JP2024516024A - 抗がん核内ホルモン受容体標的化化合物 - Google Patents

抗がん核内ホルモン受容体標的化化合物 Download PDF

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Abstract

本開示は、核内ステロイド受容体結合剤に由来する抗がん化合物、それを含有する生成物、ならびにそれらを使用および調製する方法に関する。表１の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供される。本明細書に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物も提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２０２１年５月３日出願の米国仮特許出願第６３／１８３，５６９号の利益を主張し、その各々は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
背景
本開示は、核内ステロイド受容体結合剤などの核内受容体結合剤に由来する抗がん化合物、それを含む製品、ならびにそれらの使用および調製の方法に関する。
ＰＡＲＰ阻害剤は、ＤＮＡ修復が、細胞死およびそれによる腫瘍の成長阻害をもたらすことを防ぐ薬剤である。ＰＡＲＰ酵素の阻害剤（オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、およびタラゾパリブ（talzoparib）など）は、ＢＲＣＡの突然変異を有する患者の乳がんおよび卵巣がんの治療に承認されている。乳がん、前立腺がん、卵巣がんについて臨床試験中である他のもの（例えば、ベリパリブ（velaparib））がいくつか存在する。ＰＡＲＰ阻害剤の使用には副作用がないわけではなく、ＰＡＲＰ阻害剤の長期使用に対する主要な障害の１つは、好中球減少症の急速かつ用量依存的な発生である。これには臨床診療における休薬および／または用量減少が必要であり、これは最大効果を達成する能力を損なう。他の抗がん剤、例えばアルキル化剤、例えばクロランブシルは、重篤な副作用、例えば骨髄抑制、さらなるがんの長期的リスクの上昇、不妊症、およびアレルギー反応を伴うことがある。したがって、抗がん剤の標的化送達は、有益になるはずである。
ここで、相同組換え修復欠損（ＨＲＤ）細胞における合成的な致死有効性には、ＰＡＲＰ１阻害およびトラッピングだけが必要であることが示唆された。したがって、選択的ＰＡＲＰ１阻害剤および核内受容体標的化エピトープを組み合わせることにより、第１世代のＰＡＲＰ阻害剤に対して治療指数を改善することができる。
概要
核内ペイロードおよび核内受容体標的化エピトープを含む化合物が本明細書で提供される。本明細書に記載の化合物は、細胞内の核内受容体に結合し、その核内ペイロードを有する化合物が核に蓄積することを可能にするように設計される。いかなる理論によっても拘泥されることを望むものではないが、利用性の強化された潜在的な様式の１つは、本手法が、単に効力が改善されるだけでなく、細胞型の選択性を有して、より高い治療指数に向けて働く化合物を提供することができることである。しかし、本化合物は、以下に限定されないが、核内における受動的局在化などの、他の様式によって活性化され得る可能性がある。
さらに、本明細書に記載の化合物は、核内ペイロードの標的化送達を提供する。本化合物は、腫瘍組織を標的とすると共に、その内に局在化する。少なくとも１つの核内ペイロードに共有結合している、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープなどの核内受容体標的化エピトープを含む化合物の核への輸送は、核における核内ペイロードの蓄積を可能にし、腫瘍細胞死を増強することができる。そうすることにより、本開示に記載の化合物は、優れた有効性を示し得る。さらに、本開示に記載の化合物は、ステロイド受容体陽性細胞などの核内受容体陽性細胞の核内に優先的に蓄積することにより、特定の核内ステロイド受容体を発現しない細胞を温存し、したがって副作用を低減することができる。
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物：
Figure 2024516024000001
 またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩［式中、
Ａ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ａ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ａ３は、ＮまたはＣＲ３であり、
Ａ４は、Ｃであり、
Figure 2024516024000002
 は、二重結合であるか、またはＡ４は、ＣＨであり、
Figure 2024516024000003
 は、単結合であるか、またはＡ４は、Ｎであり、
Figure 2024516024000004
 は、単結合であり、
Ｌは、共有結合または連結部分であり、
Ｒ１は、核内受容体標的化エピトープであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシもしくはＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素もしくはハロであるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、６員のヘテロシクリルもしくは６員のヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、１～５個のＲ５で必要に応じて置換されており、
各Ｒ５は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、またはＣ２－１２アルキニルであり、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、またはＣ２－１２アルキニルは、独立して、１～５個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
Ｒ６は、水素、ハロ、またはＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルであるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
角括弧内の部分の任意の水素原子は、－Ｌ－Ｒ１で置き換えられる］
が提供される。
表１の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供される。
本明細書に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物も提供される。
がんを治療または予防する方法も提供され、これには、有効量の、本明細書に記載される化合物または組成物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。がんは、限定されないが、肝臓がん、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌腫、卵巣癌腫、肺癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌腫、精巣癌腫、軟組織肉腫、慢性リンパ球性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌腫、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌腫、悪性黒色腫、小細胞肺癌腫、胃癌腫、結腸癌腫、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌腫、悪性黒色腫、絨毛癌腫、菌状息肉症、頭頸部癌腫、骨肉腫、膵臓癌腫、急性顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌腫、甲状腺癌腫、食道癌腫、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、腎細胞癌腫、子宮内膜癌腫、真性多血症、本態性血小板増加症、副腎皮質癌腫、皮膚がん、絨毛性新生物、前立腺癌腫、神経膠腫、乳がん、または前立腺がんなどの血液がん、肺がん、乳がん、ファロピウス管がん、脳がん、頭頸部がん、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、腹膜がん、前立腺がん、または皮膚がんであり得る。
がんを治療または予防する方法も提供され、これには、有効量の、本明細書に記載される化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、追加の化学療法剤と組み合わせて、それを必要とする個体に投与することが含まれる。
詳細な説明
以下の説明は、本技術の例示的な実施形態を説明する。しかし、そのような説明は、本開示の範囲に対する限定として意図されておらず、代わりに、例示的な実施形態の説明として提供されていることが認識されるべきである。
１．定義
本明細書で使用される場合、以下の語、句、および記号は、それらが使用される文脈がそうではないことを示す範囲を除いて、概して以下に記載される意味を有することを意図する。
「約」という用語は、指定された値の±１％、±３％、±５％、または±１０％の変動を指す。例えば、「約５０」は、いくつかの実施形態では、４５～５５の範囲を含み得る。整数範囲の場合、「約」という用語は、範囲の両端に列挙された整数よりも大きいおよび／または小さい１つまたは２つの整数を含み得る。本明細書で別段の指示がない限り、「約」という用語は、個々の成分、組成物、または実施形態の機能に関して同等である、列挙された範囲に近接する値、例えば、重量パーセントを含むことを意図する。また、単数形の「ａ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に指示しない限り、複数形の指示対象を含む。したがって、「化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「アッセイ（ｔｈｅ ａｓｓａｙ）」への言及は、１つ以上の化合物および当業者に既知のそれらの等価物への言及を含む。
「アルキル」は、非分岐状または分岐状飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１～１２個の炭素原子（「Ｃ１－１２アルキル」）、１～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－１０アルキル）、１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－８アルキル）、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－６アルキル）、または１～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－４アルキル）を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、および３－メチルペンチルが挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が化学名によって命名されるか、または分子式によって同定される場合、その数の炭素を有するすべての位置異性体が包含され得る。したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、およびｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、－Ｃ（ＣＨ３）３）を含み、「プロピル」は、ｎ－プロピル（すなわち、－（ＣＨ２）２ＣＨ３）およびイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
「ハロアルキル」は、上で定義されたように、非分岐状または分岐状アルキル基を指し、１つ以上の水素原子がハロゲンで置き換えられている。例えば、残基が１つより多くのハロゲンで置換されている場合、それは、結合されたハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって言及され得る。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルは、２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換されたアルキルを指し、これらは、同じハロゲンであってもよいが、必ずしもそうではない。ハロアルキルの例としては、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）およびトリフルオロメチル（－ＣＦ３）が挙げられる。
「ヘテロアルキル」は、炭素原子（および任意の関連する水素原子）の１つ以上が各々独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられているアルキル基を指す。「ヘテロアルキル」という用語は、炭素およびヘテロ原子を有する非分岐状または分岐状飽和鎖を含む。例として、１、２、または３個の炭素原子は、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられてもよい。ヘテロ原子基には、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルは、１～８個の炭素原子、または１～４個の炭素原子、および１～３個のヘテロ原子、１～２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアルキル」は、炭素原子（および任意の関連する水素原子）の１つまたは複数が各々独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられているアルキル基を指す。「ヘテロアルキル」という用語は、炭素およびヘテロ原子を有する非分岐状または分岐状飽和鎖を含む。例として、１、２、または３個の炭素原子は、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられてもよい。ヘテロ原子基には、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－などが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアルキル基の例としては、例えば、エーテル（例えば、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３など）、チオエーテル（例えば、－ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３など）、スルホン（例えば、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３など）、およびアミン（例えば、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３など）が挙げられる。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルは、１～１０個の炭素原子、１～８個の炭素原子、または１～４個の炭素原子、および１～３個のヘテロ原子、１～２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含む。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２－２０アルケニル）、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２－８アルケニル）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２－６アルケニル）、または２～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２－４アルケニル）を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、例えば、エテニル、プロペニル、およびブタジエニル（１，２－ブタジエニルおよび１，３－ブタジエニルを含む）が挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含み、２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２－２０アルキニル）、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２－８アルキニル）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２－６アルキニル）、または２～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２－４アルキニル）を有するアルキル基を指す。「アルキニル」という用語は、１つの三重結合および１つの二重結合を有するそれらの基も含む。
「アルコキシ」は、基「アルキル－Ｏ－」を指す。アルコキシ基の例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、および１，２－ジメチルブトキシが挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、「アルキル－Ｏ－アルキル」基を指す。
「アミノ」は、ＲｙおよびＲｚが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールである基－ＮＲｙＲｚを指し、本明細書で定義されるように、それらの各々は、必要に応じて置換され得る。
「アリール」は、縮合系を含む単一の環（例えば、単環式）または多数の環（例えば、二環式または三環式）を有する芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ６－２０アリール）、６～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６－１２アリール）、または６～１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６－１０アリール）を有する。アリール基の例としては、例えば、フェニル、ナフチル、フルオレニル、およびアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、以下に定義するヘテロアリールを包含しないか、またはそれと決して重複しない。１つ以上のアリール基がヘテロアリールと縮合する場合、得られる環系はヘテロアリールである。１つ以上のアリール基がヘテロシクリルと縮合する場合、得られる環系はヘテロシクリルである。
「シクロアルキル」は、縮合、架橋、およびスピロ環系を含む単一の環または多数の環を有する飽和または部分的不飽和の環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環状基）および少なくとも１つのｓｐ３炭素原子を有する炭素環式縮合環系（すなわち、少なくとも１つの非芳香環）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－２０シクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－１２シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－８シクロアルキル）、または３～６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－６シクロアルキル）を有する。単環式基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。さらに、シクロアルキルという用語は、分子の残りの部分への結合に関係なく、アリール環に縮合され得る任意の非芳香環を包含することを意図する。またさらに、同じ炭素原子上に置換のための２つの位置がある場合、シクロアルキルは「スピロシクロアルキル」も含む。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１つ以上の環ヘテロ原子を有する、単一の環、多数の環、または多数の縮合環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ１－２０ヘテロアリール）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－１２ヘテロアリール）、または３～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３－８ヘテロアリール）、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を含む。ある特定の場合では、ヘテロアリールは、５～１０員環系、５～７員環系、または５～６員環系を含み、各々が独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択された１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の例としては、例えば、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、フェナジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびトリアジニルが挙げられる。縮合ヘテロアリール環の例としては、以下に限定されないが、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、およびイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニルが挙げられ、ここでヘテロアリールは、縮合系のいずれかの環を介して結合することができる。少なくとも１つのヘテロ原子を含む、単一または多数の縮合環を有する任意の芳香環は、分子の残りの部分への結合に関係なく（すなわち、縮合環のいずれか１つを介して）ヘテロアリールと見なされる。ヘテロアリールは、上で定義されたように、アリールを包含しないか、またはそれと重複しない。
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１つ以上の環ヘテロ原子を有する、飽和または部分的不飽和の環状アルキル基を指す。「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、およびスピロヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、多数の環が縮合されるか、架橋されるか、またはスピロであり得る単一の環または多数の環であってもよく、１つ以上（例えば、１～３）のオキソ（＝Ｏ）またはＮ－オキシド（－Ｏ－）を含み得る。少なくとも１個のヘテロ原子を含む非芳香環は、結合に関係なく、ヘテロシクリルと見なされる（すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され得る）。さらに、ヘテロシクリルという用語は、分子の残りの部分への結合に関係なく、少なくとも１個のヘテロ原子を含む任意の非芳香環を包含することを意図しており、その環は、アリールまたはヘテロアリール環に融合され得る。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、２～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２－２０ヘテロシクリル）、２～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２－１２ヘテロシクリル）、２～１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２－１０ヘテロシクリル）、２～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２－８ヘテロシクリル）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－１２ヘテロシクリル）、３～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－８ヘテロシクリル）、または３～６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－６ヘテロシクリル）を有し、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する。「ヘテロシクリル」という用語は、同じ炭素原子上に置換のための２つの位置がある場合、「スピロヘテロシクリル」も含む。ヘテロシクリル基の例としては、例えば、アゼチジニル、アゼピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラノニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、ヒドロピラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、フラノニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリジニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、トリチアニル、テトラヒドロキノリニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられる。「ヘテロシクリル」という用語は、同じ炭素原子上に置換のための２つの位置がある場合、「スピロヘテロシクリル」も含む。スピロヘテロシクリル環の例としては、例えば、二環式および三環式環系、例えばオキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニル、および６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニルが挙げられる。縮合ヘテロシクリル環の例としては、以下に限定されないが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、インドリニル、およびイソインドリニルが挙げられ、ここでヘテロシクリルは、縮合系のいずれかの環を介して結合することができる。
「アルキレン」は、上で定義されたように、二価のアルキル基を指す。本明細書で使用される場合、アルキレンは、１～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－１０アルキレン）、１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－８アルキレン）、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－６アルキレン）、または１～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－４アルキレン）を有する。
「ヘテロアルキレン」は、炭素原子（および任意の関連する水素原子）の１つ以上が各々独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられているアルキレン基を指す。「ヘテロアルキレン」という用語は、炭素およびヘテロ原子を有する非分岐状または分岐状飽和鎖を含む。例として、１、２、または３個の炭素原子は、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられてもよい。ヘテロ原子基には、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキレンは、１～８個の炭素原子、または１～４個の炭素原子、および１～３個のヘテロ原子、１～２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含む。
「アルケニレン」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２－８アルケニレン）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２－６アルケニレン）、または２～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２－４アルケニレン）を有するアルキレン基を指す。
「ヘテロアルケニレン」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、２～８個の炭素原子、２～６個の炭素原子、または２～４個の炭素原子、および１～３個のヘテロ原子、１～２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を有するヘテロアルキレン基を指す。「ヘテロアルキニル」という用語は、１つの三重結合および１つの二重結合を有するそれらの基も含む。
「アルキニレン」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含み、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２－８アルキニレン）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２－６アルキニレン）、または２～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２－４アルキニレン）を有するアルキレン基を指す。「アルキニル」という用語は、１つの三重結合および１つの二重結合を有するそれらの基も含む。
「ヘテロアルキニレン」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含み、２～８個の炭素原子、２～６個の炭素原子、または２～４個の炭素原子、および１～３個のヘテロ原子、１～２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を有するヘテロアルキレン基を指す。「ヘテロアルキニル」という用語は、１つの三重結合および１つの二重結合を有するそれらの基も含む。
「シクロアルキレン」は、縮合、架橋、およびスピロ環系を含む単一の環または多数の環を有する二価の飽和または部分的不飽和の環状アルキル基を指す。「シクロアルキレン」という用語は、シクロアルケニレン基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環状基）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルケニレンは、３～１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－８シクロアルキル）、または３～６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－６シクロアルキル）を有する。
「ヘテロシクロアルキレン」は、炭素原子（および任意の関連する水素原子）の１つ以上が各々独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられているシクロアルキレン基を指す。例として、１、２、または３個の炭素原子は、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられてもよい。ヘテロ原子基には、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキレンは、１～９個の炭素原子、または１～４個の炭素原子、および１～３個のヘテロ原子、１～２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含む。
「オキソ」は、＝Ｏを指す。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
「必要に応じた」または「必要に応じて」という用語は、後で説明する事象または状況が発生してもしなくてもよいことを意味する。「必要に応じて置換された」という用語は、指定された原子または基上の任意の１つ以上の水素原子が、水素以外の部分によって置き換えられても置き換えられなくてもよいことを指す。
「置換された」は、本明細書で使用される場合、基のうちの１個または複数の水素原子が、医薬品化学において一般に使用されている置換基原子または基により置き換えられていることを意味する。各置換基は、同一であることができるか、または異なることができる。好適な置換基の例には、ヒドラジド、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ５６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５６、－Ｏ－アルキル－ＯＲ５６、－アルキル－ＯＲ５６、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＳＲ５６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５６、ＳＯ２Ｒ５６、ＮＲ５６Ｒ５７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５７、ＮＲ５６Ｃ（Ｏ）Ｒ５７（それらのセレノおよびチオ誘導体を含む）が含まれるが、これらに限定されず、Ｒ５６およびＲ５７の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル－アルキル－、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－アルキル－、アリール、アリール－アルキル－、ヘテロアリールまたはヘテロアリール－アルキル－であり、各置換基は、必要に応じてさらに置換され得る。
本明細書に記載の化合物の立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、および薬学的に許容される塩も提供される。
本明細書に開示される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、不斉中心を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して、（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－として、またはアミノ酸については（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。本開示は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミおよび光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学的に活性な（＋）および（－）、（Ｒ）－および（Ｓ）－、または（Ｄ）－および（Ｌ）－異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶を使用して分離され得る。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技法には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分離が含まれる。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に明記しない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子から構成されるが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図し、その分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」、および少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体を指す「ジアステレオマー」を含む。したがって、本化合物（化合物の塩、溶媒和物、および水和物のものを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るもの（エナンチオマー形態（不斉炭素が不在の場合でさえも存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含む）が企図される。
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などの当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなどのキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、化合物のいくつかはアトロプ異性体であってもよく、本開示の一部と見なされる。立体異性体は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することもできる。
一部の化合物は、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在し得る。どの互変異性体が示されるかに関わらず、また互変異性体間の平衡の性質に関係なく、化合物は、当業者によって、アミドおよびイミド酸互変異性体の両方を含むと理解される。したがって、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
「水和物」という用語は、本明細書に記載の化合物と水との組み合わせによって形成された複合体を指す。
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本開示の化合物との会合物または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される任意の式または構造はまた、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことを意図する。化合物のこれらの形態は、「同位体濃縮類似体」と称されることもある。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に示された構造を有する。開示された化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれているもの。そのような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等の検出または撮像技法（薬物または基質組織分布アッセイを含む）において、または患者の放射性治療において有用であり得る。そのような化合物は、代謝に対する耐性の増加を示す場合があり、したがって、哺乳動物、特にヒトに投与された場合、任意の化合物の半減期を増加させるのに有用である。そのような化合物は、当該技術分野で周知の手段によって、例えば、１つ以上の水素が重水素によって置き換えられている出発物質を用いることによって合成される。
本明細書に開示されるある特定の化合物は、１つ以上のイオン化可能な基（プロトンを除去することができる基（例えば、－ＣＯＯＨ）もしくは添加することができる基（例えば、アミン）、または四級化することができる基（例えば、アミン））を含む。そのような分子およびその塩のすべての可能なイオン形態は、本明細書の開示に個別に含まれることが意図される。本明細書に記載の化合物の塩に関して、当業者は、多種多様な利用可能な対イオンの中から適切なものを選択することができる。特定の用途では、塩の調製のために所与の陰イオンまたは陽イオンを選択することにより、その塩の溶解度を増加または減少させることができる。
本明細書で使用される場合、「生体切断不能な連結部分」という用語は、生理学的条件下で容易に加水分解されない連結部分を指すことを意図する。本明細書で使用される場合、「生体切断可能な連結部分」という用語は、生理学的条件下で容易に加水分解される連結部分を指すことを意図する。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの連結部分が、細胞内条件下（例えば、低ｐＨ）で加水分解される。一部の実施形態では、生体切断可能とは、自己切断型であり、生理的加水分解を必要とせず、他の実施形態では、生体切断可能なリンカーの切断は、例えば塩基または酸により誘導される排除などによる加水分解なしに代謝的活性化、例えば酸化またはｐＨ依存性切断によって開始される。より大まかに言えば、生体切断可能なリンカーは、ある場合には切断後に１つまたは複数の薬物が放出されるプロドラッグに類似していることがある。この意味では、プロドラッグを切断し、活性成分（複数可）または活性成分をもたらす前駆体を放出する多くの機序が存在し、プロドラッグ分野で公知の多くの様々な切断部分も存在し、それらは本明細書の本発明者らの定義に含まれる。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、制御されない細胞成長を特徴とする哺乳動物の疾患のクラスを指す。「がん」という用語は、「腫瘍」、「固形腫瘍」、「悪性腫瘍」、「過剰増殖」、および「新生物」という用語と交換可能に使用される。がんには、組織病理学的種類または浸潤の段階に関係なく、すべての種類の過剰増殖性成長、過形成性成長、腫瘍性成長、がん性成長または発がん過程、転移性組織または悪性形質転換細胞、組織、もしくは器官が含まれる。実例としては、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、乳がん、および結腸直腸がん、黒色腫および神経膠腫（成人において最も一般的で最も致命的な悪性原発性脳腫瘍である多形性膠芽細胞腫（ＧＢＭ）を含む高悪性度神経膠腫など）が挙げられる。
「固形腫瘍」という句には、例えば、肺がん、頭頸部がん、脳がん、口腔がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、および肝臓がんが含まれる。他の種類の固形腫瘍は、それらを形成する特定の細胞、例えば、結合組織細胞（例えば、骨軟骨、脂肪）から形成される肉腫、上皮組織細胞（例えば、乳房、結腸、膵臓）から形成される癌腫、リンパ組織細胞（例えば、リンパ節、脾臓、および胸腺）から形成されるリンパ腫にちなんで命名される。命名規則に関係なく、すべての種類の固形腫瘍の治療は、本開示の範囲内である。
「化学療法剤」は、がん細胞、がん細胞の集団、腫瘍、または他の悪性組織の成長、増殖、または拡散を低減または防ぐことができる任意の物質を指す。本用語は、放射線療法、または任意の抗腫瘍剤もしくは抗がん剤も包含することを意図する。
本明細書で使用されるとき、「治療」または「治療すること」は、臨床結果などの有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。本開示の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果には、疾患もしくは状態に関連する症状の緩和、および／または症状の程度の減少、および／または症状の悪化の予防が含まれるが、これらに限定されない。一変形例では、有益なまたは所望の臨床結果には、認知障害、精神障害、神経伝達物質を介した障害、および／または神経障害に関連する症状の緩和、および／または症状の程度の減少、および／または症状の悪化の予防が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩による疾患または状態の治療は、疾患または状態に対して現在利用可能な治療に関連するよりも副作用がないか、もしくは少なく、かつ／または個体の生活の質を改善することにより達成される。
「阻害する」、「阻害すること」、および「阻害」という用語は、疾患、感染、状態、または細胞群の成長または進行を遅らせる、停止させる、または反転させることを指す。阻害は、例えば、治療または接触がない場合に生じる成長または進行と比較して、約２０％、４０％、６０％、８０％、９０％、９５％、または９９％大きくなり得る。
本明細書で使用される場合、「併用療法」とは、２つ以上の異なる化合物を含む療法を意図する。したがって、一態様では、本明細書に詳述された化合物および葯化合物を含む併用療法が提供される。いくつかの変形例では、併用療法は、必要に応じて、１つ以上の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤、非薬学的に活性な化合物、および／または不活性物質を含む。様々な実施形態では、併用療法による治療は、本開示の単一の化合物の単独の投与と比較して、相加的またはさらには相乗的（例えば、相加的よりも大きい）結果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、個々の療法に一般的に使用される量と比較して、より少ない量の各化合物が、併用療法の一部として使用される。一実施形態では、同じまたはより大きな治療効果は、個々の化合物のいずれかを単独で使用することよりも、併用療法を使用することにより達成される。いくつかの実施形態では、同じまたはより大きな治療効果は、個々の化合物または療法に一般的に使用される量よりも少ない量（例えば、より低い用量またはより少ない頻度の投与スケジュール）の化合物を併用療法において使用することにより達成される。好ましくは、少量の化合物の使用は、化合物に関連する１つ以上の副作用の数、重症度、頻度、および／または持続時間の低減をもたらす。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、有効性および毒性のパラメーターと組み合わせて、ならびに開業医の知識に基づいて、所与の治療形態で有効であるはずの本開示の化合物のそのような量を意図する。当技術分野で理解されるように、有効量は、１回以上の用量であり得る、すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために、単一用量または複数回用量が必要とされ得る。有効量は、１つ以上の治療剤を投与することの文脈において考慮され得、単一の薬剤は、１つ以上の他の薬剤と併せて望ましいまたは有益な結果が達成され得るか、または達成される場合、有効量で与えられると考えられ得る。共投与される化合物のいずれかの好適な用量は、化合物の複合作用（例えば、相加効果または相乗効果）により、必要に応じて下げることができる。
本明細書で使用される場合、「アゴニスト」という用語は、その存在が、例えばＰＡＲＰなどのタンパク質の天然に存在するリガンドの存在から生じる生物学的活性と同じであるタンパク質の生物学的活性をもたらす、化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「部分アゴニスト」という用語は、その存在が、タンパク質の天然に存在するリガンドの存在から生じるものと同じ種類のものであるが、より低い規模のものであるタンパク質の生物学的活性をもたらす化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「アンタゴニスト」または「阻害剤」という用語は、その存在が、タンパク質の生物学的活性の規模の減少をもたらす、化合物を指す。ある特定の実施形態では、アンタゴニストまたは阻害剤の存在は、例えば、酵素ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）などのタンパク質の生物学的活性の完全な阻害をもたらす。ある特定の実施形態では、「阻害剤」という用語は、その存在が、例えば、酵素であるポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）などの酵素の生物学的活性の大きさの低下をもたらす、化合物を指す。ある特定の実施形態では、「アンタゴニスト」という用語は、その存在が、例えば、酵素であるポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）などの酵素の生物学的活性の大きさの低下をもたらす、化合物を指す。
本明細書で使用される場合、ＩＣ５０は、そのような応答を測定するアッセイにおいて、ＰＡＲＰの調節などの最大応答の５０％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度、または投与量を指す。
本明細書で使用される場合、ＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘導、誘発、または増強される特定の応答の最大発現の５０％で用量依存性応答を誘発する特定の試験化合物の投与量、濃度、または量を指す。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、制御されないやり方で増殖し、ある場合には転移（拡散）する傾向がある、細胞の異常増殖を指す。がんの種類には、固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、または他の内分泌器官（甲状腺）など）、前立腺、皮膚（黒色腫）、または血液腫瘍（白血病など）が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の取り込みを容易にする比較的非毒性の化学化合物または薬剤を指す。
本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、単位剤形として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体に関連して所望の治療作用をもたらすように計算された所定量の有効成分を含む。単位剤形は、単剤療法または併用療法を含み得る。
本明細書で使用される場合、「制御放出」という用語は、薬物の放出が即時ではない、薬物含有製剤またはその画分を指す、すなわち「制御放出」製剤では、投与が吸収プールへの薬物の即時放出をもたらさない。本用語は、長期間にわたって薬物化合物を徐々に放出するように設計されたデポー製剤を包含する。制御放出製剤は、一般に、薬物化合物を、所望の放出特性（例えば、ｐＨ依存性または非ｐＨ依存性溶解度、異なる程度の水溶性など）を有する担体、ポリマー、または他の化合物と混合すること、および所望の送達経路に従って混合物を製剤化すること（例えば、コーティングされたカプセル、埋め込み型リザーバ、生分解性カプセルを含む注射可能な溶液など）を伴う、多種多様な薬物送達システムを含み得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」とは、生物学的またはさもなければ望ましくない材料ではないことを意図し、例えば、材料は、任意の重大な望ましくない生物学的作用を引き起こすかまたはそれが含まれている組成物の他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込まれ得る。薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒物学的および製造試験の必要な基準を満たしており、かつ／または米国食品医薬品局によって作成された不活性成分ガイドに含まれる。
「薬学的に許容される塩」は、遊離（非塩）化合物の生物学的活性の少なくとも一部を保持し、薬物または薬品剤として個体に投与することができるそれらの塩である。そのような塩には、例えば、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成されるか、または酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸と形成される酸付加塩、（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンのいずれかによって置き換えられたときに形成されるか、または有機塩基と調和する塩が含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。薬学的に許容される塩のさらなる例としては、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７ Ｊａｎ；６６（１）：１－１９に列記されるものが挙げられる。薬学的に許容される塩は、製造プロセスにおいてその場で、または本開示の精製化合物をその遊離酸または塩基形態でそれぞれ好適な有機もしくは無機の塩基もしくは酸と別々に反応させ、そのように形成された塩を後続の精製中に単離することにより調製され得る。薬学的に許容される塩への言及は、その溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒のいずれかを含み、しばしば結晶化プロセス中に形成される。溶媒が水であるときは水和物を形成し、または溶媒がアルコールであるときはアルコール酸塩を形成する。多形としては、化合物の同じ元素組成物の異なる結晶充填配置が挙げられる。多形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性および電気特性、安定性、ならびに溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、および貯蔵温度などの様々な要因は、単一の結晶形態を優位にさせ得る。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、本開示の化合物を有効成分として含む錠剤などの、薬物または薬剤の製造に使用され得る不活性または非活性物質を意味する。結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮／カプセル化助剤、クリームもしくはローション、滑沢剤、非経口投与用の溶液、咀嚼錠の材料、甘味料もしくは香料、懸濁剤／ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される任意の物質を含むが、これらに限定されない様々な物質が賦形剤という用語に含まれ得る。結合剤には、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが含まれる。コーティングには、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゲランガム、マルトデキストリン、腸溶コーティングなどが含まれる。圧縮／カプセル化助剤には、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝直接圧縮可能）、ハチミツｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；必要に応じてアスパルテーム、セルロース、または微結晶性セルロースと組み合わせて）、デンプンｄｃ、スクロースなどが含まれる。崩壊剤には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ゲランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが含まれる。クリームまたはローションには、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが含まれる。滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが含まれる。咀嚼錠の材料には、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、必要に応じてアスパルテームまたはセルロースと組み合わせて）などが含まれる。懸濁剤／ゲル化剤には、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが含まれる。甘味料には、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが含まれる。そして湿式造粒剤には、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが含まれる。
化合物
がんを治療するための標的化化合物が、本明細書において提供される。本明細書に記載の化合物は、核内受容体標的化エピトープを認識してそれぞれの結合部位に結合させることによって、細胞の核を標的化し、核内ペイロードを細胞の核に送達することができる。次に、核内ペイロードは、核内の１つもしくは複数の標的部位に結合する、かつ／または１つもしくは複数の細胞プロセスを妨害し、細胞を死滅させることが可能である。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、連結部分を介して、核内受容体標的化エピトープ（複数可）に結合される。ある特定の実施形態では、連結部分は、単一すなわち１つの連結を提供し、これは、リンカーが、ペイロードおよびエピトープの各々の１個の原子にのみコンジュゲートされることを意味する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、約５００ｎＭ未満、または約４００ｎＭ未満、または約３５０ｎＭ未満、または約３００ｎＭ未満、または約２００ｎＭ未満、または約１００ｎＭ未満、または約５０ｎＭ未満のＩＣ５０でポリ（ＡＤＰ－リボース）に結合し、かつ／またはポリメラーゼ－１（例えば、ＰＡＲＰ－１）および／もしくはＰＡＲＰ－２の活性を阻害する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＰＡＲＰ－２と比較して、ＰＡＲＰ－１に対してより高い親和性および／または酵素阻害効力を有する。一部の実施形態では、ＰＡＲＰへの結合および／またはＰＡＲＰ阻害活性の効力および／または親和性の比は、ＰＡＲＰ－１に対するその活性が、ＰＡＲＰ－２に対する効力および／または阻害活性の５倍超、１０倍超、２０倍超、３０倍超、５０倍超、または１００倍であることを示している。
本明細書では、式Ｉの化合物：
Figure 2024516024000005
 またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩［式中、
Ａ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ａ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ａ３は、ＮまたはＣＲ３であり、
Ａ４は、Ｃであり、
Figure 2024516024000006
 は、二重結合であるか、またはＡ４は、ＣＨであり、
Figure 2024516024000007
 は、単結合であるか、またはＡ４は、Ｎであり、
Figure 2024516024000008
 は、単結合であり、
Ｌは、共有結合または連結部分であり、
Ｒ１は、核内受容体標的化エピトープであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシもしくはＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素もしくはハロであるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、６員のヘテロシクリルもしくは６員のヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、１～５個のＲ５で必要に応じて置換されており、
各Ｒ５は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、またはＣ２－１２アルキニルであり、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、またはＣ２－１２アルキニルは、独立して、１～５個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
Ｒ６は、水素、ハロ、またはＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルであるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
角括弧内の部分の任意の水素原子は、－Ｌ－Ｒ１で置き換えられる］
が提供される。
ある特定の実施形態では、Ｒ６は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、ハロである。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、フルオロである。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、メチルである。
ある特定の実施形態では、本明細書では、式ＩＩの化合物：
Figure 2024516024000009
 またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩［式中、
Ａ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ａ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ａ３は、ＮまたはＣＲ３であり、
Ａ４は、Ｃであり、
Figure 2024516024000010
 は、二重結合であるか、またはＡ４は、ＣＨであり、
Figure 2024516024000011
 は、単結合であるか、またはＡ４は、Ｎであり、
Figure 2024516024000012
 は、単結合であり、
Ｌは、共有結合または連結部分であり、
Ｒ１は、核内受容体標的化エピトープであり、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ３は、水素であるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、６員のヘテロシクリルもしくは６員のヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、１～５個のＲ５で必要に応じて置換されており、
各Ｒ５は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、またはＣ２－１２アルキニルであり、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、またはＣ２－１２アルキニルは、独立して、１～５個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルであるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
角括弧内の部分の任意の水素原子は、－Ｌ－Ｒ１で置き換えられる］
が提供される。
ある特定の実施形態では、Ａ１は、ＣＨである。ある特定の実施形態では、Ａ１は、Ｎである。
ある特定の実施形態では、Ａ２は、ＣＨである。ある特定の実施形態では、Ａ２は、Ｎである。
ある特定の実施形態では、Ａ３は、ＣＨである。ある特定の実施形態では、Ａ３は、Ｎである。
ある特定の実施形態では、Ａ３は、ＣＲ３であり、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、６員のヘテロシクリルまたは６員のヘテロアリールを形成する。
ある特定の実施形態では、Ａ４は、Ｃであり、
Figure 2024516024000013
 は、二重結合である。ある特定の実施形態では、Ａ４は、Ｃであり、
Figure 2024516024000014
 は、単結合である。ある特定の実施形態では、Ａ４は、Ｎであり、
Figure 2024516024000015
 は、単結合である。
ある特定の実施形態では、Ｌは、共有結合である。ある特定の実施形態では、連結部分である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、エチルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、１～５個のＲ５で必要に応じて置換されたアリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、１～５個のＲ５で必要に応じて置換されたヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、１～５個のＲ５で必要に応じて置換された６～１０員のアリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、１～５個のＲ５で必要に応じて置換されたフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、１～５個のＲ５で必要に応じて置換された５～１０員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、１～５個のＲ５で必要に応じて置換された６員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、１～５個のＲ５で必要に応じて置換されたピリジルである。
ある特定の実施形態では、式ＩＡの化合物：
Figure 2024516024000016
 またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、および
Figure 2024516024000017
 の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである］が提供される。
ある特定の実施形態では、式ＩＢの化合物：
Figure 2024516024000018
 またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである］が提供される。
ある特定の実施形態では、式ＩＩＡの化合物：
Figure 2024516024000019
 またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、および
Figure 2024516024000020
 の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである］が提供される。
ある特定の実施形態では、式ＩＩＢの化合物：
Figure 2024516024000021
 またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである］が提供される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６アルコキシである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６ハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６フルオロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－４フルオロアルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３－６シクロアルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、フルオロである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ３は、水素である。
ある特定の実施形態では、式ＩＣの化合物：
Figure 2024516024000022
 またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである］が提供される。
ある特定の実施形態では、式ＩＤの化合物：
Figure 2024516024000023
 またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩［式中、Ｌ、Ｒ１、およびＲ２の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである］が提供される。
ある特定の実施形態では、式ＩＥの化合物：
Figure 2024516024000024
 またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩［式中、Ｌ、Ｒ１、およびＲ５の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである］が提供される。
ある特定の実施形態では、式ＩＦの化合物：
Figure 2024516024000025
 またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩［式中、ＬおよびＲ１の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである］が提供される。
ある特定の実施形態では、式ＩＧの化合物：
Figure 2024516024000026
 またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩［式中、ＬおよびＲ１の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである］が提供される。
ある特定の実施形態では、式ＩＩＣの化合物：
Figure 2024516024000027
 またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである］が提供される。
ある特定の実施形態では、式ＩＩＤの化合物：
Figure 2024516024000028
 またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩［式中、Ｌ、Ｒ１、およびＲ２の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである］が提供される。
ある特定の実施形態では、式ＩＩＥの化合物：
Figure 2024516024000029
 またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩［式中、Ｌ、Ｒ１、およびＲ５の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである］が提供される。
ある特定の実施形態では、式ＩＩＦの化合物：
Figure 2024516024000030
 またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩［式中、ＬおよびＲ１の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである］が提供される。
ある特定の実施形態では、式ＩＩＧの化合物：
Figure 2024516024000031
 またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩［式中、ＬおよびＲ１の各々は、独立して、本明細書で定義されている通りである］が提供される。
ある特定の実施形態では、式ＩＡの化合物：
Figure 2024516024000032
 またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩［式中、
Ａ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ａ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ａ３は、ＮまたはＣＲ３であり、
Ａ４は、Ｃであり、
Figure 2024516024000033
 は、二重結合であるか、またはＡ４は、ＣＨであり、
Figure 2024516024000034
 は、単結合であるか、またはＡ４は、Ｎであり、
Figure 2024516024000035
 は、単結合であり、
Ｌは、共有結合または連結部分であり、
Ｒ１は、核内受容体標的化エピトープであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシもしくはＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素もしくはハロであるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、６員のヘテロシクリルもしくは６員のヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、１～５個のＲ５で必要に応じて置換されており、
各Ｒ５は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、またはＣ２－１２アルキニルであり、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、またはＣ２－１２アルキニルは、独立して、１～５個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
Ｒ６は、水素、ハロ、またはＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルであるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１は、
Figure 2024516024000036
 であり、式中、
Ｑは、
Figure 2024516024000037
 であり、結合ａは、環ａに結合しており、結合ｂは、環ｂに結合しており、
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキル、オキシラニル、オキセタニルもしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯまたはＳであり、
Ｂ、Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３は、各々独立して、ＣＲｃまたはＮであり、各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、またはメチルであり、
Ｂ４は、ＣＦ、ＣＨまたはＮであり、
Ｄは、結合、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、または（Ｃ＝Ｏ）ＮＨであり、
Ｄ’は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、水素、ＣＮ、またはＣ１－２アルキルであり、
ｔは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒｅは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４ハロアルキルであり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１－４アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｘは、ハロ、ＣＮもしくはＮＯ２であり、
Ｙは、ハロ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２もしくはＣＦ３であるか、または
ＸおよびＹは、一緒になって、
Figure 2024516024000038
 を形成し、破線は、環ａへの結合を示し、
Ｚは、水素、ハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ２アルケニル、ＮＯ２、ＣＦ３であるか、または
ＹおよびＺは、一緒になって、
Figure 2024516024000039
 を形成し、各
Figure 2024516024000040
 は、単結合もしくは二重結合であり、破線は、環ａへの結合を示し、
Ｌは、０～３個の置換または非置換シクロアルキレン、０～３個の置換または非置換ヘテロシクリレン、０～３個の置換または非置換ヘテロアリーレン、０～３個の置換または非置換アリーレン、および０～２個のＣ＝Ｏを含有する、１～１２個の鎖原子のアルキレンまたは２～１２個の鎖原子のヘテロアルキレンの連結部分である］
が提供される。
核内受容体標的化エピトープ
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、核内ホルモン受容体標的化エピトープである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、核内ステロイド受容体標的化エピトープである。本明細書で使用される場合、「核内受容体標的化エピトープ」は、本明細書に開示される核内標的化剤に由来し、標的核内受容体のリガンド結合ドメインと相互作用する、本明細書に記載の化合物の部分（例えば、Ｒ１）、すなわち、リガンド結合相互作用を駆動する化合物の部分を指す。いくつかの実施形態では、核内標的化エピトープは、受容体の非リガンド結合ドメインに結合する。理論によって拘泥されることを望むものではないが、核内受容体標的化エピトープは、化合物を標的核内受容体、例えば核内ステロイド受容体と会合させ、核内ステロイド受容体発現細胞への化合物の局在化を容易にし、核内ペイロードを細胞基質から核に移動させ、化合物を核に蓄積させるのに役立つ。蓄積のレベルは、適切な核内受容体標的化エピトープを選択することによって制御することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、受容体へのエピトープ結合後に起こる核内ステロイド受容体の核移動を介して、様々な程度で核に蓄積し得、完全アゴニスト（例えば、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ））の場合は高く、部分アゴニスト（例えば、ビカルタミド）の場合は中程度であり、アンタゴニスト（例えば、エンザルタミド）の場合は低い。
ステロイド受容体の標的は、がん細胞で過剰発現されるものを含むがこれらに限定されない、任意のステロイド受容体であり得る。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープは、核ステロイド受容体のリガンド結合ドメイン、例えば、エストロゲン受容体、グルココルチコイド受容体、プロゲステロン受容体、またはアンドロゲン受容体上のリガンド結合ドメインに結合することができる。
例示的な核ステロイド受容体標的化エピトープには、アンドロゲン受容体アゴニスト、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）、エストロゲン受容体アゴニスト、エストロゲン受容体アンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルココルチコイド受容体アゴニスト、選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＧＲＭ）、プロゲステロン受容体アンタゴニスト、プロゲステロン受容体アゴニスト、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）、またはそれらの組み合わせに由来するものを含む。
核内ステロイド受容体標的化エピトープは、典型的には、約５００ｎＭ未満、もしくは約４００ｎＭ未満、もしくは約３００ｎＭ未満、もしくは約２００ｎＭ未満、もしくは約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、または約１μＭ未満、もしくは約９００ｎＭ未満、もしくは約８００ｎＭ未満、もしくは約７００ｎＭ未満、もしくは約６００ｎＭ未満、もしくは５００ｎＭ、もしくは約４００ｎＭ未満、もしくは約３４００ｎＭ未満、もしくは約２００ｎＭ未満、もしくは約１００ｎＭ未満のＥＣ５０を有する核内ステロイド受容体に結合することができる。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物の核内ホルモン受容体への結合親和性は、参照核内ホルモン受容体が結合している化合物に対するその親和性に従って定義することができる。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）アンドロゲン受容体に結合することができる。ある場合には、本明細書に開示される化合物は、ヒトアンドロゲン受容体に、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）への親和性の少なくとも０．１％、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％の親和性で結合する。ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープ（例えば、Ｒ１）は、アンドロゲン受容体におけるアゴニストである。ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、アンドロゲン受容体におけるアンタゴニストおよび／またはアンドロゲン受容体における部分アゴニスト／アンタゴニストである。ある特定の実施形態では、ＡＲ標的化エピトープは、アンドロゲン受容体に、テストステロンへの親和性の＞１％、＞２％、＞５％、＞１０％、＞２５％、＞５０％、＞１００％の親和性で結合する。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、エストロゲン受容体に結合することができる。ある場合には、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）エストロゲン受容体に、１７β－エストラジオールへの親和性の少なくとも０．１％、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％の親和性で結合する。ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープ（例えば、Ｒ１）は、エストロゲン受容体におけるアゴニストである。ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、エストロゲン受容体におけるアンタゴニストおよび／または部分アンタゴニストである。ある特定の実施形態では、ＥＲ標的化エピトープは、エストロゲン受容体に、１７ｂ－エストラジオールへの親和性の＞１％、＞２％、＞５％、＞１０％、＞２５％、＞５０％、＞１００％の親和性で結合する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）プロゲスチン受容体に結合することができる。ある場合には、本明細書に開示される化合物は、プロゲスチン受容体に、プロゲステロンへの親和性の少なくとも０．１％、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％の親和性で結合する。ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープ（例えば、Ｒ１）は、プロゲスチン受容体におけるアゴニストである。ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、プロゲスチン受容体におけるアンタゴニストおよび／または部分アンタゴニストである。ある特定の実施形態では、ＰＲ標的化エピトープは、プロゲスチン受容体に、プロゲステロンへの親和性の＞１％、＞２％、＞５％、＞１０％、＞２５％、＞５０％、＞１００％の親和性で結合する。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）グルココルチコイド受容体に結合することができる。ある場合には、本明細書に開示される化合物は、グルココルチコイド受容体に、コルチゾンへの親和性の少なくとも０．１％、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％の親和性で結合する。ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープ（例えば、Ｒ１）は、グルココルチコイド受容体におけるアゴニストである。ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、グルココルチコイド受容体におけるアンタゴニストおよび／または部分アンタゴニストである。ある特定の実施形態では、ＧＲ標的化エピトープは、グルココルチコイド受容体に、コルチゾールへの親和性の＞１％、＞２％、＞５％、＞１０％、＞２５％、＞５０％、＞１００％の親和性で結合する。
ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープ（例えば、Ｒ１）は、ステロイド性（例えば、ジヒドロテストステロン）である。ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、非ステロイド性（例えば、エンザルタミド、アパルタミド、ＡＺＤ９４９６、およびビカルタミド）である。
類似体は、本明細書に記載の公知の核内ステロイド受容体標的化エピトープ（例えば、Ｒ１）に由来し、必要に応じて連結部分を介して、少なくとも１つの核内ステロイドペイロードにコンジュゲートされるように修飾される。類似体は、本明細書に記載の化合物に到達するように修飾した後でさえも、元の未修飾の核内ステロイド受容体標的化エピトープで観察されるものと同等である生物学的活性を維持している。ある特定の実施形態では、化合物は、元の未修飾の核内ステロイド受容体標的化エピトープで観察されたものの少なくとも約９８％、約９５％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、または約５０％、または約５～５０％の結合活性または阻害を示す。
ある特定の実施形態では、類似体は、既知の核内ステロイド受容体標的化エピトープ（例えば、Ｒ１）などの既知の核内受容体標的化エピトープに由来する。ある特定の実施形態では、核内受容体標的化エピトープに関して使用される場合、「由来する」という用語は、元の未修飾の核内受容体標的化化合物（すなわち、既知の核内ステロイド受容体標的化化合物）の多くても１つの非水素原子が、必要に応じて結合部分を介して、核内ペイロードへの共有結合によって置き換えられることを意味する。例示的な非水素原子には、－ＣＨ３、－ＯＨ、＝Ｏ、および－ＮＨ２が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、核内受容体標的化エピトープに関して使用される場合、「由来する」という用語は、元の未修飾の核内受容体標的化化合物（すなわち、既知の核内ステロイド受容体標的化化合物）の多くても１つの非水素原子が、必要に応じて結合部分を介して、核内ペイロードへの共有結合によって置き換えられることを意味する。ある特定の実施形態では、元の未修飾の核内受容体標的化化合物（すなわち、既知の核内ステロイド受容体標的化化合物）のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）に結合した１個の水素原子は、必要に応じて連結部分を介して、核内ペイロードへの共有結合によって置き換えられる。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される核内受容体標的化エピトープ（Ｒ１）上の単一の原子は、化合物の残りの部分への結合のために置き換えられる（例えば、－Ｌ－Ｒ１部分）。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される核内受容体標的化エピトープ上のハロゲン原子は、化合物の残りの部分への結合のために置き換えられる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される核内受容体標的化エピトープ上の水素原子は、化合物の残りの部分への結合のために置き換えられる。ある特定の実施形態では、水素原子は、ヘテロ原子上にある。ある特定の実施形態では、水素原子は、窒素上にある。ある特定の実施形態では、水素原子は、酸素上にある。ある特定の実施形態では、水素原子は、炭素上にある。
ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープ（例えば、Ｒ１）は、アンドロゲン受容体標的化エピトープである。本明細書で使用される場合、「アンドロゲン受容体標的化エピトープ」という用語は、アンドロゲン受容体アゴニストまたはアンドロゲン受容体アンタゴニスト（部分アンドロゲン受容体アゴニストまたは部分アンドロゲン受容体アンタゴニストを含む）に結合し、細胞質から細胞の核に化合物を行き来させることができる化合物の部分を指す。ＮＲ３Ｃ４（核内受容体サブファミリー３、グループＣ、メンバー４）としても知られる「アンドロゲン受容体」（ＡＲ）は、細胞質においてアンドロゲン受容体結合剤（例えば、テストステロンまたはジヒドロテストステロンなどのアンドロゲンホルモン）に結合することにより活性化される場合、アンドロゲンホルモンを核内に移動させることができる核内受容体の一種である。
本明細書に記載の化合物で使用され得る例示的なアンドロゲン受容体標的化エピトープ（例えば、Ｒ１）としては、アンドロゲン受容体アゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）（例えば、エノボサーム）、アンドロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、またはエンザルタミド）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、またはラロキシフェン）、エストロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、フルベストラント）、プロゲスチン（例えば、酢酸メゲストロール）、エストロゲン（例えば、エストラムスチン）、ケトコナゾール、アビラテロン、ダロルタミド、またはそれらの類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープ（例えば、Ｒ１）は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）である。ある特定の実施形態では、前記化合物が、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープを含み、この核内ステロイド受容体標的化エピトープは、テストステロン、テストステロンエステル（例えば、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、シピオン酸テストステロンなど、またはそれらの類似体）、エノボサーム（enobosarm）、ＢＭＳ－５６４９２９、ＰＳ１７８９９０、ＬＧＤ－４０３３（リガンドロール）、ＬＧＤ－２９４１、ＡＣ－２６２，３５６、ＪＮＪ－２８３３０８３５、ＪＮＪ－３７６５４０３２、ＪＮＪ－２６１４６９００、ＬＧＤ－２２２６、ＬＧＤ－３３０３、ＬＧＤ－１２１０７１、ＬＧ－１２０９０７、Ｓ－４０５０３、Ｓ－２３、テストロン（ＲＡＤ－１４０）、アセトチオルタミド、アンダリン（Ｓ－４）、ＬＧ－１２１０７１、ＴＦＭ－４ＡＳ－１、ＹＫ－１１、ＭＫ－０７７３（ＰＦ－０５３１４８８２）、ＧＳＫ２８４９４６６、ＧＳＫ２８８１０７８、ＧＳＫ８６９８、ＧＳＫ４３３６、ＡＣＰ－１０５、ＴＴ７０１、ＬＹ２４５２４７３（ＴＴ－７０１）、１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－３－フェノキシプロパノイル）－インドリン－４－カルボニトリル誘導体（J Med Chem. 2014, 57(6), 2462-71）、またはそれらの類似体に由来するエピトープを独立して含む。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024516024000041
 であり、式中、
Ｑは、
Figure 2024516024000042
 であり、結合ａは、環ａに結合しており、結合ｂは、環ｂに結合しており、
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキル、オキシラニル、オキセタニルもしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯまたはＳであり、
Ｂ、Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３は、各々独立して、ＣＲｃまたはＮであり、各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、またはメチルであり、
Ｂ４は、ＣＦ、ＣＨまたはＮであり、
Ｄは、結合、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、または（Ｃ＝Ｏ）ＮＨであり、
Ｄ’は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、水素、ＣＮ、またはＣ１－２アルキルであり、
ｔは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒｅは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４ハロアルキルであり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１－４アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｘは、ハロ、ＣＮもしくはＮＯ２であり、
Ｙは、ハロ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２もしくはＣＦ３であるか、または
ＸおよびＹは、一緒になって、
Figure 2024516024000043
 を形成し、破線は、環ａへの結合を示し、
Ｚは、水素、ハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ２アルケニル、ＮＯ２、ＣＦ３であるか、または
ＹおよびＺは、一緒になって、
Figure 2024516024000044
 を形成し、各
Figure 2024516024000045
 は、単結合もしくは二重結合であり、破線は、環ａへの結合を示す。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024516024000046
 であり、式中、
Ｑは、
Figure 2024516024000047
 であり、結合ａは、環ａに結合しており、結合ｂは、環ｂに結合しており、
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキル、オキシラニル、オキセタニルもしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯまたはＳであり、
Ｂ、Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３は、各々独立して、ＣＲｃまたはＮであり、各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、またはメチルであり、
Ｂ４は、ＣＦ、ＣＨまたはＮであり、
Ｄは、結合、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、または（Ｃ＝Ｏ）ＮＨであり、
Ｄ’は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、水素、ＣＮ、またはＣ１－２アルキルであり、
ｔは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒｅは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４ハロアルキルであり、
Ｘは、ハロ、ＣＮもしくはＮＯ２であり、
Ｙは、ハロ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２もしくはＣＦ３であるか、または
ＸおよびＹは、一緒になって、
Figure 2024516024000048
 を形成し、破線は、環ａへの結合を示し、
Ｚは、水素、ハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ２アルケニル、ＮＯ２、ＣＦ３であるか、または
ＹおよびＺは、一緒になって、
Figure 2024516024000049
 を形成し、各
Figure 2024516024000050
 は、単結合もしくは二重結合であり、破線は、環ａへの結合を示す。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024516024000051
Figure 2024516024000052
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024516024000053
Figure 2024516024000054
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024516024000055
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024516024000056
 である。
例示的なＲ１基の調製は、例えば、ＵＳ２０１８／００９９９４０に見出すことができる。
ある特定の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキル、オキシラニル、オキセタニル、またはテトラヒドロフラニルを形成する。
ある特定の実施形態では、Ａは、Ｏである。ある特定の実施形態では、Ａは、Ｓである。
ある特定の実施形態では、Ａ’は、Ｏである。ある特定の実施形態では、Ａ’は、Ｓである。
ある特定の実施形態では、Ｂ、Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３は、各々独立して、ＣＲｃである。
ある特定の実施形態では、ＢおよびＢ１は、各々独立して、ＣＲｃであり、Ｂ２およびＢ３は、各々Ｎである。
ある特定の実施形態では、Ｂは、ＣＲｃであり、各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、またはメチルである。ある特定の実施形態では、Ｂは、Ｎである。ある特定の実施形態では、Ｂは、ＣＨである。
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、ＣＲｃであり、各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、またはメチルである。ある特定の実施形態では、Ｂ１は、Ｎである。ある特定の実施形態では、Ｂ１は、ＣＨである。
ある特定の実施形態では、Ｂ２は、ＣＲｃであり、各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、またはメチルである。ある特定の実施形態では、Ｂ２は、Ｎである。ある特定の実施形態では、Ｂ２は、ＣＨである。
ある特定の実施形態では、Ｂ３は、ＣＲｃであり、各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、またはメチルである。ある特定の実施形態では、Ｂ３は、Ｎである。ある特定の実施形態では、Ｂ３は、ＣＨである。
ある特定の実施形態では、Ｂ４は、ＣＦである。ある特定の実施形態では、Ｂ４は、ＣＨである。ある特定の実施形態では、Ｂ４は、Ｎである。
ある特定の実施形態では、Ｄは、結合である。ある特定の実施形態では、Ｄは、ＣＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｄは、Ｃ＝Ｏである。ある特定の実施形態では、Ｄは、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨである。
ある特定の実施形態では、Ｄ’は、ＮＨである。ある特定の実施形態では、Ｄ’は、Ｏである。ある特定の実施形態では、Ｄ’は、Ｓである。ある特定の実施形態では、Ｄ’は、ＣＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｄ’は、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）である。ある特定の実施形態では、Ｄ’は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨである。ある特定の実施形態では、Ｄ’’は、Ｃ＝Ｏである。
ある特定の実施形態では、Ｒ’は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ’は、ＣＮである。ある特定の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１－２アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ’’は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ’’は、ＣＮである。ある特定の実施形態では、Ｒ’’は、Ｃ１－２アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ’’’は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ’’’は、ＣＮである。ある特定の実施形態では、Ｒ’’’は、Ｃ１－２アルキルである。
ある特定の実施形態では、ｔは、０である。ある特定の実施形態では、ｔは、１である。ある特定の実施形態では、ｔは、２である。ある特定の実施形態では、ｔは、３である。ある特定の実施形態では、ｔは、４である。
ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｅは、独立して、ハロである。ある特定の実施形態では、各Ｒｅは、独立して、ハロである。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｅは、独立して、シアノである。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｅは、独立して、Ｃ１－４アルキルである。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｅは、独立して、Ｃ１－４ハロアルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｘは、ハロである。ある特定の実施形態では、Ｘは、ＣＮである。ある特定の実施形態では、Ｘは、ＮＯ２である。
ある特定の実施形態では、Ｙは、ハロである。ある特定の実施形態では、Ｙは、ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、Ｙは、ＣＨ２Ｆである。ある特定の実施形態では、Ｙは、ＣＨＦ２である。ある特定の実施形態では、Ｙは、ＣＦ３である。
ある特定の実施形態では、ＸおよびＹは、一緒になって、
Figure 2024516024000057
 を形成する。ある特定の実施形態では、ＸおよびＹは、一緒になって、
Figure 2024516024000058
 を形成する。ある特定の実施形態では、ＸおよびＹは、一緒になって、
Figure 2024516024000059
 を形成する。ある特定の実施形態では、ＸおよびＹは、一緒になって、
Figure 2024516024000060
 を形成する。
ある特定の実施形態では、Ｚは、水素である。ある特定の実施形態では、Ｚは、ハロである。ある特定の実施形態では、Ｚは、Ｃ１－２アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｚは、Ｃ２アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｚは、ＮＯ２である。ある特定の実施形態では、Ｚは、ＣＦ３である。
ある特定の実施形態では、ＹおよびＺは、一緒になって、
Figure 2024516024000061
 を形成し、各
Figure 2024516024000062
 は、単結合または二重結合である。ある特定の実施形態では、ＹおよびＺは、一緒になって、
Figure 2024516024000063
 を形成し、各
Figure 2024516024000064
 は、単結合または二重結合である。ある特定の実施形態では、ＹおよびＺは、一緒になって、
Figure 2024516024000065
 を形成し、各
Figure 2024516024000066
 は、単結合または二重結合である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024516024000067
 であり、式中、
波線の結合は、Ｌへの連結点を指し、
Ｒ３０は、水素、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、またはＣ３－１２シクロアルキルであり、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、またはＣ３－１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５個のＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
Ｒ４０は、水素、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、またはＣ３－１２シクロアルキルであり、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、またはＣ３－１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５個のＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
各Ｒ５０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１７０、－ＳＲ１７０、－ＮＲ１７０Ｒ１８０、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、またはＣ２－１２アルキニルであり、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、またはＣ２－１２アルキニルは、独立して、原子価が許す限り、１～５個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
各Ｒ１００は、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１７０、－ＳＲ１７０、－ＳＦ５、－ＮＲ１７０Ｒ１８０、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１７０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８０または－Ｃ＝ＮＯＲ１７であり、Ｒ１００の各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルで必要に応じて置換されており、
各Ｒ１７０およびＲ１８０は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルであるか、あるいはＲ１７０およびＲ１８０は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024516024000068
 であり、式中、
波線の結合は、Ｌへの連結点を指し、
Ｒ６０は、水素、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、またはＣ３－１２シクロアルキルであり、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、またはＣ３－１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５個のＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
Ｒ８０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ１－１２アルコキシ、またはＣ３－１２シクロアルキルであり、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、またはＣ１－１２アルコキシ、Ｃ３－１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５個のＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
Ｒ８１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ１－１２アルコキシ、またはＣ３－１２シクロアルキルであり、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ１－１２アルコキシ、またはＣ３－１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５個のＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
あるいはＲ８０およびＲ８１は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１００は、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１７０、－ＳＲ１７０、－ＳＦ５、－ＮＲ１７０Ｒ１８０、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１７０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８０、または－Ｃ＝ＮＯＲ１７であり、Ｒ１００の各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルで必要に応じて置換されており、
各Ｒ１７０およびＲ１８０は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルであるか、あるいはＲ１７０およびＲ１８０は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024516024000069
 であり、式中、
波線の結合は、Ｌへの連結点を指し、
Ｒ６０は、水素、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、またはＣ３－１２シクロアルキルであり、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、またはＣ３－１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５個のＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
各Ｒ１００は、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１７０、－ＳＲ１７０、－ＳＦ５、－ＮＲ１７０Ｒ１８０、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１７０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８０、または－Ｃ＝ＮＯＲ１７であり、Ｒ１００の各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルで必要に応じて置換されており、
各Ｒ１７０およびＲ１８０は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルであるか、あるいはＲ１７０およびＲ１８０は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024516024000070
 であり、式中、
波線の結合は、Ｌへの連結点を指し、
Ａ’’およびＡ’’’は、各々独立して、ＯまたはＳであり、
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキル、オキシラン、オキセタンもしくはテトラヒドロフランを形成し、
Ｂ、Ｂ１０、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ’、Ｂ１’、Ｂ２’およびＢ３’は、各々独立して、ＣＲｃまたはＮであり、
各Ｒｃは、独立して、水素、フルオロ、ＣＮ、またはメチルであり、
Ｄは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＣ＝Ｏであり、
Ｘ’’は、ＣＮ、ハロ、またはＮＯ２であり、
Ｙ’’は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｒｄ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒｄは、ハロであり、
Ｚ’’は、水素、Ｃ１－２アルキル、Ｃ２アルケニルもしくはＮＯ２であるか、または
Ｘ’’およびＹ’’は、一緒になって、
Figure 2024516024000071
 を形成し、破線は、環への結合を示し、
またはＹ’’およびＺ’’は、一緒になって、
Figure 2024516024000072
 を形成し、各
Figure 2024516024000073
 は、単結合もしくは二重結合であり、破線は、環への結合を示す。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024516024000074
 であり、式中、
Ｒ３０は、水素、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、またはＣ３－１２シクロアルキルであり、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、またはＣ３－１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５個のＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
Ｒ４０は、水素、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、またはＣ３－１２シクロアルキルであり、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、またはＣ３－１２シクロアルキルは、原子価が許す限り１～５個のＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
各Ｒ５０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１７０、－ＳＲ１７０、－ＮＲ１７０Ｒ１８０、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、またはＣ２－１２アルキニルであり、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、またはＣ２－１２アルキニルは、独立して、原子価が許す限り、１～５個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
Ｒ６０は、水素、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、またはＣ３－１２シクロアルキルであり、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、またはＣ３－１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５個のＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
各Ｒ１００は、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１７０、－ＳＲ１７０、－ＳＦ５、－ＮＲ１７０Ｒ１８０、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１７０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８０または－Ｃ＝ＮＯＲ１７であり、Ｒ１００の各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルで必要に応じて置換されており、
各Ｒ１７０およびＲ１８０は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルであるか、あるいはＲ１７０およびＲ１８０は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
Ａ’’およびＡ’’’は、各々独立して、ＯまたはＳであり、
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキル、オキシラン、オキセタンもしくはテトラヒドロフランを形成し、
Ｂ、Ｂ１０、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ’、Ｂ１’、Ｂ２’およびＢ３’は、各々独立して、ＣＲｃまたはＮであり、
各Ｒｃは、独立して、水素、フルオロ、ＣＮ、またはメチルであり、
Ｄ’’は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｘ’’は、ＣＮ、ハロもしくはＮＯ２であり、
Ｙ’’は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｒｄ、ＣＨＦ２もしくはＣＦ３であり、
Ｒｄは、ハロであり、
Ｚ’’’は、Ｈ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ２アルケニルもしくはＮＯ２であるか、または
Ｘ’’およびＹ’’は、一緒になって、
Figure 2024516024000075
 を形成し、破線は、縮合環を形成する結合を示し、
またはＹ’’およびＺ’’’は、一緒になって、
Figure 2024516024000076
 を形成し、
Figure 2024516024000077
 は、単結合もしくは二重結合であり、破線は、縮合環を形成する結合を示し、
Ｚ’は、ＣＨもしくはＮである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024516024000078
Figure 2024516024000079
 であり、式中、波線の結合は、Ｌへの連結点を指す。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024516024000080
 またはその互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその類似体であり、式中、波線は、必要に応じて連結部分を介する、核内ペイロードへの結合点を示す。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、プロゲステロン、エノボサルム、ビカルタミド、アパルタミド、テストステロン、ジヒドロテストステロン、テストステロン、１９－ノルテストステロン、プロゲステロン、アンダリン、コルチゾール、プレドニゾン、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、アビラテロン、ＬＧＤ－２９４１、ＢＭＳ－５６４９２９、オスタリン、酢酸ウリプリスタル、アソプリスニル（Ｊ８６７）、ミフェプリストン、テラプリストン（ＣＤＢ－４１２４、Ｐｒｏｅｌｌｅｘ、Ｐｒｏｇｅｎｔａ）、またはその類似体に由来する。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、プロゲステロン、エノボサルム、ビカルタミド、アパルタミド、テストステロン、ジヒドロテストステロン、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、酢酸メゲストロール、アビラテロン、ＬＧＤ－２９４１、ＢＭＳ－５６４９２９、オスタリン、またはその類似体に由来する。
ある特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2024516024000081
Figure 2024516024000082
 に由来するエピトープ、またはその互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその類似体を独立して含む少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープを含み、ここで１つまたは複数の原子は、Ｌへの直接的な共有結合によって置き換えられる。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024516024000083
Figure 2024516024000084
Figure 2024516024000085
 に由来する核内受容体標的化エピトープ、またはその互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその類似体を含み、ここで少なくとも１つの水素原子は、Ｌへの直接的な共有結合によって置き換えられる。
本明細書に記載のＲ１において核内ステロイド受容体標的化エピトープとして使用することができるこれらおよび他の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）は、ＵＳ６，４６２，０３８、ＵＳ６，７７７，４２７、ＷＯ２００１／０２７０８６、ＷＯ２００４／０１３１０４、ＷＯ２００４／０００８１６、ＷＯ２００４／０１１３３０９、ＵＳ２００６／０２１１７５６、ＵＳ２００６／００６３８１９、ＵＳ２００５／２４５４８５、ＵＳ２００５／２５０７４１、ＵＳ２００５／２７７６８１、ＷＯ２００６／０６０１０８、ＷＯ２００４／０４１２７７、ＷＯ２００３／０３４９８７、ＵＳ２００６／０１４８８９３、ＵＳ２００６／０１４２３８７、ＷＯ２００５／０００７９５、ＷＯ２００５／０８５１８５、ＷＯ２００６／１３３２１６、ＷＯ２００６／０４４７０７、ＷＯ２００６／１２４４４７、ＷＯ２００７／００２１８１、ＷＯ２００５／１０８３５１、ＷＯ２００５／１１５３６１およびＵＳ２００６／０１６０８４５に見出すことができる。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストロール（Ａｃｎｅｓｔｒｏｌ）、クロミフェン（Ｃｌｏｍｉｄ）、シクロフェニル（Ｓｅｘｏｖｉｄ）、ラソフォキシフェン（Ｆａｂｌｙｎ）、オルメロキシフェン（Ｃｅｎｔｒｏｎ、Ｎｏｖｅｘ、Ｎｏｖｅｘ－ＤＳ、Ｓｅｖｉｓｔａ）、オスペミフェン（Ｏｓｐｈｅｎａ、デアミノヒドロキシトレミフェン）、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ；４－クロロタモキシフェン）、アコルビフェン、アフィモキシフェン（４－ヒドロキシタモキシフェン；タモキシフェンの代謝物）、エラスストラント（elacestrant）、エンクロミフェン（（Ｅ）－クロミフェン）、エンドキシフェン（４－ヒドロキシ－Ｎ－デスメチルタモキシフェン；タモキシフェンの代謝物）、ズクロミフェン（（Ｚ）－クロミフェン）、バゼドキシフェン、アルゾキシフェン、ブリラネストラント、クロミフェンオキシド（クロミフェンＮ－オキシド；クロミフェンの代謝物）、ドロロキシフェン（３－ヒドロキシタモキシフェン）、エタクスチル（etacstil）、フィスペミフェン、ＧＷ－７６０４（４－ヒドロキシエタクスチル）、イドキシフェン（ピロリジノ－４－ヨードタモキシフェン）、レボルメロキシフェン（（Ｌ）－オルメロキシフェン）、ミプロキシフェン、ナフォキシジン、ニトロミフェン（ＣＩ－６２８）、パノミフェン、ピペンドキシフェン（ＥＲＡ－９２３）、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、フェアストン（クエン酸トレミフィン）、もしくはジンドキシフェン（Ｄ－１６７２６）、またはそれらの類似体に由来するエピトープを含む。
ある特定の実施形態では、ＳＥＲＭは、構造的に、トリフェニルエチレン（タモキシフェン、クロミフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、オスペミフェン、フィスペミフェン、アフィモキシフェンなど、またはそれらの類似体）、ベンゾチオフェン（ラロキシフェン、アルゾキシフェンなど、またはそれらの類似体）、インドール（バゼドキシフェン、ジンドキシフェン、ピペンドキシフェンなど、またはそれらの類似体）、テトラヒドロナフタレン（ラソフォキシフェン、ナフォキシジンなど、またはそれらの類似体）、またはベンゾピラン（アコルビフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェンなど、またはそれらの類似体）として分類される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ）である。ある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープを含み、この核内ステロイド受容体標的化エピトープは、フルベストラント、ブリランストラント（brilanestrant）（ＡＲＮ－８１０）、エタクスチル（etacstil）（ＧＷ５６３８）、ＡＺＤ９４９６、ギレデストラント（giredestrant）（ＧＤＣ－９５４５）、またはＧＷ７６０４に由来する。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）である。ある特定の実施形態では、Ｂは、酢酸ウリプリスタル、アソプリスニル（Ｊ８６７）、ミフェプリストン、テラプリストン（ＣＤＢ－４１２４、Ｐｒｏｅｌｌｅｘ、Ｐｒｏｇｅｎｔａ）、またはそれらの類似体に由来するエピトープを含む。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、エストロゲン、エステトロール、エストリオール、エストロン、プロゲステロン、エノボサーム、ビカルタミド、アパルタミド、テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストラジオール、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、アビラテロン、ＬＧＤ－２９４１、ＢＭＳ－５６４９２９、オスタリン、またはそれらの類似体に由来するエピトープを含む。
ある特定の実施形態では、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープは、アンドロゲン受容体標的化エピトープであり、
Figure 2024516024000086
Figure 2024516024000087
 またはその互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその類似体を含み、式中、波線は、必要に応じて連結部分を介する、核内ペイロードへの結合点を示す。
ある特定の実施形態では、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープは、エストロゲン受容体標的化エピトープであり、
Figure 2024516024000088
Figure 2024516024000089
 またはその互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその類似体を含み、式中、波線は、必要に応じて連結部分を介する、核内ペイロードへの結合点を示す。
ある特定の実施形態では、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープは、エストロゲン受容体標的化エピトープであり、
Figure 2024516024000090
Figure 2024516024000091
 またはその互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその類似体を含み、式中、波線は、必要に応じて連結部分を介する、核内ペイロードへの結合点を示す。
ある特定の実施形態では、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープは、
Figure 2024516024000092
Figure 2024516024000093
Figure 2024516024000094
 またはその互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその類似体を含み、式中、波線は、必要に応じて連結部分を介する、核内ペイロードへの結合点を示す。
ある特定の実施形態では、少なくとも１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープは、
Figure 2024516024000095
Figure 2024516024000096
 またはその互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその類似体を含み、式中、波線は、必要に応じて連結部分を介する、核内ペイロードへの結合点を示す。
ある特定の実施形態では、核内ステロイド受容体標的化エピトープは、ペプチド、タンパク質、ナノ粒子または抗体ではなく、それらを含有してもいない。
連結部分
本明細書に記載の任意の化合物の「連結部分」は、生体切断可能（例えば、酸不安定性）または生体切断不能であり得る。連結部分は、直鎖状、分岐状、飽和、不飽和、全炭素、またはヘテロ原子性であり得る。連結部分は、縮合、飽和、不飽和であり、そして全炭素またはヘテロ原子性である１つまたは複数の環を含有することもできる。ある特定の実施形態では、連結部分は、生体切断不能な連結部分である。ある特定の実施形態では、連結部分は、生体切断可能な連結部分である。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、生体切断不能な連結部分を介して１つの核内ステロイド受容体標的化エピトープに結合され、生体切断可能な連結部分を介して１つまたは複数の核内ステロイド受容体標的化エピトープに結合される。ある特定の実施形態では、生体切断可能な連結部分は、酸不安定性連結部分である。いくつかの実施形態では、連結部分はヒドラゾン連結を含む。
任意の連結部分が本明細書に記載の化合物で使用され得ることが企図されるが、核内ペイロードまたは核内受容体標的化エピトープに著しく干渉せず、その所望の結合も妨害しないことを条件とする。
一部の実施形態では、連結部分（Ｌ）は、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレンは、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンを必要に応じて含んでもよく、さらに、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－４ハロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換される。
示されるリンカーにおいて方向性が指定されていない場合、どの方向性も意図されない。指定されていない場合、リンカーのいずれかの末端が、Ｒ１または化合物のＰＡＲＰ結合部分に結合することができる。
ある特定の実施形態では、連結部分（Ｌ）は以下の式のものであり、
－（Ｌａ）ｑ－
式中、
各Ｌａは、独立して、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｑは、０～２０の整数である。
ある特定の実施形態では、連結部分（Ｌ）は以下の式のものであり、
－Ｙ１０－（ＣＨＲ１３０）ｎ’－Ｙ２０－（ＣＨＲ１４０）ｎ’’－Ｙ３０－（ＣＨＲ１５０）ｍ’’－Ｙ４０－
式中、
Ｙ１０、Ｙ２０、Ｙ３０、およびＹ４０の各々は、独立して、結合、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１－５－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンであり、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣ１－４ハロアルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１３０は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１４０は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１５０は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｎ’、ｎ’’、およびｍ’’は、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。
ある特定の実施形態では、連結部分（Ｌ）は以下の式のものであり、
－Ｙ１０－（ＣＨ２）ｎ’－Ｙ２０－（ＣＨ２）ｐ’－Ｙ３０－
式中、
Ｙ１０、Ｙ２０、およびＹ３０の各々は、独立して、結合、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロアルキレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、－ＣＲ１１０Ｒ１２０－、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）－であり、
各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
ｎ’およびｐ’は、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。
ある特定の実施形態では、連結部分（Ｌ）は以下の式のものであり、
－Ｙ１０－（ＣＨ２）ｎ’－Ｙ２０－（ＣＨ２）ｍ’’－Ｙ３０－
式中、
Ｙ１０、Ｙ２０、およびＹ３０の各々は、独立して、結合、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、－Ｃ（Ｏ）－、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、およびＣ１－４ハロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
ｎ’およびｍ’’は、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。
ある特定の実施形態では、連結部分は、結合ではない。ある特定の実施形態では、各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
ある特定の実施形態では、連結部分（Ｌ）は以下の式のものであり、
－Ｙ１０－（ＣＨ２）ｎ’－Ｙ２０－（ＣＨ２）ｍ’’－Ｙ３０－
式中、
Ｙ２０は、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、－Ｃ（Ｏ）－、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、およびＣ１－４ハロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｙ１０およびＹ３０は、各々独立して、結合、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、－Ｃ（Ｏ）－、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、各アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、およびＣ１－４ハロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｎ’およびｍ’’は、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。
ある特定の実施形態では、連結部分（Ｌ）は以下の式のものであり、
－Ｙ１０－（ＣＨ２）ｎ’－Ｙ２０－（ＣＨ２）ｐ’－Ｙ３０－
式中、
Ｙ１０、Ｙ２０、およびＹ３０の各々は、独立して、結合、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロアルキレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、－ＣＲ１１０Ｒ１２０－、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、または－Ｃ（Ｏ）－であり、
各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｎ’およびｐ’は、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。
ある特定の実施形態では、Ｌは、生体切断不能な部分を含む。
ある特定の実施形態では、Ｌは、４～７個の鎖原子を有する必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換された４～７員のヘテロシクリレン、または４～７個の鎖原子を有する必要に応じて置換されたヘテロアルキレンを含む。
ある特定の実施形態では、Ｌは、必要に応じて置換されたヘテロシクリレンまたは必要に応じて置換されたヘテロアルキレンを含む。ある特定の実施形態では、Ｌは、必要に応じて置換されたヘテロシクリレンおよび必要に応じて置換されたヘテロアルキレンを含む。
ある特定の実施形態では、Ｌは、必要に応じて置換されたＣ４－１０原子のヘテロアルキレンである。
ある特定の実施形態では、Ｌは、０～３個の必要に応じて置換されたシクロアルキレン、０～３個の必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、０～３個の必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、０～３個の必要に応じて置換されたアリーレン、および０～２個のＣ＝Ｏを含有する、１～１２個の鎖原子のアルキレンまたは２～１２個の鎖原子のヘテロアルキレンの連結部分である。ある特定の実施形態では、Ｌは、０～３個のシクロアルキレン、０～３個のヘテロシクリレン、０～３個のヘテロアリーレン、０～３個のアリーレン、および０～２個のＣ＝Ｏを含有する、１～１２個の鎖原子のアルキレンまたは２～１２個の鎖原子のヘテロアルキレンの連結部分である。ある特定の実施形態では、Ｌは、１～３個のシクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、またはアリーレン環、および０～２個のＣ＝Ｏを含有する、１～１２個の鎖原子のアルキレンまたは２～１２個の鎖原子のヘテロアルキレンの連結部分である。
ある特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２およびＮＨ、ＯまたはＳから各々独立して選択される２個までのヘテロ原子、および必要に応じて１個のＣ＝Ｏを含有する、４～１２個の鎖原子のアルキレンまたは４～１２個の鎖原子のヘテロアルキレンの連結部分である。ある特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２およびＮＨ、ＯまたはＳから各々独立して選択される２個までのヘテロ原子、および必要に応じて１個のＣ＝Ｏを含有する、４～１１個の鎖原子のアルキレンまたは４～１１個の鎖原子のヘテロアルキレンの連結部分である。ある特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２およびＮＨ、ＯまたはＳから各々独立して選択される２個までのヘテロ原子、および必要に応じて１個のＣ＝Ｏを含有する、４～１０個の鎖原子のアルキレンまたは４～１０個の鎖原子のヘテロアルキレンの連結部分である。ある特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２およびＮＨ、ＯまたはＳから各々独立して選択される２個までのヘテロ原子、および必要に応じて１個のＣ＝Ｏを含有する、４～９個の鎖原子のアルキレンまたは４～９個の鎖原子のヘテロアルキレンの連結部分である。ある特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２およびＮＨ、ＯまたはＳから各々独立して選択される２個までのヘテロ原子、および必要に応じて１個のＣ＝Ｏを含有する、４～８個の鎖原子のアルキレンまたは４～８個の鎖原子のヘテロアルキレンの連結部分である。ある特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２およびＮＨ、ＯまたはＳから各々独立して選択される２個までのヘテロ原子、および必要に応じて１個のＣ＝Ｏを含有する、４～７個の鎖原子のアルキレンまたは４～７個の鎖原子のヘテロアルキレンの連結部分である。ある特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２およびＮＨ、ＯまたはＳから各々独立して選択される２個までのヘテロ原子、および必要に応じて１個のＣ＝Ｏを含有する、４～６個の鎖原子のアルキレンまたは４～６個の鎖原子のヘテロアルキレンの連結部分である。本明細書で使用される場合、「鎖原子」は、連結鎖を構成している原子だけを含み、鎖中に水素原子を含まず、原子上の任意の置換基も含まない。例えば、以下の各々は、５個の鎖原子を含む連結部分である。
Figure 2024516024000097
ある特定の実施形態では、連結部分（Ｌ）は以下の式のものであり、
Figure 2024516024000098
Figure 2024516024000099
Figure 2024516024000100
Figure 2024516024000101
 式中、「＊」および波線は、Ｒ１または化合物のＰＡＲＰ結合部分への共有結合を表す（例えば、式Ｉ、ＩＩなどに示される通り）。
ある特定の実施形態では、連結部分（Ｌ）は以下の式のものであり、
Figure 2024516024000102
Figure 2024516024000103
 式中、「＊」および波線は、共有結合を表す。
ある特定の実施形態では、Ｌは、
Figure 2024516024000104
 であり、
ｓは、１、２、または３であり、ｓ’は、０または１であり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｌ’およびＬ’’は、各々独立して、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）、またはＣ＝Ｏから選択される。
ある特定の実施形態では、Ｌは、
Figure 2024516024000105
 であり、式中、Ｌ’およびＬ’’は、各々独立して、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）、またはＣ＝Ｏから選択され、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、ｓは、１、２、または３である。ある特定の実施形態では、ｓは、１または２である。ある特定の実施形態では、ｓは、１である。ある特定の実施形態では、ｓは、２である。ある特定の実施形態では、ｓは、３である。
ある特定の実施形態では、Ｌは、
Figure 2024516024000106
Figure 2024516024000107
 である。
ある特定の実施形態では、Ｌは、
Figure 2024516024000108
 であり、式中、Ｌ’およびＬ’’は、各々独立して、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、またはＣ＝Ｏから選択され、ｓは、１、２、または３である。ある特定の実施形態では、ｓは、１または２である。ある特定の実施形態では、ｓは、１である。ある特定の実施形態では、ｓは、２である。ある特定の実施形態では、ｓは、３である。
ある特定の実施形態では、Ｌは、
Figure 2024516024000109
 であり、式中、Ｌ’およびＬ’’は、各々独立して、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、またはＣ＝Ｏから選択され、ｓ’は、０または１である。ある特定の実施形態では、ｓ’は、０である。ある特定の実施形態では、ｓ’は、１である。
ある特定の実施形態では、Ｌは、
Figure 2024516024000110
 である。
ある特定の実施形態では、Ｌは、
Figure 2024516024000111
 である。
ある特定の実施形態では、Ｌは、
Figure 2024516024000112
 である。
ある特定の実施形態では、Ｌは、
Figure 2024516024000113
 である。
ある特定の実施形態では、Ｌは、
Figure 2024516024000114
 である。
ある特定の実施形態では、Ｌは、
Figure 2024516024000115
Figure 2024516024000116
 である。
ある特定の実施形態では、Ｌ’は、結合である。ある特定の実施形態では、Ｌ’は、ＣＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｌ’は、ＣＨ２ＣＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｌ’は、Ｃ＝Ｏである。
ある特定の実施形態では、Ｌは、
Figure 2024516024000117
 である。
ある特定の実施形態では、Ｌ’’は、結合である。ある特定の実施形態では、Ｌ’’は、ＣＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｌ’’は、ＣＨ２ＣＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｌ’’は、Ｃ＝Ｏである。
ある特定の実施形態では、Ｌは、
Figure 2024516024000118
 である。ある特定の実施形態では、Ｌは、
Figure 2024516024000119
 である。ある特定の実施形態では、Ｌは、
Figure 2024516024000120
 である。
ある特定の実施形態では、Ｌは、
Figure 2024516024000121
Figure 2024516024000122
 である。ある特定の実施形態では、Ｌ’は、結合である。ある特定の実施形態では、Ｌ’は、ＣＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｌ’は、ＣＨ２ＣＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｌ’は、Ｃ＝Ｏである。
ある特定の実施形態では、Ｌは、
Figure 2024516024000123
 である。ある特定の実施形態では、Ｌ’’は、結合である。ある特定の実施形態では、Ｌ’’は、ＣＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｌ’’は、ＣＨ２ＣＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｌ’’は、Ｃ＝Ｏである。
ある特定の実施形態では、連結部分Ｌは以下の式のものであり、
Figure 2024516024000124
Figure 2024516024000125
Figure 2024516024000126
 式中、「＊」および波線は、共有結合を表す。
ある特定の実施形態では、Ｌは、
Figure 2024516024000127
 である。ある特定の実施形態では、Ｌは、
Figure 2024516024000128
 である。
表１に提供される化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供される。
Figure 2024516024000129
Figure 2024516024000130
Figure 2024516024000131
Figure 2024516024000132
Figure 2024516024000133
Figure 2024516024000134
Figure 2024516024000135
Figure 2024516024000136
Figure 2024516024000137
Figure 2024516024000138
Figure 2024516024000139
Figure 2024516024000140
Figure 2024516024000141
Figure 2024516024000142
Figure 2024516024000143
Figure 2024516024000144
治療方法
がんの発症および／または発生を治療、予防、および／または遅延させるために使用することができる化合物が本明細書で提供される。したがって、ある特定の実施形態では、がんを治療するための方法が提供され、これには、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。ある特定の実施形態は、そのような治療の認識された必要性を有する対象における細胞傷害性がん療法の増強方法を提供し、これには、治療的に許容される量の、本明細書に記載の化合物または組成物を対象に投与することが含まれる。
任意のがんを有する患者は、本明細書に記載の化合物および組成物での治療から利益を得る可能性があると企図される。したがって、ある特定の実施形態では、がんは、肝臓がん、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌腫、卵巣癌腫、肺癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌腫、精巣癌腫、軟組織肉腫、慢性リンパ球性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌腫、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌腫、悪性黒色腫、小細胞肺癌腫、胃癌腫、結腸癌腫、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌腫、悪性黒色腫、絨毛癌腫、菌状息肉症、頭頸部癌腫、骨肉腫、膵臓癌腫、急性顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌腫、甲状腺癌腫、食道癌腫、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、腎細胞癌腫、子宮内膜癌腫、真性多血症、本態性血小板増加症、副腎皮質癌腫、皮膚がん、絨毛性新生物、前立腺癌腫、神経膠腫、乳がん、または前立腺がんである。ある特定の実施形態では、がんは、膀胱がん、白血病（例えば、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬなど）またはリンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、低悪性度リンパ腫、高悪性リンパ腫））などの血液がん、肺がん（例えば、小細胞肺がん）、乳がん、ファロピウス管がん、多形性膠芽細胞腫、頭頸部がん、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、腹膜がん、前立腺がん、精巣がん、皮膚がん（例えば、黒色腫）、または子宮がんである。ある特定の実施形態では、がんは、膀胱がん、乳がん、ファロピウス管がん、卵巣がん、前立腺がん、腹膜がん、精巣がん、子宮内膜がん、または子宮がんである。
ある特定の実施形態では、がんは、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、真性多血症、絨毛性新生物、および卵巣癌腫である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は、その特定の核内受容体を標的とするエピトープを含むことによって、限定されないが、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、および／またはグルココルチコイド受容体などの特定の受容体を過剰発現するがんを標的とするように調整される。エピトープは、その特定の受容体を標的とするステロイドホルモンまたは任意の非ステロイド性薬物に由来し得る。
ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体過剰発現がんを治療または予防する方法が提供され、これには、少なくとも１つの核内ペイロードおよび少なくとも１つのアンドロゲン受容体標的化エピトープを含む有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。そのような方法によって治療されることが企図される特定のがんには、前立腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、膀胱がんまたは肝臓がんが含まれるが、これらに限定されない。転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）を治療または予防する方法も提供され、これには、有効量の、本明細書に記載の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。
ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体を過剰発現するがんを治療または予防する方法が提供され、これには、有効量の少なくとも１つの核内ペイロードおよび少なくとも１つのアンドロゲン受容体標的化エピトープを含む化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。
ある特定の実施形態では、がんは、前立腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、膀胱がん、または肝臓がんである。ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体標的化エピトープは、アンドロゲン受容体アゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、プロゲスチン、またはエストロゲンを含む。ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体標的化エピトープは、エノボサーム、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、ケトコナゾール、アビラテロン、ダロルタミド、またはそれらの類似体を含む。ある特定の実施形態では、アンドロゲン受容体標的化エピトープは、エノボサーム、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、エストラムスチン、ケトコナゾール、アビラテロン、またはそれらの類似体を含む。ある特定の実施形態では、核内ペイロードは、ＰＡＲＰ阻害剤を含む。
ある特定の実施形態では、エストロゲンおよび／またはプロゲステロン受容体を過剰発現するがんを治療または予防する方法が提供され、これには、有効量の少なくとも１つの核内ペイロードならびに少なくとも１つのエストロゲンおよび／またはプロゲステロン受容体標的化エピトープを含む化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。そのような方法によって治療されることが企図される特定のがんには、乳がん、子宮がんまたは卵巣がんが含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、グルココルチコイド受容体過剰発現がんを治療または予防する方法が提供され、これには、少なくとも１つの核内ペイロードおよび少なくとも１つのグルココルチコイド受容体標的化エピトープを含む有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することが含まれる。そのような方法によって治療されることが企図される特定のがんには、乳がん、子宮がんまたは卵巣がんが含まれるが、これらに限定されない。そのような方法によって治療されることが企図される特定のがんには、前立腺、可能性として乳房、子宮、卵巣が含まれるが、これらに限定されない。
乳がんには、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）および浸潤性乳がんが含まれる。乳がんは、乳管、泌乳小葉、および結合組織で発生し得る。乳がんには、エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性およびホルモン受容体（ＨＲ）陰性が含まれ、グループ３（ＨＥＲ－２陽性）またはグループ４（基底様）に分類することもできる。
前立腺がんは、男性の生殖器系の腺である前立腺に発生するがんである。これは、前立腺の細胞が変異し、制御されずに増え始めるときに発生する。これらの細胞は、前立腺から、事実上体の任意の他の部分、他の組織の中でも特に骨およびリンパ節だけでなく、腎臓、膀胱、さらには脳に転移する可能性がある（転移性前立腺がん）。前立腺がんは、疼痛、排尿困難、性交中の問題、勃起不全を引き起こす可能性がある。他の症状が、疾患の後期に発生する可能性がある。前立腺がんの検出率は世界中で大きく異なり、南アジアおよび東アジアは、ヨーロッパ、および特に米国よりも検出頻度が低い。前立腺がんは、５０歳超の男性で最も頻繁に発生し、男性において最も一般的な種類のがんの１つである。しかしながら、前立腺がんが発生した男性の多くは、症状がなく、療法を受けず、最終的には他の原因で死亡する。これは、ほとんどの場合、前立腺がんの成長が遅く、影響を受けるもののほとんどが６０歳超であるためである。したがって、彼らは、前立腺がんとは関係のない原因で死亡することが多い。遺伝学および食事療法を含む多くの要因が、前立腺がんの発生に関係している。前立腺がんの存在は、症状、身体診察、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、または生検によって示され得る。ＰＳＡ検査の精度およびスクリーニングにおけるその有用性についての懸念がある。前立腺がんの疑いがある場合は、典型的には、前立腺の生検を行い、顕微鏡で検査することによって確認される。ＣＴスキャンおよび骨スキャンなどのさらなる検査を実施して、前立腺がんが拡散しているかどうかを判断することができる。主に外科手術および放射線療法、あるいはホルモン療法、化学療法、陽子線療法、凍結手術、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）などの他の治療との組み合わせも企図される。
ある特定の実施形態は、そのような治療の認識された必要性を有する対象におけるＰＡＲＰを阻害する方法を提供し、これには、治療的に許容される量の、本明細書に記載の化合物または組成物を対象に投与することが含まれる。一実施形態では、ＰＡＲＰを阻害することによって寛解される疾患を治療する方法が本明細書で提供され、これには、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。
ある特定の実施形態は、そのような治療の認識された必要性を有する対象における白血病、結腸がん、神経膠芽腫、リンパ腫、黒色腫、乳房の癌腫、または子宮頸癌腫を治療する方法を提供し、これには、治療的に許容される量の、本明細書に記載の化合物または組成物を対象に投与することが含まれる。
いくつかの実施形態では、相同組換え（ＨＲ）依存性ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）修復経路が欠損したがんの治療方法が本明細書で提供され、これには、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。ある特定の実施形態では、がんは、正常細胞と比較して、ＨＲによってＤＮＡ ＤＳＢを修復する能力が低減または抑制されている１つ以上のがん細胞を含む。いくつかの実施形態では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２欠損表現型を有する。いくつかの実施形態では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を欠損している。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の構成成分をコードする遺伝子の突然変異についてヘテロ接合性である個体の治療を伴う。ある特定の実施形態では、個体は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における突然変異についてヘテロ接合性である。いくつかの実施形態では、がんの治療方法は、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、および／または前立腺がんの治療を含む。いくつかの実施形態では、がんの治療方法は、電離放射線または化学療法剤の投与をさらに含む。
ＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）システムの主な機能は、ＤＮＡ複製中に生じ得る単一塩基のミスマッチおよび挿入－欠失ループを排除することである。挿入－欠失ループは、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）としても知られる、マイクロサテライト配列内の短い繰り返し単位の増減に起因する。少なくとも６つの異なるＭＭＲタンパク質が必要である。ミスマッチ認識の場合、ＭＳＨ２タンパク質は修復される病変の種類に応じてＭＳＨ６またはＭＳＨ３のいずれかとヘテロ二量体を形成する（ＭＳＨ６は単一塩基の誤対合の修正に必要であるが、ＭＳＨ３およびＭＳＨ６の両方が挿入－欠失ループの修正に寄与し得る）。ＭＬＨ１およびＰＭＳ２のヘテロ二量体は、ミスマッチ認識複合体とＭＭＲに必要な他のタンパク質との間の相互作用を調和する。これらの追加のタンパク質には、少なくともエキソヌクレアーゼ１（ＥＸＯ１）、おそらくヘリカーゼ、増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）、一本鎖ＤＮＡ結合タンパク質（ＲＰＡ）、ならびにＤＮＡポリメラーゼδおよびεが含まれ得る。ＰＭＳ２に加えて、ＭＬＨ１は、２つの追加タンパク質、ＭＬＨ３およびＰＭＳ１とヘテロ二量体化し得る。最近の知見では、ＰＭＳ２は単一塩基のミスマッチの修正に必要であり、ＰＭＳ２およびＭＬＨ３は両方とも挿入－欠失ループの修正に寄与することが示される。ＭＭＲ以外の機能に必要なヒトＭＭＲタンパク質の追加のホモログが知られている。これらのタンパク質には、減数分裂（およびおそらく有糸分裂）組換えに必要であるが、ＭＭＲに関与するとは思われないＭＳＨ４およびＭＳＨ５が含まれる。
ヒトＭＭＲ遺伝子の生殖系列突然変異は、ヒトにおいて最も一般的ながん症候群の１つである遺伝性非ポリポーシス結腸がん（ＨＮＰＣＣ）に対する感受性を引き起こす。若年齢で診断され、常染色体優性形質として伝達される、過剰な結腸がんおよび定義された範囲の結腸外がんは、症候群の臨床的定義を構成する。ＨＮＰＣＣの特徴であるＭＳＩは、結腸直腸の散発性腫瘍の約１５％～２５％および他の器官にも生じる。国際的な基準によれば、高度のＭＳＩ（ＭＳＩ－Ｈ）は、５つの遺伝子座のうちの２つ以上での不安定性、または研究されたすべてのマイクロサテライト遺伝子座の≧３０％～４０％として定義されるが、より少ない遺伝子座での不安定性はＭＳＩ－低（ＭＳＩ－Ｌ）と呼ばれる。ＭＳＩは、非ＨＮＰＣＣがん（例えば、乳がん、前立腺がん、および肺がん）の中でかなりの割合（腫瘍の２％～５０％）で生じる。不安定なマーカーの割合に基づいて、カテゴリーＭＳＳ、ＭＳＩ－Ｌ、およびＭＳＩ－Ｈは、ＨＮＰＣＣがんと同様にこれらのがんにおいて区別することができる。一実施形態では、ミスマッチＤＮＡ修復経路が欠損しているがんを治療するための方法である。別の実施形態では、ＤＮＡ修復経路の低減または障害によるマイクロサテライト不安定性を示すがんを治療するための方法である。別の実施形態では、ＤＮＡ修復経路の低減または障害によるゲノム不安定性を示すがんを治療するための方法である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、相同組換え（ＨＲ）依存性ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）修復活性が欠損しているがんの治療のための薬品の調製、またはＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性が欠損しているがんの患者の治療において使用され得、これには、治療有効量の化合物または組成物を該患者に投与することが含まれる。
ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路は、相同機序を介してＤＮＡの二本鎖切断（ＤＳＢ）を修復して、連続的なＤＮＡヘリックスを再形成する。ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の構成成分には、ＡＴＭ（ＮＭ＿００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ＿００２８７５）、ＲＡＤ５１Ｌ１（ＮＭ＿００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ＿００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ＿００２８７８）、ＤＭＣ１（ＮＭ＿００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ＿００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ＿００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ＿００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ＿００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ＿０１２４１５）、ＢＲＣＡ１（ＮＭ＿００７２９５）、ＢＲＣＡ２（ＮＭ＿００００５９）、ＲＡＤ５０（ＮＭ＿００５７３２）、ＭＲＥ１１Ａ（ＮＭ＿００５５９０）、およびＮＢＳ１１Ｍ＿００２４８＿５）が含まれるが、これらに限定されない。ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路に関与する他のタンパク質には、ＥＭＳＹなどの調節因子が含まれる（Ｗｏｏｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９１，１２８４－１２８９（２００１）；Ｋｈａｎｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２７（３）：２４７－２５４（２００１）およびＨｕｇｈｅｓ－Ｄａｖｉｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１１５，ｐｐ ５２３－５３５）。
いくつかの実施形態では、ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復が欠損しているがんは、正常細胞と比較して、その経路を介してＤＮＡ ＤＳＢを修復する能力が低減または抑制されている、すなわち、ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の活性が１つ以上のがん細胞で低減または抑制されている１つ以上のがん細胞を含む。
ある特定の実施形態では、ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の１つ以上の構成成分の活性は、ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復が欠損しているがんを有する個体の１つ以上のがん細胞において抑制される。ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の構成成分には、上記の構成成分が含まれる。
いくつかの実施形態では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２欠損表現型を有する、すなわち、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２活性は、がん細胞において低減または抑制される。ある特定の実施形態では、この表現型を有するがん細胞は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２を欠損している、すなわち、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２の発現および／または活性は、例えば、コード核酸における突然変異または多型によって、または調節因子をコードする遺伝子、例えば、ＢＲＣＡ２調節因子をコードするＥＭＳＹ遺伝子の増幅、突然変異、または多型によって、または遺伝子プロモーターのメチル化などの後成的な機序によって、がん細胞において低減または抑制される。
ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２は腫瘍抑制因子であり、その野生型対立遺伝子はヘテロ接合性保因者の腫瘍において高い頻度で失われる。ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２の突然変異は乳がんに関連している。ＢＲＣＡ２結合因子をコードするＥＭＳＹ遺伝子の増幅は、乳がんおよび卵巣がんに関連している（Ｊａｓｉｎ Ｍ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２１（５８），８９８１－９３（２００２）、Ｔｕｔｔ，ｅｔ ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，８（１２），５７１－６，（２００２）、およびＲａｄｉｃｅ，Ｐ．Ｊ．，Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２１（３ Ｓｕｐｐｌ），９－１２（２００２））。
ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２の突然変異の保因者も、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がんのリスクが高い。
いくつかの実施形態では、個体は、ＢＲＣＡ１および／もしくはＢＲＣＡ２またはその調節因子における突然変異および多型などの１つ以上の変異についてヘテロ接合性である。ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２の変異の検出は、例えば、ＥＰ６９９ ７５４、ＥＰ７０５ ９０３、Ｎｅｕｈａｕｓｅｎ，Ｓ．Ｌ．ａｎｄ Ｏｓｔｒａｎｄｅｒ，Ｅ．Ａ．，Ｇｅｎｅｔ．Ｔｅｓｔ，１，７５－８３（１９９２）、Ｊａｎａｔｏｖａ Ｍ．，ｅｔ ａｌ，Ｎｅｏｐｌａｓｍａ，５０（４），２４６－５０（２００３）に記載されている。ＢＲＣＡ２結合因子ＥＭＳＹの増幅の決定は、Ｈｕｇｈｅｓ－Ｄａｖｉｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１１５，５２３－５３５に記載されている。
ある特定の場合では、がんに関連する突然変異および多型は、変異型核酸配列の存在を検出することによって核酸レベルで、または変異型（すなわち、変異体または対立遺伝子変異型）ポリペプチドの存在を検出することによってタンパク質レベルで検出される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、再発したか、または難治性になっている患者に有用であることが企図される。「再発した」という用語は、軽快期間後に再出現または再成長する疾患（またはがん）を指す。「難治性」という用語は、がんが、治療に応答しない場合、または治療に対する応答があまり長期間継続しない場合を説明するために使用される。例えば、本明細書の化合物は、本明細書に記載のがん療法、例えばエンザルタミドで既に治療された患者のがんを治療するのに有用であり得る。
組成物
本明細書に詳述される化合物のいずれかの組成物（医薬組成物を含む）は、本開示によって包含される。したがって、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。本明細書で提供される医薬組成物は、経口、口腔、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、注入、または皮下注射）、鼻腔、局所、もしくは直腸投与に好適な形態、または吸入による投与に好適な形態をとり得る。
本明細書に記載の化合物は、一態様では、精製された形態であり得る。本明細書に記載される化合物またはその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。特に明記しない限り、「実質的に純粋」は、３５％以下の不純物を含む組成物を指し、不純物は、組成物の大部分を構成する所望の化合物またはその塩以外の化合物を示す。一変形例では、組成物が２５％以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。別の変形例では、組成物が２０％以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。また別の変形例では、組成物が１０％以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。さらなる変形例では、組成物が５％以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。別の変形例では、組成物が３％以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。また別の変形例では、組成物が１％以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。さらなる変形例では、組成物が０．５％以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、活性化合物の医薬組成物への処理を容易にする賦形剤および／または助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用することを含む、任意の様式で製剤化される。いくつかの実施形態では、適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。様々な実施形態では、任意の技法、担体、および賦形剤が好適なものとして使用される。
本明細書に記載の化合物と、薬学的に許容される希釈剤（複数可）、賦形剤（複数可）、および／または担体（複数可）とを含む医薬組成物が本明細書で提供される。加えて、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、併用療法と同様に、本明細書に記載の化合物が他の有効成分と混合される医薬組成物として投与される。
本明細書で使用される場合、医薬組成物は、本明細書に記載の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される治療または使用の方法を実施することは、治療有効量の、本明細書で提供される化合物を含む医薬組成物を投与または使用することを含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、治療される疾患または状態を有する哺乳動物にそのような医薬組成物を投与することを含む。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力、および他の要因に応じて大きく異なる。様々な実施形態では、本明細書に記載の化合物は、単独で、または混合物の構成成分として１つ以上の治療剤と組み合わせて使用される。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、静脈内注射用に製剤化される。ある特定の態様では、本明細書で提供される静脈内注射製剤は、水溶液として、いくつかの実施形態では、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合性のある緩衝液に製剤化される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、経粘膜投与用に製剤化される。いくつかの態様では、経粘膜製剤は、透過される障壁に適切な浸透剤を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、他の非経口注射用に製剤化され、適切な製剤は、水溶液または非水溶液を含み、一実施形態では、生理学的に適合性のある緩衝液または賦形剤を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。ある特定の態様では、本明細書で提供される経口製剤は、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に製剤化される本明細書に記載の化合物を含む。そのような担体は、治療される患者による経口摂取のために、本明細書に記載の化合物を、錠剤、粉末、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液などとして製剤化することを可能にする。
いくつかの実施形態では、経口使用のための医薬組成物は、１つ以上の固体賦形剤と、本明細書に記載の化合物のうちの１つ以上とを混合し、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、所望する場合、好適な助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得られる。好適な賦形剤には、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類などの充填剤；例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどの他のものが含まれる。所望する場合、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸、またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤が必要に応じて添加される。
ある特定の実施形態では、好適なコーティングをなどを有する糖衣錠コアとして製剤化された医薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、濃縮糖溶液は、好適なコーティングを形成する際に使用され、必要に応じて、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含む。いくつかの実施形態では、染料および／または顔料は、例えば、活性化合物用量の異なる組み合わせを同定するために、または特徴付けるために、錠剤、糖衣錠、および／またはそれらのコーティングに添加される。
ある特定の実施形態では、使用され得る医薬組成物は、ゼラチン製の押し込み型カプセル、ならびにゼラチン製の軟密封カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む経口的に含む。いくつかの実施形態では、押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、澱粉などの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに必要に応じて安定剤と混合して有効成分を含む。ある特定の実施形態では、軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁される。加えて、安定剤が必要に応じて添加される。ある特定の実施形態では、経口投与用の製剤は、そのような投与に好適な投与量である。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、口腔または舌下投与用に製剤化される。ある特定の実施形態では、口腔または舌下用組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤、またはゲルの形態をとる。ある特定の実施形態では、非経口注射は、ボーラス注射または持続注入を伴う。いくつかの実施形態では、注射用製剤は、防腐剤が添加された、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与容器で提示される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の減菌懸濁液、溶液、またはエマルジョンとして非経口注射に好適な形態であり、必要に応じて、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの調合剤を含む。非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。いくつかの実施形態では、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製される。好適な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。ある特定の実施形態では、水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含む。必要に応じて、懸濁液は、化合物の溶解度を増加させて、高濃度溶液の調製を可能にする好適な安定剤または薬剤も含む。代替の実施形態では、有効成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、減菌発熱性物質除去水で構成するための粉末形態である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は局所投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香油、クリーム、または軟膏などの様々な局所投与可能な組成物に製剤化される。そのような医薬化合物は、必要に応じて、可溶化剤、安定剤、張度増強剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、緩衝液、および／または防腐剤を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、本明細書に記載の化合物の経皮投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、そのような組成物の投与は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを用いる。ある特定の実施形態では、組成物は、親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液であり、ポリマーまたは付着剤に溶解および／または分散される。そのようなパッチには、医薬品の継続的、脈動性、またはオンデマンド送達用に構築されたものが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の経皮送達は、イオン泳動的パッチなどを使用することによって達成される。ある特定の実施形態では、速度制御膜を使用することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内に化合物を捕捉することによって、吸収速度を遅らせる。逆に、吸収促進剤は、吸収を増加させるために必要に応じて使用される。吸収促進剤および担体には、化合物が皮膚を通過するのを助ける吸収性の薬学的に許容される溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、必要に応じて担体と共に化合物を含むリザーバ、必要に応じて制御された所定の速度で長期間にわたって化合物を宿主の皮膚に送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定する手段を含む、包帯の形態である。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、吸入による投与用に製剤化される。ある特定の実施形態では、吸入用に製剤化されたそのような医薬組成物において、本明細書に記載の化合物は、エアロゾル、ミスト、または粉末としての形態である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用して、加圧パックまたは噴霧器からエアゾルスプレー提示の形態で都合よく送達される。加圧エアロゾルのある特定の態様では、定量を送達するためのバルブを提供することにより、投与量単位を決定することができる。ある特定の実施形態では、ほんの一例として、吸入器または吹入器で使用するためのゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジが製剤化され、これは、本明細書に記載の化合物の粉末ミックスおよびラクトースまたは澱粉などの好適な粉末基材を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、浣腸、直腸ゲル、直腸泡剤、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または滞留浣腸などの直腸組成物に製剤化される。ある特定の実施形態では、直腸組成物は、必要に応じて、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基材、ならびにポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーを含む。組成物のある特定の坐剤形態では、必要に応じてカカオバターと組み合わせて、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスが最初に融解される。
本明細書で提供される様々な実施形態では、医薬組成物は、活性化合物の薬学的に許容される調製物への処理を容易にする賦形剤および助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の様式で製剤化される。ある特定の実施形態では、適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。様々な実施形態では、技法、担体、および賦形剤のいずれかが好適なものとして使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、粉砕（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、捕捉、または圧縮プロセスなどによる従来の様式で製造される。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、遊離酸または遊離塩基の形態、または薬学的に許容される塩の形態の有効成分として本明細書に記載の本明細書に記載の化合物とを含む。加えて、本明細書に記載の方法および医薬組成物には、Ｎ－オキシド、結晶形態（多形としても知られる）、ならびに同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用が含まれる。場合によっては、本明細書に記載の化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体は、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記載の化合物の溶媒和および非溶媒和形態が本明細書に含まれる。溶媒和化合物には、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒で溶媒和されるものが含まれる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書に開示されると見なされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、他の薬剤または医薬品、担体、アジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液を含む。追加の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、他の治療的に有用な物質も含む。
本明細書に記載の化合物を含む組成物を調製するための方法は、固体、半固体、または液体を形成するために、１つ以上の不活性で薬学的に許容される賦形剤または担体と共に化合物を製剤化することを含む。固体組成物としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、および坐剤が挙げられるが、これらに限定されない。液体組成物は、本明細書に開示される化合物が溶解されている溶液、化合物を含むエマルジョン、または化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含む溶液を含む。半固体組成物としては、ゲル、懸濁液、およびクリームが挙げられるが、これらに限定されない。様々な実施形態では、組成物は、液体溶液もしくは懸濁液、使用前の液体での溶液または懸濁液に好適な固体形態、またはエマルジョンとしてである。これらの組成物は、必要に応じて、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの少量の非毒性の補助物質を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物を含む組成物は、薬剤が溶液中、懸濁液中、またはその両方に存在する液体の形態をとる。いくつかの実施形態では、組成物が溶液または懸濁液として投与される場合、薬剤の第１の部分は溶液中に存在し、薬剤の第２の部分は、粒子形態で液体マトリックス中の懸濁液中に存在する。いくつかの実施形態では、液体組成物は、ゲル製剤を含む。他の実施形態では、液体組成物は水性である。
有用な水性懸濁液は、必要に応じて、懸濁剤として１つ以上のポリマーを含む。有用なポリマーとしては、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマー、および架橋カルボキシル含有ポリマーなどの水不溶性ポリマーが挙げられる。有用な組成物は、必要に応じて、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
有用な組成物は、必要に応じて、本明細書に記載の化合物の溶解度を助けるための可溶化剤を含む。「可溶化剤」という用語は、一般に、ミセル溶液または薬剤の真溶液の形成をもたらす薬剤を含む。可溶化剤には、ある特定の許容される非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０、および眼科的に許容されるグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール４００、およびグリコールエーテルが含まれる。
有用な組成物は、必要に応じて、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸を含む１つ以上のｐＨ調整剤または緩衝剤；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリス－ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびにクエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの緩衝液を含む。そのような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のｐＨを許容範囲に維持するのに必要な量で含まれる。
有用な組成物は、必要に応じて、組成物の浸透圧を許容範囲にするのに必要な量で１つ以上の塩を含む。そのような塩としては、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムの陽イオンを有するもの、および塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、または亜硫酸水素塩の陰イオンが挙げられる。好適な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムが挙げられる。
ある特定の有用な組成物は、必要に応じて、微生物活性を阻害するための１つ以上の防腐剤を含む。好適な防腐剤としては、メルフェンおよびチオメルサールなどの水銀含有物質；安定化二酸化塩素；ならびに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物が挙げられる。
いくつかの有用な組成物は、必要に応じて、物理的安定性を高めるために、または他の目的のために、１つ以上の界面活性剤を含む。好適な非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油、ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、およびオクトキシノール４０が挙げられる。
ある特定の有用な組成物は、必要に応じて、化学的安定性を高めるために、必要に応じて１つ以上の抗酸化剤を含む。好適な抗酸化剤としては、ほんの一例として、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
いくつかの実施形態では、水性懸濁液組成物は、単一用量または再密閉不可能な容器に包装される。代替の実施形態では、複数回用量の再密閉可能な容器が使用され、その場合、組成物に防腐剤を含めることが典型的である。
様々な実施形態では、疎水性医薬化合物のための任意の送達システムが用いられる。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬物の送達ビヒクルまたは担体の例である。ある特定の実施形態では、Ｎ－メチルピロリドンなどのある特定の有機溶媒が用いられる。いくつかの実施形態では、化合物は、治療剤を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放性システムを使用して送達される。本明細書の実施形態では、様々な徐放性材料が利用される。ある特定の実施形態では、徐放性カプセルは、化合物を数週間～１００日間超放出する。いくつかの実施形態では、治療用試薬の化学的性質および生物学的安定性により、タンパク質安定化のための追加の戦略が用いられる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤または組成物は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および他の一般的な安定剤から利益を得、かつ／または必要に応じてそれらを含む。そのような安定剤の例としては、（ａ）約０．５％～約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％～約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％～約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ～約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％～約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％～約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％～約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（１）ポリ硫酸ペントサンおよび他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛などの二価の陽イオン、または（ｎ）それらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
投薬および治療レジメン
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物（複数可）を含む組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与される。ある特定の治療用途において、組成物は、疾患または状態の症状を治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患または状態に罹患している患者に投与される。いくつかの実施形態では、この使用のための有効な量は、疾患または状態の重症度および経過、以前の療法、患者の健康状態、体重、および薬物に対する応答、ならびに治療する医師の判断に依存するであろう。ある特定の場合では、介護者が日常的な実験（用量漸増臨床試験を含むがこれに限定されない）によってそのような治療有効量を決定することが適切であると考えられる。
ある特定の予防的用途において、本明細書に記載の化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、または状態に感受性があるか、そうでなければそのリスクがある患者に投与される。いくつかの実施形態では、投与される量は、「予防的に有効な量または用量」であると定義される。この使用のある特定の実施形態では、投与される化合物の正確な量は、患者の健康状態、体重などに依存する。いくつかの実施形態では、介護者が日常的な実験（例えば、用量漸増臨床試験）によってそのような予防的に有効な量を決定することが適切であると考えられる。ある特定の実施形態では、患者に使用される場合、この使用のための有効量は、疾患、障害、または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、および薬物に対する応答、ならびに治療する医師の判断に依存するであろう。
ある特定の場合では、患者の状態は、本明細書に記載の化合物または組成物の投与後に改善しないか、または顕著に改善せず、医師の裁量により、化合物の投与は、必要に応じて、患者の疾患または状態の症状を寛解させるか、そうでなければそれを制御または制限するために、慢性的に、すなわち患者の生涯を含む長期間投与される。
患者の状態が改善するか、または実質的に改善しないある特定の場合では、医師の裁量により、化合物の投与は、必要に応じて継続的に与えられる。あるいは、投与される薬物の用量は、必要に応じて、一時的に低減されるか、またはある特定の期間の間一時的に中断される（すなわち、「休薬」）。ある特定の実施形態では、休薬期間の長さは、２日～１年の間で変動し、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日が挙げられる。休薬期間中の用量低減としては、約１０％～約１００％への低減が挙げられ、ほんの一例として、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％が挙げられる。
ある特定の実施形態では、患者の状態の改善が生じた後、必要に応じて維持用量が投与される。いくつかの実施形態では、例えば、維持用量の投与量、または投与の頻度、あるいはその両方は、症状の関数として、改善された疾患、障害、または状態が保持されるレベルまで低減される。しかしながら、ある特定の実施形態では、患者は、症状の任意の再発時に、長期的に断続的な治療を必要に応じて与えられる。
ある特定の実施形態では、有効量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患、または状態、およびその重症度、治療を必要とする対象または宿主のアイデンティティ（例えば、体重）などの要因に応じて変動する。いくつかの実施形態では、それにも関わらず、有効量は、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療される状態、および治療される対象または宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に従って決定される。しかしながら、ある特定の実施形態では、成人の治療に用いられる用量は、１日あたり約０．０２～約５０００ｍｇの範囲であり、ある特定の実施形態では、１日あたり約１～約１５００ｍｇである。様々な実施形態では、所望の用量は、単一用量で、または同時に（または短期間にわたって）もしくは適切な間隔で、例えば１日あたり２、３、４つ以上の部分用量として投与される分割用量として都合よく提示される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形である。場合によっては、単位剤形では、製剤は、適切な量の１つ以上の化合物を含む単位用量に分割される。ある特定の実施形態では、単位投与量は、個別の量の製剤を含むパッケージの形態である。非限定的な例は、包装された錠剤またはカプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末である。いくつかの実施形態では、水性懸濁液組成物は、単一用量または再密閉不可能な容器に包装される。代替の実施形態では、複数回用量の再密閉可能な容器が使用され、その場合、組成物に防腐剤を含めることが典型的である。ほんの一例として、非経口注射用の製剤は、いくつかの実施形態では、アンプルを含むがこれに限定されない単位剤形で、または防腐剤が添加された複数回投与容器で提示される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物に適切な１日投与量は、約０．０１～約２．５ｍｇ／体重ｋｇである。いくつかの実施形態では、ヒトを含むがこれに限定されないより大きな対象において示される１日投与量は、約０．５ｍｇ～約１００ｍｇの範囲であり、最大１日４回または徐放性形態を含むが、これらに限定されない分割用量で都合よく投与される。ある特定の実施形態では、経口投与に好適な単位剤形は、約１～約５０ｍｇの有効成分を含む。個々の治療レジメンに関する変数の数が多く、これらの推奨値からのかなりの逸脱は珍しくないため、前述の範囲は単に示唆的なものである。ある特定の実施形態では、投与量は、使用される化合物の活性、治療される疾患または状態、投与様式、個々の対象の要件、治療される疾患または状態の重症度、および開業医の判断に限定されない、いくつかの変数に応じて変更される。
ある特定の実施形態では、そのような治療レジメンの毒性および治療効果は、ＬＤ５０（人口の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（人口の５０％で治療的に有効な用量）の決定を含むがこれらに限定されない、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定される。毒性と治療作用との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。ある特定の実施形態では、高い治療指数を示す化合物が好ましい。いくつかの実施形態では、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータが、ヒトで使用するための様々な投与量を製剤化する際に使用される。ある特定の実施形態では、そのような化合物の投与量は、最小の毒性を有するＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。ある特定の実施形態では、投与量は、用いられる剤形および利用される投与経路により、この範囲内で変動する。
ある特定の実施形態では、開示される化合物は、化合物が由来する未修飾の核内ペイロードと比較して、核標的に対する親和性の増加、効力の増加、または治療指数の増加を示す。ある特定の実施形態では、このより高い親和性、効力、または治療指数は、より低い用量の投与を可能にし、したがって毒性の可能性を低減し、治療指数を改善し、治療の全体的なコストを低減するなどの利益を提供し得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物の投与に適切な１日投与量は、未修飾核内ペイロードの推奨日用量の１００％未満、または未修飾の核内ペイロードの推奨日用量の約９０％未満、または約８０％未満、または約７０％未満、または約６０％未満、または約５０％未満、または約４０％未満、または約２０％～約９０％、または約３０％～約９０％、または約４０％～約９０％、または約５０％～約９０％、または約６０％～約９０％、または約７０％～約９０％、または約２０％～約８０％、または約３０％～約８０％、または約４０％～約８０％、または約５０％～約８０％、または約６０％～約８０％、または約７０％～約８０％、または約２０％～約７０％、または約３０％～約７０％、または約４０％～約７０％、または約５０％～約７０％、または約６０％～約７０％である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酵素ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）によって媒介される疾患もしくは状態の治療のための、または酵素ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害が疾患もしくは状態を寛解させる薬品の調製または製造に使用される。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象において本明細書に記載の疾患または状態のいずれかを治療するための方法は、該対象に対する治療有効量で、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるＮ－オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容されるプロドラッグ、または薬学的に許容される溶媒和物を含む医薬組成物の投与を伴う。
併用療法
本明細書に記載の化合物もまた、他の有効成分と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせは、治療される状態、成分の交差反応性、および組み合わせの薬理学的特性に基づいて選択される。一実施形態では、本開示は、別のがん治療などの別の薬剤または治療方法と組み合わせて使用される、本明細書に記載される化合物の使用を提供する。例えば、がんを治療する場合、組成物は、他の抗がん化合物（パクリタキセルまたはラパマイシンなど）と組み合わせることができる。
患者への同時または連続投与のために、本開示の化合物を単一剤形に１つ以上の他の有効成分と組み合わせることも可能である。併用療法は、同時または連続レジメンとして投与することができる。連続して投与される場合、組み合わせは２回以上の投与で投与することができる。
併用療法は、「相乗効果」および「相乗的」、すなわち、一緒に使用される有効成分が、化合物を別々に使用することから生じる作用の合計よりも大きい場合に達成される作用をもたらし得る。相乗的作用は、有効成分が、（１）共製剤化され、複合剤において同時に投与もしくは送達される、（２）交互に、または別々の製剤として並行して送達される、または（３）他のレジメンにより送達される場合に達成され得る。交互療法で送達される場合、化合物が、例えば、別個の錠剤、ピル、もしくはカプセルで、または別個の注射器で異なる注射によって連続して投与または送達される場合、相乗的作用が達成され得る。一般に、交互療法中、各有効成分の有効投与量は、連続して、すなわち連続的に投与されるが、併用療法では、２つ以上の有効成分の有効投与量が一緒に投与される。相乗的な抗がん作用は、組み合わせの個々の化合物の予測された純粋な相加作用よりも大きい抗がん作用を意味する。
患者への本開示の化合物および組成物の投与は、もしあれば毒性を考慮に入れて、化学療法剤の投与のための一般的なプロトコルに従う。必要に応じて、治療サイクルを繰り返すことが予想される。様々な標準的な療法または補助的ながん療法、ならびに外科的介入が、記載された活性剤（複数可）と組み合わせて適用され得ることも企図される。これらの療法には、化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法、および外科手術が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書においてがんを治療するための方法が提供され、これには、電離放射線または１つ以上の化学療法剤と組み合わせて、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、電離放射線または１つ以上の化学療法剤と同時に投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、電離放射線または１つ以上の化学療法剤と共に連続して投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書においてがんを治療するための方法が提供され、これには、電離放射線および１つ以上の化学療法剤と組み合わせて、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、電離放射線および１つ以上の化学療法剤と同時に投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、電離放射線および１つ以上の化学療法剤と連続して投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書においてがんを治療するための方法が提供され、これには、電離放射線と組み合わせて、治療有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。ある特定の実施形態では、放射線は、約２．５Ｇｙ／日、または約２．０Ｇｙ／日、または約１．８Ｇｙ／日、または約１．６Ｇｙ／日、または約１．４Ｇｙ／日、または約１．２Ｇｙ／日未満の線量で投与される。ある特定の実施形態では、約２．５Ｇｙ、または約２．０Ｇｙ、または約１．８Ｇｙ、または約１．６Ｇｙ、または約１．４Ｇｙ、または約１．２Ｇｙ未満の線量が週に約５回投与される。ある特定の実施形態では、放射線は、約２．５Ｇｙ／日、または約２．０Ｇｙ／日、または約１．８Ｇｙ／日、または約１．６Ｇｙ／日、または約１．４Ｇｙ／日、または約１．２Ｇｙ／日未満の線量で投与される。ある特定の実施形態では、約２．５Ｇｙ、または約２．０Ｇｙ、または約１．８Ｇｙ、または約１．６Ｇｙ、または約１．４Ｇｙ、または約１．２Ｇｙ未満の線量が週に約６回投与される。本明細書に記載の化合物または組成物と組み合わせて放射線を投与することにより、血管および神経の破壊による外科的前立腺切除のインポテンスおよび失禁などの有害な副作用を回避する一方で、前立腺特異的化学的前立腺切除を達成することができることが企図される。
がん療法には、化学および放射線の両方に基づく治療を用いる様々な併用療法も含まれる。併用化学療法には、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タキソテール、タモキシフェン、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡＲ（登録商標）（塩酸エルロチニブ）、ＥＧＦＲに対する抗体、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）、イントロン、ａｒａ－Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン（ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（セツキシマブ）、リポソーム、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レトロゾール（Lerozole）、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆｏｍｉｄｅ）、リツキシマブ、Ｃ２２５、Ｃａｍｐａｔｈ、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ １６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、パクリタキセル、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル－タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金、５－フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびメトトレキサート、または前述の任意の類似体もしくは誘導体変異型などの化学療法剤の使用が含まれる。
放射線療法などのＤＮＡ損傷を引き起こす他の要因には、ガンマ線、Ｘ線、および／または腫瘍細胞への放射性同位元素の直接送達として一般的に知られているものが広く使用されている。マイクロ波および紫外線照射など、他の形態のＤＮＡ損傷因子も企図される。これらの要因はすべて、ＤＮＡ、ＤＮＡの前駆体、ＤＮＡの複製および修復、ならびに染色体の組み立ておよび維持に対する広範囲の損傷に影響を与える可能性が最も高い。Ｘ線の線量範囲は、長期間（例えば、３～４週間）の５０～２００レントゲンの１日線量から、２０００～６０００レントゲンの単回線量の範囲である。放射性同位元素の線量範囲は大きく異なり、同位体の半減期、放射される放射線の強度および種類、ならびに腫瘍性細胞による取り込みに依存する。細胞に適用される場合、「接触」および「曝露」という用語は、治療構築物および化学療法剤または放射線治療剤が標的細胞に送達されるか、または標的細胞と直接並置されるプロセスを説明するために本明細書で使用される。細胞の死滅または停滞を達成するために、両方の薬剤は、細胞を死滅させるか、または細胞が分裂するのを防ぐのに有効な合計量で細胞に送達される。
免疫療法は、一般に、がん細胞を標的とし、破壊するために免疫エフェクター細胞および分子の使用に依存する。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面上の何らかのマーカーに特異的な抗体であり得る。抗体単独で療法のエフェクターとして機能する場合もあれば、他の細胞を動員して実際に細胞死滅に影響を与える場合もある。抗体はまた、薬物または毒素（化学療法剤、放射性ヌクレオチド、リシンＡ鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など）にコンジュゲートされ得、単に標的化剤として機能する。あるいは、エフェクターは、腫瘍細胞標的と直接的または間接的のいずれかで相互作用する表面分子を運ぶリンパ球であり得る。様々なエフェクター細胞には、細胞傷害性Ｔ細胞およびＮＫ細胞が含まれる。
したがって、免疫療法は、遺伝子治療と併せて、併用療法の一部として使用することができる。併用療法の一般的なアプローチについては、以下で考察される。一般に、腫瘍細胞は、標的化に適している、すなわち他の細胞の大部分には存在しない何らかのマーカーを持たなければならない。多くの腫瘍マーカーが存在し、これらのいずれも、本開示の文脈での標的化に好適であり得る。一般的な腫瘍マーカーとしては、がん胎児抗原、前立腺特異抗原、尿路腫瘍関連抗原、胎児抗原、チロシナーゼ（ｐ９７）、ｇｐ６８、ＴＡＧ－７２、ＨＭＦＧ、シアリルルイス抗原、ＭｕｃＡ、ＭｕｃＢ、ＰＬＡＰ、エストロゲン受容体、ラミニン受容体、ｅｒｂ Ｂ、およびｐ１５５が挙げられる。
さらに別の実施形態では、二次治療は、治療用ポリヌクレオチドが第１の化学療法剤の前、後、または同時に投与される二次遺伝子療法である。遺伝子産物をコードするベクターと併せて化学療法剤を送達することは、標的組織に対して組み合わされた抗過剰増殖作用を有する。
がんを有する個人の約６０％は、予防的、診断的、または病期診断、根治的、および姑息的手術を含む何らかの種類の外科手術を受ける。根治的外科手術は、本開示の治療、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、および／または代替療法などの他の療法と併せて使用することができるがん治療である。根治的外科手術には、がん性組織のすべてまたは一部を物理的に除去、摘出、および／または破壊する切除が含まれる。腫瘍切除は、腫瘍の少なくとも一部を物理的に除去することを指す。腫瘍切除に加えて、外科手術による治療には、レーザー手術、凍結手術、電気外科手術、および顕微鏡制御手術（モース手術）が含まれる。さらに、本開示は、表在性がん、前がん、または偶発的な量の正常組織の除去と併せて使用され得ることが企図される。
本明細書に記載される化合物または組成物の投与は、数分から数週間の範囲の間隔で、他の抗がん剤または治療の前または後に行うことができる。他の抗がん剤および発現構築物が別々に適用される実施形態では、一般に、薬剤および発現構築物が依然として細胞に対して有利な複合作用をもたらすことができるように、各送達時間の間に有意な期間が経過しないことを確実にする。例えば、そのような場合、細胞、組織、または生物を、２、３、４つ以上のモダリティで実質的に同時に（すなわち、約１分以内に）活性剤（複数可）と接触させ得ることが企図される。他の態様では、１つ以上の薬剤は、活性剤（複数可）の投与前および／または投与後、約１分、約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４５分、約６０分、約２時間、約３時間、約４時間、約６時間、約８時間、約９時間、約１２時間、約１５時間、約１８時間、約２１時間、約２４時間、約２８時間、約３１時間、約３５時間、約３８時間、約４２時間、約４５時間以内、約４８時間以上までに投与され得る。ある特定の他の実施形態では、薬剤は、活性剤（複数可）の投与前および／または投与後約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約８日、約９日、約１２日、約１５日、約１６日、約１８日、約２０日以内、約２１日までに投与され得る。しかしながら、場合によっては、それぞれの投与の間に数週間（例えば、約１、約２、約３、約４、約６、または約８週間以上）が経過する、治療期間を大幅に延長することが望ましい場合がある。
キット
本明細書に記載の化合物または組成物を含む抗がん作用を達成するために使用するためのキットが提供される。ある特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載の化合物または組成物の単位用量およびそれを投与するための説明書を含む。ある特定の態様では、キットは、抗がん療法に好適な第２の薬物、または追加の抗がん療法（放射線または遺伝子療法など）を共投与するための説明書をさらに含む。別の態様では、抗がん作用を達成するために使用するためのキットは、低用量（例えば、約５００ｍｇ／日未満、または約４００ｍｇ／日未満、または約３００ｍｇ／日未満、または約２００ｍｇ未満）の本明細書に記載の化合物または組成物、および抗がん療法に好適な第２の薬物を含む。さらに別の変形例では、抗がん作用を達成するために使用するためのキットは、高用量（例えば、約５００ｍｇ／日超）の本明細書に記載される化合物または組成物、および抗がん療法に好適な第２の薬物を含む。
薬品の製造方法
本開示のさらなる態様では、薬品の製造における本明細書に記載の化合物および組成物の使用が提供される。特に、がん、または少なくとも部分的にＰＡＲＰの阻害などによるＤＮＡ修復および／または転写活性化を遮断することによって媒介され得る疾患もしくは状態の治療に使用するための薬品の製造が提供される。さらに、本明細書に記載の化合物の医薬組成物は、少なくとも部分的にＰＡＲＰの阻害によって媒介され得る疾患または状態の治療に使用するための薬品の製造に使用することも意図される。
番号付き実施形態
実施形態１． 式ＩＩの化合物：
Figure 2024516024000145
 またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩［式中、
Ａ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ａ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ａ３は、ＮまたはＣＲ３であり、
Ａ４は、Ｃであり、
Figure 2024516024000146
 は、二重結合であるか、またはＡ４は、ＣＨであり、
Figure 2024516024000147
 は、単結合であるか、またはＡ４は、Ｎであり、
Figure 2024516024000148
 は、単結合であり、
Ｌは、共有結合または連結部分であり、
Ｒ１は、核内受容体標的化エピトープであり、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ３は、水素であるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、６員のヘテロシクリルもしくは６員のヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、水素、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、１～５個のＲ５で必要に応じて置換されており、
各Ｒ５は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、またはＣ２－１２アルキニルであり、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、またはＣ２－１２アルキニルは、独立して、１～５個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルであるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
式Ｉの化合物の任意の水素原子は、Ｌ－Ｒ１への結合で置き換えられる］。
実施形態２． 式ＩＩＡ：
Figure 2024516024000149
 によって表される、実施形態１の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態３． 式ＩＩＢ：
Figure 2024516024000150
 によって表される、実施形態１の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態４． 式ＩＩＣ：
Figure 2024516024000151
 によって表される、実施形態１の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態５． 式ＩＩＤ：
Figure 2024516024000152
 によって表される、実施形態１の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態６． 式ＩＩＥ
Figure 2024516024000153
 によって表される、実施形態１の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態７． 式ＩＩＦ
Figure 2024516024000154
 によって表される、実施形態１の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態８． 式ＩＩＧ
Figure 2024516024000155
 によって表される、実施形態１の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態９． Ｌが、以下の式のものであり、
－Ｙ１０－（ＣＨ２）ｎ－Ｙ２０－（ＣＨ２）ｐ－Ｙ３０－
式中、
Ｙ１０、Ｙ２０、およびＹ３０の各々は、独立して、結合、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロアルキレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、－ＣＲ１１０Ｒ１２０－、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、または－Ｃ（Ｏ）－であり、
各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｎおよびｐは、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である、先行する実施形態のいずれかの化合物。
実施形態１０． Ｌが、生体切断不能な部分を含む、先行する実施形態のいずれかの化合物。
実施形態１１． Ｌが、必要に応じて置換されたアルキレンまたは必要に応じて置換されたヘテロアルキレンである、先行する実施形態のいずれかの化合物。
実施形態１２． Ｌが、４～７個の鎖原子を有する必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換された４～７員のヘテロシクリレン、または４～７個の鎖原子を有する必要に応じて置換されたヘテロアルキレンを含む、先行する実施形態のいずれかの化合物。
実施形態１３． Ｌが、ＣＨ２およびＮＨ、ＯまたはＳから各々独立して選択される２個までのヘテロ原子、および必要に応じて１個のＣ＝Ｏを含有する、４～７個の鎖原子を有するアルキレンまたは４～７個の鎖原子を有するヘテロアルキレンの連結部分である、先行する実施形態のいずれかの化合物。
実施形態１４． 連結部分が、以下の式のものであり、
Figure 2024516024000156
Figure 2024516024000157
 式中、「＊」および波線は、共有結合を表す、先行する実施形態のいずれかの化合物。
実施形態１１． Ｌが、
Figure 2024516024000158
 であり、
ｓが、１、２、または３であり、ｓ’が、０または１であり、
Ｌ’およびＬ’’が、各々独立して、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、またはＣ＝Ｏから選択される、実施形態１～９のいずれか１つの化合物。
実施形態１２． Ｒ１が、ＤＨＴ、テストステロン、ジエノロン、トリエノロン、ドロスタノロール、スタノゾロール（stanzolol）、ＪＮＪ－３７６５４０３２、ＬＧＤ－２２２６、ＬＧＤ－３３０３、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、エノボサルム、ＢＭＳ－５６４９２９、ＰＳ１７８９９０、ＬＧＤ－４０３３（リガンドロール）、ＬＧＤ－２９４１、ＪＮＪ－２８３３０８３５、ＪＮＪ－２６１４６９００、ＬＧＤ－１２１０７１、ＬＧ－１２０９０７、Ｓ－４０５０３、ＲＡＤ－１４０、アセトチオルタミド、アンダリン（Ｓ－４）、ＴＦＭ－４ＡＳ－１、ＹＫ－１１、ＭＫ－０７７３（ＰＦ－０５３１４８８２）、ＧＳＫ２８４９４６６、ＧＳＫ２８８１０７８、ＧＳＫ８６９８、ＧＳＫ４３３６、ＡＣＰ－１０５、ＴＴ７０１、ＬＹ２４５２４７３、エストラジオール、フルベストラント、ＡＲＮ－８１０（ＧＤＣ－８１０）、ＧＷ５６３８、ＡＺＤ９４９６、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ＧＷ７６０４、バゼドキシフェン、オスペミフェン、ドロロキシフェン、クロミフェン、イドキシフェン、フィスペミフェン、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、ジンドキシフェン、ピペンドキシフェン、ＧＤＣ９５４５、ラソフォキシフェン、エンドキシフェン、オルメロキシフェン、シクロフェニル、ブロパレストロール、アノルドリン、トレミフェン、マプラコラット、フルメタゾン、エタボン酸ロテプレドノール、フロ酸モメタゾン、メチルプレドニゾロン、ＯＰ－３６３３、ＬＬＹ－２７０７、ＣＯＲＴ－１０８２７９、ＯＲＩＣ－１０１、ＡＬ０８２Ｄ０６、ダグロコラト、フォスダグロコラト、酢酸メゲストロール、プロゲステロン、ミフェプリストン（ＲＵ－４８６）、テラプリストン、酢酸ウリプリスタル、アノルドリン、トレミフェン、またはケトダロルタミド、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその類似体に由来する、先行する実施形態のいずれかの化合物。
実施形態１３． Ｒ１が、
Figure 2024516024000159
 であり、式中、
Ｑは、
Figure 2024516024000160
 であり、結合ａは、環ａに結合しており、結合ｂは、環ｂに結合しており、
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキル、オキシラニル、オキセタニルもしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯまたはＳであり、
Ｂ、Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３は、各々独立して、ＣＲｃまたはＮであり、各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、またはメチルであり、
Ｂ４は、ＣＦ、ＣＨまたはＮであり、
Ｄは、結合、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、または（Ｃ＝Ｏ）ＮＨであり、
Ｄ’は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、水素、ＣＮ、またはＣ１－２アルキルであり、
ｔは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒｅは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４ハロアルキルであり、
Ｘは、ハロ、ＣＮもしくはＮＯ２であり、
Ｙは、ハロ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２もしくはＣＦ３であるか、または
ＸおよびＹは、一緒になって、
Figure 2024516024000161
 を形成し、破線は、環ａへの結合を示し、
Ｚは、水素、ハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ２アルケニル、ＮＯ２、ＣＦ３であるか、または
ＹおよびＺは、一緒になって、
Figure 2024516024000162
 を形成し、各
Figure 2024516024000163
 は、単結合もしくは二重結合であり、破線は、環ａへの結合を示す、先行する実施形態のいずれかの化合物。
実施形態１４． 表１に提供される化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、および５８から選択される化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態１５． 先行する実施形態のいずれかにあるような化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
実施形態１６． がんを治療または予防する方法であって、有効量の実施形態１５の医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。
実施形態１７． 投与することが経口投与を含む、実施形態１５の方法。
実施形態１８． 追加の化学療法剤を投与することをさらに含む、実施形態１５の方法。
実施形態１９． 追加の化学療法剤が、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン、カンプトテシン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タキソテール、タモキシフェン、５－フルオロウラシル、メトトレキサート（methoxtrexate）、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、ゲフィチニブ、塩酸エルロチニブ、ＥＧＦＲに対する抗体、マチニブ、イントロン、シタラビン、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、ドロロキシフェンヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、セツキシマブ、シタラビンリポソーム、チオテパ、アルトレタミン、トラスツズマブ、レトロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド（ifosfomide）、リツキシマブ、Ｃ２２５、Ｃａｍｐａｔｈ、プロカルバジン、メクロレタミン、ニトロソ尿素（nitrosurea）、プリコマイシン、マイトマイシン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、ナベルビン、ファルネシル－タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金、およびメトトレキサート、またはその類似体もしくは誘導体である、実施形態１８の方法。
実施形態２０． 追加の化学療法剤が、カルボプラチンである、実施形態１８の方法。
実施形態２１． 追加の化学療法剤が、パクリタキセルである、実施形態１８の方法。
実施形態２２． カルボプラチンを投与することをさらに含む、実施形態２０の方法。
実施形態２３． 患者に放射線療法を施すことをさらに含む、実施形態１６～２２のいずれか１つの方法。
実施形態２４． がんが、ＢＲＣＡ陽性がんである、実施形態１６～２３のいずれか１つの方法。
実施形態２５． がんが、固形腫瘍である、実施形態１６～２４のいずれか１つの方法。
実施形態２６． がんが、Ｂ細胞に影響を及ぼすがんである、実施形態１６～２５のいずれか１つの方法。
実施形態２７． がんが、肝臓がん、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌腫、卵巣癌腫、肺癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌腫、精巣癌腫、軟組織肉腫、慢性リンパ球性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌腫、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌腫、悪性黒色腫、小細胞肺癌腫、胃癌腫、結腸癌腫、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌腫、悪性黒色腫、絨毛癌腫、菌状息肉症、頭頸部癌腫、骨肉腫、膵臓癌腫、急性顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌腫、甲状腺癌腫、食道癌腫、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、腎細胞癌腫、子宮内膜癌腫、真性多血症、本態性血小板増加症、副腎皮質癌腫、皮膚がん、絨毛性新生物、前立腺癌腫、神経膠腫、乳がん、または前立腺がんである、実施形態１６～２６のいずれか１つの方法。
実施形態２８． がんが、神経膠腫、乳がん、または前立腺がんである、実施形態１６の方法。
本開示は、以下の実施例によってさらに説明される。以下の実施例は非限定的であり、本開示の様々な態様を単に代表するものである。本明細書に開示される構造内の実線および点線のくさびは、相対的な立体化学を示しており、絶対的な立体化学は、具体的に述べられているかまたは描写されている場合にのみ示される。
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、これは、エナンチオマーを分離または分解するための任意の好適な従来の手順を使用して、対応するエナンチオマーの混合物から達成され得る。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー、例えばラセミ、および適切なキラル化合物の混合物の反応によって産生され得る。次いで、ジアステレオマーは、例えば、結晶化によって任意の好都合な手段によって分離され得、所望のエナンチオマーが回収され得る。別の分割プロセスでは、ラセミ体は、キラル高機能液体クロマトグラフィーを使用して分離され得る。代替的に、所望に応じて、特定のエナンチオマーは、記載されるプロセスのうちの１つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって得られ得る。
本明細書に記載される化合物は、以下に限定されないが、ＷＯ２０１９／２２２２７２およびＷＯ２０２０／２３２１１９に記載の特定の一般的プロトコールに従って調製することができる。本明細書に例示されている特定の化合物のための例示的なプロトコールは、以下のスキームに示される。
スキームＩは、本明細書に記載される化合物の合成のために用いることができる一般法を示しており、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｌ、およびＲ１の各々は、各々独立して、本明細書で定義されている通りであり、ＬＧは、脱離基（例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロなど）である。
スキームＩ
Figure 2024516024000164
スキームＩでは、式Ｃ－１の化合物を、式Ａ－１の適切に置換された化合物から、式Ｂ－１の適切に置換された好適な化合物とカップリングすることによって調製することができる。化合物Ｃ－１と式Ｃの適切に置換された化合物とのカップリングにより、化合物Ｄが得られ、次にそれを用いて、好適なＬ－Ｒ１部分と収束的または逐次的にカップリングすることによって（すなわち、Ｌ－Ｒ１部分と、またはまずＬの前駆体に続いてＲ１と）、式Ｉの化合物をもたらすことができる。各反応の完了時に、中間体または最終化合物の各々を回収し、従来技術、例えば、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などによって必要に応じて精製することができる。式Ａ－１の化合物を調製するための例示的な方法は、文献に見出すことができる（例えば、ＷＯ２０２１／０１３７３５を参照されたい）。
スキームＩＩは、本明細書に記載される化合物の合成のために用いることができる一般法を示しており、Ｂ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｘ、Ｙ、およびＺの各々は、各々独立して、本明細書で定義されている通りであり、ＬＧおよびＬＧ’の各々は、独立して、脱離基（例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロなど）、または以下に概説される通り適切な部分にカップリングするのに好適な相補的官能基であり、Ｑ’は、本明細書で定義されているＱ基の好適な合成前駆体である。スキームＩＩの化合物の任意の１つもしくは複数、またはスキームＩＩに概説されているプロセスによって得られた任意の生成物の誘導体化を実施して、式Ｉの様々な化合物を提供することができることを理解されたい。
スキームＩＩ
Figure 2024516024000165
スキームＩＩでは、式Ｂ－２の化合物は、適切に置換された化合物Ａ－２から、本明細書で定義されているＱ基（例示的な基は、以下のスキームＩＩＩに示される）の好適な合成前駆体とカップリングすることによって調製することができる。Ｑの環部分を環ｂに連結する１つまたは複数の鎖原子を有するＱ部分を含む化合物（例えば、ＤもしくはＤ’が結合以外であるか、またはＱの環部分がアミド結合を介して環ｂに連結している化合物）については、ＬＧ部分の一部は官能基を含むことができ、その官能基は、化合物Ｂ－２とカップリングした後、生成物に残る。化合物Ｂ－２と式Ｃ－２の適切に置換された化合物とのカップリングは、化合物Ｄ－２をもたらし、次に化合物Ｄ－２を用いて、式Ｉの化合物をもたらすことができる。各反応の完了時に、中間体または最終化合物の各々は、回収し、従来技術、例えば、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などによって必要に応じて精製することができる。
スキームＩＩＩは、本明細書で定義されているＱ基の例示的な合成前駆体を示しており、Ａ、Ａ’、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒｅ、およびｔの各々は、各々独立して、本明細書で定義されている通りであり、ＰＧは、保護基（例えば、以下に定義される通り）であり、Ｍは、求核性部分（例えば、金属またはホウ素基）、または上記のスキームＩＩに概説される通り適切な出発材料にカップリングするのに好適な相補的官能基である。例示的なＱ基は、例えば、ＵＳ２０１８／００９９９４０に見出すことができる。
スキームＩＩＩ
Figure 2024516024000166
典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、別段記述されない限り、他のプロセス条件を使用してもよいことを理解されよう。最適な反応条件は、特定の反応物または使用される溶媒と共に変わり得るが、そのような条件は、当業者によって日常的な最適化手順により決定することができる。
加えて、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けないようにするために、従来の保護基が必要になり得る。様々な官能基に好適な保護基、ならびに特定の官能基を保護し、脱保護するのに好適な条件は、当技術分野で周知である。例えば、数々の保護基が、Wuts, P. G. M., Greene, T. W., & Greene, T. W. (2006). Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J., Wiley-Interscienceおよびその文献に引用されている参考文献に記載されている。例えば、アルコール、例えばヒドロキシのための保護基には、シリルエーテル（トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、およびトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテルを含む）が含まれ、これは、酸またはフッ化物イオン、例えばＮａＦ、ＴＢＡＦ（フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム）、ＨＦ－Ｐｙ、またはＨＦ－ＮＥｔ３によって除去することができる。アルコールのための他の保護基には、アセチル（酸または塩基によって除去される）、ベンゾイル（酸または塩基によって除去される）、ベンジル（水素化によって除去される）、メトキシエトキシメチルエーテル（酸によって除去される）、ジメトキシトリチル（酸によって除去される）、メトキシメチルエーテル（酸によって除去される）、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニル（酸によって除去される）、およびトリチル（酸によって除去される）が含まれる。アミンのための保護基の例としては、カルボベンジルオキシ（水素化分解によって除去される）、ｐ－メトキシベンジルカルボニル（水素化分解によって除去される）、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（濃強酸（例えばＨＣｌまたはＣＦ３ＣＯＯＨ）によって、または約８０℃超に加熱することによって除去される）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（塩基、例えばピペリジンによって除去される）、アセチル（塩基を用いる処理によって除去される）、ベンゾイル（塩基を用いる処理によって除去される）、ベンジル（水素化分解によって除去される）、カルバメート基（酸および穏やかな加熱によって除去される）、ｐ－メトキシベンジル（水素化分解によって除去される）、３，４－ジメトキシベンジル（水素化分解によって除去される）、ｐ－メトキシフェニル（硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）によって除去される）、トシル（濃酸（例えばＨＢｒまたはＨ２ＳＯ４）および強還元剤（液体アンモニア中ナトリウムまたはナトリウムナフタレニド）によって除去される）、ｔｒｏｃ（クロロギ酸トリクロロエチル）（酢酸の存在下でＺｎを挿入することによって除去される）、およびスルホンアミド（ノシルおよびＮｐｓ）（ヨウ化サマリウムまたは水素化トリブチルスズによって除去される）が挙げられる。
命名法は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ｖ１８．２および／またはＣｈｅｍｄｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ｖ ２１に由来していた。命名法に基づいて任意の構造的曖昧さがある場合、スキーム（および合成スキームの文脈）に示されている対応する構造が参照されるべきである。
中間手順１：７－（クロロメチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－Ｂ）の調製
Figure 2024516024000167
ステップＢ１ エチル６－ホルミル－５－ニトロニコチネート（Ｉｎｔ－Ｂ１）の調製
フラスコに、エチル６－メチル－５－ニトロニコチネート（ＳＭ－Ｂ１、５０ｇ、０．２３ｍｏｌ、１．０当量）、ＳｅＯ２（３９．６ｇ、０．３５ｍｏｌ、１．５当量）およびジオキサン（２５０ｍＬ、５体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、１１０℃で撹拌した。次に、反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラム（シリカ、ヘキサン中５０～６０％酢酸エチル）によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、エチル６－ホルミル－５－ニトロニコチネート（４８ｇ、９０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 9.44 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.01 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.01 Hz, 3H). LCMS: 225.0 [M+H]+.
ステップＢ２：エチル（Ｅ／Ｚ）－６－（２－（エトキシカルボニル）ブタ－１－エン－１－イル）－５－ニトロニコチネート（Ｉｎｔ－Ｂ２）の調製
乾燥ＴＨＦ（１８０ｍＬ、５体積）中のＮａＨ（１２．８５ｇ、０．３２ｍｏｌ、２．０当量、６０％）の懸濁液に、エチル２－（ジエトキシホスホリル）ブタノエート（６０ｇ、０．４８ｍｏｌ、１．５当量）の乾燥ＴＨＦ（１８０ｍＬ、５体積）溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃で滴下して添加した。反応混合物を４０℃で１５分間撹拌し、－７８℃まで冷却し、エチル６－ホルミル－５－ニトロニコチネート（Ｉｎｔ－Ｂ１、３６ｇ、０．３２ｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（１８０ｍＬ、５体積）溶液を、アルゴン雰囲気下、－７８℃で滴下して添加した。次に、反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、アルゴン雰囲気下、同じ温度で撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、フラッシュカラム（シリカ、ヘキサン中２０～３０％酢酸エチル）で精製し、純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、エチル６－（２－（エトキシカルボニル）ブタ－１－エン－１－イル）－５－ニトロニコチネートのＥ／Ｚ異性体の混合物（４０ｇ、７７％）を得た。
LCMS: 323.2 [M+H]+.
ステップＢ３：エチル７－エチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレート塩酸塩（Ｉｎｔ－Ｂ３）の調製
フラスコに、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ、１０体積）中のエチル（Ｅ／Ｚ）－６－（２－（エトキシカルボニル）ブタ－１－エン－１－イル）－５－ニトロニコチネート（Ｉｎｔ－Ｂ２、４０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、１０％Ｐｄ－Ｃ（１２ｇ、３０ｗ／ｗ％）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、水素雰囲気（１００ ＰＳＩ）下、周囲温度で撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗材料をジオキサン（２００ｍＬ、５体積）中４Ｍ ＨＣｌに懸濁させ、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、乾燥させて、エチル７－エチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレート塩酸塩（２２ｇ、６２％）を得た。
LCMS: 249.2 [M+H]+.
ステップＢ４：エチル７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｂ４）の調製
フラスコに、エチル７－エチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｂ３、６０ｇ、０．２４ｍｏｌ、１．０当量）、ＳｅＯ２（３９．９ｇ、０．３６ｍｏｌ、１．５当量）およびＡｃＯＨ（６００ｍＬ、１０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、１１０℃で撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却した。反応混合物を、飽和炭酸水素アンモニウム溶液でクエンチし、化合物を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を濾過し、減圧下で濃縮して、エチル７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２５ｇ、４２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 2.55 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.09 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.09 Hz, 3H). LCMS: 247.2 [M+H]+.
ステップＢ５：３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－Ｂ５）の調製
エチル７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｂ４、７ｇ、２８．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）および乾燥ＴＨＦ（３５０ｍＬ、５０体積）を投入したフラスコに、ＬＡＨ（２８．４ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ、２．０当量、ＴＨＦ中２Ｍ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、濾過し、減圧下で蒸発させて、３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（４．１ｇ、７０％）を得た。
LCMS: 205.1 [M+H]+.
ステップＢ６：７－（クロロメチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－Ｂ）の調製
フラスコに、３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－Ｂ５、４ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＳＯＣｌ２（１４ｇ、１１７ｍｍｏｌ、６．０当量）、ＤＭＦ（０．４ｍＬ、０．１体積、触媒量）およびＤＣＭ（１２０ｍＬ、３０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素塩溶液（１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、７－（クロロメチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－８、２ｇ、４６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.55 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.34 Hz, 3H). LCMS: 223.0 [M+H]+.
手順１：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（４）の調製
Figure 2024516024000168
ステップ１：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（ＣＡＳ＃２２２２１１４－２０－５）（１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２．２ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、および２．５当量）を０℃でゆっくり添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣによって監視した。完了後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ×２）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残留物を得、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．５ｇ、５２％）を得た。
LCMS: 468 [M+H]+.
ステップ２：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（４）の調製
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（０．３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）および３－エチル－７－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（０．２６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、触媒量の酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合物に室温でゆっくり添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによって監視した。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残留物を得、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次に逆相ＨＰＬＣによって再精製して、表題化合物（３２ｍｇ、７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 10.09 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.46 (d, J = 12.72 Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.99 (t, J = 12.06 Hz, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.39 (m, 6H), 2.33 (m, 2H), 2.14 (d, J = 7.02 Hz, 4H), 1.87 (m, 3H), 1.81-1.77 (m, 3H), 1.70-1.56 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 3H), 1.24 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.45 Hz, 1H), 1.1-1.07 (m, 1H). LCMS: 724.8 [M+H]+.
手順２：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（（４－（５－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（５９）の調製
Figure 2024516024000169
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（６－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシルカルバモイル）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
ＴＨＦ：メタノール（２：１、２０ｍＬ）中のＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（０．９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド（０．５１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、触媒量の酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合物に室温でゆっくり添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによって監視した。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．３２ｇ、２６％）を得た。
LCMS: 638 [M+H]+.
ステップ２：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミドの調製
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（６－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシルカルバモイル）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌを０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによって監視した。完了したら、混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ約８）を使用して塩基性にした。次に、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．１ｇ、９３％）を得た。
LCMS: 538.4 [M+H]+.
ステップ３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（（４－（５－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（５９）の調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリン酸（０．２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加し、得られた混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。次に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（０．２２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．８当量）を、混合物に逐次的に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。完了後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた固体を、水（５ｍＬ×２）およびｎ－ペンタン（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１ｇ、２９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.65 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.77, 2.19 Hz, 1H), 4.53 (m, 3H), 4.47 (d, J = 12.28 Hz, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.00 (t, J = 12.06 Hz, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.55 (m, 4H), 2.40 (m, 3H), 2.33 (m, 3H), 2.17 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 1.89-1.73 (m, 5H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.51 (d, J = 11.84 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.45 Hz, 4H), 1.10 (d, J = 11.84 Hz, 3H). LCMS: 913.8 [M+H]+.
手順３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（４－（５－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリノイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（６０）の調製
Figure 2024516024000170
ステップ１：１－（６－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシルカルバモイル）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸の調製
アセトン（３０ｍＬ）中のＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（ＣＡＳ＃２２２２１１４－２０－５）（１．０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ジョーンズ試薬（２ｍＬ）を０℃で２０分間にわたって滴下して添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応をＴＬＣによって監視した。完了後、水（１００ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた固体を、水（３０ｍＬ×２）およびｎ－ペンタン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（０．７ｇ、７０％）を得た。
LCMS: 484 [M+H]+.
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（６－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシルカルバモイル）－ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（６－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシルカルバモイル）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（０．７０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．８３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）を逐次的に０℃で添加し、得られた混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド（０．４８ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。完了後、水（７０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた固体を、水（２０ｍＬ×２）およびｎ－ペンタン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０２０ｇ、２１％）を得た。
LCMS: 652 [M+H]+.
ステップ３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（ピペラジン－１－カルボニル）－ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミドヒドロクロリドの調製
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（６－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシルカルバモイル）－ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌを室温で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによって監視した。完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）およびｎ－ペンタン（２０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（０．１５ｇ、８３％）を得た。
LCMS: 552 [M+H]+.
ステップ４：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（４－（５－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリノイル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（６０）の調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリン酸（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、５当量）を逐次的に０℃で添加し、混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。次に、Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（０．１８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。完了後、水（２０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた固体を、水（１０ｍＬ×２）およびｎ－ペンタン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０２５ｇ、１０．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H) 8.27 (br s, 1H,) 7.85-7.82 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H) 7.55 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 7.45-7.26 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.77, 2.19 Hz, 1H), 4.58-4.43 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.65 (m, 6H), 3.49 (m, 4H), 3.09 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.54 (d, J = 7.45 Hz, 4H), 2.33 (m, 2H), 2.10 (d, J = 11.84 Hz, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.68-1.46 (m, 6H), 1.27-1.22 (m, 2H) 1.22-1.13 (m, 3H). LCMS: 927 [M+H]+.
手順４：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（（５－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（picolinamido））メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（１）の調製
Figure 2024516024000171
ステップ１：（１－（６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホネートの調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（ヒドロキシメチル）－ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、３．０当量）および塩化メタンスルホニル（０．１９ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）溶液、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１ｇ、８６％）を得た。
LCMS: 548 [M+H]+.
ステップ２：６－（４－（アジドメチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－ピリダジン－３－カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１－（６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホネート（１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ナトリウムアジド（０．１３ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣによって監視した。完了後、氷冷水（５０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた固体をｎ－ペンタン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（０．５９ｇ、６５％）を得た。
LCMS: 495 [M+H]+.
ステップ３：６－（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）－シクロヘキシル）ピリダジン－３－カルボキサミドの調製
６－（４－（アジドメチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）－シクロヘキシル）ピリダジン－３－カルボキサミド（０．５００ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を添加し、混合物を、Ｈ２ブラダー（bladder）を使用して室温で３時間水素化した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。完了後、混合物を、セライトパッドを通してブフナー漏斗で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．４０ｇ、８５％）を得、それをさらに精製することなく次のステップに進めた。
LCMS: 469 [M+H]+.
ステップ４：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（（５－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（１）の調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリン酸（０．２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．２９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加し、得られた混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。次に、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）および６－（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）ピリダジン－３－カルボキサミド（０．２３４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）を逐次的に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。完了後、水（２０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた固体を、水（１０ｍＬ×２）およびｎ－ペンタン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次に逆相ＨＰＬＣによって再精製して、表題化合物（０．０４５ｇ、１０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (br s, 1H), 8.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.91-7.69 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 4.53- 4.46 (m, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.31 (s, 4H), 3.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 7.9 Hz, 6H), 2.10 (s, 2H), 2.01-1.82 (m, 3H), 1.77-1.58 (m, 3H), 1.56-1.46 (m, 3H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 6H). LCMS: 844 [M+H]+.
手順５：７－（（４－（６－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）ヘキサノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（６１）の調製
Figure 2024516024000172
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）ヘキサン酸（０．１３０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０４７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＯＢＴ（０．０４１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、得られた混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。次に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ、４．０当量）および３－エチル－７－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（０．０９５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を逐次的に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。完了後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。得られた固体を、水（５ｍＬ×２）およびｎ－ペンタン（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得、それを逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．０４０ｇ、２１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (br s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.41-8.31 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03-6.87 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.50 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.47-3.38 (m, 4H), 2.95-2.79 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.41-2.24 (m, 7H), 1.75 (s, 1H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.46-1.33 (m, 2H), 1.25-1.13 (m, 6H), 1.10 (s, 2H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 757 [M+H]+.
手順６：Ｎ－（（１ｒ、４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（６２）の調製
Figure 2024516024000173
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－エチル－７－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（１．０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５８ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＢＡＩ（０．１３５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル４－ヨードピペリジン－１－カルボキシレート（３．４３ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。完了したら、混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残留物を得、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１００ｇ、５．９％）を得た。
LCMS: 456 [M+H]+.
ステップ２：３－エチル－７－（（４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃で滴下して添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。完了したら、混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをジエチルエーテル（５０ｍＬ）と粉砕して、所望の化合物（０．０７０ｇ、８９％）を得た。
LCMS: 356 [M+H]+.
ステップ２ａ：６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）ピリダジン－３－カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の６－クロロピリダジン－３－カルボン酸（０．４００ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｔ３Ｐ（３．２４ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。次に、ＤＩＰＥＡ（４．４ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ、１０当量）および４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）－２－クロロベンゾニトリルヒドロクロリド（０．６３６ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１当量）を逐次的に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。完了後、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残留物を得、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．４５０ｇ、４０％）を得た。
LCMS: 391 [M+H]+.
ステップ３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（６２）の調製
ＡＣＮ（８ｍＬ）中の３－エチル－７－（（４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（０．０７０ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ、３当量）および６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）ピリダジン－３－カルボキサミド（０．０７６ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。完了後、混合物を減圧下で濃縮して粗残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって、続いて逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、１０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44-7.29 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 4.58-4.38 (m, 3H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.00-2.97 (m, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.54 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.87-1.80 (m, 4H), 1.72-1.46 (m, 4H), 1.46-1.33 (m, 2H), 1.25-1.04 (m, 3H). LCMS: 710.8 [M+H]+.
手順７：２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ベンゾニトリル（６３）の調製
Figure 2024516024000174
ステップ１：４－ブロモベンゾヒドラジド（Ｉｎｔ－１）の調製
フラスコに、メチル４－ブロモベンゾエート（ＳＭ－１、７．５ｇ、３５．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヒドラジン水和物（１７．５ｍＬ、３５０．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびＭｅＯＨ（７５ｍＬ、１０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、７０℃で撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮し、得られた粗製物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、４－ブロモベンゾヒドラジド（７ｇ、７３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 4.51 (br s, 2H). LCMS: 215.0 [M+H]+.
ステップ１ａ：（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｄ－スレオニン（Ｉｎｔ－２）の調製
フラスコに、２－クロロ－４－フルオロベンゾニトリル（２ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｄ－スレオニン（１．８４ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．５６ｇ、２５．８０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ、１０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、クエン酸（ｐＨ約５）で酸性にし、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム（シリカ、ヘキサン中５０～６０％酢酸エチル）によって精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて、（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｄ－スレオニン（２ｇ、６１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (br s, 1H), 7.52 (d, J = 8.67 Hz, 1H), 6.85 - 6.94 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.20 (dd, J = 6.36, 3.47 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 8.90, 3.47 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.36 Hz, 3H). LCMS: 255.1[M+H]+.
ステップ２：４－ブロモ－Ｎ’－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｄ－スレオニル）ベンゾヒドラジド（Ｉｎｔ－３）の調製
フラスコに、（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｄ－スレオニン（Ｉｎｔ－２、３ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモベンゾヒドラジド（Ｉｎｔ－１、２．７９ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（４．３ｍＬ、２３．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３．３ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（２．３９ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（２８８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＭＦ（３０ｍＬ、１０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム（シリカ、ヘキサン中５０～１００％酢酸エチル）によって精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて、４－ブロモ－Ｎ’－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｄ－スレオニル）ベンゾヒドラジド（３ｇ、５６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (br s, 1H), 10.26 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.93 (br s, 1H), 6.78 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.01 (br s, 1H), 3.90 - 3.96 (m, 2H), 1.25 (d, J = 5.38 Hz, 3H). LCMS: 451.0 [M+H]+.
ステップ３：４－ブロモ－Ｎ’－（Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｄ－スレオニル）ベンゾヒドラジド（Ｉｎｔ－４）の調製
フラスコに、４－ブロモ－Ｎ’－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｄ－スレオニル）ベンゾヒドラジド（Ｉｎｔ－３、１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＢＤＭＳＯＴｆ（７００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）、２，６－ルチジン（０．３９ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＣＭ（１０ｍＬ、１０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム（シリカ、ヘキサン中２０～５０％酢酸エチル）によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、４－ブロモ－Ｎ’－（Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｄ－スレオニル）ベンゾヒドラジド（８００ｍｇ、６４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (br s, 1H), 10.35 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.73 - 6.83 (m, 1H), 3.94 - 4.17 (m, 2H), 1.14 - 1.36 (m, 3H), 0.75 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), -0.08 (s, 3H). LCMS: 565.2 [M-H]+.
ステップ４：４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－オキシ）プロピル）アミノ）－２－クロロベンゾニトリル（Ｉｎｔ－５）の調製
フラスコに、４－ブロモ－Ｎ’－（Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｄ－スレオニル）ベンゾヒドラジド（Ｉｎｔ－４、９００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＣ－Ｃｌ（２６９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（０．４６ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＣＭ（１５ｍＬ、１０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム（シリカ、ヘキサン中２０～３０％酢酸エチル）によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）アミノ）－２－クロロベンゾニトリル（５００ｍｇ、５７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 - 7.91 (m, 2H), 7.77 - 7.83 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.05 - 7.17 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.19 (dd, J = 9.05, 3.67 Hz, 1H), 4.40 - 4.49 (m, 1H), 1.24 (d, J = 5.87 Hz, 3H), 0.69 (s, 9H), -0.15 (m, 3H), -0.20 (s, 3H). LCMS: 547.2 [M+H]+.
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）アミノ）プロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－６）の調製
フラスコに、４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）アミノ）－２－クロロベンゾニトリル（Ｉｎｔ－５、５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（ＳＭ－２、２０３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（８３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、キサントホス（１０５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）、Ｋ３ＰＯ４（５８０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびトルエン（１０ｍＬ、２０体積）を投入した。得られた混合物を窒素で１０分間パージし、μＷで、１１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは出発材料の完全な消費を示した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を氷冷水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）アミノ）プロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、収率７５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.02 - 7.20 (m, 4H), 6.89 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 9.29, 3.91 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 5.87, 3.91 Hz, 1H), 3.43 - 3.49 (m, 4H), 3.29 - 3.31 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (d, J = 5.87 Hz, 3H), 0.74 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), -0.16 (s, 3H). LCMS: 653.2 [M+H]+.
ステップ６：４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－２－クロロベンゾニトリル（Ｉｎｔ－７）の調製
フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）アミノ）プロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－６、４５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（９ｍＬ、２０体積）およびＴＦＡ（０．２６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、５．０当量）を投入した。得られた混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素塩溶液（ｐＨ約８）で塩基性にし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製して、４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－２－クロロベンゾニトリル（３００ｍｇ、収率７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.04 - 7.17 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 9.29, 3.91 Hz, 1H), 4.40 - 4.51 (m, 1H), 3.22 - 3.31 (m, 4H), 2.83 - 2.92 (m, 4H), 1.26 (d, J = 5.87 Hz, 3H), 0.74 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), -0.16 (s, 3H). LCMS: 553.3 [M+H]+.
ステップ７：４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－（４－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－２－クロロベンゾニトリル（Ｉｎｔ－８）の調製
フラスコに、４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－２－クロロベンゾニトリル（Ｉｎｔ－７、３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（クロロメチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－Ｂ、２１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＭＦ（６ｍＬ、２０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌し、減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－（４－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－２－クロロベンゾニトリル（３５０ｍｇ、８７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 1.38 Hz, 1H), 7.72 - 7.81 (m, 3H), 7.51 - 7.67 (m, 2H), 7.01 - 7.19 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 9.13, 3.75 Hz, 1H), 4.45 (br dd, J = 5.88, 4.25 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.33 - 3.35 (m, 4H), 2.49 - 2.55 (m, 6H), 1.22 - 1.29 (m, 3H), 1.18 (t, J = 7.38 Hz, 3H), 0.74 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), -0.15 (s, 3H). LCMS: 739.6 [M+H]+.
ステップ８：２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ベンゾニトリル（６３）の調製
フラスコに、４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－（４－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－２－クロロベンゾニトリル（Ｉｎｔ－８、３５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＨＦ（７ｍＬ、２０体積）およびＴＢＡＦ（０．９４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ、２．０当量、１Ｍ）を投入した。得られた混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、室温で撹拌し、減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素塩溶液（ｐＨ約８）で塩基性にし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製して、２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、収率５０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.75 Hz, 1H), 7.72 - 7.82 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.26 Hz, 3H), 6.86 (dd, J = 8.76, 1.88 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 5.00 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 8.63, 4.25 Hz, 1H), 4.24 - 4.35 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.32 - 3.34 (m, 4H), 2.53 - 2.55 (m, 6H), 1.15 - 1.23 (m, 6H). LCMS: 625.4 [M+H]+.
手順８：２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－３－メチルベンゾニトリル（６４）の調製
Figure 2024516024000175
ステップ１：（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル）－Ｄ－スレオニン（Ｉｎｔ－１）の調製
フラスコに、２－クロロ－４－フルオロ－３－メチルベンゾニトリル（ＳＭ－１、１０ｇ、５８．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｄ－スレオニン（ＳＭ－２、８．４３ｇ、７０．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（１６．３ｇ、１１７．９ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＭＳＯ（１００ｍＬ、１０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、クエン酸（ｐＨ約５）で酸性にし、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム（シリカ、ヘキサン中５０～６０％酢酸エチル）によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル）－Ｄ－スレオニン（１５ｇ、９６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 4.22 - 4.29 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 8.69, 3.31 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.38 Hz, 3H). LCMS: 269.2 [M+H]+.
ステップ２：４－ブロモ－Ｎ’－（（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル）－Ｄ－スレオニル）ベンゾヒドラジド（Ｉｎｔ－２）の調製
フラスコに、（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル）－Ｄ－スレオニン（Ｉｎｔ－１、４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモベンゾヒドラジド（ＳＭ－３、３．１９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（８．２ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４．２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（３．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（１８１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＤＭＦ（８０ｍＬ、２０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム（シリカ、ヘキサン中５０～６０％酢酸エチル）によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、４－ブロモ－Ｎ’－（（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル）－Ｄ－スレオニル）ベンゾヒドラジド（２．２５ｇ、３２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (br s, 1H), 10.21 (br s, 1H), 7.75 - 7.85 (m, 2H), 7.66 - 7.74 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 5.38 Hz, 1H), 4.07 - 4.17 (m, 1H), 3.88 - 3.97 (m, 1H), 2.29 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.36 Hz, 3H). LCMS: 464.8 [M+H]+.
ステップ３：４－ブロモ－Ｎ’－（Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル）－Ｄ－スレオニル）ベンゾヒドラジド（Ｉｎｔ－３）の調製
フラスコに、４－ブロモ－Ｎ’－（（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル）－Ｄ－スレオニル）ベンゾヒドラジド（Ｉｎｔ－２、３ｇ、６．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフレート（４．４ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ、３．０当量）、２，６－ルチジン（２．９７ｍＬ、２５．８４ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＤＣＭ（３０ｍＬ、１０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム（シリカ、ヘキサン中２０～３０％酢酸エチル）によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、４－ブロモ－Ｎ’－（Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル）－Ｄ－スレオニル）ベンゾヒドラジド（１．７５ｇ、４７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 2H), 7.69 - 7.74 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.30 - 4.39 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 8.80, 4.89 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.22 - 1.32 (m, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.02 - 0.12 (m, 6H). LCMS: 579.2 [M+H]+.
ステップ４：４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）アミノ）－２－クロロ－３－メチルベンゾニトリル（Ｉｎｔ－４）の調製
フラスコに、４－ブロモ－Ｎ’－（Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル）－Ｄ－スレオニル）ベンゾヒドラジド（Ｉｎｔ－３、１．７ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＣ－Ｃｌ（７６５ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１．３１ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＣＭ（３５ｍＬ、２０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム（シリカ、ヘキサン中２０～３０％酢酸エチル）によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）アミノ）－２－クロロ－３－メチルベンゾニトリル（１．０ｇ、５９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.95 (m, 2H), 7.78 - 7.87 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 9.05, 2.69 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 5.99, 2.57 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.11 Hz, 3H), 0.76 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), -0.25 (s, 3H). LCMS: 561.2 [M+H]+.
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル）アミノ）プロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－５）の調製
フラスコに、４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）アミノ）－２－クロロ－３－メチルベンゾニトリル（Ｉｎｔ－４、４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（ＳＭ－４、１４６ｍｇ、０．７８、１．１当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（６５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、キサントホス（８２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）、Ｋ３ＰＯ４（４５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびトルエン（８ｍＬ、２０体積）を投入した。得られた混合物を窒素で１０分間パージし、μＷで、１１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは出発材料の完全な消費を示し、次に、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を氷冷水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル）アミノ）プロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、収率９５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 9.05, 2.20 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 6.11, 2.69 Hz, 1H), 3.46 (br s, 4H), 3.32 (br s, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.33 (d, J = 5.87 Hz, 3H), 0.77 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), -0.24 (s, 3H). LCMS: 667.2 [M+H]+.
ステップ６：４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－２－クロロ－３－メチルベンゾニトリル（Ｉｎｔ－６）の調製
フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル）アミノ）プロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－５、３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（６ｍＬ、２０体積）およびＴＦＡ（０．１７ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ、５．０当量）を投入した。得られた混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、室温で撹拌し、減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素塩溶液（ｐＨ約８）で塩基性にし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製して、４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－２－クロロ－３－メチルベンゾニトリル（１９０ｍｇ、収率７６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 9.05, 2.69 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 6.36, 2.93 Hz, 1H), 3.32 (br s, 4H), 2.98 (br s, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (d, J = 5.87 Hz, 3H), 0.78 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), -0.24 (s, 3H). LCMS: 567.4 [M+H]+.
ステップ７：４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－（４－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－２－クロロ－３－メチルベンゾニトリル（Ｉｎｔ－７）の調製
フラスコに、４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－２－クロロ－３－メチルベンゾニトリル（Ｉｎｔ－６、１９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（クロロメチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－Ｂ、１２９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＭＦ（３．８ｍＬ、１０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌し、周囲温度まで冷却し、減圧下で蒸発させ、水（１００ｍＬ）で希釈し、化合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を濾過し、減圧下で濃縮して、４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－（４－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－２－クロロ－３－メチルベンゾニトリル（２００ｍｇ、８０％）を得た。
LCMS: 753.6 [M+H]+.
ステップ８：２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－３－メチルベンゾニトリル（６４）の調製
ＴＨＦ（４ｍＬ、２０体積）およびＴＢＡＦ（０．５３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ、２．０当量、ＴＨＦ中１Ｍ）中の４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－（４－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－２－クロロ－３－メチルベンゾニトリル（Ｉｎｔ－７、２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を投入したフラスコを、窒素雰囲気下、０℃で撹拌した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム（シリカ、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－３－メチルベンゾニトリル（７６ｍｇ、８８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.63 Hz, 1H), 7.71 - 7.78 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.01 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 8.32, 4.57 Hz, 1H), 4.32 - 4.42 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.32 - 3.34 (m, 4H), 2.52 - 2.55 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.25 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.38 Hz, 3H). LCMS: 639.4 [M+H]+.
手順９：Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－６－（４－（（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（１３）の調製
Figure 2024516024000176
ステップ１：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチルｔｅｒｔ－カルバミン酸ブチル（Ｉｎｔ－１）の調製
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）カルバメート（ＳＭ－２、５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、６３％のＮａＨ（１５７ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で少しずつ添加し、１時間撹拌した。この反応混合物に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－クロロ－４－フルオロベンゾニトリル（ＳＭ－１、３１８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、コンビフラッシュカラムによって、ヘプタン中４０％酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物（４００ｍｇ、５１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.80, 2.45 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.54 (br d, J = 9.29 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.12 (s, 6H), 1.04 (s, 6H).
ステップ２：４－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノ－２，２，４，４－テトラメチルシクロブトキシ）－２－クロロベンゾニトリルＴＦＡ塩（Ｉｎｔ－２）の調製
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロ－ブチル）カルバメート（Ｉｎｔ－１、４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＴＦＡ（０．４ｍＬ、４体積）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残留物をジエチルエーテル（２×６０ｍＬ）と粉砕し、真空下で乾燥させて、生成物（３００ｍｇ、７５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (br s, 3H), 7.86 (d, J = 8.69 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.88, 2.45 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.11 (br s, 1H), 1.23 (s, 6H), 1.04 (s, 6H). LCMS: 279.2 [M+H]+.
ステップ３：メチル６－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキシレート（Ｉｎｔ－３）の調製
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中のメチル６－クロロピリダジン－３－カルボキシレート（ＳＭ－３、５ｇ、２８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピペリジン－４－イルメタノール（ＳＭ－４、３．６ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（６ｍＬ、４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それをコンビフラッシュカラムで、ヘプタン中８０％酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物（５．９ｇ、８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.51 - 4.54 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.27 (t, J = 5.14 Hz, 2H), 3.00 (br t, J = 11.98 Hz, 2H), 1.72-1.80 (m, 3H), 1.08 - 1.21 (m, 2H). LCMS: 251.95 [M+H]+.
ステップ４：メチル６－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキシレート（Ｉｎｔ－４）の調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のメチル６－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキシレート（Ｉｎｔ－３、１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２．７ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和溶液（６０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（９３０ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.34 (br d, J = 13.69 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.23 - 3.30 (m, 2H), 2.90 - 3.11 (m, 1H), 2.64 - 2.75 (m, 1H), 1.88 - 2.03 (m, 3H), 1.45 - 1.61 (m, 2H). LCMS: 250.2 [M+H]+.
ステップ５：メチル６－（４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキシレート（Ｉｎｔ－２Ａ）の調製
メタノール（３０ｍＬ）中のメチル６－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキシレート（Ｉｎｔ－４、９００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（ＳＭ－５、６７０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８３ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加し、１０分間撹拌した。この反応混合物に、触媒の酢酸（０．４ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４５０ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加し、得られた反応物を１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、水（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それを、コンビフラッシュカラムを使用して、ヘプタン中８０％酢酸エチルで溶出して精製して、表題生成物（７５０ｍｇ、５０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.51 (br d, J = 13.21 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.30-3.35 (m, 4H), 3.01 (br t, J = 11.74 Hz, 2H), 2.20-2.29 (m, 4H), 2.15 (br d, J = 7.34 Hz, 2H), 1.76 - 1.91 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.99 - 1.18 (m, 2H). LCMS: 420.4 [M+H]+.
ステップ６：メチル６－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキシレートＴＦＡ塩（Ｉｎｔ－６）の調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル６－（４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキシレート（Ｉｎｔ－２Ａ、１ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ、１体積）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル（２×６０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（７９０ｍｇ、７９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (br s, 2H), 7.83 (dd, J = 9.78, 0.98 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.54 (br d, J = 13.21 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.30-3.35 (m, 4H), 2.92 - 3.13 (m, 4H), 2.10-2.12 (m, 3H), 1.80-1.86 (m, 3H), 1.11 - 1.28 (m, 3H). LCMS: 320.4 [M+H]+.
ステップ７：メチル６－（４－（（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキシレート（Ｉｎｔ－７）の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル６－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキシレートＴＦＡ塩（Ｉｎｔ－６、８００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）および７－（クロロメチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－Ｂ、４６６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ、４当量）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題生成物（３５０ｍｇ、３６％）を得た。
LCMS: 506.2 [M+H]+.
ステップ８：６－（４－（（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボン酸（Ｉｎｔ－８）の調製
メタノール（６ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中のメチル６－（４－（（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキシレート（Ｉｎｔ－７、３５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ（８３ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水溶液を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で酸性にし、減圧下で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、５８％）を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.89 - 7.91 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (br d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.49 (br d, J = 12.72 Hz, 2H), 3.69 - 3.78 (m, 6H), 3.50-3.54 (m, 6H), 3.03 - 3.14 (m, 4H), 2.57 (br d, J = 7.83 Hz, 2H), 2.01 (br d, J = 11.74 Hz, 2H), 1.19-1.21 (m, 1H), 1.18 (br t, J = 7.34 Hz, 3H) (交換可能な1Hはスペクトルには見られなかった). LCMS: 492.35 [M+H]+.
ステップ９：Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－６－（４－（（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（１３）の調製
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の６－（４－（（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボン酸（Ｉｎｔ－８、１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）および４－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノ－２，２，４，４－テトラメチルシクロブトキシ）－２－クロロベンゾニトリルＴＦＡ塩（Ｉｎｔ－２、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０％、０．３２ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ、２当量）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、水（６０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。コンビフラッシュカラムを使用して、ＤＣＭ中１０％メタノールで溶出して精製して、表題生成物（１１８ｍｇ、５９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 9.48 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (br d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (br d, J = 9.78 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.98 - 7.06 (m, 1H), 4.50-4.55 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.00 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 3.70-3.72 (m, 2H), 3.48 (br d, J = 11.25 Hz, 2H), 3.00-3.05 (m, 7H), 2.90-2.92 (m, 3H), 2.50-2.54 (m, 3H), 2.18 (br d, J = 18.59 Hz, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.18 (br t, J = 7.34 Hz, 3H), 1.05 (s, 6H). HPLC純度: 98.6%. LCMS: 752.4 [M+H]+.
手順１０：２－クロロ－４－（（４Ｒ，５Ｓ）－４－（５－（４－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）－ピペラジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－メチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾニトリル（６５）の調製
Figure 2024516024000177
ＲＢフラスコに、２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ベンゾニトリル（６３）（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）、トリホスゲン（８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＤＣＭ（１．８ｍＬ、２０体積）を、アルゴン雰囲気下、０℃で投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで周囲温度で撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュカラム（シリカ、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を合わせ、揮発物を減圧下で蒸発させて、２－クロロ－４－（（４Ｒ，５Ｓ）－４－（５－（４－（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－メチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾニトリル（１５ｍｇ、１６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.75 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.69 - 7.78 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.07 (d, J = 9.13 Hz, 2H), 6.06 (d, J = 3.75 Hz, 1H), 5.13 - 5.21 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.31 - 3.33 (m, 4H), 2.52 - 2.57 (m, 6H), 1.59 (d, J = 6.38 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.44 Hz, 3H). LCMS: 651.2 [M+H]+.
手順１１：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（６６）の調製
Figure 2024516024000178
ステップ１：４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）－２－クロロ－３－メチルベンゾニトリル（Ｉｎｔ－１）の調製
フラスコに、ＮａＨ（２．１１ｇ、５３ｍｍｏｌ、２．０当量、６０％）、ＤＭＦ（４５ｍＬ、１０体積）および２－クロロ－４－フルオロ－３－メチルベンゾニトリル（ＳＭ－１、４．５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１当量）を投入し、（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－オール（ＳＭ－２、３．０４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。得られた反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、周囲温度で撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ約４～５）で酸性にし、減圧下で濃縮して、４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）－２－クロロ－３－メチルベンゾニトリル（６．５ｇ、９２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 8.18 (br s, 2H), 7.76 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.44 - 4.54 (m, 1H), 2.95 - 3.06 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.05 - 2.12 (m, 2H), 1.95 - 2.02 (m, 2H), 1.44 - 1.57 (m, 4H). LCMS: 265.0 [M+H]+.
ステップ２：６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェノキシ）シクロヘキシル）ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉｎｔ－２）の調製
フラスコに、４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）－２－クロロ－３－メチルベンゾニトリル（Ｉｎｔ－１、４ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、６－クロロピリダジン－３－カルボン酸（ＳＭ－３、２．３ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（７．９ｍＬ、４５．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４．３ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（３ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（１８４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＤＭＦ（４０ｍＬ、１０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラム（シリカ、ヘキサン中５０～６０％酢酸エチル）によって精製し、純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェノキシ）シクロヘキシル）ピリダジン－３－カルボキサミド（１．１ｇ、１８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.43 - 4.57 (m, 1H), 3.86 - 4.01 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (d, J = 9.78 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 9.78 Hz, 2H), 1.63 - 1.77 (m, 2H), 1.48 - 1.62 (m, 2H). LCMS: 405.2 [M+H]+.
ステップ３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（ヒドロキシルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉｎｔ－３）の調製
フラスコに、６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェノキシ）シクロヘキシル）－ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉｎｔ－２、１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピペリジン－４－イルメタノール（ＳＭ－４、４２５ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＭＦ（１０ｍＬ、１０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム（シリカ、ヘキサン中５０～６０％酢酸エチル）によって精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（ヒドロキシルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（１ｇ、８４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (t, J = 9.05 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.42 - 4.55 (m, 5H), 3.81 - 3.94 (m, 1H), 3.27 (t, J = 5.14 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.11 (d, J = 10.76 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 10.27 Hz, 2H), 1.46 - 1.81 (m, 7H), 1.06 - 1.22 (m, 2H). LCMS: 484.4 [M+H]+.
ステップ４：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉｎｔ－４）の調製
フラスコに、Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（ヒドロキシルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉｎｔ－３、８００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）、デス－マーチンペルヨージナン（１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＣＭ（１０ｍＬ、１０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を飽和炭酸水素塩溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（７５０ｍｇ、９４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.8 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.48 - 4.50 (m, 1H), 4.31 (d, J = 13.21 Hz, 2H), 3.86 -3.89 (m, 1H), 3.26 (t, J = 11.98 Hz, 2H), 2.61 - 2.76 (m, 1H), 2.20 - 2.30 (m, 4H), 2.10 - 2.12 (m, 2H), 1.81 - 2.00 (m, 4H), 1.46 - 1.70 (m, 6H). LCMS: 482.4 [M+H]+.
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－５）の調製
フラスコに、７－（クロロメチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－Ｂ、２．４ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（ＳＭ－５、１．７ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（８．５ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＫＩ（１６６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、０．２当量）およびアセトニトリル（２４ｍＬ、１０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、８０℃で撹拌し、周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～３％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を合わせ、揮発物を減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、５０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.17 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.33 (s, 4H), 2.50 (d, J = 1.57 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 4.30 Hz, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.43 Hz, 3H). LCMS: 373.3 [M+H]+.
ステップ６：３－エチル－７－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（Ｉｎｔ－６）の調製
フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－５、１．７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１，４－ジオキサン．ＨＣｌ（１７ｍＬ、１０体積、４Ｍ）およびＤＣＭ（１７ｍＬ、１０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、３－エチル－７－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（１．３７ｇ、９７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (br s, 1H), 9.88 (br s, 2H), 8.74 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.56 (br s, 2H), 3.43 - 3.54 (m, 8H), 2.57 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.34 Hz, 3H). LCMS: 273.2 [M+H]+.
ステップ７：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（６６）の調製
フラスコに、Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉｎｔ－４、７００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－エチル－７－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（Ｉｎｔ－６、５３６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．２当量、遊離塩基）、ＡｃＯＨ（０．３５ｍＬ、０．５体積）およびＩＰＡ（１４ｍＬ、２０体積）を投入した。反応混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（１７４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェノキシ）－シクロヘキシル）－６－（４－（（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、２．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br s, 1H), 8.58 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 16.87, 9.54 Hz, 3H), 7.57 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.20 - 7.36 (m, 2H), 4.58 - 4.62 (m, 1H), 4.37 - 4.59 (m, 2H), 3.70 - 3.96 (m, 2H), 3.49 - 3.68 (m, 3H), 3.34 - 3.42 (m, 2H), 2.99 (t, J = 11.49 Hz, 1H), 2.48 - 2.53 (m, 4H), 2.29 - 2.44 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.06 - 2.18 (m, 2H), 1.89 - 191 (m, 2H), 1.37 - 1.71 (m, 6H), 1.15 - 1.25 (m, 3H). LCMS: 738.6 [M+H]+.
手順１２：Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）－６－（４－（（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（６７）の調製
Figure 2024516024000179
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（Ｉｎｔ－１）の調製
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）カルバメート（ＳＭ－１、３．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－クロロ－４－フルオロベンゾニトリル（ＳＭ－２、５．３７ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．３当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（５．３０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１２０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過し、冷水で再び洗浄し、減圧下で乾燥させて、固体を得た。固体材料をエタノールから再結晶化させて、所望の生成物（５．１ｇ、７５％）を得た。
LCMS: 350.2 [M+H]+.
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（Ｉｎｔ－２）の調製
ＤＭＦ（５１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（Ｉｎｔ－１、５．１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨ（鉱物油中６０％）（６１５ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、ヨウ化メチル（０．９ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０分間にわたって０℃で滴下して添加し、４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１２０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過し、冷水で再び洗浄し、減圧下で乾燥させて固体化合物を得た。固体化合物をエタノールから再結晶化させて、所望の生成物（３．５ｇ、６７％）を得た。
LCMS: 364.2 [M+H]+.
ステップ３：４－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ）－２－クロロベンゾニトリル（Ｉｎｔ－Ａ）の調製
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）－カルバメートＩｎｔ－２（３．５ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＴＦＡ（７．８ｍＬ，９６．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を室温にし、４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物（３．０ｇ、８６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (br s, 3H), 7.60 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.05, 2.20 Hz, 1H), 3.69 - 3.91 (m, 1H), 3.02 (br d, J = 4.40 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.96 (br d, J = 11.25 Hz, 2H), 1.67 (br d, J = 7.34 Hz, 3H), 1.52 (br dd, J = 10.76, 5.87 Hz, 2H). LCMS: 264.1 [M+H]+.
ステップ４：６－（４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボン酸（Ｉｎｔ－３）の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のメチル６－（４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ａ２、９５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（２５０ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、揮発物を減圧下で除去し、粗製反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨが約５に達するまで１Ｎ ＨＣｌを使用して酸性にした。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）およびジクロロメタン中１０％メタノール（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（６００ｍｇ、粗製）を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (br d, J = 6.36 Hz, 1H), 11.28 (br s, 1H), 10.14 (br s, 1H), 7.81 (br d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.35 (br d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.51 (br d, J = 12.72 Hz, 2H), 3.94 (br d, J = 12.72 Hz, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.33 (br s, 2H), 2.91 - 3.14 (m, 5H), 2.21 (br s, 1H), 2.02 (br d, J = 11.25 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.22 (br d, J = 7.34 Hz, 2H), 1.10 (s, 1H). LCMS: 406.2 [M+H]+.
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（６－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）－カルバモイル）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－４）の調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６－（４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボン酸（Ｉｎｔ－３、３１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）および４－（（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ）－２－クロロベンゾニトリル（Ｉｎｔ－Ａ、２９７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．３当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４９１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（３３４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た。得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中３～６％メタノールで溶出することによって精製して、所望の生成物（４００ｍｇ、５４％）を得た。
LCMS: 651.4 [M+H]+.
ステップ６：Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）－６－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（Ｉｎｔ－５）の調製
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（６－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）（メチル）アミノ）－シクロヘキシル）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－４、４００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ、２．５体積）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗製物をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物（４２０ｍｇ、８９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (br s, 1H), 8.48 (br d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.84 (br d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.61 (br d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.38 (br d, J = 9.29 Hz, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.82 (br d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.50 (br d, J = 12.72 Hz, 2H), 3.70 - 3.95 (m, 2H), 3.17 - 3.46 (m, 6H), 3.02 (br t, J = 12.23 Hz, 3H), 2.85 (s, 5H), 2.07 (br s, 1H), 1.57 - 1.97 (m, 11H), 1.11 - 1.27 (m, 2H), 1.09 (br t, J = 7.09 Hz, 2H).
ステップ７：Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）－６－（４－（（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（６７）の調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）－６－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｉｎｔ－５、４００ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、３当量）および７－（クロロメチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－Ｂ、１６５ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて粗生成物を得た。得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中５～１０％メタノールで溶出することによって精製して、所望の生成物（１３０ｍｇ、２８．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 8.46 (br d, J = 8.31 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.68 - 7.83 (m, 2H), 7.53 - 7.63 (m, 2H), 7.30 (br d, J = 9.78 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.81 (br d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.44 (br d, J = 13.21 Hz, 2H), 3.67 - 3.88 (m, 2H), 3.55 (br s, 2H), 2.97 (br t, J = 11.98 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.51 (br s, 4H), 2.38 (br s, 7H), 2.12 (br d, J = 5.87 Hz, 2H), 1.57 - 1.95 (m, 11H), 1.16 (br t, J = 7.34 Hz, 4H). HPLC純度: 95.1%. LCMS: 737.09 [M+H]+.
手順１３：２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－（（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ベンゾニトリル（６８）の調製
Figure 2024516024000180
ステップ１：メチル４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾエート（Ｉｎｔ－１）の調製
フラスコに、メチル４－（ヒドロキシメチル）ベンゾエート（ＳＭ－１、１０ｇ、６０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、イミダゾール（６．１ｇ、９０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＴＢＳＣｌ（１３．５ｇ、９０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＣＭ（１００ｍＬ、１０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュカラム（シリカ、ヘキサン中０～２０％酢酸エチル）を使用して精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－メチル）ベンゾエート（１５ｇ、８８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). LCMS: 281.2 [M+H]+.
ステップ２：４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾヒドラジド（Ｉｎｔ－２）の調製
フラスコに、メチル４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾエート（Ｉｎｔ－１、１５ｇ、５３．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヒドラジン水和物（２６．７ｇ、５３５．７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ、１０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、７０℃で撹拌した。次に、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）と粉砕し、乾燥させて、４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－ベンゾヒドラジド（１５ｇ、１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.43 (br s, 2H) 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). LCMS: 281.2 [M+H]+.
ステップ３：４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ’－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｄ－スレオニル）ベンゾヒドラジド（Ｉｎｔ－３）の調製
フラスコに、（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｄ－スレオニン（ＳＭ－２、３ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾヒドラジド（Ｉｎｔ－２、３．３ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（６．５ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３．３ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（２．３９ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（１４３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＤＭＦ（６０ｍＬ、２０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、粗製４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ’－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｄ－スレオニル）ベンゾヒドラジド（３ｇ、５０％）を得た（精製することなく使用した）。
LCMS: 517.2 [M+H]+.
ステップ４：Ｎ’－（Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｄ－スレオニル）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾヒドラジド（Ｉｎｔ－４）の調製
フラスコに、４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ’－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｄ－スレオニル）ベンゾヒドラジド（Ｉｎｔ－３、３ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）、イミダゾール（２．５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、５当量）、ＴＢＳＣｌ（５．５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＣＭ（３０ｍＬ、１０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュカラム（シリカ、ヘキサン中２０～５０％酢酸エチル）によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、Ｎ’－（Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｄ－スレオニル）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾヒドラジド（３ｇ、６３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.85 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.98 - 4.09 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 0.90 (s, 9H), 0.74 (s, 9H), 0.08 (s, 6H), 0.05 (s, 3H), -0.89 (s, 3H). LCMS: 629.2 [M-H]+.
ステップ４：４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－２－クロロベンゾニトリル（Ｉｎｔ－５）の調製
フラスコに、Ｎ’－（Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｄ－スレオニル）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾヒドラジド（Ｉｎｔ－４、３ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＣ－Ｃｌ（９６５ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＴＥＡ（１．３７ｍＬ、９．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＣＭ（３０ｍＬ、１０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を、フラッシュカラム（シリカ、ヘキサン中２０～３０％酢酸エチル）によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－２－クロロベンゾニトリル（２．３ｇ、７９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 8.38 Hz, 2H), 7.47 - 7.64 (m, 3H), 7.07 - 7.20 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.63, 2.00 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 9.19, 3.94 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 6.13, 4.00 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.25 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.73 (s, 9H), 0.10 (s, 6H), 0.02 (s, 3H), -0.16 (s, 3H). LCMS: 613.3 [M+H]+.
ステップ６：２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－（５－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｉｎｔ－６）の調製
フラスコに、４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－２－クロロベンゾニトリル（Ｉｎｔ－５、２．３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＨＦ（２３ｍＬ、１０体積）およびＴＢＡＦ（９．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ、２．５当量、１Ｍ）を投入した。得られた混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素塩溶液（ｐＨ約８）で塩基性にし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製して、２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－（５－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－ベンゾニトリル（１ｇ、収率６９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.50 - 7.61 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 8.56, 3.18 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 4.28 - 4.37 (m, 1H), 1.23 (d, J = 5.87 Hz, 3H). LCMS: 385.2 [M+H]+.
ステップ７：２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－ホルミルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）－アミノ）ベンゾニトリル（Ｉｎｔ－７）の調製
フラスコに、２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－（５－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｉｎｔ－６、１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｎＯ２（１．２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＤＣＭ（１０ｍＬ、１０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラム（シリカ、ヘキサン中７０～９０％酢酸エチル）によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－ホルミルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ベンゾニトリル（７５０ｍｇ、７５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.15 - 8.23 (m, 2H), 8.09 - 8.15 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.89 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 8.80, 3.42 Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 1.24 (d, J = 5.87 Hz, 3H). LCMS: 383.1 [M+H]+.
ステップ８：２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－（（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ベンゾニトリル（６８）の調製
フラスコに、２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－ホルミルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｉｎｔ－７、７００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－エチル－７－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（ＳＭ－３、７８６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、０．８当量、遊離塩基）、ＡｃＯＨ（３．５ｍＬ、５体積）およびＩＰＡ（７ｍＬ、１０体積）を投入した。反応混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（８１８ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－（（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－ベンゾニトリル（３０．５ｍｇ、２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.48 - 7.61 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 8.31, 3.91 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 10.03, 5.14 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 7.34 Hz, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.42 (s, 6H), 1.12 - 1.30 (m, 6H). LCMS: 639.2 [M+H]+.
手順１４：２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－（（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－３－メチルベンゾニトリル（６９）の調製
Figure 2024516024000181
ステップ１：４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ’－（（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル）－Ｄ－スレオニル）ベンゾヒドラジド（Ｉｎｔ－１）の調製
フラスコに、（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル）－Ｄ－スレオニン（ＳＭ－２、５ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾヒドラジド（ＳＭ－１、５．７ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（１０．３ｍＬ、５５．９９ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５．３４ｇ、２７．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（３．７７ｇ、２７．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（２２６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＤＭＦ（１００ｍＬ、２０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム（シリカ、ヘキサン中５０～６０％酢酸エチル）によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ’－（（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル）－Ｄ－スレオニル）ベンゾヒドラジド（５ｇ、５０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (br s, 1H), 10.17 (br s, 2H), 7.84 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.12 (br s, 1H), 3.93 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.28 (d, J = 5.87 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). LCMS: 531.2 [M+H]+.
ステップ２：Ｎ’－（Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル）－Ｄ－スレオニル）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾヒドラジド（Ｉｎｔ－２）の調製
フラスコに、４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ’－（（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル）－Ｄ－スレオニル）ベンゾヒドラジド（Ｉｎｔ－１、１．２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフレート（１．０３ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）、２，６－ルチジン（０．５２ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＣＭ（２４ｍＬ、２０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラム（シリカ、ヘキサン中２０～３０％酢酸エチル）によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、Ｎ’－（Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル）－Ｄ－スレオニル）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾヒドラジド（Ｉｎｔ－２、７００ｍｇ、４０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (br s, 1H), 10.23 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.38 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.30 - 4.39 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 8.76, 5.25 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.08 (m, 12H). LCMS: 645.4 [M+H]+.
ステップ３：４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－２－クロロ－３－メチルベンゾニトリル（Ｉｎｔ－３）の調製
Ｉ２（１．１ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＴＰＰ（１．３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＴＥＡ（１．５ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＤＣＭ（３２ｍＬ、２０体積）を投入したフラスコを、窒素雰囲気下、０℃で３０分間撹拌し、その後、Ｎ’－（Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル）－Ｄ－スレオニル）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）オキシ）メチル）ベンゾヒドラジド（Ｉｎｔ－２、１．６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラム（シリカ、ヘキサン中２０～３０％酢酸エチル）によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－２－クロロ－３－メチルベンゾニトリル（１．５ｇ、９６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.51 - 7.58 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 9.26 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 9.13, 2.88 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.61 (dd, J = 6.13, 2.88 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.13 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.6 (s, 9H), 0.09 (s, 6H), 0.04 (s, 3H), 0.24 (s, 3H). LCMS: 627.2 [M+H]+).
ステップ４：２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－（５－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－３－メチルベンゾニトリル（Ｉｎｔ－４）の調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ、２０体積）、ＴＢＡＦ（９．５６ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ、４．０当量、ＴＨＦ中１Ｍ）中の４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）オキシ）メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－２－クロロ－３－メチルベンゾニトリル（Ｉｎｔ－３、１．５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を投入したフラスコを、窒素雰囲気下、０℃で撹拌した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラム（シリカ、ヘキサン中６０～８０％酢酸エチル）によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－（５－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－３－メチルベンゾニトリル（５８５ｍｇ、６１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.46 - 7.60 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 7.83, 3.91 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.38 Hz, 2H), 4.35 - 4.45 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.26 (d, J = 5.87 Hz, 3H). LCMS: 399.2 [M+H]+.
ステップ５：２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－ホルミルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－３－メチルベンゾニトリル（Ｉｎｔ－５）の調製
フラスコに、２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－（５－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－３－メチルベンゾニトリル（Ｉｎｔ－４、５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｎＯ２（１．０９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびＤＣＭ（１０ｍＬ、２０体積）を投入した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラム（シリカ、ヘキサン中５０～６０％酢酸エチル）によって精製し、純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－ホルミルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－３－メチルベンゾニトリル（４４０ｍｇ、８８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.16 - 8.22 (m, 2H), 8.08 - 8.14 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 5.14 (dd, J = 8.31, 3.91 Hz, 1H), 4.43 (br s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.36 Hz, 3H). LCMS: 397.2 [M+H]+.
ステップ６：２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－（（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－３－メチルベンゾニトリル（６９）の調製
フラスコに、２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－ホルミルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシ－プロピル）アミノ）－３－メチルベンゾニトリル（Ｉｎｔ－５、４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－エチル－７－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（初期スキームで調製したＩｎｔ－６遊離塩基、３２９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ、０．５体積）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ、２０体積）を投入した。反応混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度まで冷却した。次に、ＮａＣＮＢＨ３（４２８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで周囲温度で撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、２－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（４－（（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－３－メチルベンゾニトリル（４８ｍｇ、７．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.48 - 7.60 (m, 4H), 6.78 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 8.07, 3.67 Hz, 1H), 4.34 - 4.45 (m, 1H), 3.56 (d, J = 7.34 Hz, 4H), 2.38 - 2.42 (m, 8H), 2.34 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.36 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.34 Hz, 3H). LCMS: 653.2 [M+H]+.
手順１５：７－（（４－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（７０）の調製
Figure 2024516024000182
ステップ１：２－フルオロ－２－メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉｎｔ－１）の調製
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オール（２５ｇ、０．２７１ｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（４０ｍＬ、０．２９９ｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４５ｍＬ、０．２７１ｍｏｌ、１．０当量）を－２０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、水（３５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物（４３．０ｇ、粗製）を得た（さらに精製することなく次のステップで使用した）。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－Ｃ）の調製
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（ＳＭ－２、５．０ｇ、２８．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５ｍＬ、８６．１９ｍｍｏｌ、３当量）および２－フルオロ－２－メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉｎｔ－１、７．７２ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、封止管中、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗残留物を得た。得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーによってヘプタン中３０～３５％酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物（４．３ｇ、６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (br s, 1H), 7.52 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 6.85 Hz, 1H), 6.93 - 6.99 (m, 1H), 2.77 - 2.93 (m, 2H), 2.57 - 2.76 (m, 3H), 1.31 (d, J = 1.96 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 2.45 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 5.87 Hz, 3H). LCMS: 249.4 [M+H]+.
ステップ３：メチル（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（相対的トランス）（Ｉｎｔ－２）の調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（メトキシカルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ＳＭ－３、１０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１０．９ｍＬ、８０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびクロロギ酸メチル（６．０９ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、１時間撹拌した。この反応混合物に、水（１００ｍＬ）中のＮａＢＨ４水溶液（４．０６ｇ、１０７ｍｍｏｌ、２．０当量）を１０分間にわたって滴下して添加し、０℃で３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中５％アセトンで溶出して精製して、所望の生成物（６ｇ、６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 3.47 (d, J = 6.25 Hz, 2H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.97 - 2.08 (m, 2H), 1.82 - 1.93 (m, 2H), 1.38 - 1.56 (m, 3H), 1.34 (br s, 1H), 0.92 - 1.07 (m, 2H). LCMS: 173.2 [M+H]+.
ステップ４：メチル（１ｒ，４ｒ）－４－（（３，５－ジフルオロ－４－ホルミルフェノキシ）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（相対的トランス）（Ｉｎｔ－３）の調製
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（ＳＭ－４、５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびメチル（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（相対的トランス）（Ｉｎｔ－２、５．４ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（１２．４ｇ、４７．６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＡＤ（９．６２ｇ、４７．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中３０％酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物（３．５ｇ、３５％）を得た。
LCMS: 313.2 [M+H]+.
ステップ５：メチル（１Ｒ，４ｒ）－４－（（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－４）の調製
トルエン（５０ｍＬ）中のメチル（１ｒ，４ｒ）－４－（（３，５－ジフルオロ－４－ホルミルフェノキシ）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－３、３．１４ｇ ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－Ｃ、２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で加熱し、封止管中で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中１０％メタノールで溶出して精製して、所望の生成物（２．７ｇ、４９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 6.89 - 7.03 (m, 2H), 6.64 (br d, J = 11.25 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.79 (d, J = 6.36 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.46 - 3.55 (m, 1H), 3.45 - 3.46 (m, 1H), 2.74 - 2.93 (m, 2H), 2.56 (br d, J = 4.40 Hz, 1H), 2.20 - 2.42 (m, 2H), 1.79 - 1.99 (m, 4H), 1.64 - 1.76 (m, 1H), 1.28 - 1.42 (m, 2H), 0.98 - 1.27 (m, 9H). LCMS: 543 [M+H]+.
ステップ６：（１Ｒ，４ｒ）－４－（（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉｎｔ－６）の調製
ＴＨＦ（２７ｍＬ）および水（２７ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，４ｒ）－４－（（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－４、２．７ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．０９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で添加し、得られた反応混合物を１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、揮発物を減圧下で除去し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ約５になるまで１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（２．２ｇ、８３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (br s, 1H), 7.39 (br d, J = 6.85 Hz, 1H), 7.18 (br d, J = 7.34 Hz, 1H), 6.96 (br dd, J = 12.96, 7.58 Hz, 2H), 6.65 (br d, J = 11.25 Hz, 2H), 5.12 (br s, 1H), 4.03 (br d, J = 6.85 Hz, 1H), 3.80 (br s, 2H), 3.32 - 3.56 (m, 4H), 2.76 - 2.97 (m, 2H), 2.15 (br t, J = 11.49 Hz, 1H), 1.74 - 2.01 (m, 4H), 1.43 - 1.78 (m, 3H), 0.96 - 1.40 (m, 9H).
ステップ７：７－（（４－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（７０）の調製
ＤＭＦ（２．８ｍＬ）中の（１Ｒ，４ｒ）－４－（（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉｎｔ－５、２８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）および３－エチル－７－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（初期スキームで調製したＩｎｔ－６遊離塩基、２９６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３１０ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．１４２ｍＬ、０．８１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル中３～６％メタノールで溶出して精製して、表題生成物（４２．５ｍｇ、８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 1.63 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.13 Hz, 1H), 7.34 - 7.42 (m, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 6.90 - 7.03 (m, 2H), 6.48 (d, J = 10.88 Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 3.78 (d, J = 6.13 Hz, 2H), 3.59 - 3.71 (m, 7H), 3.48 (q, J = 7.00 Hz, 1H), 2.97 - 3.08 (m, 1H), 2.83 - 2.94 (m, 1H), 2.62 - 2.69 (m, 3H), 2.54 - 2.62 (m, 2H), 2.45 - 2.54 (m, 4H), 2.33 - 2.41 (m, 1H), 1.89 - 1.97 (m, 2H), 1.80 (br d, J = 12.26 Hz, 3H), 1.48 - 1.58 (m, 2H), 1.23 - 1.31 (m, 5H), 1.20 - 1.12 (m, 7H). HPLC純度: 97.4%. LCMS: 783.8 [M+H]+.
手順１６：７－（（４－（２－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（７１）の調製
Figure 2024516024000183
ステップ１：４－（２－ブロモエトキシ）－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（Ｉｎｔ－１）の調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（ＳＭ－１、１．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびブロモエタノール（ＳＭ－２、５ｇ、２８．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（２．４８ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＡＤ（１．８ｍＬ、９．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、得られた反応混合物を１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中１５～２０％酢酸エチルで溶出して精製して、表題生成物（４３０ｍｇ、２５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 6.95 (d, J = 11.25 Hz, 2H), 4.42 - 4.52 (m, 2H), 3.77 - 3.88 (m, 2H). LCMS: 265.0 [M+H]+.
ステップ２：（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（２－ブロモエトキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（Ｉｎｔ－２）の調製
トルエン（５ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－アミン（初期に調製したＩｎｔ－Ｃ、４００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）および４－（２－ブロモエトキシ）－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（Ｉｎｔ－１、４２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、酢酸（０．２８８ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で加熱し、封止管中で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中１０～１３％酢酸エチルで溶出して精製して、表題生成物（５５０ｍｇ、６９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 6.89 - 7.03 (m, 2H), 6.71 (br d, J = 11.25 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.28 - 4.41 (m, 2H), 3.73 - 3.86 (m, 2H), 3.43 - 3.54 (m, 1H), 2.75 - 2.98 (m, 2H), 2.25 - 2.43 (m, 2H), 1.09 - 1.26 (m, 6H), 1.04 (d, J = 6.36 Hz, 3H). LCMS: 495.2 [M+H]+.
ステップ３：７－（（４－（２－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（７１）の調製
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（２－ブロモエトキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（Ｉｎｔ－２、２５０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、１．０当量）および３－エチル－７－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（初期スキームで調製したＩｎｔ－６遊離塩基、２０６ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５３０ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、冷却した酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を氷冷水（３０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中１～３％メタノールで溶出して精製して、表題生成物（５５ｍｇ、１５．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.63 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (d, J = 0.88 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 6.93-7.0 m, 2H), 6.66 (br d, J = 11.26 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.07 (br t, J = 5.50 Hz, 2H), 3.44 - 3.61 (m, 3H), 2.76 - 2.93 (m, 2H), 2.67 (br t, J = 5.38 Hz, 2H), 2.53 (m, 4H), 2.29 - 2.44 (m, 8H), 1.00 - 1.25 (m, 12H). HPLC純度: 95.9%. LCMS: 687.4 [M+H]+.
手順１７：７－（（４－（６－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）ヘキシル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（７２）の調製
Figure 2024516024000184
ステップ１：４－（（６－ブロモヘキシル）オキシ）－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（Ｉｎｔ－１）の調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（ＳＭ－１、５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および６－ブロモヘキサン－１－オール（ＳＭ－２、０．８７ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（２．４８ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＡＤ（１．８ｍＬ、９．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、得られた反応混合物を１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中１４～１８％酢酸エチルで溶出することによって精製して、表題生成物（１．０ｇ、５０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 6.88 (br d, J = 11.37 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.42 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.66 Hz, 2H), 1.66 - 1.86 (m, 4H), 1.34 - 1.46 (m, 4H).
ステップ２：（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（６－ブロモヘキシル）オキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（Ｉｎｔ－２）の調製
トルエン（５ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－Ｃ、５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および４－（（６－ブロモヘキシル）オキシ）－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（Ｉｎｔ－１、６４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、酢酸（０．３６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、封止管中で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中１０～１３％酢酸エチルで溶出して精製して、表題生成物（６００ｍｇ、５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 6.87 - 7.03 (m, 2H), 6.64 (br d, J = 11.25 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 3.97 (br t, J = 6.11 Hz, 2H), 3.53 (br t, J = 6.60 Hz, 3H), 2.75 - 2.95 (m, 2H), 2.57 (br d, J = 4.40 Hz, 1H), 2.24 - 2.42 (m, 1H), 1.77 - 1.85 (m, 2H), 1.65 - 1.74 (m, 2H), 1.36 - 1.47 (m, 4H), 1.08 - 1.25 (m, 6H), 1.04 (d, J = 6.36 Hz, 3H). LCMS: 549.3 [M-H]-.
ステップ３：７－（（４－（６－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）ヘキシル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（７２）の調製
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（６－ブロモヘキシル）オキシ）－２，６－ジフルオロフェニル）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（Ｉｎｔ－２、４００ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ、１．０当量）および３－エチル－７－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（初期スキームで調製したＩｎｔ－６遊離塩基、２９６ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ、３．６３５ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、冷却した酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を氷冷水（３０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中１～３％メタノールで溶出して精製して、表題生成物（７５ｍｇ、１４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 6.86 - 7.05 (m, 2H), 6.63 (br d, J = 11.26 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 3.96 (br t, J = 6.32 Hz, 2H), 3.45 - 3.65 (m, 4H), 2.72 - 2.98 (m, 3H), 2.52 (br s, 2H), 2.29 - 2.45 (m, 8H), 2.24 (br t, J = 6.94 Hz, 2H), 1.63 - 1.72 (m, 2H), 1.25 - 1.47 (m, 6H), 1.12 - 1.24 (m, 9H), 0.99 - 1.12 (m, 3H). LCMS: 743.4 [M-H]-.
手順１８：７－（（４－（２－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（７３）の調製
Figure 2024516024000185
ステップ１：エチル２－（３，５－ジフルオロ－４－ホルミルフェノキシ）アセテート（Ｉｎｔ－１）の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（ＳＭ－１、２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエチル２－ブロモアセテート（ＳＭ－２、２．５３ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．６２ｇ、１８．９７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水（６０ｍＬ）で希釈し、冷却した酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出して精製して、表題生成物（１．５６７ｇ、５０．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 6.95 (d, J = 11.25 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
ステップ２：エチル２－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）アセテート（Ｉｎｔ－２）の調製
トルエン（１５ｍＬ）中のエチル２－（３，５－ジフルオロ－４－ホルミルフェノキシ）アセテート（Ｉｎｔ－１、１．５０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－アミン（初期に調製したＩｎｔ－Ｃ、１．７７ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、酢酸（１．１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、封止管中、１６時間で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物（０．９８６ｇ、３４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 7.39 (br d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.18 (br d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.87 - 7.05 (m, 2H), 6.70 (br d, J = 11.25 Hz, 2H), 5.13 (br s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 3.49 (br d, J = 5.87 Hz, 1H), 2.73 - 2.95 (m, 2H), 2.57 (br d, J = 4.40 Hz, 1H), 2.24 - 2.41 (m, 1H), 1.14 - 1.24 (m, 9H), 1.04 (br d, J = 6.36 Hz, 3H). LCMS: 475.2 [M+H]+.
ステップ３：２－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）酢酸（Ｉｎｔ－３）の調製
ＴＨＦ（７ｍＬ）、エタノール（７ｍＬ）、水（７ｍＬ）中のエチル２－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）アセテート（Ｉｎｔ－２、９５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（４２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加し、得られた反応混合物を６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、揮発物を減圧下で除去し、水で希釈し、ｐＨ約５になるまで１Ｎ ＨＣｌで酸性にした。反応混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（０．７６４ｇ、８５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (br s, 1H), 10.57 (s, 1H), 7.39 (br d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 6.89 - 7.04 (m, 2H), 6.67 (br d, J = 11.25 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.49 (br dd, J = 11.00, 5.14 Hz, 1H), 2.74 - 2.95 (m, 2H), 2.57 (br d, J = 4.89 Hz, 1H), 2.27 - 2.41 (m, 1H), 0.98 - 1.29 (m, 9H). HPLC純度: 86.7%. LCMS: 447.2 [M+H]+.
ステップ４：７－（（４－（２－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（７３）の調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）酢酸（Ｉｎｔ－３、３７５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）および３－エチル－７－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（初期スキームで調製したＩｎｔ－６遊離塩基、２９７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．３当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（５４３ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水（６０ｍＬ）で希釈し、冷却した酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中６％メタノールで溶出して精製して、表題生成物（１３５ｍｇ、２３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (br d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.18 (br d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.88 - 7.04 (m, 2H), 6.65 (br d, J = 11.25 Hz, 2H), 5.13 (br s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.37 - 3.55 (m, 5H), 2.74 - 2.93 (m, 2H), 2.54 (br d, J = 7.34 Hz, 3H), 2.44 (br s, 2H), 2.27 - 2.40 (m, 3H), 1.13 - 1.23 (m, 9H), 1.04 (br d, J = 6.36 Hz, 3H). HPLC純度: 98.2%. LCMS: 699.2 [M-H]-.
手順１９：２－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（１－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）－ピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（７４）の調製
Figure 2024516024000186
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（Ｉｎｔ－１）の調製
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の７－（クロロメチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－Ｂ、１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチルメチル（ピペリジン－４－イル）カルバメート（ＳＭ－１、１．１５ｇ、５．３８９ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ヨウ化カリウム（１４９ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（２．９０２ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中７０％酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物（６３８ｍｇ、３５．４８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.86 (br d, J = 11.25 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.53 (m, 3H), 2.02 (br t, J = 11.25 Hz, 2H), 1.59 - 1.73 (m, 2H), 1.49 (br d, J = 9.29 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.34 Hz, 3H). LCMS: 401.5 [M+H]+.
ステップ２：３－エチル－７－（（４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－２）の調製
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）－ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（Ｉｎｔ－１、６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（６ｍＬ、１０体積）中４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去して粗製化合物を得、それをジエチルエーテル（３×１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題生成物（３９６ｍｇ、７８．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (br s, 1H), 11.11 - 11.28 (m, 1H), 9.43 (br s, 2H), 8.67 (d, J = 1.75 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.43 (br s, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.48 (br d, J = 11.76 Hz, 2H), 2.95 - 3.25 (m, 3H), 2.53 - 2.61 (m, 3H), 2.23 (br d, J = 12.51 Hz, 2H), 1.91 - 2.06 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.44 Hz, 3H).
ステップ３：２－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（１－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（７４）の調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３－エチル－７－（（４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－２、３２８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．３当量）および２－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）酢酸（初期に調製したＩｎｔ－３、３７５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（５４３ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中２％メタノールで溶出して精製して、表題生成物（１０３ｍｇ、１６．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (br d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.18 (br d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.89 - 7.03 (m, 2H), 6.63 (br dd, J = 11.00, 4.65 Hz, 2H), 5.13 (br s, 1H), 4.81 - 4.95 (m, 2H), 4.19 (br t, J = 11.62 Hz, 1H), 3.57 (br d, J = 8.56 Hz, 2H), 3.49 (br d, J = 4.89 Hz, 1H), 2.76 - 2.94 (m, 6H), 2.72 (s, 1H), 2.54 (br d, J = 7.34 Hz, 3H), 2.24 - 2.43 (m, 1H), 1.96 - 2.18 (m, 2H), 1.56 - 1.86 (m, 3H), 1.44 (br d, J = 11.00 Hz, 1H), 1.13 - 1.26 (m, 9H), 1.04 (br d, J = 6.36 Hz, 3H). HPLC純度: 97.9%. LCMS: 727.4 [M-H]-.
手順２０：７－（（４－（（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキシル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（７５）の調製
Figure 2024516024000187
ステップ１：（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキシル）メタノール（Ｉｎｔ－１）の調製
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の（１Ｒ，４ｒ）－４－（（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（上記で調製したＩｎｔ－４、７００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１．２９ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ、２当量）中２Ｍ ＬｉＢＨ４を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーによってヘプタン中５０％酢酸エチルで溶出することによって精製して、所望の生成物（２５０ｍｇ、３７％）を得た。
LCMS: 515.8 [M+H]+.
ステップ２：（１Ｒ，４ｒ）－４－（（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド（Ｉｎｔ－２）の調製
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（１Ｒ，４ｒ）－４－（（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド（Ｉｎｔ－１、１５０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でデス－マーチンペルヨージナン（１８５ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物（９０ｍｇ、６０％）を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
LCMS: 513.6 [M+H]+.
ステップ３：７－（（４－（（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキシル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（７５）の調製
メタノール（１ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）中の３－エチル－７－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（上記で調製したＩｎｔ－６、６３ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム（７２ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加し、１０分間撹拌した。この溶液に（１Ｒ，４ｒ）－４－（（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド（Ｉｎｔ－２、９０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル中１０％メタノールで溶出して精製して、表題生成物（１００ｍｇ、７２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.35 (d, J=1.75 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (d, J=1.00 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.75 Hz, 1H), 6.87 - 7.04 (m, 2H), 6.63 (br d, J=11.13 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 3.78 (br d, J=6.25 Hz, 2H), 3.46 - 3.62 (m, 3H), 2.75 - 2.95 (m, 2H), 2.52 - 2.56 (m, 2H), 2.27 - 2.44 (m, 8H), 2.02 - 2.11 (m, 2H), 1.79 (br d, J=9.51 Hz, 4H), 1.65 (br dd, J=4.06, 2.31 Hz, 1H), 1.37 - 1.52 (m, 1H), 1.08 - 1.26 (m, 10H), 0.94 - 1.07 (m, 6H). HPLC純度: 95.2%. LCMS: 769.4 [M+H]+.
手順２１：７－（（４－（（１－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（７６）の調製
Figure 2024516024000188
ステップ１：（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（Ｉｎｔ－１）の調製
トルエン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－アミン（上記で調製したＩｎｔ－Ｃ、１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（ＳＭ－１、１．６８ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、酢酸（０．２８８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、封止管中、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水（１２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中３～６％ＥｔＯＡｃで溶出して精製して、表題生成物（１．２ｇ、６６％）を得た。
LCMS: 451.1 [M+H]+.
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－２）の調製
メタノール（２０ｍＬ）中の３－エチル－７－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（上記で調製したＩｎｔ－６、１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３２３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で添加し、１５分間撹拌した。この反応混合物に、ＳＭ－２（７６０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）および酢酸（１９２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で添加し、再び３０分間撹拌した。この反応混合物にＮａＣＮＢＨ３（３９６ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それをジエチルエーテル（５０ｍＬ）と粉砕し、真空下で乾燥させて、所望の生成物（１．１ｇ、粗製）を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
LCMS: 470.2 [M+H]+.
ステップ３：３－エチル－７－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（Ｉｎｔ－３）の調製
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）－ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－２、１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ、３．０当量）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。得られた粗製物をジエチルエーテル（３×１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題生成物（９００ｍｇ、９４％）を得た。
LCMS: 370.4 [M+H]+.
ステップ４：７－（（４－（（１－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（７６）の調製
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－エチル－７－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンヒドロクロリド（Ｉｎｔ－３、６１３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、ＮａＯ－ｔ－Ｂｕ（５２８ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で添加し、２０分間撹拌した。混合物にＩｎｔ－１（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＢＩＮＡＰ（１０２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．２当量）Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加し、反応混合物にＮ２ガスを３０分間パージした。反応混合物を８０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、セライト床を酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（６０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗製物を、分取ＨＰＬＣ（調整剤として炭酸水素アンモニウム）によって精製して、表題生成物（１４５ｍｇ、１７．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.35 (d, J=1.63 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.75 Hz, 1H), 6.86 - 7.03 (m, 2H), 6.50 (br d, J=13.26 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 3.72 (br d, J=12.63 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.78 - 2.93 (m, 2H), 2.63 - 2.73 (m, 2H), 2.53 (br d, J=7.50 Hz, 3H), 2.32 - 2.44 (m, 8H), 2.13 (br d, J=6.88 Hz, 2H), 1.73 (br d, J=12.38 Hz, 3H), 1.00 - 1.25 (m, 15H). HPLC純度: 95.5%. LCMS: 738.3 [M-H]-.
生物学的アッセイ
生物学的実施例１
以下の方法は、試験品のインビトロ生物学的特性を評価するためのものである。
ａ．ＲＢＣ ＨｏｔＳｐｏｔポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ１）およびポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ２（ＰＡＲＰ２）アッセイ：このアッセイはＲｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＲＢＣ；Ｍａｌｖｅｒｎ、ＰＡ）で行う。アッセイの原理は、フィルタ上に捕捉された基質への放射性同位元素で標識されたＮＡＤ＋の取り込みが遊離ＮＡＤ＋を洗い流した後に検出される、放射性同位元素に基づくフィルタ結合アッセイである。データは、ＩＣ５０曲線あてはめ用のＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して分析される。各アッセイは、陽性対照としてＰＪ３４を用いて実施される。
ｉ．ＰＡＲＰ１アッセイ：最終濃度２．５ｎＭのヒト組換えＰＡＲＰ１を、ヒストンＨ４（２０μＭ）および反応緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣＬ、ｐＨ８．０、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ、および２０μｇ／ｍＬ活性化ＤＮＡ）中の様々な濃度の試験品と組み合わせる。溶液を室温で２０分間接種し、最終濃度１０μＭで［アデニル化－３２Ｐ］－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、３２Ｐ－ＮＡＤ＋を添加することによって反応を開始させる。室温で２時間インキュベートした後、反応混合物を濾過し、放射能検出のために０．７５％リン酸で洗浄する。
ｉｉ．ＰＡＲＰ２アッセイ：最終濃度２．５ｎＭのヒト組換えＰＡＲＰ２を、ヒストンＨ３（２０μＭ）および反応緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ８．０、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ、および２０μｇ／ｍＬ活性化ＤＮＡ）中の様々な濃度の試験品と組み合わせる。溶液を室温で２０分間接種し、最終濃度１０μＭで［アデニル化－３２Ｐ］－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、３２Ｐ－ＮＡＤ＋を添加することによって反応を開始させる。室温で２時間インキュベートした後、反応混合物を濾過し、放射能検出のために０．７５％リン酸で洗浄する。
ｂ．ＡＲ結合アッセイ：ＬＮＣａＰ細胞基質のＡＲを使用して、試験品および参照化合物であるプロゲステロン（Ｓｉｇｍａ、カタログ：Ｅ２７８５、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の結合親和性を決定する。ＩＣ５０を、８つの濃度／化合物を使用して決定する。細胞基質を２００μｇ／ウェル（１００μＬ）で９６ウェルコニカルポリプロピレンプレート（Ａｇｉｌｅｎｔ、カタログ：５０４２－１３８５、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）に蒔き、３μＬの試験化合物と混合する。３Ｈ－メチルトリエノロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ：ＮＥＴ５９０２５０ＵＣ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）１００μＬを添加した後、プレートを密封し、２４時間４℃で３００ｒｐｍで振とうする。インキュベーション後、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．４を含む１００μＬの放射性リガンド吸着緩衝液、１．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．２５％木炭、０．００２５％デキストランを個々のウェルに添加する。プレートを４℃で１５分間振とうし、続いて３０００ｒｐｍで３０分間４℃で遠心分離する。１５０μＬの上清をｓｃｉｎｔチューブ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ：６０００１９２）に移し、２ｍＬのＵｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄカクテル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ：６０１３３２９）と混合する。ＴｒｉＣａｒｂ ２９１０ ＴＲシンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して放射能を計数する。試験品による放射能の阻害を、以下の式を使用して計算する：
％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ＝（１－（Ａｓｓａｙ ｗｅｌｌ－Ａｖｅｒａｇｅ＿ＬＣ）／（Ａｖｅｒａｇｅ＿ＨＣ－Ａｖｅｒａｇｅ＿ＬＣ））×１００％。
ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に含まれているモデル「ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」を使用して計算およびグラフ化する。Ｋｉ値は、以下の式を使用してさらに計算され、式中、［Ｌ］は、この研究で使用した放射性リガンド濃度（１ｎＭ）である。Ｋｄ値は０．３３２ｎＭである。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）
ｃ．ＡＲトランス活性化：ＣＭＶベクターバックボーンにクローニングされたヒトＡＲをトランス活性化研究に使用する。ＨＥＫ－２９３細胞を、ＤＭＥ＋５％ｃｓＦＢＳの２４ウェルプレートのウェルあたり８０，０００細胞で蒔く。２４時間後、細胞を、リポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を使用して、０．２５μｇのＧＲＥ－ＬＵＣ、０．０１μｇのＣＭＶ－ＬＵＣ（ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ）、および２５ｎｇのＡＲをＯＰＴＩＭＥＭ培地中でトランスフェクトする。細胞を、様々なリガンド（最終濃度１０－１２～１０－５Ｍ）でトランスフェクションした２４時間後に処理し、ルシフェラーゼアッセイを、トランスフェクションの４８時間後に実施する。ホタルの値はｒｅｎｉｌｌａシフェラーゼ値に正規化され、値は相対光単位（ＲＬＵ）として表される。試験品のアゴニストおよびアンタゴニストアッセイは、それぞれ、０．１ｎＭ Ｒ１８８１の不在下および組み合わせで実施される。データは、４つのパラメーターロジスティック曲線から得られたＥＣ５０（アゴニストの場合）およびＩＣ５０（アンタゴニストの場合）値として表される。
ｄ．細胞培養および増殖アッセイ：２２ＲＶ１およびＨＴ－２９細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から調達する。細胞はＡＴＣＣが推奨する培地で培養する。細胞培養培地はＦｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から入手し、血清はＨｙｃｌｏｎｅ（Ｓａｎ Ａｎｇｅｌｏ，ＴＸ）から入手する。
細胞を、９６ウェルプレートのそれぞれの成長培地に様々な密度で蒔く。２４時間後、成長培地でＤＭＳＯストック溶液を段階希釈して様々な濃度で調製した試験品で、３つ組または４つ組で細胞を処理し、３～７日間インキュベートする。生存可能な２２ＲＶ１およびＨＴ－２９細胞の数は、３日間の処理後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイ（ＣＴＧ，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用して測定される。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して細胞生存率データをプロットする。さらに、個々の試験品のＩＣ５０値を計算するために、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ内のｓｉｇｍｏｉｄａｌ用量応答および可変傾きを有する非線形回帰モデルを使用する。
ｅ．追加の細胞増殖アッセイ：他のがん細胞株を、細胞増殖アッセイ、例えば、ＬｎＣａＰ、ＰＣ－３、ＭＣＦ－７、ＨＣＣ１４２８、ＢＴ４７４、ＨＣＴ－１１６、ＳＫ－ＯＶ－３またはＯＶＣＡＲ３がん細胞、で試験し得る。細胞を、５％ＣＯ２環境において３７℃で、供給業者（例えば、ＡＴＣＣまたはＪＣＲＢ Ｃｅｌｌ Ｂａｎｋ）が推奨する培地中で培養する。増殖アッセイでは、細胞を９６ウェルプレートの成長培地に蒔く。播種密度は細胞の種類に応じて調整される。２４時間後、成長培地でＤＭＳＯストック溶液を段階希釈して様々な濃度で調製した試験品で、３つ組または４つ組で細胞を処理し、典型的には３～７日間インキュベートし、３～４日後に試験品含有培地を交換する。生存可能な細胞の数は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイ（ＣＴＧ，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）または類似のものを使用して測定される。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して細胞生存率データをプロットする。さらに、個々の試験化合物のＩＣ５０値を計算するために、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ内のｓｉｇｍｏｉｄａｌ用量応答および可変傾きを有する非線形回帰モデルを使用する。同様に、ＨＥＫ－２９３およびＨｅＬａ呼び出しも、当技術分野で既知の方法で試験することができる。
ｆ．核移行：ＬＮＣａＰ細胞を成長培地の２４ウェルプレートのカバーガラス上に蒔く。蒔いた２４時間後、培地をＲＰＭＩ＋１％ｃｓＦＢＳに交換し、細胞をこの培地で２日間維持する。培地を再度交換し、細胞を処理する。細胞は処理の４時間後に固定され、ＡＲはＡＲ Ｎ２０抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，ＣＡ）を使用して免疫染色される。核はＤＡＰＩで染色される。細胞は共焦点顕微鏡で画像化される。
ｇ．ＥＲ結合アッセイ：ＥＲα結合は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒにおいて、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＴＲ－ＦＲＥＴ ＥＲ Ａｌｐｈａ競合結合アッセイによって評価される。このアッセイでは、テルビウムで標識された抗ＧＳＴ抗体を使用して、ＧＳＴタグに結合することによりＧＳＴタグ付きＥＲ Ａｌｐｈａ－リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を間接的に標識する。ＥＲ Ａｌｐｈａ－ＬＢＤ（ＧＳＴ）への競合結合は、Ｔｂ－抗ＧＳＴ抗体とトレーサーとの間のＦＲＥＴシグナルの消失をもたらす、ＥＲ Ａｌｐｈａ－ＬＢＤ（ＧＳＴ）から蛍光リガンド（Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ（商標）ＥＳ２ Ｇｒｅｅｎトレーサー）を置換する試験化合物の能力によって検出される。アッセイを実行する際、Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ（商標）ＥＳ２ Ｇｒｅｅｎトレーサーを、リガンド試験化合物または溶媒対照に添加し、続いてＥＲ Ａｌｐｈａ－ＬＢＤ（ＧＳＴ）およびテルビウム抗ＧＳＴ抗体の混合物を添加する。室温でのインキュベーション期間の後、５２０：４９５発光のＴＲ－ＦＲＥＴ比を計算し、化合物の用量反応曲線からＩＣ５０を決定するために使用する。
ｈ．ＥＲおよびＰＲ機能アッセイ：ＣＯＳ細胞を、２５ｎｇのラットプロゲステロン受容体（ＰＲ）および２５０ｎｇのＧＲＥ－ＬＵＣ、または５０ｎｇのヒトエストロゲン受容体α（ＥＲ）および２５０ｎｇのＥＲＥ－ＬＵＣでトランスフェクトする。細胞はまた、リポフェクタミントランスフェクション試薬を使用して、ＯｐｔｉＭＥＭ培地中の１０ｎｇのＣＭＶ－ｒｅｎｉｌｌａ ＬＵＣでトランスフェクトされる。トランスフェクション培地をＤＭＥ＋５％ｃｓＦＢＳ ｗ／ｏに交換してから２４時間後、ＰＲの場合は０．１ｎＭプロゲステロン、ＥＲの場合はエストラジオールの存在下で化合物で処理する。処理の２４時間後、細胞を採取し、デュアルルシフェラーゼアッセイキットを使用してルシフェラーゼアッセイを実施する。ホタルの値はｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ値に正規化され、比率として表される。
ｉ．マウス異種移植モデルにおける試験化合物の評価：試験化合物のインビボ抗腫瘍活性を調べるために、腫瘍成長実験を細胞株異種移植モデルで実施する。オスのＮＯＤ ＳＣＩＤガンマ（ＮＳＧ）マウスを、ケージごとに５匹の動物として飼育し、水および市販のげっ歯類の餌を自由に摂取させる。５０％マトリゲル基底膜と混合した２２ＲＶ１細胞（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳで成長）を去勢マウスの皮下に移植する。あるいは、ＭＲ４９ＦまたはＶＣａＰなどの２２ＲＶ１以外の抗アンドロゲン耐性細胞株を使用する。腫瘍が２００～５００ｍｍ３に達したら、動物を無作為化し、ビヒクル（ＤＭＳＯ：ＰＥＧ－３００：コーン油１０：３０：６０比）または試験化合物で腹腔内処置する。腫瘍を週に３回測定し、長さ＊幅＊幅＊０．５の式を使用して体積を計算する。２８日の処置の終わりに動物を屠殺し、腫瘍の重さを量り、さらなる処理のために保管する。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は、対照群の腫瘍測定値を他の研究群と比較することによって計算される。ＴＧＩは、以下に列挙される式を用いて、各群について計算される。
ＴＧＩ（％）＝［１－（ＴＶ処理＿ＤａｙＮ－ＴＶ処理＿Ｄａｙ０）／（ＴＶビヒクル＿ＤａｙＮ－ＴＶビヒクル＿Ｄａｙ０）］×１００％
ＴＶ処理＿ＤａｙＮは、所与の日の処理群の平均腫瘍体積であり、ＴＶ処理＿Ｄａｙ０は、治療の初日の処理群の平均腫瘍体積であり、ＴＶビヒクル＿ＤａｙＮは、所与の日のビヒクル対照群の平均腫瘍体積であり、ＴＶビヒクル＿Ｄａｙ０は、処理の初日のビヒクル群の平均腫瘍体積である。
生物学的実施例２
ＡＲ結合アッセイ：ＡＲ結合を評価するために、試験化合物（最高用量１０μＭ、４倍段階希釈、８点用量応答）および対照（プロゲステロン）を、アッセイプレートに移した。ＬｎＣａＰ細胞からの細胞基質をプレートに添加し、続いて放射標識３Ｈ－Ｒ１８８１を最終濃度１ｎＭで添加した。プレートを密封し、反応物を３００ｒｐｍで、４℃で２４時間インキュベートした。次に、放射性リガンド吸収緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．４；１．５ｍＭ ＥＤＴＡ；１ｍＭ ＤＴＴ；０．２５％木炭；０．００２５％デキストラン）をプレートに添加し、混合し、４℃で１５分間インキュベートした。次に、プレートを３０００ｒｐｍで、４℃で３０分間遠心分離した。上清をｓｃｉｎｔチューブに移し、Ｔｒｉ－ｃａｒｂをシンチレーション計数のために使用した。データを、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ ｖ５．０を使用して分析し、結合ＩＣ５０を、放射性リガンド結合の５０％阻害が観察された濃度として決定した。
ＧＲ結合アッセイ：ＧＲ結合を評価するために、試験化合物（最高用量１μＭ、４倍段階希釈、８点用量応答）および対照（デキサメタゾン）を、アッセイプレートに移した。ＩＭ－９細胞からの細胞基質をプレートに添加し、続いて放射標識３Ｈ－デキサメタゾンを最終濃度１．５ｎＭで添加した。プレートを密封し、反応物を３００ｒｐｍで、４℃で２４時間インキュベートした。次に、放射性リガンド吸収緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．４；１．５ｍＭ ＥＤＴＡ；１ｍＭ ＤＴＴ；０．２５％木炭；０．００２５％デキストラン）をプレートに添加し、混合し、４℃で１５分間インキュベートした。次に、プレートを３０００ｒｐｍで、４℃で３０分間遠心分離した。上清をｓｃｉｎｔチューブに移し、Ｔｒｉ－ｃａｒｂをシンチレーション計数のために使用した。データを、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ ｖ５．０を使用して分析し、結合ＩＣ５０を、放射性リガンド結合の５０％阻害が観察される濃度として決定した。
ＰＲ結合アッセイ：ヒト乳癌腫Ｔ４７Ｄ細胞からのプロゲステロンＰＲ－Ｂ受容体を、修正Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４緩衝液、ｐＨ７．４中で使用した。化合物を、ある範囲の用量（最高用量４０ｎＭ、４倍段階希釈、８点用量応答）でスクリーニングし、アッセイプレートに分注した。１．２×１０５細胞アリコートの上清をアッセイプレートに添加し、０．５ｎＭの［３Ｈ］プロゲステロンと共に４℃で２０時間インキュベートした。膜を濾過し、洗浄し、次にフィルタを計数して、特異的に結合した［３Ｈ］プロゲステロンを決定した。結合ＩＣ５０を、放射性リガンド結合の５０％阻害が観察された濃度として決定した。
ＥＲ結合アッセイ：ＥＲα結合を、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＴＲ－ＦＲＥＴ ＥＲ Ａｌｐｈａ競合結合キットを使用して評価した。このアッセイでは、テルビウムで標識された抗ＧＳＴ抗体を使用して、ＧＳＴタグに結合することによりＧＳＴタグ付きＥＲ Ａｌｐｈａ－リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を間接的に標識した。ＥＲ Ａｌｐｈａ－ＬＢＤ（ＧＳＴ）への競合結合は、ＥＲ Ａｌｐｈａ－ＬＢＤ（ＧＳＴ）から蛍光リガンド（Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ（商標）ＥＳ２ Ｇｒｅｅｎトレーサー）を置換し、それによってＴｂ－抗ＧＳＴ抗体とトレーサーとの間のＦＲＥＴシグナルの消失をもたらす試験化合物の能力によって検出された。ＥＲ結合を評価するために、試験化合物（最高用量１０μＭ、４倍段階希釈、８点用量応答）および対照（例えばエストラジオール）を、アッセイプレートに移した。Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ（商標）ＥＳ２ Ｇｒｅｅｎトレーサー（アッセイ緩衝液で最終濃度３ｎＭ）をアッセイプレートに添加した。これに続いて、ＥＲ Ａｌｐｈａ－ＬＢＤ（ＧＳＴ）およびテルビウム抗ＧＳＴ抗体の混合物を添加した。室温で２時間のインキュベーション期間の後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取り、５２０：４９５発光のＴＲ－ＦＲＥＴ比を計算し、化合物の用量反応曲線からＩＣ５０を決定するために使用した。
ＡＲアンタゴニズムアッセイ：ＡＲアンタゴニスト活性を評定するために、試験化合物をアッセイプレートに添加した（最高用量１０μＭ、３倍段階希釈、１０点用量応答）。全長アンドロゲン受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、アッセイプレート中２００００細胞／ウェルの密度で播種した。次に、アッセイプレートを、室温で１０分間、および５％ＣＯ２中３７℃で２０分間インキュベートした。テストステロンを、最終濃度１ｎＭでアッセイプレートに添加し、アッセイプレートを５％ＣＯ２中３７℃で２０時間インキュベートする。インキュベーション期間の後、Ｓｔｅａｄｙ－ｇｌｏをアッセイプレートに添加し、オービタルシェーカーで、室温で２０分間混合した後、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。
ＧＲアンタゴニズムアッセイ：ＧＲアンタゴニスト活性を評定するために、試験化合物をアッセイプレートに添加する（最高用量５μＭ、４倍段階希釈、８点用量応答）。グルココルチコイド受容体のリガンド結合ドメインを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、アッセイプレート中４００００細胞／ウェルの密度で播種する。次に、アッセイプレートを、５％ＣＯ２中３７℃で３０分間インキュベートする。デキサメタゾンを、最終濃度１．５ｎＭでアッセイプレートに添加し、アッセイプレートを５％ＣＯ２中３７℃で２０時間インキュベートする。インキュベーション期間の後、Ｄｕａｌ－ｇｌｏルシフェラーゼ試薬をアッセイプレートに添加し、オービタルシェーカーで、室温で２０分間混合した後、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取る。Ｓｔｏｐ＆Ｇｌｏ試薬５０μＬをアッセイプレートに添加し、室温で２０分間混合し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取る。
ＰＲコアクチベーターアンタゴニストアッセイ：試験化合物（最高用量１０μＭ、４倍段階希釈、８点用量応答）および／またはビヒクルを、２．５ｎＭプロゲステロン受容体（ＰＲ）－ＬＢＤおよびコアクチベーターペプチドと共に室温で３０分間インキュベートする。形成された複合物の量の決定値を分光蛍光分析的に読み取る（励起：３３７ｎｍ、発光：５２０／４９０ｎｍ）。１０ｎＭプロゲステロン誘導蛍光応答の５０パーセントまたはそれよりも多く（≧５０％）の試験化合物誘導性阻害は、受容体アンタゴニスト活性を示す。
ＥＲアンタゴニズムアッセイ：ＥＲアンタゴニスト活性を評定するために、ＳＫ－ＢＲ－３細胞を、アッセイプレート中３００００細胞／ウェルの密度で播種した。次に、アッセイプレートを、５％ＣＯ２中３７℃で２４時間インキュベートした。ｏｐｔｉ－ＭＥＭ培地中、ＥＲＥプラスミドおよびＥＲの混合物を、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ培地中、ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ３０００と共にインキュベートし、室温で１５分間インキュベートした。このトランスフェクションミックス１０μＬを、アッセイプレートの各ウェルに添加し、アッセイプレートを５％ＣＯ２中３７℃で２４時間インキュベートした。培地１０μＬ中１００ｎＭのβ－エストラジオールまたは培地１０μＬ（対照ウェル）を、アッセイプレートの対応するウェルに添加し、５％ＣＯ２中３７℃で２４時間インキュベートした。インキュベーション期間の後、Ｄｕａｌ－ｇｌｏルシフェラーゼ試薬５０μＬをアッセイプレートに添加し、オービタルシェーカーで、室温で２０分間混合した後、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。Ｓｔｏｐ＆Ｇｌｏ試薬５０μＬをアッセイプレートに添加し、室温で２０分間混合し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。
細胞生存率アッセイ：ＬＮＣａｐ、２２Ｒｖ１、ＭＣＦ７、ＭＤＡＭＢ３６１、Ｔ４７Ｄ、およびＩＥＣ６細胞を、９６ウェルプレート中５００～２０００細胞／ウェルの密度で播種し、「Ｔ０」（０時点）がアッセイプレートと共に含まれていた。次に、プレートを、細胞培養インキュベーターで、５％ＣＯ２中３７℃で一晩インキュベートした。翌日、「Ｔ０」プレートを、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｉｎｃ）を製造者の指示に従って使用してアッセイした。適切な化合物をＤＭＳＯで希釈し、翌日、アッセイプレートに添加した（ＤＭＳＯ最終濃度０．１～０．２％）。アッセイプレートを、５％ＣＯ２中３７℃で６日間インキュベートした。インキュベーション期間の後、プレートを、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｉｎｃ）を製造者の指示に従って使用してアッセイし、発光をＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。試験化合物の阻害を、次式によって決定した：阻害率（％）＝（１－（ＲＬＵ化合物－０日目のＲＬＵ）／（ＲＬＵ対照－０日目のＲＬＵ））＊１００％。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを使用してデータを分析し、ＧＩ５０／ＩＣ５０値を決定した。
生物学的アッセイ２の上記アッセイにおいて本明細書に開示されるある特定の化合物について得られたデータは、表２および表３に示されている。
表２では、活性は以下の通り提示される：Ａ＝ＩＣ５０ ≦１００ｎＭ；Ｂ＝ＩＣ５０ ＞１００ｎＭ～≦１，０００ｎＭ；Ｃ＝ＩＣ５０ ＞１，０００ｎＭ～≦１０，０００ｎＭ；Ｄ＝ＩＣ５０ ＞１０，０００ｎＭ；ＮＴ＝試験されず。
Figure 2024516024000189
表３では、活性は以下の通り提示される：Ａ＝ＩＣ５０ ≦５００ｎＭ；Ｂ＝ＩＣ５０ ＞５００ｎＭ～≦５，０００ｎＭ；Ｃ＝ＩＣ５０ ＞５，０００ｎＭ～≦３０，０００ｎＭ；Ｄ＝ＩＣ５０ ＞３０，０００ｎＭ；ＮＴ＝試験されず。
Figure 2024516024000190

Claims (33)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2024516024000191
     またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩［式中、
    Ａ１は、ＣＨまたはＮであり、
    Ａ２は、ＣＨまたはＮであり、
    Ａ３は、ＮまたはＣＲ３であり、
    Ａ４は、Ｃであり、
    Figure 2024516024000192
     は、二重結合であるか、またはＡ４は、ＣＨであり、
    Figure 2024516024000193
     は、単結合であるか、またはＡ４は、Ｎであり、
    Figure 2024516024000194
     は、単結合であり、
    Ｌは、共有結合または連結部分であり、
    Ｒ１は、核内受容体標的化エピトープであり、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシもしくはＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒ３は、水素もしくはハロであるか、または
    Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、６員のヘテロシクリルもしくは６員のヘテロアリールを形成し、
    Ｒ４は、水素、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、１～５個のＲ５で必要に応じて置換されており、
    各Ｒ５は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、またはＣ２－１２アルキニルであり、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、またはＣ２－１２アルキニルは、独立して、１～５個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
    Ｒ６は、水素、ハロ、またはＣ１－６アルキルであり、
    各Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルであるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
    角括弧内の部分の任意の水素原子は、－Ｌ－Ｒ１で置き換えられる］。
  2. Ｒ６が、水素である、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物が、式ＩＩＡ：
    Figure 2024516024000195
     によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物が、式ＩＩＢ：
    Figure 2024516024000196
     によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ３が、水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  6. 前記化合物が、式ＩＩＣ：
    Figure 2024516024000197
     によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  7. 前記化合物が、式ＩＩＤ：
    Figure 2024516024000198
     によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  8. 前記化合物が、式ＩＩＥ：
    Figure 2024516024000199
     によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  9. 前記化合物が、式ＩＩＦ：
    Figure 2024516024000200
     によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  10. 前記化合物が、式ＩＩＧ：
    Figure 2024516024000201
     によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  11. Ｌが、以下の式のものであり、
    －（Ｌａ）ｑ－
    式中、
    各Ｌａは、独立して、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
    各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
    各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
    ｑは、０～２０の整数である、前記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  12. Ｌが、以下の式のものであり、
    －Ｙ１０－（ＣＨ２）ｎ－Ｙ２０－（ＣＨ２）ｐ－Ｙ３０－
    式中、
    Ｙ１０、Ｙ２０、およびＹ３０の各々は、独立して、結合、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロアルキレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、－ＣＲ１１０Ｒ１２０－、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、または－Ｃ（Ｏ）－であり、
    各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
    各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
    ｎおよびｐは、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である、前記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  13. Ｌが、生体切断不能な部分を含む、前記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  14. Ｌが、必要に応じて置換されたアルキレンまたは必要に応じて置換されたヘテロアルキレンである、前記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  15. Ｌが、４～７個の鎖原子を有する必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換された４～７員のヘテロシクリレン、または４～７個の鎖原子を有する必要に応じて置換されたヘテロアルキレンを含む、前記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  16. Ｌが、ＣＨ２およびＮＨ、ＯまたはＳから各々独立して選択される２個までのヘテロ原子、および必要に応じて１個のＣ＝Ｏを含有する、４～７個の鎖原子を有するアルキレンまたは４～７個の鎖原子を有するヘテロアルキレンの連結部分である、前記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  17. Ｌが、結合であるか、または以下の式のものであり、
    Figure 2024516024000202
    Figure 2024516024000203
    Figure 2024516024000204
    Figure 2024516024000205
     式中、「＊」および波線は、共有結合を表す、前記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  18. Ｌが、
    Figure 2024516024000206
     であり、
    ｓが、１、２、または３であり、ｓ’が、０または１であり、
    Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４が、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、
    Ｌ’およびＬ’’が、各々独立して、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）、またはＣ＝Ｏから選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ１が、ＤＨＴ、テストステロン、ジエノロン、トリエノロン、ドロスタノロール、スタノゾロール、ＪＮＪ－３７６５４０３２、ＬＧＤ－２２２６、ＬＧＤ－３３０３、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、エノボサルム、ＢＭＳ－５６４９２９、ＰＳ１７８９９０、ＬＧＤ－４０３３（リガンドロール）、ＬＧＤ－２９４１、ＪＮＪ－２８３３０８３５、ＪＮＪ－２６１４６９００、ＬＧＤ－１２１０７１、ＬＧ－１２０９０７、Ｓ－４０５０３、ＲＡＤ－１４０、アセトチオルタミド、アンダリン（Ｓ－４）、ＴＦＭ－４ＡＳ－１、ＹＫ－１１、ＭＫ－０７７３（ＰＦ－０５３１４８８２）、ＧＳＫ２８４９４６６、ＧＳＫ２８８１０７８、ＧＳＫ８６９８、ＧＳＫ４３３６、ＡＣＰ－１０５、ＴＴ７０１、ＬＹ２４５２４７３、エストラジオール、フルベストラント、ＡＲＮ－８１０（ＧＤＣ－８１０）、ＧＷ５６３８、ＡＺＤ９４９６、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ＧＷ７６０４、バゼドキシフェン、オスペミフェン、ドロロキシフェン、クロミフェン、イドキシフェン、フィスペミフェン、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、ジンドキシフェン、ピペンドキシフェン、ＧＤＣ９５４５、ラソフォキシフェン、エンドキシフェン、オルメロキシフェン、シクロフェニル、ブロパレストロール、アノルドリン、トレミフェン、マプラコラット、フルメタゾン、エタボン酸ロテプレドノール、フロ酸モメタゾン、メチルプレドニゾロン、ＯＰ－３６３３、ＬＬＹ－２７０７、ＣＯＲＴ－１０８２７９、ＯＲＩＣ－１０１、ＡＬ０８２Ｄ０６、ダグロコラト、フォスダグロコラト、酢酸メゲストロール、プロゲステロン、ミフェプリストン（ＲＵ－４８６）、テラプリストン、酢酸ウリプリスタル、アノルドリン、トレミフェン、またはケトダロルタミド、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、その類似体もしくは薬学的に許容されるその塩に由来する、前記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ１が、
    Figure 2024516024000207
     であり、式中、
    Ｑは、
    Figure 2024516024000208
     であり、結合ａは、環ａに結合しており、結合ｂは、環ｂに結合しており、
    ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキル、オキシラニル、オキセタニルもしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
    ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯまたはＳであり、
    Ｂ、Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３は、各々独立して、ＣＲｃまたはＮであり、各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、またはメチルであり、
    Ｂ４は、ＣＦ、ＣＨまたはＮであり、
    Ｄは、結合、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、または（Ｃ＝Ｏ）ＮＨであり、
    Ｄ’は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、またはＣ＝Ｏであり、
    Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、水素、ＣＮ、またはＣ１－２アルキルであり、
    ｔは、０、１、２、３または４であり、
    各Ｒｅは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４ハロアルキルであり、
    Ｒｆは、水素、Ｃ１－４アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｘは、ハロ、ＣＮもしくはＮＯ２であり、
    Ｙは、ハロ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２もしくはＣＦ３であるか、または
    ＸおよびＹは、一緒になって、
    Figure 2024516024000209
     を形成し、破線は、環ａへの結合を示し、
    Ｚは、水素、ハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ２アルケニル、ＮＯ２、ＣＦ３であるか、または
    ＹおよびＺは、一緒になって、
    Figure 2024516024000210
     を形成し、各
    Figure 2024516024000211
     は、単結合もしくは二重結合であり、破線は、環ａへの結合を示す、前記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ１が、
    Figure 2024516024000212
     であり、式中、
    Ｒ３０は、水素、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、またはＣ３－１２シクロアルキルであり、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、またはＣ３－１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５個のＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
    Ｒ４０は、水素、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、またはＣ３－１２シクロアルキルであり、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、またはＣ３－１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５個のＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
    各Ｒ５０は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１７０、－ＳＲ１７０、－ＮＲ１７０Ｒ１８０、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、またはＣ２－１２アルキニルであり、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアルキル、Ｃ２－１２アルケニル、またはＣ２－１２アルキニルは、独立して、原子価が許す限り、１～５個のハロ、ヒドロキシル、またはアミノで必要に応じて置換されており、
    Ｒ６０は、水素、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、またはＣ３－１２シクロアルキルであり、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、またはＣ３－１２シクロアルキルは、原子価が許す限り、１～５個のＲ１００で必要に応じて独立して置換されており、
    各Ｒ１００は、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１７０、－ＳＲ１７０、－ＳＦ５、－ＮＲ１７０Ｒ１８０、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７０Ｒ１８０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１７０、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲ１７０Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、－ＮＲ１７０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８０または－Ｃ＝ＮＯＲ１７であり、Ｒ１００の各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１つもしくは複数のハロ、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルで必要に応じて置換されており、
    各Ｒ１７０およびＲ１８０は、独立して、水素、または原子価が許す限り、オキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノで必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルであるか、あるいはＲ１７０およびＲ１８０は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシルもしくはアミノによって必要に応じて置換されたＣ１－１２アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
    Ａ’’およびＡ’’’は、各々独立して、ＯまたはＳであり、
    ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキル、オキシラン、オキセタンもしくはテトラヒドロフランを形成し、
    Ｂ、Ｂ１０、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ’、Ｂ１’、Ｂ２’およびＢ３’は、各々独立して、ＣＲｃまたはＮであり、
    各Ｒｃは、独立して、水素、フルオロ、ＣＮ、またはメチルであり、
    Ｄ’’は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
    Ｘ’’は、ＣＮ、ハロもしくはＮＯ２であり、
    Ｙ’’は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｒｄ、ＣＨＦ２もしくはＣＦ３であり、
    Ｒｄは、ハロであり、
    Ｚ’’’は、Ｈ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ２アルケニルもしくはＮＯ２であるか、または
    Ｘ’’およびＹ’’は、一緒になって、
    Figure 2024516024000213
     を形成し、破線は、縮合環を形成する結合を示し、
    またはＹ’’およびＺ’’’は、一緒になって、
    Figure 2024516024000214
     を形成し、
    Figure 2024516024000215
     は、単結合もしくは二重結合であり、破線は、縮合環を形成する結合を示し、
    Ｚ’は、ＣＨもしくはＮである、前記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ１が、
    Figure 2024516024000216
    Figure 2024516024000217
     であり、式中、波線の結合が、Ｌへの連結点を指す、前記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  23. 表１に提供される化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  24. 前記請求項のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  25. がんを治療または予防する方法であって、有効量の請求項２４に記載の医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。
  26. 前記投与することが経口投与を含む、請求項２４に記載の方法。
  27. 追加の化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
  28. 前記追加の化学療法剤が、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン、カンプトテシン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タキソテール、タモキシフェン、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、ゲフィチニブ、塩酸エルロチニブ、ＥＧＦＲに対する抗体、マチニブ、イントロン、シタラビン、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、ドロロキシフェンヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、セツキシマブ、シタラビンリポソーム、チオテパ、アルトレタミン、トラスツズマブ、レトロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、Ｃａｍｐａｔｈ、プロカルバジン、メクロレタミン、ニトロソ尿素、プリコマイシン、マイトマイシン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、ナベルビン、ファルネシル－タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金、およびメトトレキサート、またはその類似体もしくは誘導体である、請求項２４に記載の方法。
  29. 患者に放射線療法を施すことをさらに含む、請求項２５～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記がんが、ＢＲＣＡ陽性がんである、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記がんが、固形腫瘍である、請求項２５～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記がんが、Ｂ細胞に影響を及ぼすがんである、請求項２５～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記がんが、肝臓がん、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌腫、卵巣癌腫、肺癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌腫、精巣癌腫、軟組織肉腫、慢性リンパ球性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌腫、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌腫、悪性黒色腫、小細胞肺癌腫、胃癌腫、結腸癌腫、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌腫、悪性黒色腫、絨毛癌腫、菌状息肉症、頭頸部癌腫、骨肉腫、膵臓癌腫、急性顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌腫、甲状腺癌腫、食道癌腫、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、腎細胞癌腫、子宮内膜癌腫、真性多血症、本態性血小板増加症、副腎皮質癌腫、皮膚がん、絨毛性新生物、前立腺癌腫、神経膠腫、乳がん、または前立腺がんである、請求項２５～３２のいずれか一項に記載の方法。
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