CN101967173A - 喜树碱10位偶合胆酸的新衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(Ⅰ)一类喜树碱衍生物及其药物,涉及制备本发明化合物的方法,以及本发明化合物作为药物,尤其是在治疗肿瘤中的应用。式(Ⅰ)中R1是氢、乙基;R2是氢、硝基;R3、R4是氢、羟基、羰基;R5是羟基、羰基。
Description
技术领域
本发明涉及一类喜树碱衍生物的制备方法和在抗肿瘤治疗中的应用。
背景技术
1966年,喜树碱以它显著的抗肿瘤活性被研究天然产物的美国科学家MonroeE.Wall等人发现以来,在过去38年的时间里,药物化学家们在喜树碱的结构修饰上作了大量工作,美国、日本、英国、加拿大等国家都积极投入到喜树碱衍生物的研究开发中,并取得了巨大成就,大量的喜树碱衍生物被设计合成,先后有两个喜树碱衍生物Topotecan、Irinotecan已经被批准为抗肿瘤药物在全球各地上市,其它十几个喜树碱衍生物正处在临床研究开发的不同阶段。喜树碱衍生物显示出卓越的抗肿瘤活性,在作为抗癌药物是很有用的,但由于它的副作用在临床应用中受到严格的控制。众所周知,喜树碱、10-羟基喜树碱和7--乙基-9羟基喜树碱等有抗肿瘤活性,临床用于治疗胃癌、肠癌、膀胱癌、肺癌和白血病,但却会引起骨髓抵制、呕吐、腹泻和严重出血等副作用。如:Iinothecan[CPT-11]投入市场,在临床应用中显示潜在抗肿瘤活性,但与其它的抗肿瘤药物一样,显示出剧烈的毒性,导致CPT-11的治疗作用受到限制。[参见《癌和化学疗法》21卷第709页]。
喜树碱难溶,光热不稳定,副作用大。喜树碱、10-羟基喜树碱和7-乙基10羟基喜树碱等不溶于水和众多有机溶剂。为了提高喜树碱类似物抗肿瘤活性,同时增加其稳定性和水溶性,增加生物利用度,尽可能地降低其毒副作用,对具有严重副作用的喜树碱和10-羟基喜树碱、7-乙基10-羟基喜树碱进行修饰研究,寻找水溶性好,稳定,毒副作用小,有效地将所需量的喜树碱类药物传递到靶组织。
胆酸是目前唯一的口服肝靶向药物载体,它在体内有特殊的转运系统。胆酸可被肝脏特异地吸收,这种吸收是通过肝细胞膜上的Na+依赖性转运系统(NTCP)及Na+非依赖性转运系统(OTAP)实现的。胆酸是内源性的肝细胞特异性的天然配基,具有高度的器官特异性。胆酸在肝细胞中由胆固醇生物合成而来,然后与甘氨酸或牛磺酸结合,随胆汁排人小肠,再吸收入肝脏,不断地进行肝肠循环成人体内肝肠循环。每天重复6-15次,参与循环的胆酸总量达到17-40g。因此具有较高的转运能力。作为内源性的天然配基胆酸具有良好的生物兼容性,适合于作为靶向药物的载体,以胆酸为靶向载体,不但能够实现药物的肝靶向性,减少毒副作用,而且能够提高药物的在体内的生物利用度。
近年来,人们对以胆酸为载体的肝靶向药物的研究不断深入,文献报道的有多肽、降脂药、抗病毒药、抗肿瘤药、降糖药及硝酸酯类药物等与胆酸结合的肝靶向药物。通过细胞及动物实验研究表明,药物与胆酸偶联后,不同程度地增加了药物的肝吸收,降低了药物的毒副作用。有些药物如胆酸与硝酸醋偶合物一已进人临床研究阶段。Kramer等利用苯丁酸氮芥作为模型药物与胆酸偶联,考察了偶合物的肝靶向性及抗肿瘤活性。将苯丁酸氮芥连接到胆酸的3位羟基,得到胆酸-苯丁酸氮芥偶合物。结果表明,原药对肝脏胆酸转运体只有微弱的效应,而相应的胆酸偶合物强烈抑制了牛磺胆酸的肝吸收,说明偶合物与胆酸转运体间有较强的相互作用,半数有效浓度为IC50=3-5μmol/L;原药>100μmol/L
可见,偶合物具有胆酸的转运特性,能增加药物的肝吸收,达到靶向目的。
Monte等人将甘氨酸胆酸与顺铂偶联形成甘氨酸胆酸-顺铂螯合物,体内试验表明该螯合物能够被肿瘤细胞吸收且吸收量明显高于原药。像天然胆酸一样,能够进人肝肠循环,增加原药的小肠吸收及胆汁分泌,,只有少量通过尿液排除。同时,也能有效抑制体外及体内肿瘤细胞的生长,具有一定的抗肿瘤活性。参见[中国新药杂志2006年15卷第3期]。
发明内容
本发明的目的在于提供一种充分保持喜树碱抗肿瘤的药理活性,解决其溶解度差,光、热不稳定,靶向性差,生物利用度低,毒副作用大等问题的喜树碱衍生物。提高了药物的靶向性。
本发明的另一目的是提供该类喜树碱衍生物的制备方法。
为了完成本发明的目的,发明人进行了大量创造性的研究,在充发保持喜树碱抗肿瘤的药理活性前提下,解决其溶解度差,光、热不稳定,靶向性差,生物利用度低,毒副作用大等问题,最终发现了可通过喜树碱衍生物10位羟基与胆酸衍生物反应生成具有肝靶向的喜树碱衍生物。
本发明新的喜树碱衍生物用下述通式(Ⅰ)表示:
其中
R1是氢、乙基;
R2是氢、硝基;
R3是氢、羟基、羰基;
R4是氢、羟基、羰基;
R5是羟基、羰基;
本发明新的水溶性喜树碱衍生物的制备方法1:
其特征在于将式(Ⅱ)所示的喜树碱衍生物
其中
R1的定义同权利要求2;
R2的定义同权利要求2;
与胆酸衍生物(Ⅲ)反应生成权利要求1所述的水溶性喜树碱衍生物。
其中R3定义同权利要求3;
其中R4定义同权利要求3;
其中R5定义同权利要求3;
本发明的优点:本发明的喜树碱衍生物不仅保持了活性部位内酯环的稳定性,而且水溶性好,大大降低了喜树碱类化合物因不溶于体液的水环境而带来的毒性,增加了药物的生物利用度,充分保持了喜树碱抗肿瘤的药理活性。本发明所涉及的喜树碱衍生物中有部分化合物的抑制拓扑异构酶Ⅰ的活性优于喜树碱,对拓扑异构酶Ⅰ的选择活性优于喜树碱。而且对结肠癌细胞具有较强的抑制作用。
具体实施方式:
实施例1:10-O-胆酸喜树碱合成(A1)
在25ml烧瓶中加入10-羟基喜树碱182.18mg(0.5mmol),3,7,12-三羟甾代异戊酸(胆酸)408mg(1mmol),1-[(3-二甲氨基)丙基]-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)286.5mg(1.5mmol),4-二甲氨基吡啶(DMAP)18mg(0.17mmol),无水二氯甲烷10ml,室温下搅拌3.5小时,由TLC跟踪反应。反应完全后向反应液中加入氯仿20ml,依次用50ml水、50ml饱和NaHCO3溶液洗涤3次,无水MgSO4干燥,减压抽滤除去MgSO4后减压浓缩,硅胶柱层析分离纯化,得淡黄色粉末。m.p217.6-218.7℃;收率76%;分子量754.91;结构式如下:
实施例2:10-O-脱氧胆酸喜树碱合成:(A2)
在25ml烧瓶中加入10-羟基喜树碱182.18mg(0.5mmol),3α,12α-二羟-5β-胆烷酸(脱氧胆酸)392mg(1mmol),1-[(3-二甲氨基)丙基]-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)286.5mg(1.5mmol),4-二甲氨基吡啶(DMAP)18mg(0.17mmol),无水二氯甲烷10ml,室温下搅拌3.5小时,由TLC跟踪反应。反应完全后向反 应液中加入氯仿20ml,依次用50ml水、50ml饱和NaHCO3溶液洗涤3次,无水MgSO4干燥,减压抽滤除去MgSO4后减压浓缩,硅胶柱层析分离纯化,得淡黄色粉末。m.p:214..2-219.6℃;收率69%;分子量738.9;结构式如下:
实施例3:10-O-鹅脱氧胆酸喜树碱合成:(A3)
在25ml烧瓶中加入10-羟基喜树碱182.18mg(0.5mmol),3α,7α-二羟-5β-胆烷酸(鹅脱氧胆酸)392mg(1mmol),1-[(3-二甲氨基)丙基]-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)286.5mg(1.5mmol),4-二甲氨基吡啶(DMAP)18mg(0.17mmol),无水二氯甲烷10ml,室温下搅拌3.5小时,由TLC跟踪反应。反应完全后向反应液中加入氯仿20ml,依次用50ml水、50ml饱和NaHCO3溶液洗涤3次,无水MgSO4干燥,减压抽滤除去MgSO4后减压浓缩,硅胶柱层析分离纯化,得淡黄色粉末。m.p>245℃;收率71%;分子量738.9;结构式如下:
实施例4:10-O-脱氢胆酸喜树碱合成:(A4)
在25ml三口烧瓶中加入10-羟基喜树碱182.18mg(0.5mmol),3,7,12-三氧-5β-胆烷酸(脱氢胆酸)402mg(1mmol),1-[(3-二甲氨基)丙基]-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)286.5mg(1.5mmol),4-二甲氨基吡啶(DMAP)18mg(0.17mmol),无水二氯甲烷10ml,室温下搅拌3.5小时,由TLC跟踪反应。反应完全后向反应液中加入氯仿20ml,依次用50ml水、50ml饱和NaHCO3溶液洗涤3次,无水MgSO4干燥,减压抽滤除去MgSO4后减压浓缩,硅胶柱层析分离纯化,得淡黄色粉末。m.p℃;收率77%;分子量748.9;结构式如下:
实施例5:7-乙基-10-O-胆酸喜树碱合成:(A5)
在25ml烧瓶中加入7-乙基-10-羟基喜树碱196.2mg(0.5mmol),3,7,12-三羟甾代异戊酸(胆酸)408mg(1mmol),1-[(3-二甲氨基)丙基]-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)286.5mg(1.5mmol),4-二甲氨基吡啶(DMAP)18mg(0.17mmol),无水二氯甲烷10ml,室温下搅拌3.5小时,由TLC跟踪反应。反应完全后向反应液中加入氯仿20ml,依次用50ml水、50ml饱和NaHCO3溶液洗涤3次,无水MgSO4干燥,减压抽滤除去MgSO4后减压浓缩,硅胶柱层析分离纯化,得淡黄色粉末。收率66%;m.p236-239℃分子量782.96;结构式如下:
实施例6:7-乙基-10-O-脱氧胆酸喜树碱合成:(A6)
在25ml烧瓶中加入7-乙基-10-羟基喜树碱196.2mg(0.5mmol),3α,12α-二羟-5β-胆烷酸(脱氧胆酸)392mg(1mmol),1-[(3-二甲氨基)丙基]-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)286.5mg(1.5mmol),4-二甲氨基吡啶(DMAP)18mg(0.17mmol),无水二氯甲烷10ml,室温下搅拌3.5小时,由TLC跟踪反应。反应完全后向反应液中加入氯仿20ml,依次用50ml水、50ml饱和NaHCO3溶液洗涤3次,无水MgSO4干燥,减压抽滤除去MgSO4后减压浓缩,硅胶柱层析分离纯化,得到淡黄色粉末,m.p>240℃,收率64%,分子量766.9。
实施例7:9-硝基-10-O-脱氢胆酸喜树碱合成:(A7)
在25ml烧瓶中加入9-硝基-10-羟基喜树碱204.5mg(0.5mmol),3,7,12-三氧-5β-胆烷酸(脱氢胆酸)402mg(1mmol),1-[(3-二甲氨基)丙基]-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)286.5mg(1.5mmol),4-二甲氨基吡啶(DMAP)18mg(0.17mmol),无水二氯甲烷10ml,室温下搅拌3.5小时,由TLC跟踪反应。反应完全后向反应液中加入氯仿20ml,依次用50ml水、50ml饱和NaHCO3溶液洗涤3次,无水MgSO4干燥,减压抽滤除去MgSO4后减压浓缩,硅胶柱层析分离纯化,得到淡黄色粉末,m.p256-258℃收率60%,分子量793.8。
实施例8:9-硝基-10-O-鹅脱氧胆酸喜树碱合成:(A8)
在25ml烧瓶中加入9-硝基-10-羟基喜树碱204.5mg(0.5mmol),3α,7α-二羟-5β-胆烷酸(鹅脱氧胆酸)392mg(1mmol),1-[(3-二甲氨基)丙基]-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)286.5mg(1.5mmol),4-二甲氨基吡啶(DMAP)18mg(0.17mmol),无水二氯甲烷10ml,室温下搅拌3.5小时,由TLC跟踪反应。反应完全后向反应液中加入氯仿20ml,依次用50ml水、50ml饱和NaHCO3溶液洗涤3次,无水MgSO4干燥,减压抽滤除去MgSO4后减压浓缩,硅胶柱层析分离纯化,得到淡黄色粉末248-250℃,收率48%,分子量783.9。
体外抗肿瘤活性的测定:
取对数生长期细胞(BEL7402、HCT116、SMMC7721),接种于96孔培养板中培养24小时左右至细胞95%铺满。实验设阴性对照组、阳性对照组和给药组,阳性对照药物为喜树碱。加药后,在37℃、5%CO2培养箱中培养72h,终止培养,各孔加入5mg/ml MTT溶液20μl,置培养箱中培养4h,弃去上清液,每孔加入DMSO 100μl,置微孔振荡器轻度振荡10分钟,使蓝紫色物质充分溶解,然后用酶标仪在检测波长492nm,参比波长630nm条件下,测定每孔的吸光度值(OD值)。实验重复三次取平均值,以下列公式计算化合物对肿瘤细胞的抑制率,用NOSA 2.3软件Bliss法计算IC50。结果如表1所示:
a:BEL 7402是肝癌细胞HCT116是结肠癌细胞SMMC7721是肝癌细胞
表1 喜树碱新衍生物体外抗肿瘤活性
Claims (6)
2.根据权利要求1所述的喜树碱衍生物,其中R1是氢、乙基;R2是氢、硝基。
3.根据权利要求1所述的喜树碱衍生物,其中R3是氢、羟基、羰基;R4是氢、羟基、羰基;R5羟基、羰基。
5.权利要求1-4所描述的化合物作为制备药物的活性成分的应用。
6.权利要求1-4所描述的化合物作为制备治疗肿瘤的药品的活性成分的应用。
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