CN104292290A - 以氨基酸为连接子的胆汁酸-药物偶合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有抗肝炎病毒作用或抗肿瘤作用的式I代表的以氨基酸为连接子的胆汁酸-药物偶合物及其非毒性药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：结构式I中，R1代表H、甲基、异丙基、异丁基或苄基；当R1非为H时，与R1相连的碳原子的构型为D-或L-型；R2代表H或OH；R3代表-OR4，-NHCH2COOR4或-NHCH2CH2SO3H；R4代表H或C1-C5的烷基；N为0或1-6的整数；D-为具有活性羟基药物的残基，即D-OH为具有活性羟基的药物分子。

Description

以氨基酸为连接子的胆汁酸-药物偶合物及其医药用途
技术领域
本发明涉及胆汁酸通过氨基酸连接子与含羟基的药物形成的偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐，以及含有这些偶合物作为活性成分的药物组合物，以及这些偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物在制备治疗病毒性肝炎、肝癌等疾病药物中的用途。
背景技术
胆汁酸是内源性的肝细胞特异性的天然配基。胆汁酸口服后由肠迅速吸收进入肝脏，在肝内与甘氨酸或牛磺酸结合，随胆汁排入小肠，再吸收入肝脏；在肠肝循环的过程中，仅有少量药物进入血液，因此具有高度的器官特异性；成人体内肝肠循环每天重复6至15次，参与循环的胆酸总量达到17-40g，因此胆酸具有较高的转运能力；作为内源性的天然配基，胆汁酸具有较好的生物兼容性好。因此，将药物与胆汁酸偶联可以将药物选择性投放于肝脏，实现肝靶向性；也可以通过与胆汁酸偶联，提高药物的口服生物利用度。(1.Alfons E.，Werner K.，Gunther W.Bile acids drug discovery.Drug.Disc.Today.1998，3：409-418.2.Tranner M.，Boyer JL.Bile salt transporters：molecularcharacterization，function，and regulation.Physiol.Rev.2003；83：633-71.)。
但是，胆汁酸作为小分子载体，交联难度大，与药物的交联对其理化性质及生物学性质影响较大。已见公开的胆汁酸药物偶合物多利用胆汁酸分子24位羧基作为交联基团，但是24为羧基为胆汁酸特异性所必须的结构，与药物偶联时如何保持载体的靶向性以及如何保证靶向药物在血浆中稳定，达到靶细胞后能够充分解离，释放有效治疗量的活性药物，成为决定靶向治疗有效性的关键。
本发明研究者建立了以氨基酸为连接子的偶联策略，将含有活性羟基的药物通过氨基酸与胆汁酸3-位羟基交联，设计合成式I所示的以氨基酸为连接子的胆汁酸药物偶合物：
结构式I中，R1代表H、甲基、异丙基、异丁基或苄基；当R1非为H时，与R1相连的碳原子的构型为D-或L-型；
R2代表H或OH；
R3代表-OR4，-NHCH2COOR4或-NHCH2CH2SO3H；
R4代表H或C1-C5的烷基；
N为0或1-6的整数；
D-为具有活性羟基药物的残基，即D-OH为具有活性羟基的药物分子。
在目标化合物I的结构中，保留了胆汁酸特异性结合所必需的24-位阴离子结构(羧基或磺酸基)和7-位羟基，最大限度的保持了胆汁酸的结构特征；连接子为天然的氨基酸，具有良好的生物兼容性。目标化合物胆汁酸口服后经胆汁酸介导的途径吸收进入肝脏，在肝酶作用下水解释放药物、氨基酸及熊去氧胆酸；除活性药物外，其余代谢产物均为体内内源性物质；通过选择不同种类或不同构型的氨基酸，可以调节药物释放的速率，达到控制释放的目的。其体内代谢途径如下所示：
发明内容
本发明的目的是提供式I所示的胆汁酸3-位羟基通过氨基酸与药物分子中的活性羟基交联的偶合物：
结构式I中，R1代表H、甲基、异丙基、异丁基或苄基；当R1非为H时，与R1相连的碳原子的构型为D-或L-型；
R2代表H或OH；
R3代表-OR4，-NHCH2COOR4或-NHCH2CH2SO3H；
R4代表H或C1-C5的烷基；
N为0或1-6的整数；
D-为含活性羟基药物的残基，即D-OH为含活性羟基的药物分子；D-OH所代表的含活性羟基药物包括但不限于如下分子结构：
D-OH为如下结构的抗病毒药物：
D-OH为如下结构的抗肿瘤药物：
本发明还提供式I所示的胆汁酸-药物偶合物的非毒性药学上可接受的盐，这些盐可以由式I所示的偶合物分子中的羧基或磺酸基与各种阳离子如钠离子、钾离子、钙离子、锌离子、镁离子或氨离子等形成。
本发明另一方面还提供含有I所代表的胆汁酸-药物偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
本发明另一方面还提供通过给于有效治疗量的式I所代表的胆汁酸-药物偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐及其药物组合物作为治疗病毒性肝炎、肝癌等肝脏疾病的药物的用途。
式I所示的目标化合物可通过如下合成路线来制备：
胆汁酸分子24位羧基与溴苄反应，得到苄酯保护的胆酸中间体II；II与对硝基苯基氯甲酸酯反应，制得胆酸3位羟基的活泼酯中间体III；III与氨基酸分子中的氨基反应，制得胆酸-氨基酸偶合物IV；中间体IV分子中的游离羧基在二环己基碳二亚胺(DCC)作用下，与药物分子中的活性羟基缩合，得到中间体V；V经催化氢化，脱去苄酯保护基，得到目标化合物。
式I所示的目标化合物还可通过如下合成路线来制备：
胆汁酸分子的24位羧基在乙酰氯的甲醇溶液中成甲酯，得到甲酯化的熊去氧胆酸中间体II；II与对硝基苯基氯甲酸酯反应，制得胆酸3位羟基的活泼酯中间体III；III与氨基酸分子中的氨基反应，制得胆酸-氨基酸偶合物IV；中间体IV分子中的游离羧基在二环己基碳二亚胺(DCC)作用下，与药物分子中的活性羟基缩合，得到目标化合物I。
式I所示的目标化合物也可通过如下合成路线来制备：
首先制备含羟基药物的氨基酸酯衍生物XI，XI与胆汁酸的活泼酯X反应，得到目标化合物。
具体实施方式
下述实施例用于具体地解释本发明，然而本发明的范围并不限于下述实施例。
实施例1  胆酸-L-丙氨酸-利巴韦林偶合物(I1)的制备
1.1  苄氧基胆酸酯的合成(II1)的合成
将41g胆酸用200ml二甲基甲酰胺溶解，然后加入20ml二环己胺，室温搅拌，滴加12ml溴苄。搅拌反应过夜，减压蒸除溶剂。在残留物中加入800ml乙酸乙酯，搅拌，过滤；将滤液用饱和NaHCO3水溶液洗(2X300ml)，分出有机层用无水硫酸钠干燥过夜。滤去干燥剂，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇(10∶10∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得II1的白色固体36.5g。
1.2  3-O-(对-硝基苯氧羰基)-苄氧基胆酸酯的合成(III1)的合成
将12.3g II1溶于70ml无水吡啶中，冰盐浴搅拌，加入7.45g对硝基苯基氯甲酸酯。于0℃下搅拌0.5小时，然后再于室温搅拌1小时。将反应液倒入400ml1N HCl中，用乙酸乙酯萃取3次(3X100)，合并有机层，用饱和NaCl水溶液洗(2X200)，分出有机层用无水硫酸钠干燥过夜。滤去干燥剂，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇(10∶10∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得III1的白色固体10.5g。
1.3  3-O-((S)-1-羧基-乙胺基羰基)-苄氧基胆酸酯的合成(IV1)的合成
将1.45g III1和0.18g L-丙氨酸盐酸盐加于15ml二甲基甲酰胺中，滴加0.3ml三乙胺，于55℃油浴中搅拌反应12小时，然后将反应液倾入100ml1N盐酸中，用二氯甲烷萃取(3X50ml)。有机层用无水硫酸钠干燥过夜。滤去干燥剂，将滤液减压蒸干，残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得IV1的白色固体0.58g。
1.4  胆酸苄酯-I--丙氨酸-利巴韦林偶合物(V1)的合成
将0.5g IV1和0.25g利巴韦林加于20ml1，4-二氧六环中，搅拌下依次加入0.24g二环己基碳二亚胺和0.01g二甲胺基吡啶。室温搅拌过夜，滤去沉淀后，将滤液减压蒸干。将残留物用150ml二氯甲烷溶解，用5％NaHCO3洗涤(2X100ml)，有机层用无水硫酸钠干燥过夜。滤去干燥剂，将滤液减压蒸干，残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得V1的白色固体0.45g。
1.5  胆酸-L-丙氨酸-利巴韦林偶合物(I1)的合成
将0.45g V1溶于10ml二氧六环，加入0.1g10％的Pd-C，室温下搅拌，催化氢化5小时，滤去Pd-C，减压蒸除溶剂；于残留物中加入无水乙醚，研磨固化，过滤，得到I1的白色固体0.39g。元素分析(C36H55N5O12)理论值(％)：C57.66，H7.39，N9.34；实验值(％)：C57.90，H7.61 N9.54。
实施例2  胆酸-L-缬氨酸-利巴韦林偶合物(I2)的制备
参照实施例1.3的方法，用L-缬氨酸盐酸盐代替L-丙氨酸盐酸盐与III1反应，反应产物经分离纯化得到3-O-((S)-1-羧基-2-甲基丙胺基羰基)-苄氧基胆酸酯IV2，产率32％。
参照实施例1.4的方法，用IV2代替IV1与利巴韦林反应，反应产物经分离纯化得到胆酸苄酯-L-缬氨酸-利巴韦林偶合物(V2)，产率58％。
参照实施例1.5的方法，将V2催化氢化，反应产物经分离纯化，得到目标化合物I2，产率91％。元素分析(C38H59N5O12)理论值(％)：C58.67，H7.64，N9.00；实验值(％)：C58.92，H7.69 N9.17。
实施例3  胆酸-L-亮氨酸-利巴韦林偶合物(I3)的制备
参照实施例1.3的方法，用L-亮氨酸盐酸盐代替L-丙氨酸盐酸盐与III1反应，反应产物经分离纯化得到3-O-((S)-1-羧基-3-甲基丁胺基羰基)-苄氧基胆酸酯IV3，产率39％。
参照实施例1.4的方法，用IV3代替IV1与利巴韦林反应，反应产物经分离纯化得到胆酸苄酯-L-亮氨酸-利巴韦林偶合物(V3)，产率36％。
参照实施例1.5的方法，将V3催化氢化，反应产物经分离纯化，得到目标化合物I3，产率93％。元素分析(C39H61N5O12)理论值(％)：C59.15，H7.76，N8.84；实验值(％)：C58.95，H7.90 N9.11。
实施例4  胆酸-L-异亮氨酸-利巴韦林偶合物(I4)的制备
参照实施例1.3的方法，用L-异亮氨酸盐酸盐代替L-丙氨酸盐酸盐与III1反应，反应产物经分离纯化得到3-O-((S)-1-羧基-2-甲基丁胺基羰基)-苄氧基胆酸酯IV4，产率47％。
参照实施例1.4的方法，用IV4代替IV1与利巴韦林反应，反应产物经分离纯化得到胆酸苄酯-L-异亮氨酸-利巴韦林偶合物(V4)，产率31％。
参照实施例1.5的方法，将V4催化氢化，反应产物经分离纯化，得到目标化合物I4，产率90％。元素分析(C39H61N5O12)理论值(％)：C59.15，H7.76，N8.84；实验值(％)：C58.92，H7.88 N9.06。
实施例5  胆酸--L-苯丙氨酸-利巴韦林偶合物(I5)的制备
参照实施例1.3的方法，用L-苯丙氨酸盐酸盐代替L-丙氨酸盐酸盐与III1反应，反应产物经分离纯化得到3-O-((S)-1-羧基-苯乙胺基羰基)-苄氧基胆酸酯IV5，产率45％。
参照实施例1.4的方法，用IV5代替IV1与利巴韦林反应，反应产物经分离纯化得到胆酸苄酯-L-苯丙氨酸-利巴韦林偶合物(V5)，产率30％。
参照实施例1.5的方法，将V5催化氢化，反应产物经分离纯化，得到目标化合物I5，产率90％。元素分析(C42H59N5O12)理论值(％)：C61.08，H7.20，N8.48；实验值(％)：C59.90，H7.09 N9.61。
实施例6  胆酸-L-丙氨酸-拉米夫定偶合物(I6)的制备
参照实施例1.4的方法，用拉米夫定代替利巴韦林，与IV1反应，反应产物经分离纯化得到胆酸苄酯-L-丙氨酸-拉米夫定偶合物(V6)，产率56％。
参照实施例1.5的方法，将V6催化氢化，反应产物经分离纯化，得到目标化合物I6，产率92％。元素分析(C36H54N4O10S)理论值(％)：C58.84，H7.41，N7.62，S4.36；实验值(％)：C59.02，H7.49，N7.73，S4.20。
实施例7  胆酸-L-缬氨酸-拉米夫定偶合物(I7)的制备
参照实施例1.4的方法，用拉米夫定与IV2反应，反应产物经分离纯化得到胆酸苄酯-L-缬氨酸-拉米夫定偶合物(V7)，产率63％。
参照实施例1.5的方法，将V7催化氢化，反应产物经分离纯化，得到目标化合物I7，产率90％。元素分析(C38H58N4O10S)理论值(％)：C59.82，H7.66，N7.34，S4.20；实验值(％)：C59.97，H7.84，N7.37，S4.32。
实施例8  胆酸-L-丙氨酸-恩替卡韦偶合物(I8)的制备
参照实施例1.4的方法，用恩替卡韦代替利巴韦林，与IV1反应，反应产物经分离纯化得到胆酸苄酯-L-丙氨酸-恩替卡韦偶合物(V8)，产率40％。
参照实施例1.5的方法，将V8催化氢化，反应产物经分离纯化，得到目标化合物I8，产率90％。元素分析(C42H64N6O10)理论值(％)：C62.05，H7.93，N10.34；实验值(％)：C62.20，H7.88，N10.37。
实施例9  胆酸-L-丙氨酸-阿昔洛韦偶合物(I9)的制备
参照实施例1.4的方法，用阿昔洛韦代替利巴韦林，与IV1反应，反应产物经分离纯化得到胆酸苄酯-L-丙氨酸-阿昔洛韦偶合物(V9)，产率75％。
参照实施例1.5的方法，将V9催化氢化，反应产物经分离纯化，得到目标化合物I9，产率94％。元素分析(C36H56N6O10)理论值(％)：C59.00，H7.70，N11.47；实验值(％)：C68.92，H7.81，N11.52。
实施例10  胆酸-L-丙氨酸-pSI-6130偶合物(I10)的制备
参照实施例1.4的方法，用PSI-6130代替利巴韦林，与IV1反应，反应产物经分离纯化得到胆酸苄酯-L-丙氨酸-PSI-6130偶合物(V10)，产率37％。
参照实施例1.5的方法，将V10催化氢化，反应产物经分离纯化，得到目标化合物I10，产率90％。元素分析(C38H57FN4O11)理论值(％)：C59.67，H7.51，N7.32；实验值(％)：C59.90，H7.58，N7.45。
实施例11  胆酸-L-缬氨酸-PSI-6130偶合物(I11)的制备
参照实施例1.4的方法，用PSI-6130与IV2反应，反应产物经分离纯化得到胆酸苄酯-L-缬氨酸-PSI-6130偶合物(V11)，产率32％。
参照实施例1.5的方法，将V11催化氢化，反应产物经分离纯化，得到目标化合物I11，产率90％。元素分析(C40H61FN4O11)理论值(％)：C60.59，H7.75，N7.07；实验值(％)：C61.00，H7.78，N7.14。
实施例12  胆酸-L-缬氨酸-T-1106偶合物(I12)的制备
参照实施例1.4的方法，用T-1106与IV2反应，反应产物经分离纯化得到胆酸苄酯-L-缬氨酸-T-1106偶合物(V12)，产率29％。
参照实施例1.5的方法，将V12催化氢化，反应产物经分离纯化，得到目标化合物I12，产率92％。元素分析(C40H60N4O13)理论值(％)：C59.69，H7.51，N6.96；实验值(％)：C59.81，H7.57，N7.12。
实施例13  胆酸-L-缬氨酸-T-705核糖苷偶合物(I13)的制备
参照实施例1.4的方法，用T-705核糖苷与IV2反应，反应产物经分离纯化得到胆酸苄酯-L-缬氨酸-T-705核糖苷偶合物(V13)，产率29％。
参照实施例1.5的方法，将V16催化氢化，反应产物经分离纯化，得到目标化合物I13，产率90％。元素分析(C40H60N4O13)理论值(％)：C58.38，H7.23，N6.81；实验值(％)：C58.11，H7.27，N7.01。
实施例14  N-胆酰牛磺酸-甘氨酸-吉西他滨偶合物(I14)的制备
14.1  5’-O-(甘氨酰)-吉西他滨(XI1)的合成
将0.8克N-苄氧羰基-甘氨酸和0.02克4-二甲基氨基吡啶溶解在5ml干燥的二甲基甲酰胺中，冷却至5℃，加入1.2克吉西他滨。搅拌下，加入0.84克二环己基碳二亚胺，于5℃搅拌反应5小时。过滤除去白色沉淀。将滤液减压浓缩，然后以硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚∶甲醇(50∶50∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得5’-O-(N-苄氧羰基甘氨酰)-吉西他滨(VIII1)0.65克。
将0.65克5’-O-(N-苄氧羰基甘氨酰)-吉西他滨溶于8毫升二氧六环中，加入0.2克5％的钯炭，在1个大气压的氢气下搅拌4小时后，滤去催化剂。将滤液减压浓缩，然后以硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚∶甲醇(8∶2∶0.5)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得5’-O-(甘氨酰)-吉西他滨(XI1)0.41克。核磁共振氢谱：(ppm，DMF-d7)：8.02(d，1H)；6.32(d，1H)；6.15(d，1H)；4.48(m，1H)；4.19(m，1H)；3.96(m，2H)；3.88(m，2H)。
14.2  N-[3-O-(对-硝基苯氧羰基)-胆酰]-牛磺酸的合成(X1)的合成
将15g N-胆酰牛磺酸溶于100ml无水二甲基甲酰胺中，加入7.5g对硝基苯基氯甲酸酯，冰盐浴搅拌，加入3ml三乙胺。于0℃下搅拌0.5小时，然后再于室温搅拌1小时。将反应液倒入400ml1N HCl中，乙酸乙酯萃取3次(3X200)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜。滤去干燥剂，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶2)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得X1的白色固体12g。
14.3  N-胆酰牛磺酸-甘氨酸-吉西他滨偶合物(I14)的制备
将1.6g X1和0.38g XI1加于15ml二甲基甲酰胺中，滴加0.3ml三乙胺，于55℃油浴中搅拌反应12小时，然后将反应液倾入100ml1N盐酸中，用二氯甲烷萃取(3X50ml)。有机层用无水硫酸钠干燥过夜。滤去干燥剂，将滤液减压蒸干，残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得I13的白色固体0.52g。元素分析(C37H55F2N5O138)理论值(％)：C52.95，H6.67，N8.12；实验值(％)：C52.79，H6.70 N8.25。实施例15  N-胆酰牛磺酸-L-丙氨酸-吉西他滨偶合物(I15)的制备
参照实施例14.1的方法，用N-苄氧羰基-L-丙氨酸代替N-苄氧羰基-甘氨酸与吉西他滨反应，反应产物经分离纯化，得到5’-O-(N-苄氧羰基-L-丙氨酰)-吉西他滨(VIII2)0.58克。将VIII2催化氢化，氢化反应产物经分离纯化，得到5’-O-(L-丙氨酰)-吉西他滨(XI2)0.39克。核磁共振氢谱：(ppm，DMF-d7)：(ppm，DMF-d7)：7.94(d，1H)；6.28(d，1H)；6.13(d，1H)；4.45(m，1H)；4.16(m，1H)；3.88(m，2H)；3.54(q，1H)；1.26(d，3H)。
参照实施例14.3的方法，用XI2代替XI1与X1反应，产物经分离纯化，得I15的白色固体0.30g。元素分析(C39H59F2N5O13S)理论值(％)：C53.47，H6.79，N7.99；实验值(％)：C53.29，H6.67N8.14。
实施例16  N-胆酰牛磺酸-L-丙氨酸-紫杉醇偶合物(I16)的制备
参照实施例14.1的方法，用N-苄氧羰基-L-丙氨酸与紫杉醇反应，反应产物经分离纯化，得到2’-O-(N-苄氧羰基-L-丙氨酰)-紫杉醇(VIII3)0.50克。将VIII3催化氢化，氢化反应产物经分离纯化，得到2’-O-(L-丙氨酰)-紫杉醇(XI3)0.34克。核磁共振氢谱：(ppm，DMSO-d6)：9.20(d，1H)；8.02-7.22(m，15H)；6.31(s，1H)；5.86(t，1H)；5.61(t，1H)；5.45(d，1H)；5.38(d，1H)；4.92(dd，1H)；4.90(brs，1H)；4.64(s，1H)；4.10(dd，1H)；4.05(d，1H)；4.02(d，1H)；3.59(d，1H)；3.54(q，1H)；2.35(m，1H)；2.26(s，3H)；2.12(s，3H)；1.86(s，3H)；1.64(t，1H)；1.52(s，3H)；1.24(d，3H)；1.06(s，3H)；1.02(s，3H)。
参照实施例14.3的方法，用XI3代替XI1与X1反应，产物经分离纯化，得I16的白色固体0.21g。元素分析(C77H99N3O23S)理论值(％)：C63.05，H6.80，N2.86；实验值(％)：C63.20，H6.63 N3.10。
实施例17  N-胆酰牛磺酸-L-缬氨酸-紫杉醇偶合物(I17)的制备
参照实施例14.1的方法，用N-苄氧羰基-L-缬氨酸与紫杉醇反应，反应产物经分离纯化，得到2’-O-(N-苄氧羰基-L-缬氨酰)-紫杉醇(VIII4)0.46克。将VIII4催化氢化，氢化反应产物经分离纯化，得到2’-O-(L-缬氨酰)-紫杉醇(XI4)0.33克。核磁共振氢谱：(ppm，DMSO-d6)：(ppm，DMSO-d6)：9.23(d，1H)；8.02-7.22(m，15H)；6.31(s，1H)；5.86(t，1H)；5.61(t，1H)；5.45(d，1H)；5.40(d，1H)；4.92(dd，1H)；4.90(brs，1H)；4.64(s，1H)；4.10(dd，1H)；4.05(d，1H)；4.02(d，1H)；3.69(m，1H)；3.59(d，1H)；2.35(m，1H)；2.26(s，3H)；2.21(m，1H)；2.12(s，3H)；1.86(s，3H)；1.64(t，1H)；1.52(s，3H)；1.06(s，3H)；1.02(s，3H)；0.91(m，6H)。
参照实施例14.3的方法，用XI4代替XI1与X1反应，产物经分离纯化，得I17的白色固体0.25g。元素分析(C79H103N3O23S)理论值(％)：C63.47，H6.95，N2.81；实验值(％)：C63.28，H6.76N3.01。
实施例18  灌胃给药后小鼠血液及肝脏中活性药物的浓度测定
采用LC/MS/MS法测定小鼠血液及肝脏中活性药物的浓度。
仪器：美国Finnigan公司TSQ Quantum型液相色谱-质谱联用仪(LC/MS/MS)，Finnigan Surveyor LC泵、Surveyor AS自动进样器、电喷雾离子化电离源(ESI)及三级串联质谱。控制软件为Xcalibur1.4，质谱数据分析采用Lcquan2.0数据处理系统。
血液及肝脏中目标化合物I1～I14活性药物的测定条件：
色谱柱：C18柱(2.1mm×50mm，5μm)，Welch Materials公司
流动相：A：0.3％甲酸水溶液，B：甲醇。
血液及肝脏中紫杉醇的测定条件：
色谱柱：BetaBasic C18柱(150mm×2.1mm，5μm，Thermo Fisher公司，美国)
流动相：乙腈-水-甲酸(65∶35∶0.1，v/v/v)；流速0.2ml/min。
试验方法：
Balb/c小鼠，禁食过夜，随机分组，每组6只，分别灌胃给予0.05mmol/kg剂量的目标化合物及相应的活性药物(羧甲基纤维素钠的悬浮液)，每组于给药后0.5h和2h各取3只动物采血及取肝脏，测定血液及肝脏中活性药物的浓度。血浆样品经沉淀去蛋白后，取上清液10μL进样分析；肝脏样品经匀浆后，取上清液10μL进样分析。
灌胃给药后小鼠血液及肝脏中活性药物浓度
实施例19  体内抗流感病毒作用的评价
将体重为18-22克的昆明种小鼠随机分组，每组10只。随机分为正常组、模型组和不同药物及不同剂量给药组。模型组和给药组动物以10LD50病毒量的甲型流感病毒小鼠肺适应株A/PR/8/34滴鼻感染，于感染后1小时分别灌胃给予溶剂及待测化合物，每天一次，连续给药5天。观察小鼠死亡情况，连续记录14天，考察存活率。
目标化合物对流感病毒感染小鼠.的保护作用
*给药剂量折算成游离药物量。
实施例20  抗鸭乙肝病毒作用的评价
本实验选用十二月龄雌性麻鸭，体重在900克至1100克之间，鸭乙型肝炎病毒核酸(DHBV DNA)检测呈阳性，经筛选确认为垂直传播感染。随机分组，每组5只，灌胃给药，每天一次，共30天。分别在给药前、给药15天、给药30天和停药后第二周时静脉采血，进行血清DHBV DNA定量PCR检测；DHBV DNA定量方法采用外标准TaqMan实时荧光PCR法检测，由实验室标定的相对外标准作为参比，定量线性范围为1×103-1×108copies/ml。测定各实验组的DHBV DNA定量结果见下表：
目标化合物对鸭肝病毒的抑制作用
*给药刑量折算成游离药物量。
实施例21  抗人肝癌移植瘤作用的评价
取Balb/c-nu/nu裸鼠(5-7周龄，16-20克)，随机分组，皮下接种0.1毫升含106个人肝癌细胞(HepG2)的细胞悬液，至瘤体积达到50立方毫米。灌胃给予一定剂量的待测药物，于该药后20天，处死动物，测定体重及肿瘤重量。
目标化合物对人肝癌移植瘤的抑制作用
*给药刑量折算成游离药物量。
实施例22  抗人乳腺癌移植瘤作用的评价
取Balb/c-nu/nu裸鼠(5-7周龄，16-20克)，随机分组，皮下接种0.1毫升含106个人乳腺癌细胞(Bacp-37)的细胞悬液，至瘤体积达到50立方毫米。灌胃给予一定剂量的待测药物，于该药后20天，处死动物，测定体重及肿瘤重量。
目标化合物对人乳腺癌移植瘤的抑制作用
*给药剂量折算成游离药物量。

Claims (7)

1.式I代表的以氨基酸为连接子的胆汁酸-药物偶合物及其非毒性药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
结构式I中，R1代表H、甲基、异丙基、异丁基或苄基；当R1非为H时，与R1相连的碳原子的构型为D-或L-型；
R2代表H或OH；
R3代表-OR4，-NHCH2COOR4或-NHCH2CH2SO3H；
R4代表H或C1-C5的烷基；
N为0或1-6的整数；
D-为具有活性羟基药物的残基，即D-OH为具有活性羟基的药物分子。
2.根据权利用要求1的式I代表的以氨基酸为连接子的胆汁酸-药物偶合物及其非毒性药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
结构式I中，R1代表H、甲基、异丙基、异丁基或苄基；当R1非为H时，与R1相连的碳原子的构型为D-或L-型；
R2代表H或OH；
R3代表-OR4，-NHCH2COOR4或-NHCH2CH2SO3H；
R4代表H或C1-C5的烷基；
N为0或1-6的整数；
D-为含羟基的抗病毒药物的残基，包括但不限于如下分子结构：
3.根据权利用要求1的式I代表的以氨基酸为连接子的胆汁酸-药物偶合物及其非毒性药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
结构式I中，R1代表H、甲基、异丙基、异丁基或苄基；当R1非为H时，与R1相连的碳原子的构型为D-或L-型；
R2代表H或OH；
R3代表-OR4，-NHCH2COOR4或-NHCH2CH2SO3H；
R4代表H或C1-C5的烷基；
N为0或1-6的整数；
D-为含羟基的抗肿瘤药物的残基，包括但不限于如下分子结构：
4.根据权利要求1-3的式I所示的胆汁酸-药物偶合物的非毒性药学上可接受的盐，这些盐可以由式I所示的偶合物分子中的羧基或磺酸基与各种阳离子如钠离子、钾离子、钙离子、锌离子、镁离子或氨离子等形成。
5.根据权利要求1-4的式I所代表的胆汁酸-药物偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
6.权利要求1，2及权利要求4，5所述的式I所代表的胆汁酸-药物偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐及其药物组合物在制备抗病毒药物中的用途。
7.权利要求1及权利要求3-5所述的式I所代表的胆汁酸-药物偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐及其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
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