特定の実施形態では、エストロゲンおよび/またはプロゲステロン受容体を過剰発現するがんを治療または予防する方法が提供され、これには、有効量の少なくとも1つの核内ペイロードならびに少なくとも1つのエストロゲンおよび/またはプロゲステロン受容体標的化エピトープを含む化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。そのような方法によって治療されることが企図される特定のがんには、乳がん、子宮がんまたは卵巣がんが含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、グルココルチコイド受容体過剰発現がんを治療または予防する方法が提供され、これには、少なくとも1つの核内ペイロードおよび少なくとも1つのグルココルチコイド受容体標的化エピトープを含む有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。そのような方法によって治療されることが企図される特定のがんには、乳がん、子宮がんまたは卵巣がんが含まれるが、これらに限定されない。そのような方法によって治療されることが企図される特定のがんには、前立腺、可能性として乳房、子宮、卵巣が含まれるが、これらに限定されない。
乳がんには、非浸潤性乳管癌(DCIS)および浸潤性乳がんが含まれる。乳がんは、乳管、泌乳小葉、および結合組織で発生し得る。乳がんには、エストロゲン受容体(ER)陰性およびホルモン受容体(HR)陰性が含まれ、グループ3(HER-2陽性)またはグループ4(基底様)に分類することもできる。
前立腺がんは、男性の生殖器系の腺である前立腺に発生するがんである。これは、前立腺の細胞が変異し、制御されずに増え始めるときに発生する。これらの細胞は、前立腺から、事実上体の任意の他の部分、他の組織の中でも特に骨およびリンパ節だけでなく、腎臓、膀胱、さらには脳に転移する可能性がある(転移性前立腺がん)。前立腺がんは、疼痛、排尿困難、性交中の問題、勃起不全を引き起こす可能性がある。他の症状が、疾患の後期に発生する可能性がある。前立腺がんの検出率は世界中で大きく異なり、南アジアおよび東アジアは、ヨーロッパ、および特に米国よりも検出頻度が低い。前立腺がんは、50歳超の男性で最も頻繁に発生し、男性において最も一般的な種類のがんの1つである。しかしながら、前立腺がんが発生した男性の多くは、症状がなく、療法を受けず、最終的には他の原因で死亡する。これは、ほとんどの場合、前立腺がんの成長が遅く、影響を受けるもののほとんどが60歳超であるためである。したがって、彼らは、前立腺がんとは関係のない原因で死亡することが多い。遺伝学および食事療法を含む多くの要因が、前立腺がんの発生に関係している。前立腺がんの存在は、症状、身体診察、前立腺特異的抗原(PSA)、または生検によって示され得る。PSA検査の精度およびスクリーニングにおけるその有用性についての懸念がある。前立腺がんの疑いがある場合は、典型的には、前立腺の生検を行い、顕微鏡で検査することによって確認される。CTスキャンおよび骨スキャンなどのさらなる検査を実施して、前立腺がんが拡散しているかどうかを判断することができる。主に外科手術および放射線療法、あるいはホルモン療法、化学療法、陽子線療法、凍結手術、高密度焦点式超音波(HIFU)などの他の治療との組み合わせも企図される。
ある特定の実施形態は、そのような治療の認識された必要性を有する対象におけるPARPを阻害する方法を提供し、これには、治療的に許容される量の、本明細書に記載の化合物または組成物を対象に投与することが含まれる。一実施形態では、PARPを阻害することによって寛解される疾患を治療する方法が本明細書で提供され、これには、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。
ある特定の実施形態は、そのような治療の認識された必要性を有する対象における白血病、結腸がん、神経膠芽腫、リンパ腫、黒色腫、乳房の癌腫、または子宮頸癌腫を治療する方法を提供し、これには、治療的に許容される量の、本明細書に記載の化合物または組成物を対象に投与することが含まれる。
いくつかの実施形態では、相同組換え(HR)依存性DNA二本鎖切断(DSB)修復経路が欠損したがんの治療方法が本明細書で提供され、これには、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。ある特定の実施形態では、がんは、正常細胞と比較して、HRによってDNA DSBを修復する能力が低減または抑制されている1つ以上のがん細胞を含む。いくつかの実施形態では、がん細胞は、BRCA1またはBRCA2欠損表現型を有する。いくつかの実施形態では、がん細胞は、BRCA1またはBRCA2を欠損している。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、HR依存性DNA DSB修復経路の構成成分をコードする遺伝子の突然変異についてヘテロ接合性である個体の治療を伴う。ある特定の実施形態では、個体は、BRCA1および/またはBRCA2における突然変異についてヘテロ接合性である。いくつかの実施形態では、がんの治療方法は、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、および/または前立腺がんの治療を含む。いくつかの実施形態では、がんの治療方法は、電離放射線または化学療法剤の投与をさらに含む。
DNAミスマッチ修復(MMR)システムの主な機能は、DNA複製中に生じ得る単一塩基のミスマッチおよび挿入-欠失ループを排除することである。挿入-欠失ループは、マイクロサテライト不安定性(MSI)としても知られる、マイクロサテライト配列内の短い繰り返し単位の増減に起因する。少なくとも6つの異なるMMRタンパク質が必要である。ミスマッチ認識の場合、MSH2タンパク質は修復される病変の種類に応じてMSH6またはMSH3のいずれかとヘテロ二量体を形成する(MSH6は単一塩基の誤対合の修正に必要であるが、MSH3およびMSH6の両方が挿入-欠失ループの修正に寄与し得る)。MLH1およびPMS2のヘテロ二量体は、ミスマッチ認識複合体とMMRに必要な他のタンパク質との間の相互作用を調和する。これらの追加のタンパク質には、少なくともエキソヌクレアーゼ1(EXO1)、おそらくヘリカーゼ、増殖細胞核抗原(PCNA)、一本鎖DNA結合タンパク質(RPA)、ならびにDNAポリメラーゼδおよびεが含まれ得る。PMS2に加えて、MLH1は、2つの追加タンパク質、MLH3およびPMS1とヘテロ二量体化し得る。最近の知見では、PMS2は単一塩基のミスマッチの修正に必要であり、PMS2およびMLH3は両方とも挿入-欠失ループの修正に寄与することが示される。MMR以外の機能に必要なヒトMMRタンパク質の追加のホモログが知られている。これらのタンパク質には、減数分裂(およびおそらく有糸分裂)組換えに必要であるが、MMRに関与するとは思われないMSH4およびMSH5が含まれる。
ヒトMMR遺伝子の生殖系列突然変異は、ヒトにおいて最も一般的ながん症候群の1つである遺伝性非ポリポーシス結腸がん(HNPCC)に対する感受性を引き起こす。若年齢で診断され、常染色体優性形質として伝達される、過剰な結腸がんおよび定義された範囲の結腸外がんは、症候群の臨床的定義を構成する。HNPCCの特徴であるMSIは、結腸直腸の散発性腫瘍の約15%~25%および他の器官にも生じる。国際的な基準によれば、高度のMSI(MSI-H)は、5つの遺伝子座のうちの2つ以上での不安定性、または研究されたすべてのマイクロサテライト遺伝子座の≧30%~40%として定義されるが、より少ない遺伝子座での不安定性はMSI-低(MSI-L)と呼ばれる。MSIは、非HNPCCがん(例えば、乳がん、前立腺がん、および肺がん)の中でかなりの割合(腫瘍の2%~50%)で生じる。不安定なマーカーの割合に基づいて、カテゴリーMSS、MSI-L、およびMSI-Hは、HNPCCがんと同様にこれらのがんにおいて区別することができる。一実施形態では、ミスマッチDNA修復経路が欠損しているがんを治療するための方法である。別の実施形態では、DNA修復経路の低減または障害によるマイクロサテライト不安定性を示すがんを治療するための方法である。別の実施形態では、DNA修復経路の低減または障害によるゲノム不安定性を示すがんを治療するための方法である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、相同組換え(HR)依存性DNA二本鎖切断(DSB)修復活性が欠損しているがんの治療のための薬品の調製、またはHR依存性DNA DSB修復活性が欠損しているがんの患者の治療において使用され得、これには、治療有効量の化合物または組成物を該患者に投与することが含まれる。
HR依存性DNA DSB修復経路は、相同機序を介してDNAの二本鎖切断(DSB)を修復して、連続的なDNAヘリックスを再形成する。HR依存性DNA DSB修復経路の構成成分には、ATM(NM_000051)、RAD51(NM_002875)、RAD51L1(NM_002877)、RAD51C(NM_002876)、RAD51L3(NM_002878)、DMC1(NM_007068)、XRCC2(NM_005431)、XRCC3(NM_005432)、RAD52(NM_002879)、RAD54L(NM_003579)、RAD54B(NM_012415)、BRCA1(NM_007295)、BRCA2(NM_000059)、RAD50(NM_005732)、MRE11A(NM_005590)、およびNBS11M_00248_5)が含まれるが、これらに限定されない。HR依存性DNA DSB修復経路に関与する他のタンパク質には、EMSYなどの調節因子が含まれる(Wood,et al.,Science,291,1284-1289(2001);Khanna et al.,Nat.Genet.27(3):247-254(2001)およびHughes-Davies,et al.,Cell,115,pp 523-535)。
いくつかの実施形態では、HR依存性DNA DSB修復が欠損しているがんは、正常細胞と比較して、その経路を介してDNA DSBを修復する能力が低減または抑制されている、すなわち、HR依存性DNA DSB修復経路の活性が1つ以上のがん細胞で低減または抑制されている1つ以上のがん細胞を含む。
ある特定の実施形態では、HR依存性DNA DSB修復経路の1つ以上の構成成分の活性は、HR依存性DNA DSB修復が欠損しているがんを有する個体の1つ以上のがん細胞において抑制される。HR依存性DNA DSB修復経路の構成成分には、上記の構成成分が含まれる。
いくつかの実施形態では、がん細胞は、BRCA1および/またはBRCA2欠損表現型を有する、すなわち、BRCA1および/またはBRCA2活性は、がん細胞において低減または抑制される。ある特定の実施形態では、この表現型を有するがん細胞は、BRCA1および/またはBRCA2を欠損している、すなわち、BRCA1および/またはBRCA2の発現および/または活性は、例えば、コード核酸における突然変異または多型によって、または調節因子をコードする遺伝子、例えば、BRCA2調節因子をコードするEMSY遺伝子の増幅、突然変異、または多型によって、または遺伝子プロモーターのメチル化などの後成的な機序によって、がん細胞において低減または抑制される。
BRCA1およびBRCA2は腫瘍抑制因子であり、その野生型対立遺伝子はヘテロ接合性保因者の腫瘍において高い頻度で失われる。BRCA1および/またはBRCA2の突然変異は乳がんに関連している。BRCA2結合因子をコードするEMSY遺伝子の増幅は、乳がんおよび卵巣がんに関連している(Jasin M.,Oncogene,21(58),8981-93(2002)、Tutt,et al,Trends Mol.Med.,8(12),571-6,(2002)、およびRadice,P.J.,Exp Clin Cancer Res.,21(3 Suppl),9-12(2002))。
BRCA1および/またはBRCA2の突然変異の保因者も、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がんのリスクが高い。
いくつかの実施形態では、個体は、BRCA1および/もしくはBRCA2またはその調節因子における突然変異および多型などの1つ以上の変異についてヘテロ接合性である。BRCA1およびBRCA2の変異の検出は、例えば、EP699 754、EP705 903、Neuhausen,S.L.and Ostrander,E.A.,Genet.Test,1,75-83(1992)、Janatova M.,et al,Neoplasma,50(4),246-50(2003)に記載されている。BRCA2結合因子EMSYの増幅の決定は、Hughes-Davies,et al.,Cell,115,523-535に記載されている。
ある特定の場合では、がんに関連する突然変異および多型は、変異型核酸配列の存在を検出することによって核酸レベルで、または変異型(すなわち、変異体または対立遺伝子変異型)ポリペプチドの存在を検出することによってタンパク質レベルで検出される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、再発したか、または難治性になっている患者に有用であることが企図される。「再発した」という用語は、軽快期間後に再出現または再成長する疾患(またはがん)を指す。「難治性」という用語は、がんが、治療に応答しない場合、または治療に対する応答があまり長期間継続しない場合を説明するために使用される。例えば、本明細書の化合物は、本明細書に記載のがん療法、例えばエンザルタミドで既に治療された患者のがんを治療するのに有用であり得る。
組成物
本明細書に詳述される化合物のいずれかの組成物(医薬組成物を含む)は、本開示によって包含される。したがって、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。本明細書で提供される医薬組成物は、経口、口腔、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、注入、または皮下注射)、鼻腔、局所、もしくは直腸投与に好適な形態、または吸入による投与に好適な形態をとり得る。
本明細書に記載の化合物は、一態様では、精製された形態であり得る。本明細書に記載される化合物またはその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。特に明記しない限り、「実質的に純粋」は、35%以下の不純物を含む組成物を指し、不純物は、組成物の大部分を構成する所望の化合物またはその塩以外の化合物を示す。一変形例では、組成物が25%以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。別の変形例では、組成物が20%以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。また別の変形例では、組成物が10%以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。さらなる変形例では、組成物が5%以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。別の変形例では、組成物が3%以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。また別の変形例では、組成物が1%以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。さらなる変形例では、組成物が0.5%以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、活性化合物の医薬組成物への処理を容易にする賦形剤および/または助剤を含む1つ以上の生理学的に許容される担体を使用することを含む、任意の様式で製剤化される。いくつかの実施形態では、適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。様々な実施形態では、任意の技法、担体、および賦形剤が好適なものとして使用される。
本明細書に記載の化合物と、薬学的に許容される希釈剤(複数可)、賦形剤(複数可)、および/または担体(複数可)とを含む医薬組成物が本明細書で提供される。加えて、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、併用療法と同様に、本明細書に記載の化合物が他の有効成分と混合される医薬組成物として投与される。
本明細書で使用される場合、医薬組成物は、本明細書に記載の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および/または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される治療または使用の方法を実施することは、治療有効量の、本明細書で提供される化合物を含む医薬組成物を投与または使用することを含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、治療される疾患または状態を有する哺乳動物にそのような医薬組成物を投与することを含む。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力、および他の要因に応じて大きく異なる。様々な実施形態では、本明細書に記載の化合物は、単独で、または混合物の構成成分として1つ以上の治療剤と組み合わせて使用される。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、静脈内注射用に製剤化される。ある特定の態様では、本明細書で提供される静脈内注射製剤は、水溶液として、いくつかの実施形態では、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合性のある緩衝液に製剤化される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、経粘膜投与用に製剤化される。いくつかの態様では、経粘膜製剤は、透過される障壁に適切な浸透剤を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、他の非経口注射用に製剤化され、適切な製剤は、水溶液または非水溶液を含み、一実施形態では、生理学的に適合性のある緩衝液または賦形剤を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。ある特定の態様では、本明細書で提供される経口製剤は、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に製剤化される本明細書に記載の化合物を含む。そのような担体は、治療される患者による経口摂取のために、本明細書に記載の化合物を、錠剤、粉末、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液などとして製剤化することを可能にする。
いくつかの実施形態では、経口使用のための医薬組成物は、1つ以上の固体賦形剤と、本明細書に記載の化合物のうちの1つ以上とを混合し、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、所望する場合、好適な助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得られる。好適な賦形剤には、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類などの充填剤;例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物;またはポリビニルピロリドン(PVPまたはポビドン)またはリン酸カルシウムなどの他のものが含まれる。所望する場合、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸、またはその塩(アルギン酸ナトリウムなど)などの崩壊剤が必要に応じて添加される。
ある特定の実施形態では、好適なコーティングをなどを有する糖衣錠コアとして製剤化された医薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、濃縮糖溶液は、好適なコーティングを形成する際に使用され、必要に応じて、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含む。いくつかの実施形態では、染料および/または顔料は、例えば、活性化合物用量の異なる組み合わせを同定するために、または特徴付けるために、錠剤、糖衣錠、および/またはそれらのコーティングに添加される。
ある特定の実施形態では、使用され得る医薬組成物は、ゼラチン製の押し込み型カプセル、ならびにゼラチン製の軟密封カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む経口的に含む。いくつかの実施形態では、押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、澱粉などの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに必要に応じて安定剤と混合して有効成分を含む。ある特定の実施形態では、軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁される。加えて、安定剤が必要に応じて添加される。ある特定の実施形態では、経口投与用の製剤は、そのような投与に好適な投与量である。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、口腔または舌下投与用に製剤化される。ある特定の実施形態では、口腔または舌下用組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤、またはゲルの形態をとる。ある特定の実施形態では、非経口注射は、ボーラス注射または持続注入を伴う。いくつかの実施形態では、注射用製剤は、防腐剤が添加された、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与容器で提示される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の減菌懸濁液、溶液、またはエマルジョンとして非経口注射に好適な形態であり、必要に応じて、懸濁剤、安定剤および/または分散剤などの調合剤を含む。非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。いくつかの実施形態では、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製される。好適な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。ある特定の実施形態では、水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含む。必要に応じて、懸濁液は、化合物の溶解度を増加させて、高濃度溶液の調製を可能にする好適な安定剤または薬剤も含む。代替の実施形態では、有効成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、減菌発熱性物質除去水で構成するための粉末形態である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は局所投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香油、クリーム、または軟膏などの様々な局所投与可能な組成物に製剤化される。そのような医薬化合物は、必要に応じて、可溶化剤、安定剤、張度増強剤(tonicity enhancing agent)、緩衝液、および/または防腐剤を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、本明細書に記載の化合物の経皮投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、そのような組成物の投与は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを用いる。ある特定の実施形態では、組成物は、親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液であり、ポリマーまたは付着剤に溶解および/または分散される。そのようなパッチには、医薬品の継続的、脈動性、またはオンデマンド送達用に構築されたものが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の経皮送達は、イオン泳動的パッチなどを使用することによって達成される。ある特定の実施形態では、速度制御膜を使用することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内に化合物を捕捉することによって、吸収速度を遅らせる。逆に、吸収促進剤は、吸収を増加させるために必要に応じて使用される。吸収促進剤および担体には、化合物が皮膚を通過するのを助ける吸収性の薬学的に許容される溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、必要に応じて担体と共に化合物を含むリザーバ、必要に応じて制御された所定の速度で長期間にわたって化合物を宿主の皮膚に送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定する手段を含む、包帯の形態である。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、吸入による投与用に製剤化される。ある特定の実施形態では、吸入用に製剤化されたそのような医薬組成物において、本明細書に記載の化合物は、エアロゾル、ミスト、または粉末としての形態である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用して、加圧パックまたは噴霧器からエアゾルスプレー提示の形態で都合よく送達される。加圧エアロゾルのある特定の態様では、定量を送達するためのバルブを提供することにより、投与量単位を決定することができる。ある特定の実施形態では、ほんの一例として、吸入器または吹入器で使用するためのゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジが製剤化され、これは、本明細書に記載の化合物の粉末ミックスおよびラクトースまたは澱粉などの好適な粉末基材を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、浣腸、直腸ゲル、直腸泡剤、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または滞留浣腸などの直腸組成物に製剤化される。ある特定の実施形態では、直腸組成物は、必要に応じて、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基材、ならびにポリビニルピロリドン、PEGなどの合成ポリマーを含む。組成物のある特定の坐剤形態では、必要に応じてカカオバターと組み合わせて、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスが最初に融解される。
本明細書で提供される様々な実施形態では、医薬組成物は、活性化合物の薬学的に許容される調製物への処理を容易にする賦形剤および助剤を含む1つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の様式で製剤化される。ある特定の実施形態では、適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。様々な実施形態では、技法、担体、および賦形剤のいずれかが好適なものとして使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、粉砕(levigating)、乳化、カプセル化、捕捉、または圧縮プロセスなどによる従来の様式で製造される。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、遊離酸または遊離塩基の形態、または薬学的に許容される塩の形態の有効成分として本明細書に記載の本明細書に記載の化合物とを含む。加えて、本明細書に記載の方法および医薬組成物には、N-オキシド、結晶形態(多形としても知られる)、ならびに同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用が含まれる。場合によっては、本明細書に記載の化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体は、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記載の化合物の溶媒和および非溶媒和形態が本明細書に含まれる。溶媒和化合物には、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒で溶媒和されるものが含まれる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書に開示されると見なされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、他の薬剤または医薬品、担体、アジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩、および/または緩衝液を含む。追加の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、他の治療的に有用な物質も含む。
本明細書に記載の化合物を含む組成物を調製するための方法は、固体、半固体、または液体を形成するために、1つ以上の不活性で薬学的に許容される賦形剤または担体と共に化合物を製剤化することを含む。固体組成物としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、および坐剤が挙げられるが、これらに限定されない。液体組成物は、本明細書に開示される化合物が溶解されている溶液、化合物を含むエマルジョン、または化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含む溶液を含む。半固体組成物としては、ゲル、懸濁液、およびクリームが挙げられるが、これらに限定されない。様々な実施形態では、組成物は、液体溶液もしくは懸濁液、使用前の液体での溶液または懸濁液に好適な固体形態、またはエマルジョンとしてである。これらの組成物は、必要に応じて、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤などの少量の非毒性の補助物質を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物を含む組成物は、薬剤が溶液中、懸濁液中、またはその両方に存在する液体の形態をとる。いくつかの実施形態では、組成物が溶液または懸濁液として投与される場合、薬剤の第1の部分は溶液中に存在し、薬剤の第2の部分は、粒子形態で液体マトリックス中の懸濁液中に存在する。いくつかの実施形態では、液体組成物は、ゲル製剤を含む。他の実施形態では、液体組成物は水性である。
有用な水性懸濁液は、必要に応じて、懸濁剤として1つ以上のポリマーを含む。有用なポリマーとしては、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマー、および架橋カルボキシル含有ポリマーなどの水不溶性ポリマーが挙げられる。有用な組成物は、必要に応じて、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
有用な組成物は、必要に応じて、本明細書に記載の化合物の溶解度を助けるための可溶化剤を含む。「可溶化剤」という用語は、一般に、ミセル溶液または薬剤の真溶液の形成をもたらす薬剤を含む。可溶化剤には、ある特定の許容される非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート80、および眼科的に許容されるグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール400、およびグリコールエーテルが含まれる。
有用な組成物は、必要に応じて、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸を含む1つ以上のpH調整剤または緩衝剤;水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリス-ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基;ならびにクエン酸塩/デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの緩衝液を含む。そのような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のpHを許容範囲に維持するのに必要な量で含まれる。
有用な組成物は、必要に応じて、組成物の浸透圧を許容範囲にするのに必要な量で1つ以上の塩を含む。そのような塩としては、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムの陽イオンを有するもの、および塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、または亜硫酸水素塩の陰イオンが挙げられる。好適な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムが挙げられる。
ある特定の有用な組成物は、必要に応じて、微生物活性を阻害するための1つ以上の防腐剤を含む。好適な防腐剤としては、メルフェンおよびチオメルサールなどの水銀含有物質;安定化二酸化塩素;ならびに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物が挙げられる。
いくつかの有用な組成物は、必要に応じて、物理的安定性を高めるために、または他の目的のために、1つ以上の界面活性剤を含む。好適な非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン(60)水素化ヒマシ油、ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール10、およびオクトキシノール40が挙げられる。
ある特定の有用な組成物は、必要に応じて、化学的安定性を高めるために、必要に応じて1つ以上の抗酸化剤を含む。好適な抗酸化剤としては、ほんの一例として、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
いくつかの実施形態では、水性懸濁液組成物は、単一用量または再密閉不可能な容器に包装される。代替の実施形態では、複数回用量の再密閉可能な容器が使用され、その場合、組成物に防腐剤を含めることが典型的である。
様々な実施形態では、疎水性医薬化合物のための任意の送達システムが用いられる。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬物の送達ビヒクルまたは担体の例である。ある特定の実施形態では、N-メチルピロリドンなどのある特定の有機溶媒が用いられる。いくつかの実施形態では、化合物は、治療剤を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放性システムを使用して送達される。本明細書の実施形態では、様々な徐放性材料が利用される。ある特定の実施形態では、徐放性カプセルは、化合物を数週間~100日間超放出する。いくつかの実施形態では、治療用試薬の化学的性質および生物学的安定性により、タンパク質安定化のための追加の戦略が用いられる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤または組成物は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および他の一般的な安定剤から利益を得、かつ/または必要に応じてそれらを含む。そのような安定剤の例としては、(a)約0.5%~約2%w/vのグリセロール、(b)約0.1%~約1%w/vのメチオニン、(c)約0.1%~約2%w/vのモノチオグリセロール、(d)約1mM~約10mMのEDTA、(e)約0.01%~約2%w/vのアスコルビン酸、(f)0.003%~約0.02%w/vのポリソルベート80、(g)0.001%~約0.05%w/vのポリソルベート20、(h)アルギニン、(i)ヘパリン、(j)硫酸デキストラン、(k)シクロデキストリン、(1)ポリ硫酸ペントサンおよび他のヘパリノイド、(m)マグネシウムおよび亜鉛などの二価の陽イオン、または(n)それらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
投薬および治療レジメン
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物(複数可)を含む組成物は、予防的および/または治療的処置のために投与される。ある特定の治療用途において、組成物は、疾患または状態の症状を治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患または状態に罹患している患者に投与される。いくつかの実施形態では、この使用のための有効な量は、疾患または状態の重症度および経過、以前の療法、患者の健康状態、体重、および薬物に対する応答、ならびに治療する医師の判断に依存するであろう。ある特定の場合では、介護者が日常的な実験(用量漸増臨床試験を含むがこれに限定されない)によってそのような治療有効量を決定することが適切であると考えられる。
ある特定の予防的用途において、本明細書に記載の化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、または状態に感受性があるか、そうでなければそのリスクがある患者に投与される。いくつかの実施形態では、投与される量は、「予防的に有効な量または用量」であると定義される。この使用のある特定の実施形態では、投与される化合物の正確な量は、患者の健康状態、体重などに依存する。いくつかの実施形態では、介護者が日常的な実験(例えば、用量漸増臨床試験)によってそのような予防的に有効な量を決定することが適切であると考えられる。ある特定の実施形態では、患者に使用される場合、この使用のための有効量は、疾患、障害、または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、および薬物に対する応答、ならびに治療する医師の判断に依存するであろう。
ある特定の場合では、患者の状態は、本明細書に記載の化合物または組成物の投与後に改善しないか、または顕著に改善せず、医師の裁量により、化合物の投与は、必要に応じて、患者の疾患または状態の症状を寛解させるか、そうでなければそれを制御または制限するために、慢性的に、すなわち患者の生涯を含む長期間投与される。
患者の状態が改善するか、または実質的に改善しないある特定の場合では、医師の裁量により、化合物の投与は、必要に応じて継続的に与えられる。あるいは、投与される薬物の用量は、必要に応じて、一時的に低減されるか、またはある特定の期間の間一時的に中断される(すなわち、「休薬」)。ある特定の実施形態では、休薬期間の長さは、2日~1年の間で変動し、ほんの一例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、または365日が挙げられる。休薬期間中の用量低減としては、約10%~約100%への低減が挙げられ、ほんの一例として、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約100%が挙げられる。
ある特定の実施形態では、患者の状態の改善が生じた後、必要に応じて維持用量が投与される。いくつかの実施形態では、例えば、維持用量の投与量、または投与の頻度、あるいはその両方は、症状の関数として、改善された疾患、障害、または状態が保持されるレベルまで低減される。しかしながら、ある特定の実施形態では、患者は、症状の任意の再発時に、長期的に断続的な治療を必要に応じて与えられる。
ある特定の実施形態では、有効量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患、または状態、およびその重症度、治療を必要とする対象または宿主のアイデンティティ(例えば、体重)などの要因に応じて変動する。いくつかの実施形態では、それにも関わらず、有効量は、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療される状態、および治療される対象または宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に従って決定される。しかしながら、ある特定の実施形態では、成人の治療に用いられる用量は、1日あたり約0.02~約5000mgの範囲であり、ある特定の実施形態では、1日あたり約1~約1500mgである。様々な実施形態では、所望の用量は、単一用量で、または同時に(または短期間にわたって)もしくは適切な間隔で、例えば1日あたり2、3、4つ以上の部分用量として投与される分割用量として都合よく提示される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形である。場合によっては、単位剤形では、製剤は、適切な量の1つ以上の化合物を含む単位用量に分割される。ある特定の実施形態では、単位投与量は、個別の量の製剤を含むパッケージの形態である。非限定的な例は、包装された錠剤またはカプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末である。いくつかの実施形態では、水性懸濁液組成物は、単一用量または再密閉不可能な容器に包装される。代替の実施形態では、複数回用量の再密閉可能な容器が使用され、その場合、組成物に防腐剤を含めることが典型的である。ほんの一例として、非経口注射用の製剤は、いくつかの実施形態では、アンプルを含むがこれに限定されない単位剤形で、または防腐剤が添加された複数回投与容器で提示される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物に適切な1日投与量は、約0.01~約2.5mg/体重kgである。いくつかの実施形態では、ヒトを含むがこれに限定されないより大きな対象において示される1日投与量は、約0.5mg~約100mgの範囲であり、最大1日4回または徐放性形態を含むが、これらに限定されない分割用量で都合よく投与される。ある特定の実施形態では、経口投与に好適な単位剤形は、約1~約50mgの有効成分を含む。個々の治療レジメンに関する変数の数が多く、これらの推奨値からのかなりの逸脱は珍しくないため、前述の範囲は単に示唆的なものである。ある特定の実施形態では、投与量は、使用される化合物の活性、治療される疾患または状態、投与様式、個々の対象の要件、治療される疾患または状態の重症度、および開業医の判断に限定されない、いくつかの変数に応じて変更される。
ある特定の実施形態では、そのような治療レジメンの毒性および治療効果は、LD50(人口の50%に致死的な用量)およびED50(人口の50%で治療的に有効な用量)の決定を含むがこれらに限定されない、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定される。毒性と治療作用との間の用量比は、治療指数であり、LD50/ED50比として表すことができる。ある特定の実施形態では、高い治療指数を示す化合物が好ましい。いくつかの実施形態では、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータが、ヒトで使用するための様々な投与量を製剤化する際に使用される。ある特定の実施形態では、そのような化合物の投与量は、最小の毒性を有するED50を含む循環濃度の範囲内にある。ある特定の実施形態では、投与量は、用いられる剤形および利用される投与経路により、この範囲内で変動する。
ある特定の実施形態では、開示される化合物は、化合物が由来する未修飾の核内ペイロードと比較して、核標的に対する親和性の増加、効力の増加、または治療指数の増加を示す。ある特定の実施形態では、このより高い親和性、効力、または治療指数は、より低い用量の投与を可能にし、したがって毒性の可能性を低減し、治療指数を改善し、治療の全体的なコストを低減するなどの利益を提供し得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物の投与に適切な1日投与量は、未修飾核内ペイロードの推奨日用量の100%未満、または未修飾の核内ペイロードの推奨日用量の約90%未満、または約80%未満、または約70%未満、または約60%未満、または約50%未満、または約40%未満、または約20%~約90%、または約30%~約90%、または約40%~約90%、または約50%~約90%、または約60%~約90%、または約70%~約90%、または約20%~約80%、または約30%~約80%、または約40%~約80%、または約50%~約80%、または約60%~約80%、または約70%~約80%、または約20%~約70%、または約30%~約70%、または約40%~約70%、または約50%~約70%、または約60%~約70%である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酵素ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)によって媒介される疾患もしくは状態の治療のための、または酵素ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)の阻害が疾患もしくは状態を寛解させる薬品の調製または製造に使用される。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象において本明細書に記載の疾患または状態のいずれかを治療するための方法は、該対象に対する治療有効量で、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容されるプロドラッグ、または薬学的に許容される溶媒和物を含む医薬組成物の投与を伴う。
併用療法
本明細書に記載の化合物もまた、他の有効成分と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせは、治療される状態、成分の交差反応性、および組み合わせの薬理学的特性に基づいて選択される。一実施形態では、本開示は、別のがん治療などの別の薬剤または治療方法と組み合わせて使用される、本明細書に記載される化合物の使用を提供する。例えば、がんを治療する場合、組成物は、他の抗がん化合物(パクリタキセルまたはラパマイシンなど)と組み合わせることができる。
患者への同時または連続投与のために、本開示の化合物を単一剤形に1つ以上の他の有効成分と組み合わせることも可能である。併用療法は、同時または連続レジメンとして投与することができる。連続して投与される場合、組み合わせは2回以上の投与で投与することができる。
併用療法は、「相乗効果」および「相乗的」、すなわち、一緒に使用される有効成分が、化合物を別々に使用することから生じる作用の合計よりも大きい場合に達成される作用をもたらし得る。相乗的作用は、有効成分が、(1)共製剤化され、複合剤において同時に投与もしくは送達される、(2)交互に、または別々の製剤として並行して送達される、または(3)他のレジメンにより送達される場合に達成され得る。交互療法で送達される場合、化合物が、例えば、別個の錠剤、ピル、もしくはカプセルで、または別個の注射器で異なる注射によって連続して投与または送達される場合、相乗的作用が達成され得る。一般に、交互療法中、各有効成分の有効投与量は、連続して、すなわち連続的に投与されるが、併用療法では、2つ以上の有効成分の有効投与量が一緒に投与される。相乗的な抗がん作用は、組み合わせの個々の化合物の予測された純粋な相加作用よりも大きい抗がん作用を意味する。
患者への本開示の化合物および組成物の投与は、もしあれば毒性を考慮に入れて、化学療法剤の投与のための一般的なプロトコルに従う。必要に応じて、治療サイクルを繰り返すことが予想される。様々な標準的な療法または補助的ながん療法、ならびに外科的介入が、記載された活性剤(複数可)と組み合わせて適用され得ることも企図される。これらの療法には、化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法、および外科手術が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書においてがんを治療するための方法が提供され、これには、電離放射線または1つ以上の化学療法剤と組み合わせて、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、電離放射線または1つ以上の化学療法剤と同時に投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、電離放射線または1つ以上の化学療法剤と共に連続して投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書においてがんを治療するための方法が提供され、これには、電離放射線および1つ以上の化学療法剤と組み合わせて、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、電離放射線および1つ以上の化学療法剤と同時に投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、電離放射線および1つ以上の化学療法剤と連続して投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書においてがんを治療するための方法が提供され、これには、電離放射線と組み合わせて、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。ある特定の実施形態では、放射線は、約2.5Gy/日、または約2.0Gy/日、または約1.8Gy/日、または約1.6Gy/日、または約1.4Gy/日、または約1.2Gy/日未満の線量で投与される。ある特定の実施形態では、約2.5Gy、または約2.0Gy、または約1.8Gy、または約1.6Gy、または約1.4Gy、または約1.2Gy未満の線量が週に約5回投与される。ある特定の実施形態では、放射線は、約2.5Gy/日、または約2.0Gy/日、または約1.8Gy/日、または約1.6Gy/日、または約1.4Gy/日、または約1.2Gy/日未満の線量で投与される。ある特定の実施形態では、約2.5Gy、または約2.0Gy、または約1.8Gy、または約1.6Gy、または約1.4Gy、または約1.2Gy未満の線量が週に約6回投与される。本明細書に記載の化合物または組成物と組み合わせて放射線を投与することにより、血管および神経の破壊による外科的前立腺切除のインポテンスおよび失禁などの有害な副作用を回避する一方で、前立腺特異的化学的前立腺切除を達成することができることが企図される。
がん療法には、化学および放射線の両方に基づく治療を用いる様々な併用療法も含まれる。併用化学療法には、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タキソテール、タモキシフェン、5-フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、SCH 66336、R115777、L778123、BMS 214662、IRESSA(登録商標)(ゲフィチニブ)、TARCEVAR(登録商標)(塩酸エルロチニブ)、EGFRに対する抗体、GLEEVEC(登録商標)(イマチニブ)、イントロン、ara-C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、テニポシド、17α-エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン(navelbene)、アナストラゾール(anastrazole)、レトラゾール(letrazole)、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、Erbitux(登録商標)(セツキシマブ)、リポソーム、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レトロゾール(Lerozole)、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド(Ifosfomide)、リツキシマブ、C225、Campath、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素(nitrosurea)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、マイトマイシン、エトポシド(VP 16)、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、パクリタキセル、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金、5-フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびメトトレキサート、または前述の任意の類似体もしくは誘導体変異型などの化学療法剤の使用が含まれる。
放射線療法などのDNA損傷を引き起こす他の要因には、ガンマ線、X線、および/または腫瘍細胞への放射性同位元素の直接送達として一般的に知られているものが広く使用されている。マイクロ波および紫外線照射など、他の形態のDNA損傷因子も企図される。これらの要因はすべて、DNA、DNAの前駆体、DNAの複製および修復、ならびに染色体の組み立ておよび維持に対する広範囲の損傷に影響を与える可能性が最も高い。X線の線量範囲は、長期間(例えば、3~4週間)の50~200レントゲンの1日線量から、2000~6000レントゲンの単回線量の範囲である。放射性同位元素の線量範囲は大きく異なり、同位体の半減期、放射される放射線の強度および種類、ならびに腫瘍性細胞による取り込みに依存する。細胞に適用される場合、「接触」および「曝露」という用語は、治療構築物および化学療法剤または放射線治療剤が標的細胞に送達されるか、または標的細胞と直接並置されるプロセスを説明するために本明細書で使用される。細胞の死滅または停滞を達成するために、両方の薬剤は、細胞を死滅させるか、または細胞が分裂するのを防ぐのに有効な合計量で細胞に送達される。
免疫療法は、一般に、がん細胞を標的とし、破壊するために免疫エフェクター細胞および分子の使用に依存する。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面上の何らかのマーカーに特異的な抗体であり得る。抗体単独で療法のエフェクターとして機能する場合もあれば、他の細胞を動員して実際に細胞死滅に影響を与える場合もある。抗体はまた、薬物または毒素(化学療法剤、放射性ヌクレオチド、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など)にコンジュゲートされ得、単に標的化剤として機能する。あるいは、エフェクターは、腫瘍細胞標的と直接的または間接的のいずれかで相互作用する表面分子を運ぶリンパ球であり得る。様々なエフェクター細胞には、細胞傷害性T細胞およびNK細胞が含まれる。
したがって、免疫療法は、遺伝子治療と併せて、併用療法の一部として使用することができる。併用療法の一般的なアプローチについては、以下で考察される。一般に、腫瘍細胞は、標的化に適している、すなわち他の細胞の大部分には存在しない何らかのマーカーを持たなければならない。多くの腫瘍マーカーが存在し、これらのいずれも、本開示の文脈での標的化に好適であり得る。一般的な腫瘍マーカーとしては、がん胎児抗原、前立腺特異抗原、尿路腫瘍関連抗原、胎児抗原、チロシナーゼ(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、シアリルルイス抗原、MucA、MucB、PLAP、エストロゲン受容体、ラミニン受容体、erb B、およびp155が挙げられる。
さらに別の実施形態では、二次治療は、治療用ポリヌクレオチドが第1の化学療法剤の前、後、または同時に投与される二次遺伝子療法である。遺伝子産物をコードするベクターと併せて化学療法剤を送達することは、標的組織に対して組み合わされた抗過剰増殖作用を有する。
がんを有する個人の約60%は、予防的、診断的、または病期診断、根治的、および姑息的手術を含む何らかの種類の外科手術を受ける。根治的外科手術は、本開示の治療、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、および/または代替療法などの他の療法と併せて使用することができるがん治療である。根治的外科手術には、がん性組織のすべてまたは一部を物理的に除去、摘出、および/または破壊する切除が含まれる。腫瘍切除は、腫瘍の少なくとも一部を物理的に除去することを指す。腫瘍切除に加えて、外科手術による治療には、レーザー手術、凍結手術、電気外科手術、および顕微鏡制御手術(モース手術)が含まれる。さらに、本開示は、表在性がん、前がん、または偶発的な量の正常組織の除去と併せて使用され得ることが企図される。
本明細書に記載される化合物または組成物の投与は、数分から数週間の範囲の間隔で、他の抗がん剤または治療の前または後に行うことができる。他の抗がん剤および発現構築物が別々に適用される実施形態では、一般に、薬剤および発現構築物が依然として細胞に対して有利な複合作用をもたらすことができるように、各送達時間の間に有意な期間が経過しないことを確実にする。例えば、そのような場合、細胞、組織、または生物を、2、3、4つ以上のモダリティで実質的に同時に(すなわち、約1分以内に)活性剤(複数可)と接触させ得ることが企図される。他の態様では、1つ以上の薬剤は、活性剤(複数可)の投与前および/または投与後、約1分、約5分、約10分、約20分、約30分、約45分、約60分、約2時間、約3時間、約4時間、約6時間、約8時間、約9時間、約12時間、約15時間、約18時間、約21時間、約24時間、約28時間、約31時間、約35時間、約38時間、約42時間、約45時間以内、約48時間以上までに投与され得る。ある特定の他の実施形態では、薬剤は、活性剤(複数可)の投与前および/または投与後約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約8日、約9日、約12日、約15日、約16日、約18日、約20日以内、約21日までに投与され得る。しかしながら、場合によっては、それぞれの投与の間に数週間(例えば、約1、約2、約3、約4、約6、または約8週間以上)が経過する、治療期間を大幅に延長することが望ましい場合がある。
キット
本明細書に記載の化合物または組成物を含む抗がん作用を達成するために使用するためのキットが提供される。ある特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載の化合物または組成物の単位用量およびそれを投与するための説明書を含む。ある特定の態様では、キットは、抗がん療法に好適な第2の薬物、または追加の抗がん療法(放射線または遺伝子療法など)を共投与するための説明書をさらに含む。別の態様では、抗がん作用を達成するために使用するためのキットは、低用量(例えば、約500mg/日未満、または約400mg/日未満、または約300mg/日未満、または約200mg未満)の本明細書に記載の化合物または組成物、および抗がん療法に好適な第2の薬物を含む。さらに別の変形例では、抗がん作用を達成するために使用するためのキットは、高用量(例えば、約500mg/日超)の本明細書に記載される化合物または組成物、および抗がん療法に好適な第2の薬物を含む。
本明細書に記載の化合物または組成物を含む抗がん作用を達成するために使用するためのキットが提供される。ある特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載の化合物または組成物の単位用量およびそれを投与するための説明書を含む。ある特定の態様では、キットは、抗がん療法に好適な第2の薬物、または追加の抗がん療法(放射線または遺伝子療法など)を共投与するための説明書をさらに含む。別の態様では、抗がん作用を達成するために使用するためのキットは、低用量(例えば、約500mg/日未満、または約400mg/日未満、または約300mg/日未満、または約200mg未満)の本明細書に記載の化合物または組成物、および抗がん療法に好適な第2の薬物を含む。さらに別の変形例では、抗がん作用を達成するために使用するためのキットは、高用量(例えば、約500mg/日超)の本明細書に記載される化合物または組成物、および抗がん療法に好適な第2の薬物を含む。
薬品の製造方法
本開示のさらなる態様では、薬品の製造における本明細書に記載の化合物および組成物の使用が提供される。特に、がん、または少なくとも部分的にPARPの阻害などによるDNA修復および/または転写活性化を遮断することによって媒介され得る疾患もしくは状態の治療に使用するための薬品の製造が提供される。さらに、本明細書に記載の化合物の医薬組成物は、少なくとも部分的にPARPの阻害によって媒介され得る疾患または状態の治療に使用するための薬品の製造に使用することも意図される。
番号付き実施形態
実施形態1. 式IIの化合物:
またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩[式中、
A1は、CHまたはNであり、
A2は、CHまたはNであり、
A3は、NまたはCR3であり、
A4は、Cであり、
は、二重結合であるか、またはA4は、CHであり、
は、単結合であるか、またはA4は、Nであり、
は、単結合であり、
Lは、共有結合または連結部分であり、
R1は、核内受容体標的化エピトープであり、
R2は、C1-6アルキルであり、
R3は、水素であるか、または
R2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のヘテロシクリルもしくは6員のヘテロアリールを形成し、
R4は、水素、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、1~5個のR5で必要に応じて置換されており、
各R5は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-C(O)NR10R11、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルは、独立して、1~5個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
各R10およびR11は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたC1-12アルキルであるか、あるいはR10およびR11は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
式Iの化合物の任意の水素原子は、L-R1への結合で置き換えられる]。
A1は、CHまたはNであり、
A2は、CHまたはNであり、
A3は、NまたはCR3であり、
A4は、Cであり、
Lは、共有結合または連結部分であり、
R1は、核内受容体標的化エピトープであり、
R2は、C1-6アルキルであり、
R3は、水素であるか、または
R2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のヘテロシクリルもしくは6員のヘテロアリールを形成し、
R4は、水素、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、1~5個のR5で必要に応じて置換されており、
各R5は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-C(O)NR10R11、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルは、独立して、1~5個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
各R10およびR11は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたC1-12アルキルであるか、あるいはR10およびR11は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
式Iの化合物の任意の水素原子は、L-R1への結合で置き換えられる]。
実施形態9. Lが、以下の式のものであり、
-Y10-(CH2)n-Y20-(CH2)p-Y30-
式中、
Y10、Y20、およびY30の各々は、独立して、結合、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロアルキレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、-CR110R120-、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-CR120=N-NR110-、-NR110-N=CR120-、または-C(O)-であり、
各R110は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各R120は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
nおよびpは、各々独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、または8である、先行する実施形態のいずれかの化合物。
-Y10-(CH2)n-Y20-(CH2)p-Y30-
式中、
Y10、Y20、およびY30の各々は、独立して、結合、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロアルキレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、-CR110R120-、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-CR120=N-NR110-、-NR110-N=CR120-、または-C(O)-であり、
各R110は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各R120は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
nおよびpは、各々独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、または8である、先行する実施形態のいずれかの化合物。
実施形態10. Lが、生体切断不能な部分を含む、先行する実施形態のいずれかの化合物。
実施形態11. Lが、必要に応じて置換されたアルキレンまたは必要に応じて置換されたヘテロアルキレンである、先行する実施形態のいずれかの化合物。
実施形態12. Lが、4~7個の鎖原子を有する必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換された4~7員のヘテロシクリレン、または4~7個の鎖原子を有する必要に応じて置換されたヘテロアルキレンを含む、先行する実施形態のいずれかの化合物。
実施形態13. Lが、CH2およびNH、OまたはSから各々独立して選択される2個までのヘテロ原子、および必要に応じて1個のC=Oを含有する、4~7個の鎖原子を有するアルキレンまたは4~7個の鎖原子を有するヘテロアルキレンの連結部分である、先行する実施形態のいずれかの化合物。
実施形態11. Lが、
であり、
sが、1、2、または3であり、s’が、0または1であり、
L’およびL’’が、各々独立して、結合、CH2、CH2CH2、またはC=Oから選択される、実施形態1~9のいずれか1つの化合物。
sが、1、2、または3であり、s’が、0または1であり、
L’およびL’’が、各々独立して、結合、CH2、CH2CH2、またはC=Oから選択される、実施形態1~9のいずれか1つの化合物。
実施形態12. R1が、DHT、テストステロン、ジエノロン、トリエノロン、ドロスタノロール、スタノゾロール(stanzolol)、JNJ-37654032、LGD-2226、LGD-3303、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、エノボサルム、BMS-564929、PS178990、LGD-4033(リガンドロール)、LGD-2941、JNJ-28330835、JNJ-26146900、LGD-121071、LG-120907、S-40503、RAD-140、アセトチオルタミド、アンダリン(S-4)、TFM-4AS-1、YK-11、MK-0773(PF-05314882)、GSK2849466、GSK2881078、GSK8698、GSK4336、ACP-105、TT701、LY2452473、エストラジオール、フルベストラント、ARN-810(GDC-810)、GW5638、AZD9496、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、GW7604、バゼドキシフェン、オスペミフェン、ドロロキシフェン、クロミフェン、イドキシフェン、フィスペミフェン、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、ジンドキシフェン、ピペンドキシフェン、GDC9545、ラソフォキシフェン、エンドキシフェン、オルメロキシフェン、シクロフェニル、ブロパレストロール、アノルドリン、トレミフェン、マプラコラット、フルメタゾン、エタボン酸ロテプレドノール、フロ酸モメタゾン、メチルプレドニゾロン、OP-3633、LLY-2707、CORT-108279、ORIC-101、AL082D06、ダグロコラト、フォスダグロコラト、酢酸メゲストロール、プロゲステロン、ミフェプリストン(RU-486)、テラプリストン、酢酸ウリプリスタル、アノルドリン、トレミフェン、またはケトダロルタミド、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその類似体に由来する、先行する実施形態のいずれかの化合物。
実施形態13. R1が、
であり、式中、
Qは、
であり、結合aは、環aに結合しており、結合bは、環bに結合しており、
RaおよびRbは、各々独立して、CH3もしくはCH2CH3であるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C3-5シクロアルキル、オキシラニル、オキセタニルもしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
AおよびA’は、各々独立して、OまたはSであり、
B、B1、B2、およびB3は、各々独立して、CRcまたはNであり、各Rcは、独立して、水素、ハロ、CN、またはメチルであり、
B4は、CF、CHまたはNであり、
Dは、結合、CH2、C=O、または(C=O)NHであり、
D’は、NH、O、S、CH2、NH(C=O)、C(=O)NH、またはC=Oであり、
R’、R’’およびR’’’は、各々独立して、水素、CN、またはC1-2アルキルであり、
tは、0、1、2、3または4であり、
各Reは、独立して、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
Xは、ハロ、CNもしくはNO2であり、
Yは、ハロ、CH3、CH2F、CHF2もしくはCF3であるか、または
XおよびYは、一緒になって、
を形成し、破線は、環aへの結合を示し、
Zは、水素、ハロ、C1-2アルキル、C2アルケニル、NO2、CF3であるか、または
YおよびZは、一緒になって、
を形成し、各
は、単結合もしくは二重結合であり、破線は、環aへの結合を示す、先行する実施形態のいずれかの化合物。
Qは、
RaおよびRbは、各々独立して、CH3もしくはCH2CH3であるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C3-5シクロアルキル、オキシラニル、オキセタニルもしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
AおよびA’は、各々独立して、OまたはSであり、
B、B1、B2、およびB3は、各々独立して、CRcまたはNであり、各Rcは、独立して、水素、ハロ、CN、またはメチルであり、
B4は、CF、CHまたはNであり、
Dは、結合、CH2、C=O、または(C=O)NHであり、
D’は、NH、O、S、CH2、NH(C=O)、C(=O)NH、またはC=Oであり、
R’、R’’およびR’’’は、各々独立して、水素、CN、またはC1-2アルキルであり、
tは、0、1、2、3または4であり、
各Reは、独立して、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
Xは、ハロ、CNもしくはNO2であり、
Yは、ハロ、CH3、CH2F、CHF2もしくはCF3であるか、または
XおよびYは、一緒になって、
Zは、水素、ハロ、C1-2アルキル、C2アルケニル、NO2、CF3であるか、または
YおよびZは、一緒になって、
実施形態14. 表1に提供される化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、および58から選択される化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態15. 先行する実施形態のいずれかにあるような化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
実施形態16. がんを治療または予防する方法であって、有効量の実施形態15の医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。
実施形態17. 投与することが経口投与を含む、実施形態15の方法。
実施形態18. 追加の化学療法剤を投与することをさらに含む、実施形態15の方法。
実施形態19. 追加の化学療法剤が、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン、カンプトテシン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タキソテール、タモキシフェン、5-フルオロウラシル、メトトレキサート(methoxtrexate)、テモゾロミド、シクロホスファミド、SCH 66336、R115777、L778123、BMS 214662、ゲフィチニブ、塩酸エルロチニブ、EGFRに対する抗体、マチニブ、イントロン、シタラビン、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、テニポシド、17α-エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、ドロロキシフェンヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、セツキシマブ、シタラビンリポソーム、チオテパ、アルトレタミン、トラスツズマブ、レトロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド(ifosfomide)、リツキシマブ、C225、Campath、プロカルバジン、メクロレタミン、ニトロソ尿素(nitrosurea)、プリコマイシン、マイトマイシン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、ナベルビン、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金、およびメトトレキサート、またはその類似体もしくは誘導体である、実施形態18の方法。
実施形態20. 追加の化学療法剤が、カルボプラチンである、実施形態18の方法。
実施形態21. 追加の化学療法剤が、パクリタキセルである、実施形態18の方法。
実施形態22. カルボプラチンを投与することをさらに含む、実施形態20の方法。
実施形態23. 患者に放射線療法を施すことをさらに含む、実施形態16~22のいずれか1つの方法。
実施形態24. がんが、BRCA陽性がんである、実施形態16~23のいずれか1つの方法。
実施形態25. がんが、固形腫瘍である、実施形態16~24のいずれか1つの方法。
実施形態26. がんが、B細胞に影響を及ぼすがんである、実施形態16~25のいずれか1つの方法。
実施形態27. がんが、肝臓がん、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌腫、卵巣癌腫、肺癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌腫、精巣癌腫、軟組織肉腫、慢性リンパ球性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌腫、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌腫、悪性黒色腫、小細胞肺癌腫、胃癌腫、結腸癌腫、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌腫、悪性黒色腫、絨毛癌腫、菌状息肉症、頭頸部癌腫、骨肉腫、膵臓癌腫、急性顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌腫、甲状腺癌腫、食道癌腫、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、腎細胞癌腫、子宮内膜癌腫、真性多血症、本態性血小板増加症、副腎皮質癌腫、皮膚がん、絨毛性新生物、前立腺癌腫、神経膠腫、乳がん、または前立腺がんである、実施形態16~26のいずれか1つの方法。
実施形態28. がんが、神経膠腫、乳がん、または前立腺がんである、実施形態16の方法。
本開示は、以下の実施例によってさらに説明される。以下の実施例は非限定的であり、本開示の様々な態様を単に代表するものである。本明細書に開示される構造内の実線および点線のくさびは、相対的な立体化学を示しており、絶対的な立体化学は、具体的に述べられているかまたは描写されている場合にのみ示される。
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、これは、エナンチオマーを分離または分解するための任意の好適な従来の手順を使用して、対応するエナンチオマーの混合物から達成され得る。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー、例えばラセミ、および適切なキラル化合物の混合物の反応によって産生され得る。次いで、ジアステレオマーは、例えば、結晶化によって任意の好都合な手段によって分離され得、所望のエナンチオマーが回収され得る。別の分割プロセスでは、ラセミ体は、キラル高機能液体クロマトグラフィーを使用して分離され得る。代替的に、所望に応じて、特定のエナンチオマーは、記載されるプロセスのうちの1つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって得られ得る。
本明細書に記載される化合物は、以下に限定されないが、WO2019/222272およびWO2020/232119に記載の特定の一般的プロトコールに従って調製することができる。本明細書に例示されている特定の化合物のための例示的なプロトコールは、以下のスキームに示される。
スキームIは、本明細書に記載される化合物の合成のために用いることができる一般法を示しており、A1、A2、A3、A4、R2、R4、R6、L、およびR1の各々は、各々独立して、本明細書で定義されている通りであり、LGは、脱離基(例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロなど)である。
スキームIでは、式C-1の化合物を、式A-1の適切に置換された化合物から、式B-1の適切に置換された好適な化合物とカップリングすることによって調製することができる。化合物C-1と式Cの適切に置換された化合物とのカップリングにより、化合物Dが得られ、次にそれを用いて、好適なL-R1部分と収束的または逐次的にカップリングすることによって(すなわち、L-R1部分と、またはまずLの前駆体に続いてR1と)、式Iの化合物をもたらすことができる。各反応の完了時に、中間体または最終化合物の各々を回収し、従来技術、例えば、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などによって必要に応じて精製することができる。式A-1の化合物を調製するための例示的な方法は、文献に見出すことができる(例えば、WO2021/013735を参照されたい)。
スキームIIは、本明細書に記載される化合物の合成のために用いることができる一般法を示しており、B、B1、B2、B3、B4、X、Y、およびZの各々は、各々独立して、本明細書で定義されている通りであり、LGおよびLG’の各々は、独立して、脱離基(例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロなど)、または以下に概説される通り適切な部分にカップリングするのに好適な相補的官能基であり、Q’は、本明細書で定義されているQ基の好適な合成前駆体である。スキームIIの化合物の任意の1つもしくは複数、またはスキームIIに概説されているプロセスによって得られた任意の生成物の誘導体化を実施して、式Iの様々な化合物を提供することができることを理解されたい。
スキームIIでは、式B-2の化合物は、適切に置換された化合物A-2から、本明細書で定義されているQ基(例示的な基は、以下のスキームIIIに示される)の好適な合成前駆体とカップリングすることによって調製することができる。Qの環部分を環bに連結する1つまたは複数の鎖原子を有するQ部分を含む化合物(例えば、DもしくはD’が結合以外であるか、またはQの環部分がアミド結合を介して環bに連結している化合物)については、LG部分の一部は官能基を含むことができ、その官能基は、化合物B-2とカップリングした後、生成物に残る。化合物B-2と式C-2の適切に置換された化合物とのカップリングは、化合物D-2をもたらし、次に化合物D-2を用いて、式Iの化合物をもたらすことができる。各反応の完了時に、中間体または最終化合物の各々は、回収し、従来技術、例えば、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などによって必要に応じて精製することができる。
スキームIIIは、本明細書で定義されているQ基の例示的な合成前駆体を示しており、A、A’、Ra、Rb、R’、R’’、R’’’、Re、およびtの各々は、各々独立して、本明細書で定義されている通りであり、PGは、保護基(例えば、以下に定義される通り)であり、Mは、求核性部分(例えば、金属またはホウ素基)、または上記のスキームIIに概説される通り適切な出発材料にカップリングするのに好適な相補的官能基である。例示的なQ基は、例えば、US2018/0099940に見出すことができる。
典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、別段記述されない限り、他のプロセス条件を使用してもよいことを理解されよう。最適な反応条件は、特定の反応物または使用される溶媒と共に変わり得るが、そのような条件は、当業者によって日常的な最適化手順により決定することができる。
加えて、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けないようにするために、従来の保護基が必要になり得る。様々な官能基に好適な保護基、ならびに特定の官能基を保護し、脱保護するのに好適な条件は、当技術分野で周知である。例えば、数々の保護基が、Wuts, P. G. M., Greene, T. W., & Greene, T. W. (2006). Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J., Wiley-Interscienceおよびその文献に引用されている参考文献に記載されている。例えば、アルコール、例えばヒドロキシのための保護基には、シリルエーテル(トリメチルシリル(TMS)、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、トリイソプロピルシリルオキシメチル(TOM)、およびトリイソプロピルシリル(TIPS)エーテルを含む)が含まれ、これは、酸またはフッ化物イオン、例えばNaF、TBAF(フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム)、HF-Py、またはHF-NEt3によって除去することができる。アルコールのための他の保護基には、アセチル(酸または塩基によって除去される)、ベンゾイル(酸または塩基によって除去される)、ベンジル(水素化によって除去される)、メトキシエトキシメチルエーテル(酸によって除去される)、ジメトキシトリチル(酸によって除去される)、メトキシメチルエーテル(酸によって除去される)、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニル(酸によって除去される)、およびトリチル(酸によって除去される)が含まれる。アミンのための保護基の例としては、カルボベンジルオキシ(水素化分解によって除去される)、p-メトキシベンジルカルボニル(水素化分解によって除去される)、tert-ブチルオキシカルボニル(濃強酸(例えばHClまたはCF3COOH)によって、または約80℃超に加熱することによって除去される)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(塩基、例えばピペリジンによって除去される)、アセチル(塩基を用いる処理によって除去される)、ベンゾイル(塩基を用いる処理によって除去される)、ベンジル(水素化分解によって除去される)、カルバメート基(酸および穏やかな加熱によって除去される)、p-メトキシベンジル(水素化分解によって除去される)、3,4-ジメトキシベンジル(水素化分解によって除去される)、p-メトキシフェニル(硝酸アンモニウムセリウム(IV)によって除去される)、トシル(濃酸(例えばHBrまたはH2SO4)および強還元剤(液体アンモニア中ナトリウムまたはナトリウムナフタレニド)によって除去される)、troc(クロロギ酸トリクロロエチル)(酢酸の存在下でZnを挿入することによって除去される)、およびスルホンアミド(ノシルおよびNps)(ヨウ化サマリウムまたは水素化トリブチルスズによって除去される)が挙げられる。
命名法は、ChemDraw Professional v18.2および/またはChemdraw Professional v 21に由来していた。命名法に基づいて任意の構造的曖昧さがある場合、スキーム(および合成スキームの文脈)に示されている対応する構造が参照されるべきである。
ステップB1 エチル6-ホルミル-5-ニトロニコチネート(Int-B1)の調製
フラスコに、エチル6-メチル-5-ニトロニコチネート(SM-B1、50g、0.23mol、1.0当量)、SeO2(39.6g、0.35mol、1.5当量)およびジオキサン(250mL、5体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、110℃で撹拌した。次に、反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラム(シリカ、ヘキサン中50~60%酢酸エチル)によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、エチル6-ホルミル-5-ニトロニコチネート(48g、90%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 9.44 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.01 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.01 Hz, 3H). LCMS: 225.0 [M+H]+.
ステップB2:エチル(E/Z)-6-(2-(エトキシカルボニル)ブタ-1-エン-1-イル)-5-ニトロニコチネート(Int-B2)の調製
乾燥THF(180mL、5体積)中のNaH(12.85g、0.32mol、2.0当量、60%)の懸濁液に、エチル2-(ジエトキシホスホリル)ブタノエート(60g、0.48mol、1.5当量)の乾燥THF(180mL、5体積)溶液を、アルゴン雰囲気下、0℃で滴下して添加した。反応混合物を40℃で15分間撹拌し、-78℃まで冷却し、エチル6-ホルミル-5-ニトロニコチネート(Int-B1、36g、0.32mol、1.0当量)の乾燥THF(180mL、5体積)溶液を、アルゴン雰囲気下、-78℃で滴下して添加した。次に、反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、アルゴン雰囲気下、同じ温度で撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(500mL)でクエンチし、水層を酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、フラッシュカラム(シリカ、ヘキサン中20~30%酢酸エチル)で精製し、純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、エチル6-(2-(エトキシカルボニル)ブタ-1-エン-1-イル)-5-ニトロニコチネートのE/Z異性体の混合物(40g、77%)を得た。
LCMS: 323.2 [M+H]+.
ステップB3:エチル7-エチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート塩酸塩(Int-B3)の調製
フラスコに、EtOAc(400mL、10体積)中のエチル(E/Z)-6-(2-(エトキシカルボニル)ブタ-1-エン-1-イル)-5-ニトロニコチネート(Int-B2、40g、0.12mmol、1.0当量)、10%Pd-C(12g、30w/w%)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、水素雰囲気(100 PSI)下、周囲温度で撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗材料をジオキサン(200mL、5体積)中4M HClに懸濁させ、周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル(100mL)で洗浄し、濾過し、乾燥させて、エチル7-エチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート塩酸塩(22g、62%)を得た。
LCMS: 249.2 [M+H]+.
ステップB4:エチル7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(Int-B4)の調製
フラスコに、エチル7-エチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(Int-B3、60g、0.24mol、1.0当量)、SeO2(39.9g、0.36mol、1.5当量)およびAcOH(600mL、10体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、110℃で撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却した。反応混合物を、飽和炭酸水素アンモニウム溶液でクエンチし、化合物を酢酸エチル(2×1L)で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を濾過し、減圧下で濃縮して、エチル7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(25g、42%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 2.55 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.09 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.09 Hz, 3H). LCMS: 247.2 [M+H]+.
ステップB5:3-エチル-7-(ヒドロキシメチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(Int-B5)の調製
エチル7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(Int-B4、7g、28.45mmol、1.0当量)および乾燥THF(350mL、50体積)を投入したフラスコに、LAH(28.4mL、56.8mmol、2.0当量、THF中2M)を窒素雰囲気下、0℃で添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、濾過し、減圧下で蒸発させて、3-エチル-7-(ヒドロキシメチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(4.1g、70%)を得た。
LCMS: 205.1 [M+H]+.
ステップB6:7-(クロロメチル)-3-エチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(Int-B)の調製
フラスコに、3-エチル-7-(ヒドロキシメチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(Int-B5、4g、19.60mmol、1.0当量)、SOCl2(14g、117mmol、6.0当量)、DMF(0.4mL、0.1体積、触媒量)およびDCM(120mL、30体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌し、水(100mL)で希釈し、DCM(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素塩溶液(100mL)、ブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、7-(クロロメチル)-3-エチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(Int-8、2g、46%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.55 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.34 Hz, 3H). LCMS: 223.0 [M+H]+.
手順1:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-((4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(4)の調製
ステップ1:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミドの調製
DCM(20mL)中のN-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(CAS#2222114-20-5)(1g、2.13mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(2.2g、5.33mmol、および2.5当量)を0℃でゆっくり添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応をTLCによって監視した。完了後、混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(100mL×2)、水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残留物を得、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.5g、52%)を得た。
LCMS: 468 [M+H]+.
ステップ2:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-((4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(4)の調製
N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.3g、0.63mmol、1.0当量)および3-エチル-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン塩酸塩(0.26g、0.95mmol、1.0当量)のDCM(10mL)溶液に、触媒量の酢酸(0.1mL)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.27g、1.27mmol、2.0当量)を混合物に室温でゆっくり添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応をTLCによって監視した。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(100mL×2)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残留物を得、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次に逆相HPLCによって再精製して、表題化合物(32mg、7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 10.09 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.46 (d, J = 12.72 Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.99 (t, J = 12.06 Hz, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.39 (m, 6H), 2.33 (m, 2H), 2.14 (d, J = 7.02 Hz, 4H), 1.87 (m, 3H), 1.81-1.77 (m, 3H), 1.70-1.56 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 3H), 1.24 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.45 Hz, 1H), 1.1-1.07 (m, 1H). LCMS: 724.8 [M+H]+.
手順2:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-((4-(5-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピコリノイル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(59)の調製
ステップ1:tert-ブチル4-((1-(6-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシルカルバモイル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
THF:メタノール(2:1、20mL)中のN-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.9g、1.92mmol、1.0当量)およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートヒドロクロリド(0.51g、2.31mmol、1.2当量)の撹拌溶液に、触媒量の酢酸(0.1mL)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.26g、3.85mmol、2.0当量)を混合物に室温でゆっくり添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応をTLCによって監視した。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(100mL×2)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.32g、26%)を得た。
LCMS: 638 [M+H]+.
ステップ2:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミドの調製
1,4-ジオキサン(5mL)中のtert-ブチル4-((1-(6-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシルカルバモイル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.4g、2.56mmol、1当量)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン(8mL)中4N HClを0℃で添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応をTLCによって監視した。完了したら、混合物を水(150mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(pH約8)を使用して塩基性にした。次に、水層をEtOAc(200mL×3)で抽出し、得られた有機層を、飽和NaHCO3溶液(100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.1g、93%)を得た。
LCMS: 538.4 [M+H]+.
ステップ3:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-((4-(5-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピコリノイル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(59)の調製
DMF(8mL)中の5-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピコリン酸(0.2g、0.50mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、HATU(0.39g、1.0mmol、2.0当量)を0℃で添加し、得られた混合物を同じ温度で10分間撹拌した。次に、DIPEA(0.4mL、2.54mmol、5.0当量)およびN-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.22g、0.40mmol、0.8当量)を、混合物に逐次的に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。完了後、水(10mL)を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた固体を、水(5mL×2)およびn-ペンタン(5mL×2)で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.1g、29%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.65 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.77, 2.19 Hz, 1H), 4.53 (m, 3H), 4.47 (d, J = 12.28 Hz, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.00 (t, J = 12.06 Hz, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.55 (m, 4H), 2.40 (m, 3H), 2.33 (m, 3H), 2.17 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 1.89-1.73 (m, 5H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.51 (d, J = 11.84 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.45 Hz, 4H), 1.10 (d, J = 11.84 Hz, 3H). LCMS: 913.8 [M+H]+.
手順3:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(4-(5-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピコリノイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(60)の調製
ステップ1:1-(6-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシルカルバモイル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸の調製
アセトン(30mL)中のN-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(CAS#2222114-20-5)(1.0g、2.13mmol、1当量)の撹拌溶液に、ジョーンズ試薬(2mL)を0℃で20分間にわたって滴下して添加した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。反応をTLCによって監視した。完了後、水(100mL)を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた固体を、水(30mL×2)およびn-ペンタン(50mL×2)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物(0.7g、70%)を得た。
LCMS: 484 [M+H]+.
ステップ2:tert-ブチル4-(1-(6-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシルカルバモイル)-ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
DMF(10mL)中の1-(6-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシルカルバモイル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.70g、1.44mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、HATU(0.83g、2.17mmol、1.5当量)およびDIPEA(1.0mL、5.77mmol、1.0当量)を逐次的に0℃で添加し、得られた混合物を同じ温度で10分間撹拌した。次に、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートヒドロクロリド(0.48g、2.17mmol、1.5当量)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。完了後、水(70mL)を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた固体を、水(20mL×2)およびn-ペンタン(20mL×2)で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.020g、21%)を得た。
LCMS: 652 [M+H]+.
ステップ3:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドの調製
1,4-ジオキサン(4mL)中のtert-ブチル4-(1-(6-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシルカルバモイル)-ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.2g、0.31mmol、1当量)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン(2mL)中4N HClを室温で添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応をTLCによって監視した。完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ジエチルエーテル(20mL)およびn-ペンタン(20mL)で洗浄して、表題化合物(0.15g、83%)を得た。
LCMS: 552 [M+H]+.
ステップ4:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(4-(5-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピコリノイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(60)の調製
DMF(4mL)中の5-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピコリン酸(0.1g、0.25mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、HATU(0.2g、0.2mmol、2.0当量)およびDIPEA(0.23mL g、1.27mmol、5当量)を逐次的に0℃で添加し、混合物を同じ温度で10分間撹拌した。次に、N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミドヒドロクロリド(0.18g、0.30mmol、1.2当量)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。完了後、水(20mL)を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた固体を、水(10mL×2)およびn-ペンタン(10mL×2)で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.025g、10.6%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H) 8.27 (br s, 1H,) 7.85-7.82 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H) 7.55 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 7.45-7.26 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.77, 2.19 Hz, 1H), 4.58-4.43 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.65 (m, 6H), 3.49 (m, 4H), 3.09 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.54 (d, J = 7.45 Hz, 4H), 2.33 (m, 2H), 2.10 (d, J = 11.84 Hz, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.68-1.46 (m, 6H), 1.27-1.22 (m, 2H) 1.22-1.13 (m, 3H). LCMS: 927 [M+H]+.
手順4:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-((5-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピコリンアミド(picolinamido))メチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(1)の調製
ステップ1:(1-(6-(((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)カルバモイル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホネートの調製
DCM(30mL)中のN-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(ヒドロキシメチル)-ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(1g、2.13mmol、1当量)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.9mL、6.4mmol、3.0当量)および塩化メタンスルホニル(0.19mL、2.55mmol、1.2当量)を0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。完了したら、混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3(200mL)溶液、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(1g、86%)を得た。
LCMS: 548 [M+H]+.
ステップ2:6-(4-(アジドメチル)ピペリジン-1-イル)-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-ピリダジン-3-カルボキサミドの調製
DMF(10mL)中の(1-(6-(((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)カルバモイル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホネート(1g、1.82mmol、1当量)の撹拌溶液に、ナトリウムアジド(0.13g、2.01mmol、1.1当量)を添加し、混合物を70℃で16時間加熱した。反応をTLCによって監視した。完了後、氷冷水(50mL)を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた固体をn-ペンタン(50mL×2)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物(0.59g、65%)を得た。
LCMS: 495 [M+H]+.
ステップ3:6-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-シクロヘキシル)ピリダジン-3-カルボキサミドの調製
6-(4-(アジドメチル)ピペリジン-1-イル)-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-シクロヘキシル)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.500g、1.01mmol、1.0当量)のMeOH(20mL)溶液に、Pd/C(80mg)を添加し、混合物を、H2ブラダー(bladder)を使用して室温で3時間水素化した。反応の進行をTLCによって監視した。完了後、混合物を、セライトパッドを通してブフナー漏斗で濾過し、MeOHで洗浄し、減圧下で濃縮して、表題化合物(0.40g、85%)を得、それをさらに精製することなく次のステップに進めた。
LCMS: 469 [M+H]+.
ステップ4:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-((5-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピコリンアミド)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(1)の調製
DMF(8mL)中の5-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピコリン酸(0.2g、0.50mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、HATU(0.29g、0.75mmol、1.5当量)を0℃で添加し、得られた混合物を同じ温度で10分間撹拌した。次に、DIPEA(0.26mL、1.5mmol、3.0当量)および6-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.234g、0.50mmol、1当量)を逐次的に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。完了後、水(20mL)を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた固体を、水(10mL×2)およびn-ペンタン(10mL×2)で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次に逆相HPLCによって再精製して、表題化合物(0.045g、10%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (br s, 1H), 8.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.91-7.69 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 4.53- 4.46 (m, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.31 (s, 4H), 3.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 7.9 Hz, 6H), 2.10 (s, 2H), 2.01-1.82 (m, 3H), 1.77-1.58 (m, 3H), 1.56-1.46 (m, 3H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 6H). LCMS: 844 [M+H]+.
手順5:7-((4-(6-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)ヘキサノイル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-エチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(61)の調製
DMF(5mL)中の6-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)ヘキサン酸(0.130g、0.25mmol、1当量)の撹拌溶液に、EDC.HCl(0.047g、0.31mmol、1.2当量)およびHOBT(0.041g、0.31mmol、1.2当量)を0℃で添加し、得られた混合物を同じ温度で20分間撹拌した。次に、DIPEA(0.2mL、1.03mmol、4.0当量)および3-エチル-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン塩酸塩(0.095g、0.31mmol、1.2当量)を逐次的に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。完了後、水(10mL)を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた固体を、水(5mL×2)およびn-ペンタン(5mL×2)で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得、それを逆相HPLCによって精製して、表題化合物(0.040g、21%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (br s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.41-8.31 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03-6.87 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.50 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.47-3.38 (m, 4H), 2.95-2.79 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.41-2.24 (m, 7H), 1.75 (s, 1H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.46-1.33 (m, 2H), 1.25-1.13 (m, 6H), 1.10 (s, 2H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 757 [M+H]+.
手順6:N-((1r、4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(62)の調製
ステップ1:tert-ブチル4-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
DMF(10mL)中の3-エチル-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン塩酸塩(1.0g、3.67mmol、1当量)の撹拌溶液に、Cs2CO3(3.58g、11.02mmol、3当量)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。TBAI(0.135g、0.36mmol、0.1当量)およびtert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(3.43g、11.02mmol、3当量)を添加し、混合物を70℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSによって監視した。完了したら、混合物を水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残留物を得、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.100g、5.9%)を得た。
LCMS: 456 [M+H]+.
ステップ2:3-エチル-7-((4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オンの調製
DCM(10mL)中のtert-ブチル4-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.100g、0.44mmol、1当量)の撹拌溶液に、TFA(0.5mL)を0℃で滴下して添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。完了したら、混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをジエチルエーテル(50mL)と粉砕して、所望の化合物(0.070g、89%)を得た。
LCMS: 356 [M+H]+.
ステップ2a:6-クロロ-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)ピリダジン-3-カルボキサミドの調製
DMF(8mL)中の6-クロロピリダジン-3-カルボン酸(0.400g、2.54mmol、1当量)の撹拌溶液に、T3P(3.24g、10.18mmol、4当量)を0℃で添加し、得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。次に、DIPEA(4.4mL、25.4mmol、10当量)および4-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)オキシ)-2-クロロベンゾニトリルヒドロクロリド(0.636g、2.54mmol、1当量)を逐次的に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。完了後、混合物をH2O(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(20mL×2)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残留物を得、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.450g、40%)を得た。
LCMS: 391 [M+H]+.
ステップ3:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(62)の調製
ACN(8mL)中の3-エチル-7-((4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(0.070g、0.190mmol、1当量)の撹拌溶液に、DIPEA(0.1mL、0.59mmol、3当量)および6-クロロ-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.076g、0.190mmol、1当量)を添加し、得られた混合物を70℃で16時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。完了後、混合物を減圧下で濃縮して粗残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって、続いて逆相HPLCによって精製して、表題化合物(15mg、10%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44-7.29 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 4.58-4.38 (m, 3H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.00-2.97 (m, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.54 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.87-1.80 (m, 4H), 1.72-1.46 (m, 4H), 1.46-1.33 (m, 2H), 1.25-1.04 (m, 3H). LCMS: 710.8 [M+H]+.
手順7:2-クロロ-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)ベンゾニトリル(63)の調製
ステップ1:4-ブロモベンゾヒドラジド(Int-1)の調製
フラスコに、メチル4-ブロモベンゾエート(SM-1、7.5g、35.04mmol、1.0当量)、ヒドラジン水和物(17.5mL、350.4mmol、10.0当量)およびMeOH(75mL、10体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、70℃で撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮し、得られた粗製物をジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、乾燥させて、4-ブロモベンゾヒドラジド(7g、73%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 4.51 (br s, 2H). LCMS: 215.0 [M+H]+.
ステップ1a:(3-クロロ-4-シアノフェニル)-D-スレオニン(Int-2)の調製
フラスコに、2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル(2g、12.90mmol、1.0当量)、D-スレオニン(1.84g、15.48mmol、1.2当量)、K2CO3(3.56g、25.80mmol、2.0当量)およびDMSO(20mL、10体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を水(250mL)で希釈し、クエン酸(pH約5)で酸性にし、DCM(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム(シリカ、ヘキサン中50~60%酢酸エチル)によって精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて、(3-クロロ-4-シアノフェニル)-D-スレオニン(2g、61%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (br s, 1H), 7.52 (d, J = 8.67 Hz, 1H), 6.85 - 6.94 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.20 (dd, J = 6.36, 3.47 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 8.90, 3.47 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.36 Hz, 3H). LCMS: 255.1[M+H]+.
ステップ2:4-ブロモ-N’-((3-クロロ-4-シアノフェニル)-D-スレオニル)ベンゾヒドラジド(Int-3)の調製
フラスコに、(3-クロロ-4-シアノフェニル)-D-スレオニン(Int-2、3g、11.81mmol、1.0当量)、4-ブロモベンゾヒドラジド(Int-1、2.79g、12.99mmol、1.1当量)、DIPEA(4.3mL、23.62mmol、2.0当量)、EDC.HCl(3.3g、17.71mmol、1.5当量)、HOBt(2.39g、17.71mmol、1.5当量)、DMAP(288mg、2.36mmol、0.2当量)およびDMF(30mL、10体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム(シリカ、ヘキサン中50~100%酢酸エチル)によって精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて、4-ブロモ-N’-((3-クロロ-4-シアノフェニル)-D-スレオニル)ベンゾヒドラジド(3g、56%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (br s, 1H), 10.26 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.93 (br s, 1H), 6.78 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.01 (br s, 1H), 3.90 - 3.96 (m, 2H), 1.25 (d, J = 5.38 Hz, 3H). LCMS: 451.0 [M+H]+.
ステップ3:4-ブロモ-N’-(O-(tert-ブチルジメチルシリル)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-D-スレオニル)ベンゾヒドラジド(Int-4)の調製
フラスコに、4-ブロモ-N’-((3-クロロ-4-シアノフェニル)-D-スレオニル)ベンゾヒドラジド(Int-3、1g、2.21mmol、1.0当量)、TBDMSOTf(700mg、2.65mmol、1.2当量)、2,6-ルチジン(0.39mL、3.3mmol、1.5当量)およびDCM(10mL、10体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を水(200mL)で希釈し、DCM(2×400mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム(シリカ、ヘキサン中20~50%酢酸エチル)によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、4-ブロモ-N’-(O-(tert-ブチルジメチルシリル)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-D-スレオニル)ベンゾヒドラジド(800mg、64%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (br s, 1H), 10.35 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.73 - 6.83 (m, 1H), 3.94 - 4.17 (m, 2H), 1.14 - 1.36 (m, 3H), 0.75 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), -0.08 (s, 3H). LCMS: 565.2 [M-H]+.
ステップ4:4-(((1R,2S)-1-(5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)-オキシ)プロピル)アミノ)-2-クロロベンゾニトリル(Int-5)の調製
フラスコに、4-ブロモ-N’-(O-(tert-ブチルジメチルシリル)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-D-スレオニル)ベンゾヒドラジド(Int-4、900mg、1.59mmol、1.0当量)、DMC-Cl(269mg、1.59mmol、1.0当量)、TEA(0.46mL、3.19mmol、2.0当量)およびDCM(15mL、10体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム(シリカ、ヘキサン中20~30%酢酸エチル)によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、4-(((1R,2S)-1-(5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-クロロベンゾニトリル(500mg、57%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 - 7.91 (m, 2H), 7.77 - 7.83 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.05 - 7.17 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.19 (dd, J = 9.05, 3.67 Hz, 1H), 4.40 - 4.49 (m, 1H), 1.24 (d, J = 5.87 Hz, 3H), 0.69 (s, 9H), -0.15 (m, 3H), -0.20 (s, 3H). LCMS: 547.2 [M+H]+.
ステップ5:tert-ブチル4-(4-(5-((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-((3-クロロ-4-シアノフェニル)アミノ)プロピル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(Int-6)の調製
フラスコに、4-(((1R,2S)-1-(5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-クロロベンゾニトリル(Int-5、500mg、0.91mmol、1.0当量)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(SM-2、203mg、1.09mmol、1.2当量)、Pd2dba3(83mg、0.09mmol、10mol%)、キサントホス(105mg、0.18mmol、20mol%)、K3PO4(580mg、2.73mmol、3.0当量)およびトルエン(10mL、20体積)を投入した。得られた混合物を窒素で10分間パージし、μWで、110℃で2時間撹拌した。TLCは出発材料の完全な消費を示した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を氷冷水で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)によって精製して、tert-ブチル4-(4-(5-((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-((3-クロロ-4-シアノフェニル)アミノ)プロピル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(450mg、収率75%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.02 - 7.20 (m, 4H), 6.89 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 9.29, 3.91 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 5.87, 3.91 Hz, 1H), 3.43 - 3.49 (m, 4H), 3.29 - 3.31 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (d, J = 5.87 Hz, 3H), 0.74 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), -0.16 (s, 3H). LCMS: 653.2 [M+H]+.
ステップ6:4-(((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(5-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)-2-クロロベンゾニトリル(Int-7)の調製
フラスコに、tert-ブチル4-(4-(5-((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-((3-クロロ-4-シアノフェニル)アミノ)プロピル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(Int-6、450mg、0.69mmol、1.0当量)、DCM(9mL、20体積)およびTFA(0.26mL、3.4mmol、5.0当量)を投入した。得られた混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素塩溶液(pH約8)で塩基性にし、DCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH勾配)によって精製して、4-(((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(5-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)-2-クロロベンゾニトリル(300mg、収率78%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.04 - 7.17 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 9.29, 3.91 Hz, 1H), 4.40 - 4.51 (m, 1H), 3.22 - 3.31 (m, 4H), 2.83 - 2.92 (m, 4H), 1.26 (d, J = 5.87 Hz, 3H), 0.74 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), -0.16 (s, 3H). LCMS: 553.3 [M+H]+.
ステップ7:4-(((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(5-(4-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)-2-クロロベンゾニトリル(Int-8)の調製
フラスコに、4-(((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(5-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)-2-クロロベンゾニトリル(Int-7、300mg、0.54mmol、1.0当量)、7-(クロロメチル)-3-エチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(Int-B、210mg、0.81mmol、1.5当量)、DIPEA(0.3mL、1.6mmol、3.0当量)およびDMF(6mL、20体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌し、減圧下で濃縮し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、4-(((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(5-(4-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)-2-クロロベンゾニトリル(350mg、87%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 1.38 Hz, 1H), 7.72 - 7.81 (m, 3H), 7.51 - 7.67 (m, 2H), 7.01 - 7.19 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 9.13, 3.75 Hz, 1H), 4.45 (br dd, J = 5.88, 4.25 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.33 - 3.35 (m, 4H), 2.49 - 2.55 (m, 6H), 1.22 - 1.29 (m, 3H), 1.18 (t, J = 7.38 Hz, 3H), 0.74 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), -0.15 (s, 3H). LCMS: 739.6 [M+H]+.
ステップ8:2-クロロ-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)ベンゾニトリル(63)の調製
フラスコに、4-(((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(5-(4-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)-2-クロロベンゾニトリル(Int-8、350mg、0.47mmol、1.0当量)、THF(7mL、20体積)およびTBAF(0.94mL、0.94mmol、2.0当量、1M)を投入した。得られた混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、室温で撹拌し、減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素塩溶液(pH約8)で塩基性にし、DCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH勾配)によって精製して、2-クロロ-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)ベンゾニトリル(150mg、収率50%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.75 Hz, 1H), 7.72 - 7.82 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.26 Hz, 3H), 6.86 (dd, J = 8.76, 1.88 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 5.00 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 8.63, 4.25 Hz, 1H), 4.24 - 4.35 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.32 - 3.34 (m, 4H), 2.53 - 2.55 (m, 6H), 1.15 - 1.23 (m, 6H). LCMS: 625.4 [M+H]+.
手順8:2-クロロ-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)-3-メチルベンゾニトリル(64)の調製
ステップ1:(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)-D-スレオニン(Int-1)の調製
フラスコに、2-クロロ-4-フルオロ-3-メチルベンゾニトリル(SM-1、10g、58.96mmol、1.0当量)、D-スレオニン(SM-2、8.43g、70.76mmol、1.2当量)、K2CO3(16.3g、117.9mmol、2.0当量)およびDMSO(100mL、10体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌し、水(250mL)で希釈し、クエン酸(pH約5)で酸性にし、DCM(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム(シリカ、ヘキサン中50~60%酢酸エチル)によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)-D-スレオニン(15g、96%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 4.22 - 4.29 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 8.69, 3.31 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.38 Hz, 3H). LCMS: 269.2 [M+H]+.
ステップ2:4-ブロモ-N’-((3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)-D-スレオニル)ベンゾヒドラジド(Int-2)の調製
フラスコに、(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)-D-スレオニン(Int-1、4g、14.9mmol、1.0当量)、4-ブロモベンゾヒドラジド(SM-3、3.19g、14.9mmol、1.0当量)、DIPEA(8.2mL、44.7mmol、3.0当量)、EDC.HCl(4.2g、22.3mmol、1.5当量)、HOBt(3.0g、22.3mmol、1.5当量)、DMAP(181mg、1.49mmol、0.1当量)およびDMF(80mL、20体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム(シリカ、ヘキサン中50~60%酢酸エチル)によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、4-ブロモ-N’-((3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)-D-スレオニル)ベンゾヒドラジド(2.25g、32%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (br s, 1H), 10.21 (br s, 1H), 7.75 - 7.85 (m, 2H), 7.66 - 7.74 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 5.38 Hz, 1H), 4.07 - 4.17 (m, 1H), 3.88 - 3.97 (m, 1H), 2.29 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.36 Hz, 3H). LCMS: 464.8 [M+H]+.
ステップ3:4-ブロモ-N’-(O-(tert-ブチルジメチルシリル)-N-(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)-D-スレオニル)ベンゾヒドラジド(Int-3)の調製
フラスコに、4-ブロモ-N’-((3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)-D-スレオニル)ベンゾヒドラジド(Int-2、3g、6.46mmol、1.0当量)、tert-ブチルジメチルシリルトリフレート(4.4mL、19.3mmol、3.0当量)、2,6-ルチジン(2.97mL、25.84mmol、4.0当量)およびDCM(30mL、10体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌し、水(100mL)で希釈し、DCM(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム(シリカ、ヘキサン中20~30%酢酸エチル)によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、4-ブロモ-N’-(O-(tert-ブチルジメチルシリル)-N-(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)-D-スレオニル)ベンゾヒドラジド(1.75g、47%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 2H), 7.69 - 7.74 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.30 - 4.39 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 8.80, 4.89 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.22 - 1.32 (m, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.02 - 0.12 (m, 6H). LCMS: 579.2 [M+H]+.
ステップ4:4-(((1R,2S)-1-(5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル(Int-4)の調製
フラスコに、4-ブロモ-N’-(O-(tert-ブチルジメチルシリル)-N-(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)-D-スレオニル)ベンゾヒドラジド(Int-3、1.7g、3.02mmol、1.0当量)、DMC-Cl(765mg、4.53mmol、1.0当量)、TEA(1.31mL、9.06mmol、3.0当量)およびDCM(35mL、20体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌し、水(100mL)で希釈し、DCM(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム(シリカ、ヘキサン中20~30%酢酸エチル)によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、4-(((1R,2S)-1-(5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル(1.0g、59%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.95 (m, 2H), 7.78 - 7.87 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 9.05, 2.69 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 5.99, 2.57 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.11 Hz, 3H), 0.76 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), -0.25 (s, 3H). LCMS: 561.2 [M+H]+.
ステップ5:tert-ブチル4-(4-(5-((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-((3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)アミノ)プロピル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(Int-5)の調製
フラスコに、4-(((1R,2S)-1-(5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル(Int-4、400mg、0.71mmol、1.0当量)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(SM-4、146mg、0.78、1.1当量)、Pd2dba3(65mg、0.07mmol、10mol%)、キサントホス(82mg、0.14mmol、20mol%)、K3PO4(450mg、2.13mmol、3.0当量)およびトルエン(8mL、20体積)を投入した。得られた混合物を窒素で10分間パージし、μWで、110℃で2時間撹拌した。TLCは出発材料の完全な消費を示し、次に、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を氷冷水で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc勾配)によって精製して、tert-ブチル4-(4-(5-((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-((3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)アミノ)プロピル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(400mg、収率95%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 9.05, 2.20 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 6.11, 2.69 Hz, 1H), 3.46 (br s, 4H), 3.32 (br s, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.33 (d, J = 5.87 Hz, 3H), 0.77 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), -0.24 (s, 3H). LCMS: 667.2 [M+H]+.
ステップ6:4-(((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(5-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル(Int-6)の調製
フラスコに、tert-ブチル4-(4-(5-((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-((3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)アミノ)プロピル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(Int-5、300mg、0.45mmol、1.0当量)、DCM(6mL、20体積)およびTFA(0.17mL、2.25mmol、5.0当量)を投入した。得られた混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、室温で撹拌し、減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素塩溶液(pH約8)で塩基性にし、DCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM/MeOH勾配)によって精製して、4-(((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(5-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル(190mg、収率76%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 9.05, 2.69 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 6.36, 2.93 Hz, 1H), 3.32 (br s, 4H), 2.98 (br s, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (d, J = 5.87 Hz, 3H), 0.78 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), -0.24 (s, 3H). LCMS: 567.4 [M+H]+.
ステップ7:4-(((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(5-(4-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル(Int-7)の調製
フラスコに、4-(((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(5-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル(Int-6、190mg、0.33mmol、1.0当量)、7-(クロロメチル)-3-エチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(Int-B、129mg、0.49mmol、1.5当量)、DIPEA(0.18mL、0.99mmol、3.0当量)およびDMF(3.8mL、10体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌し、周囲温度まで冷却し、減圧下で蒸発させ、水(100mL)で希釈し、化合物を酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を濾過し、減圧下で濃縮して、4-(((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(5-(4-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル(200mg、80%)を得た。
LCMS: 753.6 [M+H]+.
ステップ8:2-クロロ-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)-3-メチルベンゾニトリル(64)の調製
THF(4mL、20体積)およびTBAF(0.53mL、0.52mmol、2.0当量、THF中1M)中の4-(((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(5-(4-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル(Int-7、200mg、0.26mmol、1.0当量)を投入したフラスコを、窒素雰囲気下、0℃で撹拌した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌し、水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム(シリカ、DCM中0~5%MeOH)によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、2-クロロ-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)-3-メチルベンゾニトリル(76mg、88%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.63 Hz, 1H), 7.71 - 7.78 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.01 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 8.32, 4.57 Hz, 1H), 4.32 - 4.42 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.32 - 3.34 (m, 4H), 2.52 - 2.55 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.25 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.38 Hz, 3H). LCMS: 639.4 [M+H]+.
手順9:N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-((4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(13)の調製
ステップ1:(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルtert-カルバミン酸ブチル(Int-1)の調製
DMF(12mL)中のtert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバメート(SM-2、500mg、2.05mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、63%のNaH(157mg、4.11mmol、2当量)を0℃で少しずつ添加し、1時間撹拌した。この反応混合物に、DMF(3mL)中の2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル(SM-1、318mg、2.05mmol、1.0当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、12時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、飽和塩化アンモニウム(50mL)を添加し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、コンビフラッシュカラムによって、ヘプタン中40%酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物(400mg、51%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.80, 2.45 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.54 (br d, J = 9.29 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.12 (s, 6H), 1.04 (s, 6H).
ステップ2:4-((1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ)-2-クロロベンゾニトリルTFA塩(Int-2)の調製
DCM(8mL)中のtert-ブチル((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロ-ブチル)カルバメート(Int-1、400mg、1.05mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃でTFA(0.4mL、4体積)を添加した。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残留物をジエチルエーテル(2×60mL)と粉砕し、真空下で乾燥させて、生成物(300mg、75%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (br s, 3H), 7.86 (d, J = 8.69 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.88, 2.45 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.11 (br s, 1H), 1.23 (s, 6H), 1.04 (s, 6H). LCMS: 279.2 [M+H]+.
ステップ3:メチル6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(Int-3)の調製
アセトニトリル(150mL)中のメチル6-クロロピリダジン-3-カルボキシレート(SM-3、5g、28mmol、1.0当量)およびピペリジン-4-イルメタノール(SM-4、3.6g、31mmol、1.1当量)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(6mL、43mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それをコンビフラッシュカラムで、ヘプタン中80%酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物(5.9g、80%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.51 - 4.54 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.27 (t, J = 5.14 Hz, 2H), 3.00 (br t, J = 11.98 Hz, 2H), 1.72-1.80 (m, 3H), 1.08 - 1.21 (m, 2H). LCMS: 251.95 [M+H]+.
ステップ4:メチル6-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(Int-4)の調製
DCM(50mL)中のメチル6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(Int-3、1g、3.98mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(2.7g、5.97mmol、1.5当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、Na2S2O3飽和溶液(60mL)を添加し、DCM(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3(60mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(930mg)を得、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.34 (br d, J = 13.69 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.23 - 3.30 (m, 2H), 2.90 - 3.11 (m, 1H), 2.64 - 2.75 (m, 1H), 1.88 - 2.03 (m, 3H), 1.45 - 1.61 (m, 2H). LCMS: 250.2 [M+H]+.
ステップ5:メチル6-(4-((4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(Int-2A)の調製
メタノール(30mL)中のメチル6-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(Int-4、900mg、3.61mmol、1.0当量)およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(SM-5、670mg、3.61mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(1.5mL、10.83mmol、3当量)を室温で添加し、10分間撹拌した。この反応混合物に、触媒の酢酸(0.4mL)を添加し、1時間撹拌し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(450mg、7.22mmol、2.0当量)を室温で添加し、得られた反応物を16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、水(100mL)を添加し、DCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それを、コンビフラッシュカラムを使用して、ヘプタン中80%酢酸エチルで溶出して精製して、表題生成物(750mg、50%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.51 (br d, J = 13.21 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.30-3.35 (m, 4H), 3.01 (br t, J = 11.74 Hz, 2H), 2.20-2.29 (m, 4H), 2.15 (br d, J = 7.34 Hz, 2H), 1.76 - 1.91 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.99 - 1.18 (m, 2H). LCMS: 420.4 [M+H]+.
ステップ6:メチル6-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシレートTFA塩(Int-6)の調製
DCM(20mL)中のメチル6-(4-((4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(Int-2A、1g、2.3mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃でTFA(1mL、1体積)を添加した。反応混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル(2×60mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、(790mg、79%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (br s, 2H), 7.83 (dd, J = 9.78, 0.98 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.54 (br d, J = 13.21 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.30-3.35 (m, 4H), 2.92 - 3.13 (m, 4H), 2.10-2.12 (m, 3H), 1.80-1.86 (m, 3H), 1.11 - 1.28 (m, 3H). LCMS: 320.4 [M+H]+.
ステップ7:メチル6-(4-((4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(Int-7)の調製
DMF(10mL)中のメチル6-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシレートTFA塩(Int-6、800mg、1.91mmol、1.0当量)および7-(クロロメチル)-3-エチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(Int-B、466mg、2.10mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、DIPEA(2mL、7.67mmol、4当量)を室温で添加した。反応混合物を90℃で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、ジエチルエーテル(30mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題生成物(350mg、36%)を得た。
LCMS: 506.2 [M+H]+.
ステップ8:6-(4-((4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(Int-8)の調製
メタノール(6mL)およびTHF(6mL)中のメチル6-(4-((4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(Int-7、350mg、0.69mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、水(6mL)中のLiOH(83mg、3.46mmol、5当量)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水溶液を酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。水層を1N HCl(15mL)で酸性にし、減圧下で濃縮して、表題化合物(200mg、58%)を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.89 - 7.91 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (br d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.49 (br d, J = 12.72 Hz, 2H), 3.69 - 3.78 (m, 6H), 3.50-3.54 (m, 6H), 3.03 - 3.14 (m, 4H), 2.57 (br d, J = 7.83 Hz, 2H), 2.01 (br d, J = 11.74 Hz, 2H), 1.19-1.21 (m, 1H), 1.18 (br t, J = 7.34 Hz, 3H) (交換可能な1Hはスペクトルには見られなかった). LCMS: 492.35 [M+H]+.
ステップ9:N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-((4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(13)の調製
DCM(12mL)中の6-(4-((4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(Int-8、130mg、0.26mmol、1.0当量)および4-((1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ)-2-クロロベンゾニトリルTFA塩(Int-2、100mg、0.26mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、T3P(酢酸エチル中50%、0.32mL、0.53mmol、2当量)およびトリエチルアミン(0.1mL、0.79mmol、3当量)を室温で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、水(60mL)を添加し、DCM(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。コンビフラッシュカラムを使用して、DCM中10%メタノールで溶出して精製して、表題生成物(118mg、59%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 9.48 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (br d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (br d, J = 9.78 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.98 - 7.06 (m, 1H), 4.50-4.55 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.00 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 3.70-3.72 (m, 2H), 3.48 (br d, J = 11.25 Hz, 2H), 3.00-3.05 (m, 7H), 2.90-2.92 (m, 3H), 2.50-2.54 (m, 3H), 2.18 (br d, J = 18.59 Hz, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.18 (br t, J = 7.34 Hz, 3H), 1.05 (s, 6H). HPLC純度: 98.6%. LCMS: 752.4 [M+H]+.
手順10:2-クロロ-4-((4R,5S)-4-(5-(4-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンゾニトリル(65)の調製
RBフラスコに、2-クロロ-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)ベンゾニトリル(63)(90mg、0.14mmol、1当量)、トリホスゲン(85mg、0.28mmol、2.0当量)、TEA(0.08mL、0.576mmol、4.0当量)およびDCM(1.8mL、20体積)を、アルゴン雰囲気下、0℃で投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで周囲温度で撹拌した。反応混合物を、水(100mL)で希釈し、DCM(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュカラム(シリカ、DCM中0~5%MeOH)によって精製した。純粋な画分を合わせ、揮発物を減圧下で蒸発させて、2-クロロ-4-((4R,5S)-4-(5-(4-(4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンゾニトリル(15mg、16%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.75 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.69 - 7.78 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.07 (d, J = 9.13 Hz, 2H), 6.06 (d, J = 3.75 Hz, 1H), 5.13 - 5.21 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.31 - 3.33 (m, 4H), 2.52 - 2.57 (m, 6H), 1.59 (d, J = 6.38 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.44 Hz, 3H). LCMS: 651.2 [M+H]+.
手順11:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-((4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(66)の調製
ステップ1:4-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)オキシ)-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル(Int-1)の調製
フラスコに、NaH(2.11g、53mmol、2.0当量、60%)、DMF(45mL、10体積)および2-クロロ-4-フルオロ-3-メチルベンゾニトリル(SM-1、4.5g、26.5mmol、1当量)を投入し、(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサン-1-オール(SM-2、3.04g、26.5mmol、1.0当量)を、窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。得られた反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、周囲温度で撹拌し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。水層を1N HCl(pH約4~5)で酸性にし、減圧下で濃縮して、4-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)オキシ)-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル(6.5g、92%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 8.18 (br s, 2H), 7.76 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.44 - 4.54 (m, 1H), 2.95 - 3.06 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.05 - 2.12 (m, 2H), 1.95 - 2.02 (m, 2H), 1.44 - 1.57 (m, 4H). LCMS: 265.0 [M+H]+.
ステップ2:6-クロロ-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェノキシ)シクロヘキシル)ピリダジン-3-カルボキサミド(Int-2)の調製
フラスコに、4-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)オキシ)-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル(Int-1、4g、15.15mmol、1.0当量)、6-クロロピリダジン-3-カルボン酸(SM-3、2.3g、15.15mmol、1.0当量)、DIPEA(7.9mL、45.45mmol、3.0当量)、EDC.HCl(4.3g、22.72mmol、1.5当量)、HOBt(3g、22.72mmol、1.5当量)、DMAP(184mg、1.51mmol、0.1当量)およびDMF(40mL、10体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラム(シリカ、ヘキサン中50~60%酢酸エチル)によって精製し、純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、6-クロロ-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェノキシ)シクロヘキシル)ピリダジン-3-カルボキサミド(1.1g、18%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.43 - 4.57 (m, 1H), 3.86 - 4.01 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (d, J = 9.78 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 9.78 Hz, 2H), 1.63 - 1.77 (m, 2H), 1.48 - 1.62 (m, 2H). LCMS: 405.2 [M+H]+.
ステップ3:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(ヒドロキシルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(Int-3)の調製
フラスコに、6-クロロ-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェノキシ)シクロヘキシル)-ピリダジン-3-カルボキサミド(Int-2、1g、2.46mmol、1.0当量)、ピペリジン-4-イルメタノール(SM-4、425mg、3.70mmol、1.5当量)、K2CO3(1g、7.40mmol、3.0当量)およびDMF(10mL、10体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム(シリカ、ヘキサン中50~60%酢酸エチル)によって精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて、N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(ヒドロキシルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(1g、84%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (t, J = 9.05 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.42 - 4.55 (m, 5H), 3.81 - 3.94 (m, 1H), 3.27 (t, J = 5.14 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.11 (d, J = 10.76 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 10.27 Hz, 2H), 1.46 - 1.81 (m, 7H), 1.06 - 1.22 (m, 2H). LCMS: 484.4 [M+H]+.
ステップ4:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(Int-4)の調製
フラスコに、N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(ヒドロキシルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(Int-3、800mg、1.65mmol、1.0当量)、デス-マーチンペルヨージナン(1g、2.47mmol、1.5当量)およびDCM(10mL、10体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を飽和炭酸水素塩溶液(100mL)でクエンチし、水層をDCM(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(750mg、94%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.8 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.48 - 4.50 (m, 1H), 4.31 (d, J = 13.21 Hz, 2H), 3.86 -3.89 (m, 1H), 3.26 (t, J = 11.98 Hz, 2H), 2.61 - 2.76 (m, 1H), 2.20 - 2.30 (m, 4H), 2.10 - 2.12 (m, 2H), 1.81 - 2.00 (m, 4H), 1.46 - 1.70 (m, 6H). LCMS: 482.4 [M+H]+.
ステップ5:tert-ブチル4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(Int-5)の調製
フラスコに、7-(クロロメチル)-3-エチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(Int-B、2.4g、9.30mmol、1.0当量)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(SM-5、1.7g、9.30mmol、1.0当量)、DIPEA(8.5mL、46.5mmol、5.0当量)、KI(166mg、1.8mmol、0.2当量)およびアセトニトリル(24mL、10体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、80℃で撹拌し、周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~3%MeOH)によって精製した。純粋な画分を合わせ、揮発物を減圧下で蒸発させて、tert-ブチル4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.7g、50%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.17 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.33 (s, 4H), 2.50 (d, J = 1.57 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 4.30 Hz, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.43 Hz, 3H). LCMS: 373.3 [M+H]+.
ステップ6:3-エチル-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン塩酸塩(Int-6)の調製
フラスコに、tert-ブチル4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(Int-5、1.7g、4.56mmol、1.0当量)、1,4-ジオキサン.HCl(17mL、10体積、4M)およびDCM(17mL、10体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、乾燥させて、3-エチル-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン塩酸塩(1.37g、97%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (br s, 1H), 9.88 (br s, 2H), 8.74 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.56 (br s, 2H), 3.43 - 3.54 (m, 8H), 2.57 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.34 Hz, 3H). LCMS: 273.2 [M+H]+.
ステップ7:N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-((4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(66)の調製
フラスコに、N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(Int-4、700mg、1.45mmol、1.0当量)、3-エチル-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン塩酸塩(Int-6、536mg、1.74mmol、1.2当量、遊離塩基)、AcOH(0.35mL、0.5体積)およびIPA(14mL、20体積)を投入した。反応混合物を、窒素雰囲気下、80℃で16時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、NaCNBH3(174mg、2.90mmol、2.0当量)を添加した。得られた反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を濾過し、減圧下で濃縮し、分取HPLCによって精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェノキシ)-シクロヘキシル)-6-(4-((4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(25mg、2.5%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br s, 1H), 8.58 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 16.87, 9.54 Hz, 3H), 7.57 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.20 - 7.36 (m, 2H), 4.58 - 4.62 (m, 1H), 4.37 - 4.59 (m, 2H), 3.70 - 3.96 (m, 2H), 3.49 - 3.68 (m, 3H), 3.34 - 3.42 (m, 2H), 2.99 (t, J = 11.49 Hz, 1H), 2.48 - 2.53 (m, 4H), 2.29 - 2.44 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.06 - 2.18 (m, 2H), 1.89 - 191 (m, 2H), 1.37 - 1.71 (m, 6H), 1.15 - 1.25 (m, 3H). LCMS: 738.6 [M+H]+.
手順12:N-((1R,4R)-4-((3-クロロ-4-シアノフェニル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-6-(4-((4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(67)の調製
ステップ1:tert-ブチル((1R,4R)-4-((3-クロロ-4-シアノフェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(Int-1)の調製
DMSO(30mL)中のtert-ブチル((1R,4R)-4-アミノシクロヘキシル)カルバメート(SM-1、3.0g、19.2mmol、1.0当量)および2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル(SM-2、5.37g、25mmol、1.3当量)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(5.30g、38.4mmol、2.0当量)を室温で添加した。反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水(120mL)で希釈し、固体を濾過し、冷水で再び洗浄し、減圧下で乾燥させて、固体を得た。固体材料をエタノールから再結晶化させて、所望の生成物(5.1g、75%)を得た。
LCMS: 350.2 [M+H]+.
ステップ2:tert-ブチル((1R,4R)-4-((3-クロロ-4-シアノフェニル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(Int-2)の調製
DMF(51mL)中のtert-ブチル((1R,4R)-4-((3-クロロ-4-シアノフェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(Int-1、5.1g、14.6mmol、1.0当量)およびNaH(鉱物油中60%)(615mg、16.0mmol、1.1当量)の撹拌溶液に、ヨウ化メチル(0.9mL、14.6mmol、1.0当量)を10分間にわたって0℃で滴下して添加し、4時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水(120mL)で希釈し、固体を濾過し、冷水で再び洗浄し、減圧下で乾燥させて固体化合物を得た。固体化合物をエタノールから再結晶化させて、所望の生成物(3.5g、67%)を得た。
LCMS: 364.2 [M+H]+.
ステップ3:4-(((1R,4R)-4-アミノシクロヘキシル)(メチル)アミノ)-2-クロロベンゾニトリル(Int-A)の調製
DCM(35mL)中のtert-ブチル((1R,4R)-4-((3-クロロ-4-シアノフェニル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-カルバメートInt-2(3.5g、9.64mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃でTFA(7.8mL,96.4mmol、10当量)を添加した。反応混合物を室温にし、4時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をジエチルエーテル(3×30mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物(3.0g、86%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (br s, 3H), 7.60 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.05, 2.20 Hz, 1H), 3.69 - 3.91 (m, 1H), 3.02 (br d, J = 4.40 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.96 (br d, J = 11.25 Hz, 2H), 1.67 (br d, J = 7.34 Hz, 3H), 1.52 (br dd, J = 10.76, 5.87 Hz, 2H). LCMS: 264.1 [M+H]+.
ステップ4:6-(4-((4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(Int-3)の調製
THF(5mL)、エタノール(5mL)および水(5mL)中のメチル6-(4-((4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(Int-A2、950mg、2.0mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(250mg、5.97mmol、5当量)を室温で添加し、反応混合物を2時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、揮発物を減圧下で除去し、粗製反応混合物を水(30mL)で希釈し、pHが約5に達するまで1N HClを使用して酸性にした。水層を酢酸エチル(2×30mL)およびジクロロメタン中10%メタノール(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(70mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(600mg、粗製)を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (br d, J = 6.36 Hz, 1H), 11.28 (br s, 1H), 10.14 (br s, 1H), 7.81 (br d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.35 (br d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.51 (br d, J = 12.72 Hz, 2H), 3.94 (br d, J = 12.72 Hz, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.33 (br s, 2H), 2.91 - 3.14 (m, 5H), 2.21 (br s, 1H), 2.02 (br d, J = 11.25 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.22 (br d, J = 7.34 Hz, 2H), 1.10 (s, 1H). LCMS: 406.2 [M+H]+.
ステップ5:tert-ブチル4-((1-(6-(((1R,4R)-4-((3-クロロ-4-シアノフェニル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-カルバモイル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(Int-4)の調製
DMF(6mL)中の6-(4-((4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(Int-3、310mg、0.86mmol、1.0当量)および4-(((1s,4s)-4-アミノシクロヘキシル)(メチル)アミノ)-2-クロロベンゾニトリル(Int-A、297mg、1.09mmol、1.3当量)の撹拌溶液に、HATU(491mg、1.29mmol、1.5当量)およびDIPEA(334mg、2.59mmol、3当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水(60mL)で希釈し、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た。得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中3~6%メタノールで溶出することによって精製して、所望の生成物(400mg、54%)を得た。
LCMS: 651.4 [M+H]+.
ステップ6:N-((1R,4R)-4-((3-クロロ-4-シアノフェニル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-6-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミドTFA塩(Int-5)の調製
DCM(4mL)中のtert-ブチル4-((1-(6-(((1R,4R)-4-((3-クロロ-4-シアノフェニル)(メチル)アミノ)-シクロヘキシル)カルバモイル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(Int-4、400mg、0.615mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃でTFA(1mL、2.5体積)を添加した。反応混合物を室温まで加温し、16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗製物をジエチルエーテル(3×20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物(420mg、89%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (br s, 1H), 8.48 (br d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.84 (br d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.61 (br d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.38 (br d, J = 9.29 Hz, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.82 (br d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.50 (br d, J = 12.72 Hz, 2H), 3.70 - 3.95 (m, 2H), 3.17 - 3.46 (m, 6H), 3.02 (br t, J = 12.23 Hz, 3H), 2.85 (s, 5H), 2.07 (br s, 1H), 1.57 - 1.97 (m, 11H), 1.11 - 1.27 (m, 2H), 1.09 (br t, J = 7.09 Hz, 2H).
ステップ7:N-((1R,4R)-4-((3-クロロ-4-シアノフェニル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-6-(4-((4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(67)の調製
DMF(4mL)中のN-((1R,4R)-4-((3-クロロ-4-シアノフェニル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-6-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(Int-5、400mg、0.618mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、DIPEA(239mg、1.85mmol、3当量)および7-(クロロメチル)-3-エチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(Int-B、165mg、0.714mmol、1.2当量)を室温で添加した。反応混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水(60mL)で希釈し、沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて粗生成物を得た。得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中5~10%メタノールで溶出することによって精製して、所望の生成物(130mg、28.5%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 8.46 (br d, J = 8.31 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.68 - 7.83 (m, 2H), 7.53 - 7.63 (m, 2H), 7.30 (br d, J = 9.78 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.81 (br d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.44 (br d, J = 13.21 Hz, 2H), 3.67 - 3.88 (m, 2H), 3.55 (br s, 2H), 2.97 (br t, J = 11.98 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.51 (br s, 4H), 2.38 (br s, 7H), 2.12 (br d, J = 5.87 Hz, 2H), 1.57 - 1.95 (m, 11H), 1.16 (br t, J = 7.34 Hz, 4H). HPLC純度: 95.1%. LCMS: 737.09 [M+H]+.
手順13:2-クロロ-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-((4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)-メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)ベンゾニトリル(68)の調製
ステップ1:メチル4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ベンゾエート(Int-1)の調製
フラスコに、メチル4-(ヒドロキシメチル)ベンゾエート(SM-1、10g、60.24mmol、1.0当量)、イミダゾール(6.1g、90.3mmol、1.5当量)、TBSCl(13.5g、90.3mmol、1.5当量)およびDCM(100mL、10体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を水(200mL)で希釈し、DCM(2×400mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュカラム(シリカ、ヘキサン中0~20%酢酸エチル)を使用して精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-メチル)ベンゾエート(15g、88%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). LCMS: 281.2 [M+H]+.
ステップ2:4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ベンゾヒドラジド(Int-2)の調製
フラスコに、メチル4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ベンゾエート(Int-1、15g、53.57mmol、1.0当量)、ヒドラジン水和物(26.7g、535.7mmol、1.5当量)およびMeOH(150mL、10体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、70℃で撹拌した。次に、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテル(50mL)と粉砕し、乾燥させて、4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-ベンゾヒドラジド(15g、100%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.43 (br s, 2H) 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). LCMS: 281.2 [M+H]+.
ステップ3:4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-N’-((3-クロロ-4-シアノフェニル)-D-スレオニル)ベンゾヒドラジド(Int-3)の調製
フラスコに、(3-クロロ-4-シアノフェニル)-D-スレオニン(SM-2、3g、11.81mmol、1.0当量)、4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ベンゾヒドラジド(Int-2、3.3g、11.81mmol、1.0当量)、DIPEA(6.5mL、45.4mmol、3.0当量)、EDC.HCl(3.3g、17.71mmol、1.5当量)、HOBt(2.39g、17.71mmol、1.5当量)、DMAP(143mg、1.18mmol、0.1当量)およびDMF(60mL、20体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、粗製4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-N’-((3-クロロ-4-シアノフェニル)-D-スレオニル)ベンゾヒドラジド(3g、50%)を得た(精製することなく使用した)。
LCMS: 517.2 [M+H]+.
ステップ4:N’-(O-(tert-ブチルジメチルシリル)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-D-スレオニル)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ベンゾヒドラジド(Int-4)の調製
フラスコに、4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-N’-((3-クロロ-4-シアノフェニル)-D-スレオニル)ベンゾヒドラジド(Int-3、3g、7.46mmol、1.0当量)、イミダゾール(2.5g、37.3mmol、5当量)、TBSCl(5.5g、37.3mmol、5当量)およびDCM(30mL、10体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を水(200mL)で希釈し、DCM(2×400mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュカラム(シリカ、ヘキサン中20~50%酢酸エチル)によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、N’-(O-(tert-ブチルジメチルシリル)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-D-スレオニル)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ベンゾヒドラジド(3g、63%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.85 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.98 - 4.09 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 0.90 (s, 9H), 0.74 (s, 9H), 0.08 (s, 6H), 0.05 (s, 3H), -0.89 (s, 3H). LCMS: 629.2 [M-H]+.
ステップ4:4-(((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(5-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)-2-クロロベンゾニトリル(Int-5)の調製
フラスコに、N’-(O-(tert-ブチルジメチルシリル)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-D-スレオニル)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ベンゾヒドラジド(Int-4、3g、4.76mmol、1.0当量)、DMC-Cl(965mg、5.74mmol、1.2当量)、TEA(1.37mL、9.52mmol、2.0当量)およびDCM(30mL、10体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を、フラッシュカラム(シリカ、ヘキサン中20~30%酢酸エチル)によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、4-(((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(5-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-メチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)-2-クロロベンゾニトリル(2.3g、79%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 8.38 Hz, 2H), 7.47 - 7.64 (m, 3H), 7.07 - 7.20 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.63, 2.00 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 9.19, 3.94 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 6.13, 4.00 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.25 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.73 (s, 9H), 0.10 (s, 6H), 0.02 (s, 3H), -0.16 (s, 3H). LCMS: 613.3 [M+H]+.
ステップ6:2-クロロ-4-(((1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-(5-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)ベンゾニトリル(Int-6)の調製
フラスコに、4-(((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(5-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)-2-クロロベンゾニトリル(Int-5、2.3g、3.75mmol、1.0当量)、THF(23mL、10体積)およびTBAF(9.3mL、9.3mmol、2.5当量、1M)を投入した。得られた混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素塩溶液(pH約8)で塩基性にし、DCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH勾配)によって精製して、2-クロロ-4-(((1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-(5-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)-ベンゾニトリル(1g、収率69%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.50 - 7.61 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 8.56, 3.18 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 4.28 - 4.37 (m, 1H), 1.23 (d, J = 5.87 Hz, 3H). LCMS: 385.2 [M+H]+.
ステップ7:2-クロロ-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-ホルミルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-アミノ)ベンゾニトリル(Int-7)の調製
フラスコに、2-クロロ-4-(((1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-(5-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)ベンゾニトリル(Int-6、1g、2.6mmol、1.0当量)、MnO2(1.2g、13.0mmol、5.0当量)およびDCM(10mL、10体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラム(シリカ、ヘキサン中70~90%酢酸エチル)によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、2-クロロ-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-ホルミルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)ベンゾニトリル(750mg、75%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.15 - 8.23 (m, 2H), 8.09 - 8.15 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.89 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 8.80, 3.42 Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 1.24 (d, J = 5.87 Hz, 3H). LCMS: 383.1 [M+H]+.
ステップ8:2-クロロ-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-((4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)ベンゾニトリル(68)の調製
フラスコに、2-クロロ-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-ホルミルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)ベンゾニトリル(Int-7、700mg、2.57mmol、1.0当量)、3-エチル-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(SM-3、786mg、2.05mmol、0.8当量、遊離塩基)、AcOH(3.5mL、5体積)およびIPA(7mL、10体積)を投入した。反応混合物を、窒素雰囲気下、60℃で16時間撹拌した。次に、反応混合物を周囲温度まで冷却し、NaCNBH3(818mg、3.86mmol、1.5当量)を添加した。得られた反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取HPLCによって精製し、純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、2-クロロ-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-((4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)-ベンゾニトリル(30.5mg、2%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.48 - 7.61 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 8.31, 3.91 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 10.03, 5.14 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 7.34 Hz, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.42 (s, 6H), 1.12 - 1.30 (m, 6H). LCMS: 639.2 [M+H]+.
手順14:2-クロロ-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-((4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)-3-メチルベンゾニトリル(69)の調製
ステップ1:4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-N’-((3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)-D-スレオニル)ベンゾヒドラジド(Int-1)の調製
フラスコに、(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)-D-スレオニン(SM-2、5g、18.65mmol、1.0当量)、4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ベンゾヒドラジド(SM-1、5.7g、20.51mmol、1.1当量)、DIPEA(10.3mL、55.99mmol、3.0当量)、EDC.HCl(5.34g、27.97mmol、1.5当量)、HOBt(3.77g、27.97mmol、1.5当量)、DMAP(226mg、1.86mmol、0.1当量)およびDMF(100mL、20体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム(シリカ、ヘキサン中50~60%酢酸エチル)によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-N’-((3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)-D-スレオニル)ベンゾヒドラジド(5g、50%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (br s, 1H), 10.17 (br s, 2H), 7.84 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.12 (br s, 1H), 3.93 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.28 (d, J = 5.87 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). LCMS: 531.2 [M+H]+.
ステップ2:N’-(O-(tert-ブチルジメチルシリル)-N-(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)-D-スレオニル)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ベンゾヒドラジド(Int-2)の調製
フラスコに、4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-N’-((3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)-D-スレオニル)ベンゾヒドラジド(Int-1、1.2g、2.26mmol、1.0当量)、tert-ブチルジメチルシリルトリフレート(1.03mL、4.52mmol、2.0当量)、2,6-ルチジン(0.52mL、4.52mmol、2.0当量)およびDCM(24mL、20体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラム(シリカ、ヘキサン中20~30%酢酸エチル)によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、N’-(O-(tert-ブチルジメチルシリル)-N-(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)-D-スレオニル)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ベンゾヒドラジド(Int-2、700mg、40%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (br s, 1H), 10.23 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.38 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.30 - 4.39 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 8.76, 5.25 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.08 (m, 12H). LCMS: 645.4 [M+H]+.
ステップ3:4-(((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(5-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-メチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル(Int-3)の調製
I2(1.1g、4.96mmol、2.0当量)、TPP(1.3g、4.96mmol、2.0当量)、TEA(1.5mL、9.92mmol、4.0当量)およびDCM(32mL、20体積)を投入したフラスコを、窒素雰囲気下、0℃で30分間撹拌し、その後、N’-(O-(tert-ブチルジメチルシリル)-N-(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)-D-スレオニル)-4-(((tert-ブチルジメチル-シリル)オキシ)メチル)ベンゾヒドラジド(Int-2、1.6g、2.48mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム(シリカ、ヘキサン中20~30%酢酸エチル)によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、4-(((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(5-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル(1.5g、96%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.51 - 7.58 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 9.26 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 9.13, 2.88 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.61 (dd, J = 6.13, 2.88 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.13 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.6 (s, 9H), 0.09 (s, 6H), 0.04 (s, 3H), 0.24 (s, 3H). LCMS: 627.2 [M+H]+).
ステップ4:2-クロロ-4-(((1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-(5-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)-3-メチルベンゾニトリル(Int-4)の調製
THF(30mL、20体積)、TBAF(9.56mL、9.56mmol、4.0当量、THF中1M)中の4-(((1R,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(5-(4-(((tert-ブチルジメチル-シリル)オキシ)メチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル(Int-3、1.5g、2.39mmol、1.0当量)を投入したフラスコを、窒素雰囲気下、0℃で撹拌した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラム(シリカ、ヘキサン中60~80%酢酸エチル)によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、2-クロロ-4-(((1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-(5-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)-3-メチルベンゾニトリル(585mg、61%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.46 - 7.60 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 7.83, 3.91 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.38 Hz, 2H), 4.35 - 4.45 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.26 (d, J = 5.87 Hz, 3H). LCMS: 399.2 [M+H]+.
ステップ5:2-クロロ-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-ホルミルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)-3-メチルベンゾニトリル(Int-5)の調製
フラスコに、2-クロロ-4-(((1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-(5-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロピル)アミノ)-3-メチルベンゾニトリル(Int-4、500mg、1.25mmol、1.0当量)、MnO2(1.09g、12.5mmol、10.0当量)およびDCM(10mL、20体積)を投入した。反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラム(シリカ、ヘキサン中50~60%酢酸エチル)によって精製し、純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、2-クロロ-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-ホルミルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)-3-メチルベンゾニトリル(440mg、88%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.16 - 8.22 (m, 2H), 8.08 - 8.14 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 5.14 (dd, J = 8.31, 3.91 Hz, 1H), 4.43 (br s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.36 Hz, 3H). LCMS: 397.2 [M+H]+.
ステップ6:2-クロロ-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-((4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)-3-メチルベンゾニトリル(69)の調製
フラスコに、2-クロロ-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-ホルミルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル)アミノ)-3-メチルベンゾニトリル(Int-5、400mg、1.01mmol、1.0当量)、3-エチル-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(初期スキームで調製したInt-6遊離塩基、329mg、1.21mmol、1.2当量)、AcOH(0.2mL、0.5体積)およびMeOH(8mL、20体積)を投入した。反応混合物を、窒素雰囲気下、60℃で16時間撹拌し、周囲温度まで冷却した。次に、NaCNBH3(428mg、2.02mmol、2.0当量)を添加し、反応混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで周囲温度で撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、分取HPLCによって精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、2-クロロ-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-((4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)-3-メチルベンゾニトリル(48mg、7.3%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.48 - 7.60 (m, 4H), 6.78 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 8.07, 3.67 Hz, 1H), 4.34 - 4.45 (m, 1H), 3.56 (d, J = 7.34 Hz, 4H), 2.38 - 2.42 (m, 8H), 2.34 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.36 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.34 Hz, 3H). LCMS: 653.2 [M+H]+.
手順15:7-((4-((1r,4r)-4-((3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-エチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(70)の調製
ステップ1:2-フルオロ-2-メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート(Int-1)の調製
DCM(250mL)中の2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-オール(25g、0.271mol、1.0当量)およびトリエチルアミン(40mL、0.299mol、1.1当量)の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(45mL、0.271mol、1.0当量)を-20℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、反応混合物を1N HCl水溶液でクエンチし、水(350mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(250mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(43.0g、粗製)を得た(さらに精製することなく次のステップで使用した)。
ステップ2:(R)-N-(1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン(Int-C)の調製
1,4-ジオキサン(50mL)中の(R)-1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン(SM-2、5.0g、28.73mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、DIPEA(15mL、86.19mmol、3当量)および2-フルオロ-2-メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート(Int-1、7.72g、34.48mmol、1.2当量)を室温で添加した。反応混合物を50℃に加熱し、封止管中、16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗残留物を得た。得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーによってヘプタン中30~35%酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物(4.3g、60%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (br s, 1H), 7.52 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 6.85 Hz, 1H), 6.93 - 6.99 (m, 1H), 2.77 - 2.93 (m, 2H), 2.57 - 2.76 (m, 3H), 1.31 (d, J = 1.96 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 2.45 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 5.87 Hz, 3H). LCMS: 249.4 [M+H]+.
ステップ3:メチル(1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(相対的トランス)(Int-2)の調製
THF(100mL)中の(1r,4r)-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(SM-3、10g、53.7mmol、1当量)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(10.9mL、80.5mmol、1.5当量)およびクロロギ酸メチル(6.09g、6.44mmol、1.2当量)を0℃で添加し、1時間撹拌した。この反応混合物に、水(100mL)中のNaBH4水溶液(4.06g、107mmol、2.0当量)を10分間にわたって滴下して添加し、0℃で30分間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(60mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中5%アセトンで溶出して精製して、所望の生成物(6g、65%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 3.47 (d, J = 6.25 Hz, 2H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.97 - 2.08 (m, 2H), 1.82 - 1.93 (m, 2H), 1.38 - 1.56 (m, 3H), 1.34 (br s, 1H), 0.92 - 1.07 (m, 2H). LCMS: 173.2 [M+H]+.
ステップ4:メチル(1r,4r)-4-((3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェノキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(相対的トランス)(Int-3)の調製
DCM(100mL)中の2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(SM-4、5g、31.6mmol、1.0当量)およびメチル(1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(相対的トランス)(Int-2、5.4g、31.6mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、PPh3(12.4g、47.6mmol、1.5当量)およびDIAD(9.62g、47.6mmol、1.5当量)を室温で添加し、反応混合物を16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中30%酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物(3.5g、35%)を得た。
LCMS: 313.2 [M+H]+.
ステップ5:メチル(1R,4r)-4-((3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(Int-4)の調製
トルエン(50mL)中のメチル(1r,4r)-4-((3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェノキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(Int-3、3.14g mg、10.0mmol、1.0当量)および(R)-N-(1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン(Int-C、2.5g、10.0mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、酢酸(1.8g、30mmol、3当量)を室温で添加した。反応混合物を80℃で加熱し、封止管中で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中10%メタノールで溶出して精製して、所望の生成物(2.7g、49%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 6.89 - 7.03 (m, 2H), 6.64 (br d, J = 11.25 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.79 (d, J = 6.36 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.46 - 3.55 (m, 1H), 3.45 - 3.46 (m, 1H), 2.74 - 2.93 (m, 2H), 2.56 (br d, J = 4.40 Hz, 1H), 2.20 - 2.42 (m, 2H), 1.79 - 1.99 (m, 4H), 1.64 - 1.76 (m, 1H), 1.28 - 1.42 (m, 2H), 0.98 - 1.27 (m, 9H). LCMS: 543 [M+H]+.
ステップ6:(1R,4r)-4-((3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(Int-6)の調製
THF(27mL)および水(27mL)中のメチル(1R,4r)-4-((3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(Int-4、2.7g、4.98mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(2.09g、4.98mmol、10当量)を室温で添加し、得られた反応混合物を16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、揮発物を減圧下で除去し、水(50mL)で希釈し、pH約5になるまで1N HClで酸性にし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(2.2g、83%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (br s, 1H), 7.39 (br d, J = 6.85 Hz, 1H), 7.18 (br d, J = 7.34 Hz, 1H), 6.96 (br dd, J = 12.96, 7.58 Hz, 2H), 6.65 (br d, J = 11.25 Hz, 2H), 5.12 (br s, 1H), 4.03 (br d, J = 6.85 Hz, 1H), 3.80 (br s, 2H), 3.32 - 3.56 (m, 4H), 2.76 - 2.97 (m, 2H), 2.15 (br t, J = 11.49 Hz, 1H), 1.74 - 2.01 (m, 4H), 1.43 - 1.78 (m, 3H), 0.96 - 1.40 (m, 9H).
ステップ7:7-((4-((1R,4r)-4-((3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-エチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(70)の調製
DMF(2.8mL)中の(1R,4r)-4-((3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(Int-5、280mg、0.54mmol、1.0当量)および3-エチル-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(初期スキームで調製したInt-6遊離塩基、296mg、1.09mmol、1.5当量)の撹拌溶液に、HATU(310mg、0.816mmol、1.5当量)およびDIPEA(0.142mL、0.816mmol、1.5当量)を室温で添加し、反応混合物を16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水(60mL)で希釈し、固体を濾過し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル中3~6%メタノールで溶出して精製して、表題生成物(42.5mg、8%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 1.63 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.13 Hz, 1H), 7.34 - 7.42 (m, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 6.90 - 7.03 (m, 2H), 6.48 (d, J = 10.88 Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 3.78 (d, J = 6.13 Hz, 2H), 3.59 - 3.71 (m, 7H), 3.48 (q, J = 7.00 Hz, 1H), 2.97 - 3.08 (m, 1H), 2.83 - 2.94 (m, 1H), 2.62 - 2.69 (m, 3H), 2.54 - 2.62 (m, 2H), 2.45 - 2.54 (m, 4H), 2.33 - 2.41 (m, 1H), 1.89 - 1.97 (m, 2H), 1.80 (br d, J = 12.26 Hz, 3H), 1.48 - 1.58 (m, 2H), 1.23 - 1.31 (m, 5H), 1.20 - 1.12 (m, 7H). HPLC純度: 97.4%. LCMS: 783.8 [M+H]+.
手順16:7-((4-(2-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-エチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(71)の調製
ステップ1:4-(2-ブロモエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(Int-1)の調製
DCM(15mL)中の2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(SM-1、1.0g、6.32mmol、1.0当量)およびブロモエタノール(SM-2、5g、28.73mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、PPh3(2.48g、9.49mmol、1.5当量)およびDIAD(1.8mL、9.49mmol、1.5当量)を室温で添加し、得られた反応混合物を16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中15~20%酢酸エチルで溶出して精製して、表題生成物(430mg、25%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 6.95 (d, J = 11.25 Hz, 2H), 4.42 - 4.52 (m, 2H), 3.77 - 3.88 (m, 2H). LCMS: 265.0 [M+H]+.
ステップ2:(1R,3R)-1-(4-(2-ブロモエトキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール(Int-2)の調製
トルエン(5mL)中の(R)-N-(1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン(初期に調製したInt-C、400mg、1.60mmol、1.0当量)および4-(2-ブロモエトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(Int-1、420mg、1.60mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、酢酸(0.288mL、4.81mmol、3当量)を室温で添加した。反応混合物を80℃で加熱し、封止管中で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中10~13%酢酸エチルで溶出して精製して、表題生成物(550mg、69%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 6.89 - 7.03 (m, 2H), 6.71 (br d, J = 11.25 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.28 - 4.41 (m, 2H), 3.73 - 3.86 (m, 2H), 3.43 - 3.54 (m, 1H), 2.75 - 2.98 (m, 2H), 2.25 - 2.43 (m, 2H), 1.09 - 1.26 (m, 6H), 1.04 (d, J = 6.36 Hz, 3H). LCMS: 495.2 [M+H]+.
ステップ3:7-((4-(2-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-エチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(71)の調製
DMF(2.5mL)中の(1R,3R)-1-(4-(2-ブロモエトキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール(Int-2、250mg、0.506mmol、1.0当量)および3-エチル-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(初期スキームで調製したInt-6遊離塩基、206mg、0.759mmol、1.5当量)の撹拌溶液に、DIPEA(0.44mL、2.530mmol、5当量)を室温で添加した。反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水(60mL)で希釈し、冷却した酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を氷冷水(30mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中1~3%メタノールで溶出して精製して、表題生成物(55mg、15.8%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.63 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (d, J = 0.88 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 6.93-7.0 m, 2H), 6.66 (br d, J = 11.26 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.07 (br t, J = 5.50 Hz, 2H), 3.44 - 3.61 (m, 3H), 2.76 - 2.93 (m, 2H), 2.67 (br t, J = 5.38 Hz, 2H), 2.53 (m, 4H), 2.29 - 2.44 (m, 8H), 1.00 - 1.25 (m, 12H). HPLC純度: 95.9%. LCMS: 687.4 [M+H]+.
手順17:7-((4-(6-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)ヘキシル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-エチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(72)の調製
ステップ1:4-((6-ブロモヘキシル)オキシ)-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(Int-1)の調製
DCM(20mL)中の2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(SM-1、500mg、2.0mmol、1.0当量)および6-ブロモヘキサン-1-オール(SM-2、0.87mL、6.32mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、PPh3(2.48g、9.49mmol、1.5当量)およびDIAD(1.8mL、9.49mmol、1.5当量)を室温で添加し、得られた反応混合物を16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中14~18%酢酸エチルで溶出することによって精製して、表題生成物(1.0g、50%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 6.88 (br d, J = 11.37 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.42 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.66 Hz, 2H), 1.66 - 1.86 (m, 4H), 1.34 - 1.46 (m, 4H).
ステップ2:(1R,3R)-1-(4-((6-ブロモヘキシル)オキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール(Int-2)の調製
トルエン(5mL)中の(R)-N-(1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン(Int-C、500mg、2.0mmol、1.0当量)および4-((6-ブロモヘキシル)オキシ)-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(Int-1、640mg、2.0mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、酢酸(0.36mL、6.0mmol、3当量)を室温で添加した。反応混合物を80℃に加熱し、封止管中で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中10~13%酢酸エチルで溶出して精製して、表題生成物(600mg、54%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 6.87 - 7.03 (m, 2H), 6.64 (br d, J = 11.25 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 3.97 (br t, J = 6.11 Hz, 2H), 3.53 (br t, J = 6.60 Hz, 3H), 2.75 - 2.95 (m, 2H), 2.57 (br d, J = 4.40 Hz, 1H), 2.24 - 2.42 (m, 1H), 1.77 - 1.85 (m, 2H), 1.65 - 1.74 (m, 2H), 1.36 - 1.47 (m, 4H), 1.08 - 1.25 (m, 6H), 1.04 (d, J = 6.36 Hz, 3H). LCMS: 549.3 [M-H]-.
ステップ3:7-((4-(6-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)ヘキシル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-エチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(72)の調製
DMF(2.5mL)中の(1R,3R)-1-(4-((6-ブロモヘキシル)オキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール(Int-2、400mg、0.727mmol、1.0当量)および3-エチル-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(初期スキームで調製したInt-6遊離塩基、296mg、1.090mmol、1.5当量)の撹拌溶液に、DIPEA(0.63mL、3.635mmol、5当量)を室温で添加した。反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水(60mL)で希釈し、冷却した酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を氷冷水(30mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中1~3%メタノールで溶出して精製して、表題生成物(75mg、14%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 6.86 - 7.05 (m, 2H), 6.63 (br d, J = 11.26 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 3.96 (br t, J = 6.32 Hz, 2H), 3.45 - 3.65 (m, 4H), 2.72 - 2.98 (m, 3H), 2.52 (br s, 2H), 2.29 - 2.45 (m, 8H), 2.24 (br t, J = 6.94 Hz, 2H), 1.63 - 1.72 (m, 2H), 1.25 - 1.47 (m, 6H), 1.12 - 1.24 (m, 9H), 0.99 - 1.12 (m, 3H). LCMS: 743.4 [M-H]-.
手順18:7-((4-(2-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)アセチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-エチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(73)の調製
ステップ1:エチル2-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェノキシ)アセテート(Int-1)の調製
DMF(20mL)中の2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(SM-1、2.0g、12.6mmol、1.0当量)およびエチル2-ブロモアセテート(SM-2、2.53g、15.18mmol、1.2当量)の撹拌溶液に、K2CO3(2.62g、18.975mmol、1.5当量)を室温で添加した。反応混合物を90℃に加熱し、16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水(60mL)で希釈し、冷却した酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中20%酢酸エチルで溶出して精製して、表題生成物(1.567g、50.7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 6.95 (d, J = 11.25 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
ステップ2:エチル2-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)アセテート(Int-2)の調製
トルエン(15mL)中のエチル2-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェノキシ)アセテート(Int-1、1.50g、6.04mmol、1.0当量)および(R)-N-(1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン(初期に調製したInt-C、1.77g、7.25mmol、1.2当量)の撹拌溶液に、酢酸(1.1g、18.1mmol、3当量)を室温で添加した。反応混合物を90℃に加熱し、封止管中、16時間で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水(60mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中20%酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物(0.986g、34%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 7.39 (br d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.18 (br d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.87 - 7.05 (m, 2H), 6.70 (br d, J = 11.25 Hz, 2H), 5.13 (br s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 3.49 (br d, J = 5.87 Hz, 1H), 2.73 - 2.95 (m, 2H), 2.57 (br d, J = 4.40 Hz, 1H), 2.24 - 2.41 (m, 1H), 1.14 - 1.24 (m, 9H), 1.04 (br d, J = 6.36 Hz, 3H). LCMS: 475.2 [M+H]+.
ステップ3:2-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)酢酸(Int-3)の調製
THF(7mL)、エタノール(7mL)、水(7mL)中のエチル2-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)アセテート(Int-2、950mg、2.0mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(420mg、10mmol、5当量)を室温で添加し、得られた反応混合物を6時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、揮発物を減圧下で除去し、水で希釈し、pH約5になるまで1N HClで酸性にした。反応混合物をDCM(3×50mL)で抽出した、合わせた有機抽出物をブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物(0.764g、85%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (br s, 1H), 10.57 (s, 1H), 7.39 (br d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 6.89 - 7.04 (m, 2H), 6.67 (br d, J = 11.25 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.49 (br dd, J = 11.00, 5.14 Hz, 1H), 2.74 - 2.95 (m, 2H), 2.57 (br d, J = 4.89 Hz, 1H), 2.27 - 2.41 (m, 1H), 0.98 - 1.29 (m, 9H). HPLC純度: 86.7%. LCMS: 447.2 [M+H]+.
ステップ4:7-((4-(2-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)アセチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-エチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(73)の調製
DMF(8mL)中の2-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)酢酸(Int-3、375mg、0.84mmol、1.0当量)および3-エチル-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(初期スキームで調製したInt-6遊離塩基、297mg、1.09mmol、1.3当量)の撹拌溶液に、HATU(479mg、1.26mmol、1.5当量)およびDIPEA(543mg、4.20mmol、5当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水(60mL)で希釈し、冷却した酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中6%メタノールで溶出して精製して、表題生成物(135mg、23%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (br d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.18 (br d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.88 - 7.04 (m, 2H), 6.65 (br d, J = 11.25 Hz, 2H), 5.13 (br s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.37 - 3.55 (m, 5H), 2.74 - 2.93 (m, 2H), 2.54 (br d, J = 7.34 Hz, 3H), 2.44 (br s, 2H), 2.27 - 2.40 (m, 3H), 1.13 - 1.23 (m, 9H), 1.04 (br d, J = 6.36 Hz, 3H). HPLC純度: 98.2%. LCMS: 699.2 [M-H]-.
手順19:2-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)-N-(1-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-ピペリジン-4-イル)-N-メチルアセトアミド(74)の調製
ステップ1:tert-ブチル(1-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバメート(Int-1)の調製
アセトニトリル(20mL)中の7-(クロロメチル)-3-エチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(Int-B、1g、4.49mmol、1.0当量)およびtert-ブチルメチル(ピペリジン-4-イル)カルバメート(SM-1、1.15g、5.389mmol、1.2当量)の撹拌溶液に、ヨウ化カリウム(149mg、0.898mmol、0.2当量)およびDIPEA(2.902g、22.45mmol、5.0当量)を室温で添加した。反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中70%酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物(638mg、35.48%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.86 (br d, J = 11.25 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.53 (m, 3H), 2.02 (br t, J = 11.25 Hz, 2H), 1.59 - 1.73 (m, 2H), 1.49 (br d, J = 9.29 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.34 Hz, 3H). LCMS: 401.5 [M+H]+.
ステップ2:3-エチル-7-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(Int-2)の調製
ジクロロメタン(6mL)中のtert-ブチル(1-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバメート(Int-1、600mg、1.5mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン(6mL、10体積)中4M HClを0℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、6時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去して粗製化合物を得、それをジエチルエーテル(3×15mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題生成物(396mg、78.6%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (br s, 1H), 11.11 - 11.28 (m, 1H), 9.43 (br s, 2H), 8.67 (d, J = 1.75 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.43 (br s, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.48 (br d, J = 11.76 Hz, 2H), 2.95 - 3.25 (m, 3H), 2.53 - 2.61 (m, 3H), 2.23 (br d, J = 12.51 Hz, 2H), 1.91 - 2.06 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.44 Hz, 3H).
ステップ3:2-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)-N-(1-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N-メチルアセトアミド(74)の調製
DMF(8mL)中の3-エチル-7-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(Int-2、328mg、1.1mmol、1.3当量)および2-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)酢酸(初期に調製したInt-3、375mg、0.84mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、HATU(479mg、1.26mmol、1.5当量)およびDIPEA(543mg、4.20mmol、5当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中2%メタノールで溶出して精製して、表題生成物(103mg、16.8%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (br d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.18 (br d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.89 - 7.03 (m, 2H), 6.63 (br dd, J = 11.00, 4.65 Hz, 2H), 5.13 (br s, 1H), 4.81 - 4.95 (m, 2H), 4.19 (br t, J = 11.62 Hz, 1H), 3.57 (br d, J = 8.56 Hz, 2H), 3.49 (br d, J = 4.89 Hz, 1H), 2.76 - 2.94 (m, 6H), 2.72 (s, 1H), 2.54 (br d, J = 7.34 Hz, 3H), 2.24 - 2.43 (m, 1H), 1.96 - 2.18 (m, 2H), 1.56 - 1.86 (m, 3H), 1.44 (br d, J = 11.00 Hz, 1H), 1.13 - 1.26 (m, 9H), 1.04 (br d, J = 6.36 Hz, 3H). HPLC純度: 97.9%. LCMS: 727.4 [M-H]-.
手順20:7-((4-(((1R,4r)-4-((3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキシル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-エチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(75)の調製
ステップ1:((1R,4r)-4-((3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキシル)メタノール(Int-1)の調製
THF(7mL)中の(1R,4r)-4-((3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(上記で調製したInt-4、700mg、1.29mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、THF(1.29mL、2.58mmol、2当量)中2M LiBH4を0℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水(60mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーによってヘプタン中50%酢酸エチルで溶出することによって精製して、所望の生成物(250mg、37%)を得た。
LCMS: 515.8 [M+H]+.
ステップ2:(1R,4r)-4-((3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルバルデヒド(Int-2)の調製
DCM(1.5mL)中の(1R,4r)-4-((3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルバルデヒド(Int-1、150mg、0.291mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃でデス-マーチンペルヨージナン(185mg、0.437mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物を室温に温め、1時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(5mL)および重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(90mg、60%)を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
LCMS: 513.6 [M+H]+.
ステップ3:7-((4-(((1R,4r)-4-((3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキシル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-エチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(75)の調製
メタノール(1mL)およびジクロロメタン(1mL)中の3-エチル-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(上記で調製したInt-6、63mg、0.210mmol、1.2当量)の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム(72mg、0.875mmol、5当量)を室温で添加し、10分間撹拌した。この溶液に(1R,4r)-4-((3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルバルデヒド(Int-2、90mg、0.175mmol、1.0当量)を添加し、室温で1時間撹拌した。この反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(74mg、0.351mmol、2当量)を添加し、混合物を16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル中10%メタノールで溶出して精製して、表題生成物(100mg、72%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.35 (d, J=1.75 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (d, J=1.00 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.75 Hz, 1H), 6.87 - 7.04 (m, 2H), 6.63 (br d, J=11.13 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 3.78 (br d, J=6.25 Hz, 2H), 3.46 - 3.62 (m, 3H), 2.75 - 2.95 (m, 2H), 2.52 - 2.56 (m, 2H), 2.27 - 2.44 (m, 8H), 2.02 - 2.11 (m, 2H), 1.79 (br d, J=9.51 Hz, 4H), 1.65 (br dd, J=4.06, 2.31 Hz, 1H), 1.37 - 1.52 (m, 1H), 1.08 - 1.26 (m, 10H), 0.94 - 1.07 (m, 6H). HPLC純度: 95.2%. LCMS: 769.4 [M+H]+.
手順21:7-((4-((1-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-エチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(76)の調製
ステップ1:(1R,3R)-1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール(Int-1)の調製
トルエン(15mL)中の(R)-N-(1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン(上記で調製したInt-C、1.0g、4.0mmol、1.0当量)および4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(SM-1、1.68g、4.8mmol、1.2当量)の撹拌溶液に、酢酸(0.288mL、12mmol、3当量)を室温で添加した。反応混合物を80℃に加熱し、封止管中、16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水(120mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中3~6%EtOAcで溶出して精製して、表題生成物(1.2g、66%)を得た。
LCMS: 451.1 [M+H]+.
ステップ2:tert-ブチル4-((4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(Int-2)の調製
メタノール(20mL)中の3-エチル-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン塩酸塩(上記で調製したInt-6、1.0g、3.2mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(323mg、3.5mmol、1.1当量)を室温で添加し、15分間撹拌した。この反応混合物に、SM-2(760mg、3.5mmol)および酢酸(192mg、3.2mmol、1.0当量)を室温で添加し、再び30分間撹拌した。この反応混合物にNaCNBH3(396mg、6.4mmol、2当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それをジエチルエーテル(50mL)と粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の生成物(1.1g、粗製)を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
LCMS: 470.2 [M+H]+.
ステップ3:3-エチル-7-((4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン塩酸塩(Int-3)の調製
1,4-ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル4-((4-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(Int-2、1.1g、2.3mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン(3.5mL、3.0当量)中の4M HClを0℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、12時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。得られた粗製物をジエチルエーテル(3×15mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題生成物(900mg、94%)を得た。
LCMS: 370.4 [M+H]+.
ステップ4:7-((4-((1-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-エチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(76)の調製
1,4-ジオキサン(20mL)中の3-エチル-7-((4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オンヒドロクロリド(Int-3、613mg、1.6mmol、1.5当量)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、NaO-t-Bu(528mg、5.5mmol、5.0当量)を室温で添加し、20分間撹拌した。混合物にInt-1(500mg、1.1mmol、1.0当量)、BINAP(102mg、0.22mmol、0.2当量)Pd2(dba)3(150mg、0.16mmol、0.15当量)を添加し、反応混合物にN2ガスを30分間パージした。反応混合物を80℃に加熱し、24時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、セライト床を酢酸エチル(40mL)で洗浄した。濾液を水(60mL)で希釈し、水層を酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗製物を、分取HPLC(調整剤として炭酸水素アンモニウム)によって精製して、表題生成物(145mg、17.7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.35 (d, J=1.63 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.75 Hz, 1H), 6.86 - 7.03 (m, 2H), 6.50 (br d, J=13.26 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 3.72 (br d, J=12.63 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.78 - 2.93 (m, 2H), 2.63 - 2.73 (m, 2H), 2.53 (br d, J=7.50 Hz, 3H), 2.32 - 2.44 (m, 8H), 2.13 (br d, J=6.88 Hz, 2H), 1.73 (br d, J=12.38 Hz, 3H), 1.00 - 1.25 (m, 15H). HPLC純度: 95.5%. LCMS: 738.3 [M-H]-.
生物学的アッセイ
生物学的実施例1
生物学的実施例1
以下の方法は、試験品のインビトロ生物学的特性を評価するためのものである。
a.RBC HotSpotポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ1(PARP1)およびポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ2(PARP2)アッセイ:このアッセイはReaction Biology Corporation(RBC;Malvern、PA)で行う。アッセイの原理は、フィルタ上に捕捉された基質への放射性同位元素で標識されたNAD+の取り込みが遊離NAD+を洗い流した後に検出される、放射性同位元素に基づくフィルタ結合アッセイである。データは、IC50曲線あてはめ用のExcelおよびGraphPad Prismソフトウェアを使用して分析される。各アッセイは、陽性対照としてPJ34を用いて実施される。
i.PARP1アッセイ:最終濃度2.5nMのヒト組換えPARP1を、ヒストンH4(20μM)および反応緩衝液(50mM Tris-HCL、pH8.0、50mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTT、1%DMSO、および20μg/mL活性化DNA)中の様々な濃度の試験品と組み合わせる。溶液を室温で20分間接種し、最終濃度10μMで[アデニル化-32P]-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、32P-NAD+を添加することによって反応を開始させる。室温で2時間インキュベートした後、反応混合物を濾過し、放射能検出のために0.75%リン酸で洗浄する。
ii.PARP2アッセイ:最終濃度2.5nMのヒト組換えPARP2を、ヒストンH3(20μM)および反応緩衝液(50mM Tris-HCl、pH8.0、50mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTT、1%DMSO、および20μg/mL活性化DNA)中の様々な濃度の試験品と組み合わせる。溶液を室温で20分間接種し、最終濃度10μMで[アデニル化-32P]-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、32P-NAD+を添加することによって反応を開始させる。室温で2時間インキュベートした後、反応混合物を濾過し、放射能検出のために0.75%リン酸で洗浄する。
b.AR結合アッセイ:LNCaP細胞基質のARを使用して、試験品および参照化合物であるプロゲステロン(Sigma、カタログ:E2785、St.Louis,MO)の結合親和性を決定する。IC50を、8つの濃度/化合物を使用して決定する。細胞基質を200μg/ウェル(100μL)で96ウェルコニカルポリプロピレンプレート(Agilent、カタログ:5042-1385、Santa Clara,CA)に蒔き、3μLの試験化合物と混合する。3H-メチルトリエノロン(PerkinElmer、カタログ:NET590250UC、San Jose,CA)100μLを添加した後、プレートを密封し、24時間4℃で300rpmで振とうする。インキュベーション後、10mM Tris-HCl、pH7.4を含む100μLの放射性リガンド吸着緩衝液、1.5mM EDTA、1mM DTT、0.25%木炭、0.0025%デキストランを個々のウェルに添加する。プレートを4℃で15分間振とうし、続いて3000rpmで30分間4℃で遠心分離する。150μLの上清をscintチューブ(PerkinElmer、カタログ:6000192)に移し、2mLのUltima Goldカクテル(PerkinElmer、カタログ:6013329)と混合する。TriCarb 2910 TRシンチレーションカウンター(PerkinElmer)を使用して放射能を計数する。試験品による放射能の阻害を、以下の式を使用して計算する:
%Inhibition=(1-(Assay well-Average_LC)/(Average_HC-Average_LC))×100%。
IC50値は、GraphPad Prism 5(San Diego,CA)に含まれているモデル「log(inhibitor)vs.response-Variable slope」を使用して計算およびグラフ化する。Ki値は、以下の式を使用してさらに計算され、式中、[L]は、この研究で使用した放射性リガンド濃度(1nM)である。Kd値は0.332nMである。
Ki=IC50/(1+[L]/Kd)
%Inhibition=(1-(Assay well-Average_LC)/(Average_HC-Average_LC))×100%。
IC50値は、GraphPad Prism 5(San Diego,CA)に含まれているモデル「log(inhibitor)vs.response-Variable slope」を使用して計算およびグラフ化する。Ki値は、以下の式を使用してさらに計算され、式中、[L]は、この研究で使用した放射性リガンド濃度(1nM)である。Kd値は0.332nMである。
Ki=IC50/(1+[L]/Kd)
c.ARトランス活性化:CMVベクターバックボーンにクローニングされたヒトARをトランス活性化研究に使用する。HEK-293細胞を、DME+5%csFBSの24ウェルプレートのウェルあたり80,000細胞で蒔く。24時間後、細胞を、リポフェクタミン(Invitrogen,Carlsbad,CA)を使用して、0.25μgのGRE-LUC、0.01μgのCMV-LUC(renillaルシフェラーゼ)、および25ngのARをOPTIMEM培地中でトランスフェクトする。細胞を、様々なリガンド(最終濃度10-12~10-5M)でトランスフェクションした24時間後に処理し、ルシフェラーゼアッセイを、トランスフェクションの48時間後に実施する。ホタルの値はrenillaシフェラーゼ値に正規化され、値は相対光単位(RLU)として表される。試験品のアゴニストおよびアンタゴニストアッセイは、それぞれ、0.1nM R1881の不在下および組み合わせで実施される。データは、4つのパラメーターロジスティック曲線から得られたEC50(アゴニストの場合)およびIC50(アンタゴニストの場合)値として表される。
d.細胞培養および増殖アッセイ:22RV1およびHT-29細胞は、American Type Culture Collection(ATCC)から調達する。細胞はATCCが推奨する培地で培養する。細胞培養培地はFisher scientific(Waltham,MA)から入手し、血清はHyclone(San Angelo,TX)から入手する。
細胞を、96ウェルプレートのそれぞれの成長培地に様々な密度で蒔く。24時間後、成長培地でDMSOストック溶液を段階希釈して様々な濃度で調製した試験品で、3つ組または4つ組で細胞を処理し、3~7日間インキュベートする。生存可能な22RV1およびHT-29細胞の数は、3日間の処理後にCellTiter Gloアッセイ(CTG,Promega,Madison,WI)を使用して測定される。GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)を使用して細胞生存率データをプロットする。さらに、個々の試験品のIC50値を計算するために、GraphPad Prism内のsigmoidal用量応答および可変傾きを有する非線形回帰モデルを使用する。
e.追加の細胞増殖アッセイ:他のがん細胞株を、細胞増殖アッセイ、例えば、LnCaP、PC-3、MCF-7、HCC1428、BT474、HCT-116、SK-OV-3またはOVCAR3がん細胞、で試験し得る。細胞を、5%CO2環境において37℃で、供給業者(例えば、ATCCまたはJCRB Cell Bank)が推奨する培地中で培養する。増殖アッセイでは、細胞を96ウェルプレートの成長培地に蒔く。播種密度は細胞の種類に応じて調整される。24時間後、成長培地でDMSOストック溶液を段階希釈して様々な濃度で調製した試験品で、3つ組または4つ組で細胞を処理し、典型的には3~7日間インキュベートし、3~4日後に試験品含有培地を交換する。生存可能な細胞の数は、CellTiter Gloアッセイ(CTG,Promega,Madison,WI)または類似のものを使用して測定される。GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)を使用して細胞生存率データをプロットする。さらに、個々の試験化合物のIC50値を計算するために、GraphPad Prism内のsigmoidal用量応答および可変傾きを有する非線形回帰モデルを使用する。同様に、HEK-293およびHeLa呼び出しも、当技術分野で既知の方法で試験することができる。
f.核移行:LNCaP細胞を成長培地の24ウェルプレートのカバーガラス上に蒔く。蒔いた24時間後、培地をRPMI+1%csFBSに交換し、細胞をこの培地で2日間維持する。培地を再度交換し、細胞を処理する。細胞は処理の4時間後に固定され、ARはAR N20抗体(Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,CA)を使用して免疫染色される。核はDAPIで染色される。細胞は共焦点顕微鏡で画像化される。
g.ER結合アッセイ:ERα結合は、Thermo Fisherにおいて、LanthaScreen(登録商標)TR-FRET ER Alpha競合結合アッセイによって評価される。このアッセイでは、テルビウムで標識された抗GST抗体を使用して、GSTタグに結合することによりGSTタグ付きER Alpha-リガンド結合ドメイン(LBD)を間接的に標識する。ER Alpha-LBD(GST)への競合結合は、Tb-抗GST抗体とトレーサーとの間のFRETシグナルの消失をもたらす、ER Alpha-LBD(GST)から蛍光リガンド(Fluormone(商標)ES2 Greenトレーサー)を置換する試験化合物の能力によって検出される。アッセイを実行する際、Fluormone(商標)ES2 Greenトレーサーを、リガンド試験化合物または溶媒対照に添加し、続いてER Alpha-LBD(GST)およびテルビウム抗GST抗体の混合物を添加する。室温でのインキュベーション期間の後、520:495発光のTR-FRET比を計算し、化合物の用量反応曲線からIC50を決定するために使用する。
h.ERおよびPR機能アッセイ:COS細胞を、25ngのラットプロゲステロン受容体(PR)および250ngのGRE-LUC、または50ngのヒトエストロゲン受容体α(ER)および250ngのERE-LUCでトランスフェクトする。細胞はまた、リポフェクタミントランスフェクション試薬を使用して、OptiMEM培地中の10ngのCMV-renilla LUCでトランスフェクトされる。トランスフェクション培地をDME+5%csFBS w/oに交換してから24時間後、PRの場合は0.1nMプロゲステロン、ERの場合はエストラジオールの存在下で化合物で処理する。処理の24時間後、細胞を採取し、デュアルルシフェラーゼアッセイキットを使用してルシフェラーゼアッセイを実施する。ホタルの値はrenillaルシフェラーゼ値に正規化され、比率として表される。
i.マウス異種移植モデルにおける試験化合物の評価:試験化合物のインビボ抗腫瘍活性を調べるために、腫瘍成長実験を細胞株異種移植モデルで実施する。オスのNOD SCIDガンマ(NSG)マウスを、ケージごとに5匹の動物として飼育し、水および市販のげっ歯類の餌を自由に摂取させる。50%マトリゲル基底膜と混合した22RV1細胞(RPMI+10%FBSで成長)を去勢マウスの皮下に移植する。あるいは、MR49FまたはVCaPなどの22RV1以外の抗アンドロゲン耐性細胞株を使用する。腫瘍が200~500mm3に達したら、動物を無作為化し、ビヒクル(DMSO:PEG-300:コーン油10:30:60比)または試験化合物で腹腔内処置する。腫瘍を週に3回測定し、長さ*幅*幅*0.5の式を使用して体積を計算する。28日の処置の終わりに動物を屠殺し、腫瘍の重さを量り、さらなる処理のために保管する。腫瘍成長阻害(TGI)は、対照群の腫瘍測定値を他の研究群と比較することによって計算される。TGIは、以下に列挙される式を用いて、各群について計算される。
TGI(%)=[1-(TV処理_DayN-TV処理_Day0)/(TVビヒクル_DayN-TVビヒクル_Day0)]×100%
TV処理_DayNは、所与の日の処理群の平均腫瘍体積であり、TV処理_Day0は、治療の初日の処理群の平均腫瘍体積であり、TVビヒクル_DayNは、所与の日のビヒクル対照群の平均腫瘍体積であり、TVビヒクル_Day0は、処理の初日のビヒクル群の平均腫瘍体積である。
TGI(%)=[1-(TV処理_DayN-TV処理_Day0)/(TVビヒクル_DayN-TVビヒクル_Day0)]×100%
TV処理_DayNは、所与の日の処理群の平均腫瘍体積であり、TV処理_Day0は、治療の初日の処理群の平均腫瘍体積であり、TVビヒクル_DayNは、所与の日のビヒクル対照群の平均腫瘍体積であり、TVビヒクル_Day0は、処理の初日のビヒクル群の平均腫瘍体積である。
生物学的実施例2
AR結合アッセイ:AR結合を評価するために、試験化合物(最高用量10μM、4倍段階希釈、8点用量応答)および対照(プロゲステロン)を、アッセイプレートに移した。LnCaP細胞からの細胞基質をプレートに添加し、続いて放射標識3H-R1881を最終濃度1nMで添加した。プレートを密封し、反応物を300rpmで、4℃で24時間インキュベートした。次に、放射性リガンド吸収緩衝液(10mM Tris-HCl、pH7.4;1.5mM EDTA;1mM DTT;0.25%木炭;0.0025%デキストラン)をプレートに添加し、混合し、4℃で15分間インキュベートした。次に、プレートを3000rpmで、4℃で30分間遠心分離した。上清をscintチューブに移し、Tri-carbをシンチレーション計数のために使用した。データを、GraphPadPrism v5.0を使用して分析し、結合IC50を、放射性リガンド結合の50%阻害が観察された濃度として決定した。
GR結合アッセイ:GR結合を評価するために、試験化合物(最高用量1μM、4倍段階希釈、8点用量応答)および対照(デキサメタゾン)を、アッセイプレートに移した。IM-9細胞からの細胞基質をプレートに添加し、続いて放射標識3H-デキサメタゾンを最終濃度1.5nMで添加した。プレートを密封し、反応物を300rpmで、4℃で24時間インキュベートした。次に、放射性リガンド吸収緩衝液(10mM Tris-HCl、pH7.4;1.5mM EDTA;1mM DTT;0.25%木炭;0.0025%デキストラン)をプレートに添加し、混合し、4℃で15分間インキュベートした。次に、プレートを3000rpmで、4℃で30分間遠心分離した。上清をscintチューブに移し、Tri-carbをシンチレーション計数のために使用した。データを、GraphPadPrism v5.0を使用して分析し、結合IC50を、放射性リガンド結合の50%阻害が観察される濃度として決定した。
PR結合アッセイ:ヒト乳癌腫T47D細胞からのプロゲステロンPR-B受容体を、修正Na2HPO4/NaH2PO4緩衝液、pH7.4中で使用した。化合物を、ある範囲の用量(最高用量40nM、4倍段階希釈、8点用量応答)でスクリーニングし、アッセイプレートに分注した。1.2×105細胞アリコートの上清をアッセイプレートに添加し、0.5nMの[3H]プロゲステロンと共に4℃で20時間インキュベートした。膜を濾過し、洗浄し、次にフィルタを計数して、特異的に結合した[3H]プロゲステロンを決定した。結合IC50を、放射性リガンド結合の50%阻害が観察された濃度として決定した。
ER結合アッセイ:ERα結合を、ThermoFisherScientific製のLanthaScreen(登録商標)TR-FRET ER Alpha競合結合キットを使用して評価した。このアッセイでは、テルビウムで標識された抗GST抗体を使用して、GSTタグに結合することによりGSTタグ付きER Alpha-リガンド結合ドメイン(LBD)を間接的に標識した。ER Alpha-LBD(GST)への競合結合は、ER Alpha-LBD(GST)から蛍光リガンド(Fluormone(商標)ES2 Greenトレーサー)を置換し、それによってTb-抗GST抗体とトレーサーとの間のFRETシグナルの消失をもたらす試験化合物の能力によって検出された。ER結合を評価するために、試験化合物(最高用量10μM、4倍段階希釈、8点用量応答)および対照(例えばエストラジオール)を、アッセイプレートに移した。Fluormone(商標)ES2 Greenトレーサー(アッセイ緩衝液で最終濃度3nM)をアッセイプレートに添加した。これに続いて、ER Alpha-LBD(GST)およびテルビウム抗GST抗体の混合物を添加した。室温で2時間のインキュベーション期間の後、プレートをEnvisionプレートリーダーで読み取り、520:495発光のTR-FRET比を計算し、化合物の用量反応曲線からIC50を決定するために使用した。
ARアンタゴニズムアッセイ:ARアンタゴニスト活性を評定するために、試験化合物をアッセイプレートに添加した(最高用量10μM、3倍段階希釈、10点用量応答)。全長アンドロゲン受容体を安定に発現するHEK293細胞を、アッセイプレート中20000細胞/ウェルの密度で播種した。次に、アッセイプレートを、室温で10分間、および5%CO2中37℃で20分間インキュベートした。テストステロンを、最終濃度1nMでアッセイプレートに添加し、アッセイプレートを5%CO2中37℃で20時間インキュベートする。インキュベーション期間の後、Steady-gloをアッセイプレートに添加し、オービタルシェーカーで、室温で20分間混合した後、EnVisionプレートリーダーで読み取った。
GRアンタゴニズムアッセイ:GRアンタゴニスト活性を評定するために、試験化合物をアッセイプレートに添加する(最高用量5μM、4倍段階希釈、8点用量応答)。グルココルチコイド受容体のリガンド結合ドメインを安定に発現するHEK293細胞を、アッセイプレート中40000細胞/ウェルの密度で播種する。次に、アッセイプレートを、5%CO2中37℃で30分間インキュベートする。デキサメタゾンを、最終濃度1.5nMでアッセイプレートに添加し、アッセイプレートを5%CO2中37℃で20時間インキュベートする。インキュベーション期間の後、Dual-gloルシフェラーゼ試薬をアッセイプレートに添加し、オービタルシェーカーで、室温で20分間混合した後、EnVisionプレートリーダーで読み取る。Stop&Glo試薬50μLをアッセイプレートに添加し、室温で20分間混合し、Envisionプレートリーダーで読み取る。
PRコアクチベーターアンタゴニストアッセイ:試験化合物(最高用量10μM、4倍段階希釈、8点用量応答)および/またはビヒクルを、2.5nMプロゲステロン受容体(PR)-LBDおよびコアクチベーターペプチドと共に室温で30分間インキュベートする。形成された複合物の量の決定値を分光蛍光分析的に読み取る(励起:337nm、発光:520/490nm)。10nMプロゲステロン誘導蛍光応答の50パーセントまたはそれよりも多く(≧50%)の試験化合物誘導性阻害は、受容体アンタゴニスト活性を示す。
ERアンタゴニズムアッセイ:ERアンタゴニスト活性を評定するために、SK-BR-3細胞を、アッセイプレート中30000細胞/ウェルの密度で播種した。次に、アッセイプレートを、5%CO2中37℃で24時間インキュベートした。opti-MEM培地中、EREプラスミドおよびERの混合物を、Opti-MEM培地中、lipofectamine 3000と共にインキュベートし、室温で15分間インキュベートした。このトランスフェクションミックス10μLを、アッセイプレートの各ウェルに添加し、アッセイプレートを5%CO2中37℃で24時間インキュベートした。培地10μL中100nMのβ-エストラジオールまたは培地10μL(対照ウェル)を、アッセイプレートの対応するウェルに添加し、5%CO2中37℃で24時間インキュベートした。インキュベーション期間の後、Dual-gloルシフェラーゼ試薬50μLをアッセイプレートに添加し、オービタルシェーカーで、室温で20分間混合した後、EnVisionプレートリーダーで読み取った。Stop&Glo試薬50μLをアッセイプレートに添加し、室温で20分間混合し、Envisionプレートリーダーで読み取った。
細胞生存率アッセイ:LNCap、22Rv1、MCF7、MDAMB361、T47D、およびIEC6細胞を、96ウェルプレート中500~2000細胞/ウェルの密度で播種し、「T0」(0時点)がアッセイプレートと共に含まれていた。次に、プレートを、細胞培養インキュベーターで、5%CO2中37℃で一晩インキュベートした。翌日、「T0」プレートを、CellTiterGlo(Promega,Inc)を製造者の指示に従って使用してアッセイした。適切な化合物をDMSOで希釈し、翌日、アッセイプレートに添加した(DMSO最終濃度0.1~0.2%)。アッセイプレートを、5%CO2中37℃で6日間インキュベートした。インキュベーション期間の後、プレートを、CellTiterGlo(Promega,Inc)を製造者の指示に従って使用してアッセイし、発光をEnVisionプレートリーダーで読み取った。試験化合物の阻害を、次式によって決定した:阻害率(%)=(1-(RLU化合物-0日目のRLU)/(RLU対照-0日目のRLU))*100%。GraphPadPrismを使用してデータを分析し、GI50/IC50値を決定した。
生物学的アッセイ2の上記アッセイにおいて本明細書に開示されるある特定の化合物について得られたデータは、表2および表3に示されている。
表2では、活性は以下の通り提示される:A=IC50 ≦100nM;B=IC50 >100nM~≦1,000nM;C=IC50 >1,000nM~≦10,000nM;D=IC50 >10,000nM;NT=試験されず。
Claims (33)
- 式Iの化合物:
A1は、CHまたはNであり、
A2は、CHまたはNであり、
A3は、NまたはCR3であり、
A4は、Cであり、
Lは、共有結合または連結部分であり、
R1は、核内受容体標的化エピトープであり、
R2は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシもしくはC3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素もしくはハロであるか、または
R2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のヘテロシクリルもしくは6員のヘテロアリールを形成し、
R4は、水素、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、1~5個のR5で必要に応じて置換されており、
各R5は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-C(O)NR10R11、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルは、独立して、1~5個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
R6は、水素、ハロ、またはC1-6アルキルであり、
各R10およびR11は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたC1-12アルキルであるか、あるいはR10およびR11は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
角括弧内の部分の任意の水素原子は、-L-R1で置き換えられる]。 - R6が、水素である、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
- R2が、C1-6アルキルであり、R3が、水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
- Lが、以下の式のものであり、
-(La)q-
式中、
各Laは、独立して、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-NR110S(O)2NR110-、-CR120=N-NR110-、-NR110-N=CR120-、-C(O)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)O-、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、独立して、オキソ、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから独立して選択される1~5個の置換基で必要に応じて置換されており、
各R110は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各R120は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
qは、0~20の整数である、前記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。 - Lが、以下の式のものであり、
-Y10-(CH2)n-Y20-(CH2)p-Y30-
式中、
Y10、Y20、およびY30の各々は、独立して、結合、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロアルキレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、-CR110R120-、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-CR120=N-NR110-、-NR110-N=CR120-、または-C(O)-であり、
各R110は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各R120は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
nおよびpは、各々独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、または8である、前記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。 - Lが、生体切断不能な部分を含む、前記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
- Lが、必要に応じて置換されたアルキレンまたは必要に応じて置換されたヘテロアルキレンである、前記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
- Lが、4~7個の鎖原子を有する必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換された4~7員のヘテロシクリレン、または4~7個の鎖原子を有する必要に応じて置換されたヘテロアルキレンを含む、前記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
- Lが、CH2およびNH、OまたはSから各々独立して選択される2個までのヘテロ原子、および必要に応じて1個のC=Oを含有する、4~7個の鎖原子を有するアルキレンまたは4~7個の鎖原子を有するヘテロアルキレンの連結部分である、前記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
- R1が、DHT、テストステロン、ジエノロン、トリエノロン、ドロスタノロール、スタノゾロール、JNJ-37654032、LGD-2226、LGD-3303、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、エノボサルム、BMS-564929、PS178990、LGD-4033(リガンドロール)、LGD-2941、JNJ-28330835、JNJ-26146900、LGD-121071、LG-120907、S-40503、RAD-140、アセトチオルタミド、アンダリン(S-4)、TFM-4AS-1、YK-11、MK-0773(PF-05314882)、GSK2849466、GSK2881078、GSK8698、GSK4336、ACP-105、TT701、LY2452473、エストラジオール、フルベストラント、ARN-810(GDC-810)、GW5638、AZD9496、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、GW7604、バゼドキシフェン、オスペミフェン、ドロロキシフェン、クロミフェン、イドキシフェン、フィスペミフェン、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、ジンドキシフェン、ピペンドキシフェン、GDC9545、ラソフォキシフェン、エンドキシフェン、オルメロキシフェン、シクロフェニル、ブロパレストロール、アノルドリン、トレミフェン、マプラコラット、フルメタゾン、エタボン酸ロテプレドノール、フロ酸モメタゾン、メチルプレドニゾロン、OP-3633、LLY-2707、CORT-108279、ORIC-101、AL082D06、ダグロコラト、フォスダグロコラト、酢酸メゲストロール、プロゲステロン、ミフェプリストン(RU-486)、テラプリストン、酢酸ウリプリスタル、アノルドリン、トレミフェン、またはケトダロルタミド、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、その類似体もしくは薬学的に許容されるその塩に由来する、前記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
- R1が、
Qは、
RaおよびRbは、各々独立して、CH3もしくはCH2CH3であるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C3-5シクロアルキル、オキシラニル、オキセタニルもしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
AおよびA’は、各々独立して、OまたはSであり、
B、B1、B2、およびB3は、各々独立して、CRcまたはNであり、各Rcは、独立して、水素、ハロ、CN、またはメチルであり、
B4は、CF、CHまたはNであり、
Dは、結合、CH2、C=O、または(C=O)NHであり、
D’は、NH、O、S、CH2、NH(C=O)、C(=O)NH、またはC=Oであり、
R’、R’’およびR’’’は、各々独立して、水素、CN、またはC1-2アルキルであり、
tは、0、1、2、3または4であり、
各Reは、独立して、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
Rfは、水素、C1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Xは、ハロ、CNもしくはNO2であり、
Yは、ハロ、CH3、CH2F、CHF2もしくはCF3であるか、または
XおよびYは、一緒になって、
Zは、水素、ハロ、C1-2アルキル、C2アルケニル、NO2、CF3であるか、または
YおよびZは、一緒になって、
- R1が、
R30は、水素、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルは、原子価が許す限り、1~5個のR100で必要に応じて独立して置換されており、
R40は、水素、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルは、原子価が許す限り、1~5個のR100で必要に応じて独立して置換されており、
各R50は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR170、-SR170、-NR170R180、C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルであり、各C1-12アルキル、C1-12ハロアルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルは、独立して、原子価が許す限り、1~5個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
R60は、水素、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルであり、各C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、またはC3-12シクロアルキルは、原子価が許す限り、1~5個のR100で必要に応じて独立して置換されており、
各R100は、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR170、-SR170、-SF5、-NR170R180、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)R170、-C(=O)OR170、-OC(=O)OR170、-OC(=O)R170、-C(=O)NR170R180、-OC(=O)NR170R180、-NR170C(=O)NR170R180、-S(=O)1~2R170、-S(=O)1~2NR170R180、-NR170S(=O)1~2R180、-NR170S(=O)1~2NR170R180、-NR170C(=O)R180、-NR170C(=O)OR180または-C=NOR17であり、R100の各C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、1つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルで必要に応じて置換されており、
各R170およびR180は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたC1-12アルキルであるか、あるいはR170およびR180は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたC1-12アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
A’’およびA’’’は、各々独立して、OまたはSであり、
RaおよびRbは、各々独立して、CH3もしくはCH2CH3であるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C3-5シクロアルキル、オキシラン、オキセタンもしくはテトラヒドロフランを形成し、
B、B10、B2、B3、B’、B1’、B2’およびB3’は、各々独立して、CRcまたはNであり、
各Rcは、独立して、水素、フルオロ、CN、またはメチルであり、
D’’は、NH、O、S、CH2またはC=Oであり、
X’’は、CN、ハロもしくはNO2であり、
Y’’は、CH3、CH2Rd、CHF2もしくはCF3であり、
Rdは、ハロであり、
Z’’’は、H、C1-2アルキル、C2アルケニルもしくはNO2であるか、または
X’’およびY’’は、一緒になって、
またはY’’およびZ’’’は、一緒になって、
Z’は、CHもしくはNである、前記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。 - 表1に提供される化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
- 前記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- がんを治療または予防する方法であって、有効量の請求項24に記載の医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。
- 前記投与することが経口投与を含む、請求項24に記載の方法。
- 追加の化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項24に記載の方法。
- 前記追加の化学療法剤が、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン、カンプトテシン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タキソテール、タモキシフェン、5-フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、SCH 66336、R115777、L778123、BMS 214662、ゲフィチニブ、塩酸エルロチニブ、EGFRに対する抗体、マチニブ、イントロン、シタラビン、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、テニポシド、17α-エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、ドロロキシフェンヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、セツキシマブ、シタラビンリポソーム、チオテパ、アルトレタミン、トラスツズマブ、レトロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド、リツキシマブ、C225、Campath、プロカルバジン、メクロレタミン、ニトロソ尿素、プリコマイシン、マイトマイシン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、ナベルビン、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金、およびメトトレキサート、またはその類似体もしくは誘導体である、請求項24に記載の方法。
- 患者に放射線療法を施すことをさらに含む、請求項25~28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、BRCA陽性がんである、請求項25~29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、固形腫瘍である、請求項25~30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、B細胞に影響を及ぼすがんである、請求項25~31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、肝臓がん、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌腫、卵巣癌腫、肺癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌腫、精巣癌腫、軟組織肉腫、慢性リンパ球性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌腫、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌腫、悪性黒色腫、小細胞肺癌腫、胃癌腫、結腸癌腫、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌腫、悪性黒色腫、絨毛癌腫、菌状息肉症、頭頸部癌腫、骨肉腫、膵臓癌腫、急性顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌腫、甲状腺癌腫、食道癌腫、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、腎細胞癌腫、子宮内膜癌腫、真性多血症、本態性血小板増加症、副腎皮質癌腫、皮膚がん、絨毛性新生物、前立腺癌腫、神経膠腫、乳がん、または前立腺がんである、請求項25~32のいずれか一項に記載の方法。
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