CN101439187B - 胆汁酸-抗肝炎病毒药物偶合物及其制药用途 - Google Patents

Abstract

由下式所示的胆汁酸-抗肝炎病毒药物偶合物及其非毒性药学上可接受的盐，制备方法以及含有这些化合物的药物组成及用途。

结构式中，R代表OH(胆酸)或H(熊去氧胆酸)，A代表氨基酸，n为1-3的整数，氨基酸的构型为D型或L型。D代表如下结构：

Description

胆汁酸-抗肝炎病毒药物偶合物及其制药用途

技术领域

本发明涉及新的胆汁酸-抗肝炎病毒药物偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及这些偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物在制备病毒性肝炎治疗药物方面的应用；本发明还涉及胆汁酸的核苷衍生类物及其非毒性的药学上可接受的盐的制备方法。 

背景技术

病毒性肝炎是威胁人类健康的的重大疾病。全球乙型和丙型肝炎病毒感染人数分别高达3.6亿和1.7亿，而我国分别有1.2亿和0.4亿人感染乙肝病毒或丙肝病毒。乙型和丙型病毒性肝炎大多数将衍变为慢性肝炎，而慢性肝炎的发展将导致肝纤维化、肝硬化或肝癌等恶性肝病。 

抗病毒治疗可抑制和清除肝炎病毒，改善肝功能，抑制肝组织炎症、坏死和纤维化病变，提高生活质量，降低传染性，减少或减缓肝硬化和肝癌的发生并最终降低病死率。因此，治疗病毒性肝炎的根本途径是抗病毒治疗。虽然抗病毒治疗在近十年中取得了重要进展，但是远不能满足临床的需求。如干扰素治疗，疗效不肯定，副作用较大；抗乙肝病毒药物拉米夫定长期用药，易产生耐药性，用药2年后耐药性发生率高达40-50％，由此引发肝炎的急性发作等严重后果；阿德福韦酯具有剂量限制性的肾脏毒性，在临床安全剂量下难以快速抑制病毒复制，起效慢。目前唯一的治疗丙肝的小分子化学药物利巴韦林，小剂量疗效不确切，大剂量可引起严重的毒副作用特别是血液毒性。 

通过肝靶向给药技术将化学治疗药物选择性的投放于肝脏，能够减轻或避免其全身的毒副作用。将药物与含有半乳糖残基的糖蛋白或寡肽偶联，利用肝实质细胞上去唾液酸糖蛋白受体对半乳糖残基特异性的识别和结合作 用，可以将药物选择性投放于肝细胞。如将利巴韦林与乳糖化白蛋白或乳糖化多聚赖氨酸偶联，可以将利巴韦林选择性投放于肝细胞，靶向药物抑制小鼠肝炎的有效剂量只有游离药物的1/2-1/3；将阿德福韦与含半乳糖配基的寡肽载体偶联形成的偶合物，能够将阿德福韦选择性的投放于肝细胞，阿德福韦的肝/肾浓度比由0.058提高到1.86至2.69；反义寡核苷酸与肝靶向载体半乳糖化赖氨酸交联形成的肝靶向反义核酸在大鼠静脉给药后，肝脏摄取高达77％，而游离反义核酸的肝摄取率只有19％，肝实质细胞的摄取率提高了60倍；秋水仙碱-乳糖化血清白蛋白偶合物，抗肝纤维化疗效比秋水仙碱更好；将抗肿瘤药物阿霉素与乳糖化血清白蛋白偶联，能够避免其心脏副作用。 

但是，以乳糖化白蛋白或乳糖化多聚赖氨酸等大分子为载体的肝靶向药物易被网状内皮系统清除、载药量小、化学组成复杂，需注射给药。  胆汁酸是内源性的肝细胞特异性的天然配基，胆酸口服后通过主动转运途径由肠道吸收进入肝脏，具有高度的器官特异性和较高的转运能力；因此，以胆酸为靶向载体，不但能够实现药物的肝靶向性，减少毒副作用，而且能够提高药物的口服生物利用度；作为内源性的天然配基，胆酸具有较好的生物兼容性好。 

发明内容

本发明提供由下列结构式所示的胆汁酸-抗肝炎病毒药物偶合物： 

结构式中，R代表OH(胆酸)或H(熊去氧胆酸)，A代表氨基酸，n为1-3的整数，氨基酸的构型为D型或L型。 

D代表如下结构： 

利巴韦林单磷酸酯            阿德福韦                  阿糖腺苷单磷酸酯 

本发明还提供式IV或式VIII所示的胆酸或熊去氧胆酸的核苷类衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，这些盐可以由分子中的羧基与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、钙离子、锌离子、镁离子或氨离子等形成。 

本发明另一方面还提供IV或式VIII所代表的胆酸或熊去氧胆酸的核苷类衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐的制备方法。 

本发明另一方面还提供含有IV或式VIII所代表的胆酸或熊去氧胆酸的核苷类衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。 

本发明另一方面还提供通过给于有效治疗量的式IV或式VIII所代表的胆酸或熊去氧胆酸的核苷类衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐及其药物组合物治疗肝炎、肝纤维化及肝硬化等肝脏疾病的方法。 

在式IV或式VIII所代表的胆酸-抗病毒药物偶合物的结构中，以赖氨酸α羧基模拟胆酸或熊去氧胆酸24位羧基，最大限度地保持了胆酸的结构特征；连接子为天然氨基酸，具有良好的生物兼容性；抗病毒药物以核苷单磷酸的形式通过氨基酸与胆酸或熊去氧胆酸偶联，进入靶细胞后，释放出核苷单磷酸形式的抗病毒药物，由于核苷酸极性较大，不易扩散到靶细胞外，产生非特异性地再分布，因此能够在细胞内维持较高浓度和较长时间，更好地发挥抗病毒作用；熊去氧胆酸本身还具有保肝利胆的药理活性，可以与药物产生协同作用。 

在目标化合物的结构中，磷酰胺键为控制释放的化学键，磷酰胺键在碱性及中性条件下比较稳定，对酸敏感，因而在血浆近中性(pH7左右)的环境下，磷酰胺键应该比较稳定，进入肝细胞后，由于肝细胞的溶酶体内存在大量的水解酶、脂酶及溶酶体内的低pH(溶酶体内pH 4～5)，这些因素有利于磷酰胺键发生断裂，释放出活性药物，发挥药理作用。 

目标化合物的合成路线为载体先与连接子连接，再与药物偶联。即胆酸的羧基先与赖氨酸α氨基形成酰胺键，然后脱去末端氨基的保护基，直接或通过丙氨酸或甘氨酸与模型药物的磷酸基形成磷酰胺键，得到目标化合物。 

以胆酸-单磷酸阿糖腺苷偶合物为例，式IV所代表的胆酸-抗病毒药物偶合物可按照如下合成路线制备： 

先将赖氨酸的羧基用乙酯保护，然后将胆酸的羧基与赖氨酸α氨基用DCC和HOBt复合缩合剂进行缩合反应，形成酰胺键，再用10％的钯碳催化氢化脱去赖氨酸ε位氨基的保护基，得到胆酸-赖氨酸中间体，同时将单磷酸阿糖腺苷与咪唑反应制备成活泼中间体单磷酸阿糖腺苷磷酰咪唑(ara-AMPIm)，活化后的单磷酸阿糖腺苷再与胆酸-赖氨酸反应形成磷酰胺键，最后皂化水解脱去赖氨酸羧基保护基，得到目标化合物。 

以胆酸-单磷酸阿糖腺苷偶合物为例，式VIII所代表的胆酸-抗病毒药物偶合物可按照如下合成路线制备： 

胆酸-赖氨酸分子中的氨基与Boc保护的丙氨酸或甘氨酸的羧基通过混 合酸酐法缩合形成酰胺键，在4N的HCl/二氧六环条件下脱去丙氨酸或甘氨酸的Boc保护基，再与活泼中间体单磷酸阿糖腺苷磷酰咪唑反应形成磷酰胺键，最后皂化水解脱去赖氨酸羧基保护基，得到目标化合物。如下图 

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。 

实施例1 α-胆酰-苄氧羰基-赖氨酸甲酯(I)的合成 

称取1.08g(5.25mM)DCC溶于5ml四氢呋喃中，放于冰箱中冷却。称取2.04g(5mM)胆酸溶于10ml四氢呋喃中，搅拌使之溶解，冰盐浴冷却，0℃以下加入0.766g(5mM)HOBt，2.4gε-苄氧羰基-赖氨酸甲酯(5mM)，0.55mlN-甲基吗啡啉，搅拌，保持0℃以下倾入冷的DCC的四氢呋喃溶液，维持0℃以下搅拌2小时，撤去冰浴，室温搅拌过夜。滤去白色不溶固体，减压蒸除四氢呋喃，得黄色粘稠液体，加入乙酸乙酯溶解，依次用饱和NaHCO3水溶液、10％柠檬酸溶液、饱和NaHCO3水溶液及饱和NaCl水溶液洗涤，收集有机层，用无水Na2SO4干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸去乙酸乙酯，加入石油醚研磨固化，过滤，得白色固体(CA-Lys(Z)-OEt，II1)约2.7g，产率76％。 

TLC：展开剂：乙酸乙酯∶石油醚∶甲醇(4∶4∶0.5)，Rf＝0.5 

实施例2α-胆酰-赖氨酸甲酯(II)的合成 

称取适量10％钯碳于圆底瓶中，冰浴下(防止燃烧)加入少量无水甲醇使其悬浮，将2g I用少量甲醇溶解，慢慢倒入钯碳的甲醇溶液中，常压催化氢化至反应完全，滤除钯碳，无水甲醇洗涤，合并滤液，减压蒸除溶剂，得淡黄色粘稠液体，加入无水乙醚研磨使其固化，过滤，得近白色固体1.45g，产率90％。 

TLC：展开剂：乙酸乙酯∶甲醇∶氨水(6∶4∶1滴)，Rf＝0.4 

实施例3胆酰-赖氨酸甲酯-单磷酸阿糖腺苷(III)的合成 

将0.5g II溶于10ml pH 9.50的Na2CO3/NaHCO3缓冲溶液，加入1g单磷酸阿糖腺苷磷酰咪唑(ara-AMPIm)，40℃下反应48小时，减压抽去溶剂，得粘稠液体，加入无水乙醚研磨固化，过滤，得淡黄色固体混合物，此混合物用27×33cm的薄层硅胶制备板进行分离，每次上样200mg，以甲醇溶解，均匀涂于薄板下方，以异丙醇∶甲醇∶氨水(6∶3∶1)为展开剂展开，刮下Rf0.5 2处的产物带，甲醇洗脱，得淡黄色固体(III)0.3g，产率4 0％。 

TLC：展开剂：异丙醇∶甲醇∶氨水(6∶3∶1)，Rf＝0.45 

MS(m/e)：894.9(M+1) 

实施例4胆酰-赖氨酰-单磷酸阿糖腺苷(CA-Lys-ara-AMP，IV1)的合成 

将0.3g III溶于10ml甲醇中，加入1.2ml(约2倍过量)1N的NaOH，室温反应，TLC监测，至原料点消失后，停止反应，滤去少量不溶物，减压浓缩，无水乙醚固化，再利用薄层硅胶制备板同上的方法对产物分离纯化，得淡黄色目标化合物IV的钠盐固体0.24g，熔点240-242℃，产率85％。 

TLC：展开剂：异丙醇∶甲醇∶氨水(4∶4∶2)，Rf＝0.5 

MS(m/e)：866.8(M+1) 

1H-NMRδ(ppm，DMSO-d6)：8.26(s，1H，Ar-H)；，8.12(s，1H，Ar-H)；7.23-7.14(m，4H)；6.23-6.20(d，1H)；5.34-5.30(t，2H)；4.20(s，2H)；4.10-4.06(t，1H)；3.90-3.70(br m，5H)；3.60(br s，1H)；2.60-2.55((brm，2H)；2.45-0.73(br m，steroidal CH2 and CH)；0.57(s，3H) 

元素分析(C40H64N7012P)理论值％C55.48H7.45N11.32 

实验值％C55.45 H7.50 N11.42 

实施例5熊去氧胆酰-赖氨酰-单磷酸阿糖腺苷(UDCA-Lys-ara-AMP，IV2)的合成 

参照实施例1-4的方法，将胆酸换成熊去氧胆酸，得到淡黄色固体IV20.35g，产率45％。 

TLC：展开剂：异丙醇∶甲醇∶氨水(6∶3∶1)，Rf＝0.45 

MS(m/e)：851.1  (M+1) 

1H-NMRδ(ppm，DMSO-d6)：8.28(s，1H，Ar-H)；8.12(s，1H，Ar-H)；7.24(s，1H)；7.18-7.16(d，1H)；6.24-6.21(d，1H)；4.34(br s，1H)；4.12-4.03(br t，1H)；3.90-3.70(br m，5H)；3.17(s，1H)；2.70-2.60(br t，2H)；2.30-0.80(br m，steroidal CH2 and CH)；0.60(s，3H) 

实施例6α-胆酰-ε-Boc-丙氨酰-赖氨酸甲酯(V)的合成 

称取2g Boc-Ala-OH溶于40ml四氢呋喃中，冰盐浴冷却至-10℃以下，加入1.2ml N-甲基吗啡啉，再加入1.4ml氯甲酸异丁酯，搅拌5分钟，加入6g II的DMF溶液，冰盐浴反应2小时，撤去冰浴，室温反应2小时，滤去不溶物，减压浓缩，残留物用柱层析进行分离纯化，以石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇为洗脱剂，收集第二个组分，得白色固体(V)5.4g，产率70％，熔点120-122℃。 

TLC：展开剂：乙酸乙酯∶石油醚∶甲醇(4∶3∶1)，Rf＝0.53 

MS(m/e)：736.8(M+1) 

实施例7α-胆酰-ε-丙氨酰-赖氨酸乙酯(VI)的合成 

将1g V溶于50ml新鲜处理的1，4-二氧六环中，搅拌3分钟，滴加15ml的4N HCl/二氧六环溶液，逐渐有白色固体析出，并渐渐粘于瓶壁上，滴加完毕后，继续反应40分钟，停止搅拌，将反应液静置一段时间，倾出液体部分，固体产物留于瓶壁上，迅速加入无水乙醚，蒸带三次，过滤，得盐酸盐白色 固体0.7g，产率85％。 

TLC：展开剂：乙酸乙酯∶甲醇∶氨水(6∶4∶2滴)，Rf＝0.6 

实施例8胆酰-赖氨酰-丙氨酰-单磷酸阿糖腺苷(VII)的合成 

将0.5g VI溶于20ml甲醇中，加入等摩尔的三乙氨中和HCl，再加入0.5gV(约1.5倍过量)，40℃下反应48小时，减压浓缩，得粘稠液体，无水乙醚固化，得淡黄色疏松混合物，此混合物用27×33cm的薄层硅胶制备板进行分离，每次上样200mg，以甲醇溶解，均匀涂于薄板下方，以异丙醇∶甲醇∶氨水(6∶3∶1)为展开剂展开，刮下Rf 0.52处的产物带，甲醇洗脱，得淡黄色固体约0.3g，产率40％。 

TLC：展开剂：异丙醇∶甲醇∶氨水(6∶3∶1)，Rf＝0.45 

MS(m/e)：965.8(M+1) 

实施例9胆酸-赖氨酸-丙氨酸-单磷酸阿糖腺苷(VIII1)的合成 

将0.3g VII溶于10ml甲醇中，加入1.2ml(约2倍过量)1N的NaOH，室温反应，TLC监测，至原料点消失后，停止反应，滤去少量不溶物，减压浓缩，无水乙醚固化，再利用薄层硅胶制备板同上的方法对产物分离纯化，得淡黄色目标化合物0.24g，熔点240-242℃，产率85％。 

TLC：展开剂：异丙醇∶甲醇∶氨水(4∶4∶2)，Rf＝0.5 

MS(m/e)：937.9(M+1) 

1H-NMRδ(ppm，DMSO-d6)：8.24(s，1H，Ar-H)；8.12(s，1H，Ar-H)；7.35(brs，1H)；7.27(s，1H)；6.26-6.20(d，1H)；6.09(s，1H)；4.40-4.00(br m，3H)；4.40-4.00(br m，3H)；4.00-3.80(br d，2H)；3.78(s，1H)；3.60(s，1H)；3.22-2.88(br m，2H)；2.30-2.08(br m，2H)；2.05-1.85(br m，1H)；1.90-0.70(br m，steroidal CH2 and CH)；0.57(s，2H) 

实施例10熊去氧胆酸-赖氨酸-丙氨酸-单磷酸阿糖腺苷(VIII2)的合成 

参照实施例6-9的方法，将胆酸换成熊去氧胆酸，制得VIII2，熔点242-244℃。 

MS(m/e)：944.1(M+Na)，921.9(M+1) 

1H-NMRδ(ppm，DMSO-d6)：8.28(br s，1H)；8.25(s，1H，Ar-H)；8.12(s，1H，Ar-H)；7.40-7.20(br d，2H)；6.25-6.23(d，1H)；6.09(s，1H)；4.30-4.10(br m，3H)；4.00-3.80(br m，4H)；2.20-0.80(br m，steroidal CH2and CH)；0.59(s，3H) 

实施例11胆酸-赖氨酸-甘氨酸-单磷酸阿糖腺苷(CA-Lys-Gly-ara-AMP，VIII3)的合成 

参照实施例6-9的方法，丙氨酸换成甘氨酸，制得VIII3，熔点237-239℃。 

MS(m/e)：923.9(M+1) 

1H-NMRδ(ppm，DMSO-d6)：8.28(s，1H，Ar-H)；8.12(s，1H，Ar-H)；7.30-7.20(br m，2H)；6.35(br s，1H)；6.28-6.20(d，1H)；4.40-3.70(brm，10H)；3.60(s，1H)；3.28-2.95(br m，5H)；2.30-2.05(br m，2H)；2.02-0.78(br m，steroidal CH2 and CH)；0.57(s，2H) 

实施例12熊去氧胆酸-赖氨酸-甘氨酸-单磷酸阿糖腺苷(UDCA-Lys-Gly-ara-AMP，VIII4)的合成 

参照实施例6-9的方法，胆酸换成熊去氧胆酸，丙氨酸换成甘氨酸，制得VIII4，熔点238-240℃。 

MS(m/e)：930.0(M+Na)，907.8(M+1) 

1H-NMRδ(ppm，DMSO-d6)：8.27(s，1H，Ar-H)；8.12(s，1H，Ar-H)；7.23(s，2H)；m，2H)；6.35(br s，1H)；6.27-6.20(d，1H)；4.47-4.23(brm，2H)；3.95-3.82(br m，2H)；2.30-2.05(brm，2H)；2.02-0.81(br m，steroidal CH2 and CH)；0.60(s，2H) 

初步评价结果： 

用HPLC法测定了单磷酸阿糖腺苷(ara-AMP)-胆酸偶合物在血浆和肝匀浆中稳定性，结果表明： 

(1)偶合物样品在pH 7.20的缓冲液中37℃保温24小时后，峰面积均没有发生明显变化，也没有出现明显的解离物峰，因此，偶合物在pH 7.20的缓冲液中比较稳定，不解离出游离药物。偶合物在接近溶酶体内的酸性(pH4.60)条件下能够解离释放出药物，随着时间延长，偶合物峰面积不断减少，游离药物ara-AMP的峰面积不断增加，保温24小时后，偶合物解离了19～25％，通过二肽桥结构连接的偶合物解离速率略高于直接通过赖氨酸连接的偶合物，且从色谱图观察，解离物峰与ara-AMP峰保留时间(tR)一致，说明解离物几乎都为游离ara-AMP，未见其它明显解离物吸收峰。 

(2)偶合物样品在血浆中保温24小时后，峰面积均没有明显变化，也未见其它明显解离物峰，可见，偶合物在血浆中都比较稳定。 

(3)偶合物在肝匀浆中能充分解离，解离速率随连接子结构的不同而变化，通过赖氨酸直接连接的偶合物解离速率稍慢，保温1min左右解离16％，2小时后，检测不到偶合物，解离完全；通过二肽桥结构连接的偶合物解离速率较快，保温1min左右即可解离60～70％，20min后检测不到偶合物，解离完全。从色谱图观察，随着偶合物峰面积减少，解离物峰面积不断增加，解离物峰与ara-AMP峰保留时间(tR)一致，说明解离物几乎都为游离ara-AMP，未见其它明显解离物吸收峰。 

结果表明，偶合物在血浆中均较稳定，但是在肝匀浆中能充分解离，解离物以游离单磷酸阿糖腺苷为主；连接子结构不同，解离速率不同，胆酸通过二肽连接子与药物连接的偶合物解离速率明显快于胆酸通过赖氨酸直接与药物连接的偶合物。可见，通过调节连接子的结构，能够控制药物释放的速 率，为进一步优化载体与药物间的偶联方式提供依据。 

Claims (10)

1.由下列结构式所示的胆汁酸-抗肝炎病毒药物偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐，

结构式中，R₂代表OH或H，A代表氨基酸，n为1-3的整数，氨基酸的构型为D型或L型，

D代表如下结构：

利巴韦林单磷酸酯    阿德福韦        阿糖腺苷单磷酸酯。

2.根据权利要求1的胆汁酸-抗肝炎病毒药物偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐，其中的胆汁酸为胆酸。

3.根据权利要求1的胆汁酸-抗肝炎病毒药物偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐，其中的胆汁酸为熊去氧胆酸。

4.根据权利要求1的胆汁酸-抗肝炎病毒药物偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐，其中的抗病毒药物为利巴韦林单磷酸酯、阿糖腺苷单磷酸酯、阿德福韦。

5.根据权利要求1-4任一项的胆汁酸-抗肝炎病毒药物偶合物的非毒性药学上可接受的盐，这些盐由分子中的羧基与各种阳离子形成。

6.根据权利要求5的胆汁酸-抗肝炎病毒药物偶合物的非毒性药学上可接受的盐，所述阳离子为钠离子、钾离子、氨离子、钙离子、锌离子或镁离子。

7.根据权利要求2的胆汁酸-抗肝炎病毒药物偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：

胆酸的羧基先与赖氨酸α氨基形成酰胺键，然后脱去末端氨基的保护基，直接或通过丙氨酸或甘氨酸与抗肝炎病毒药物的磷酸基形成磷酰胺键，得到胆酸-抗肝炎病毒药物偶合物，其中所述的抗肝炎病毒药物为利巴韦林单磷酸酯、阿德福韦或阿糖腺苷单磷酸酯。

8.根据权利要求7的制备方法，其包括以下步骤：

a)先将赖氨酸的羧基用乙酯保护，然后将胆酸的羧基与赖氨酸的α氨基用DCC和HOBt复合缩合剂进行缩合反应，形成酰胺键，再用10％的钯碳催化氢化脱去赖氨酸ε位氨基的保护基，得到胆酸-赖氨酸中间体；

b)将单磷酸阿糖腺苷与咪唑反应制备成活泼中间体单磷酸阿糖腺苷磷酰咪唑，再与步骤a)中得到的胆酸-赖氨酸反应形成磷酰胺键，最后皂化水解脱去赖氨酸羧基保护基，得到结构式IV所述的胆酸-抗肝炎病毒药物偶合物或者其药学上可接受的盐；

c)或者将步骤a)中得到的胆酸-赖氨酸分子中的氨基与Boc保护的丙氨酸或甘氨酸的羧基通过混合酸酐法缩合形成酰胺键，在4N的HCl/二氧六环条件下脱去丙氨酸或甘氨酸的Boc保护基，再与活泼中间体单磷酸阿糖腺苷磷酰咪唑反应形成磷酰胺键，最后皂化水解脱去赖氨酸羧基保护基，得到结构式VIII所述的胆酸-抗肝炎病毒药物偶合物或者其药学上可接受的盐。

9.根据权利要求1-4任一项的胆汁酸-抗肝炎病毒药物偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分以及适宜的赋型剂形成的药物组合物；这些药物组合物是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物通过注射途径给药或口服给药。

10.根据权利要求1-4任一项的胆汁酸-抗肝炎病毒药物偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐和权利要求9的药物组合物用于制备治疗肝炎、肝纤维化及肝硬化药物的用途。