CN109481694A - 一种利巴韦林-白藜芦醇抗病毒偶联物、制备方法和应用 - Google Patents

一种利巴韦林-白藜芦醇抗病毒偶联物、制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种利巴韦林‑白藜芦醇抗病毒偶联物、制备方法和应用。本发明所述偶联物由利巴韦林、连接臂和白藜芦醇组成。本发明所述利巴韦林‑白藜芦醇抗病毒偶联物以透明质酸为连接臂，引入亲水性药物利巴韦林和疏水性天然产物白藜芦醇，在水中自组装成纳米胶束，发挥联合抗病毒作用。相比较利巴韦林单一药物，疗效明显提高，副作用降低，可用于注射、口服给药。

Description

一种利巴韦林-白藜芦醇抗病毒偶联物、制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种具有良好抗病毒活性和低毒性的利巴韦林-白藜芦醇偶联物，本发明还涉及该偶联物的制备和应用。
背景技术
利巴韦林是1972年由美国加州核酸研究所首先报道的，是一种有效的广谱抗病毒药物。其又名病毒唑，因结构又叫三氮唑核苷。它是单磷酸次黄嘌呤核苷(IMP)脱氢酶抑制剂，对多种病毒的DNR或RNA有抑制作用，还有抗肿瘤和免疫抑制作用。目前利巴韦林在临床上用于治疗甲型肝炎、由流行病毒A和B引起的流感、疱疹、腺病毒肺炎、麻疹等，也对乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒等显示出较好的疗效。
利巴韦林自报道至今，已经发展成为一种成熟的抗病毒药物，但是其单一制剂长期使用引发的副作用仍是研究者关注的重点之一。研究表明，利巴韦林在体内蓄积会造成溶血，以及溶血性贫血，对于儿童和孕妇的伤害更加明显，有严重的致畸作用。因此，研究开发能够降低副作用，提高安全性和有效性的利巴韦林制剂是近几年研究的主要方向。
白藜芦醇又称芪三酚，属于二苯乙烯多酚类化合物，存在于多种植物中，由日本人在1939年从毛叶藜芦的根部提取分离得到。随后的研究报道中，显示白藜芦醇具有很广泛的生物功能，包括抗炎、抗肿瘤、抗氧化、保护心血管、免疫调节等。后续的深入研究又发现白藜芦醇还具有抗病毒的作用，能够有效抑制多种DNA、RNA病毒的感染。
透明质酸是D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的双糖单位，又称糖醛酸，广泛存在于动物皮肤、软骨及结缔组织中。透明质酸在体内易降解，无毒副作用，安全性高，具有良好的生物相容性，目前在生物医药、组织工程以及高级化妆品等领域多有应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种利巴韦林-白藜芦醇抗病毒偶联物，由利巴韦林，连接臂和白藜芦醇组成，其中连接臂为天然含有羧基的多糖-透明质酸；白藜芦醇为反式白藜芦醇。
本发明的另一个目的是提供一种自组装纳米胶束体系，将利巴韦林和辅助抗病毒天然产物白藜芦醇能够起到协同抗病毒的作用。该体系可以在水中可以自组装，减少了有机溶剂和化学交联剂的大量使用，制备工艺简单，可行性高。
本发明的另一个目的是提供上述利巴韦林-白藜芦醇抗病毒偶联物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述利巴韦林-白藜芦醇抗病毒偶联物在制药中的应用。
为达到上述目的，本发明提供一种利巴韦林-白藜芦醇抗病毒偶联物，该偶联物的连接臂为低分子量透明质酸，分子量为5000-200000Da，白藜芦醇为反式白藜芦醇。在透明质酸活化的羧基上共价接枝亲水性药物利巴韦林和疏水天然产物白藜芦醇，使其具有两亲性，在水介质中能自组装形成纳米胶束，达到协同抗病毒的作用。
所述的利巴韦林-白藜芦醇抗病毒偶联物的制备方法，包括下列步骤：
将透明质酸溶于反应溶剂中，加入一定量1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，活化羧基。将利巴韦林和白藜芦醇溶于适当有机溶剂中，向其中加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)，形成药物溶液；所述的药物溶液滴入活化后的透明质酸溶液中，进行羧基和羟基的缩合反应，除去溶剂和小分子，即得本发明利巴韦林-白藜芦醇偶联物。
所述制备方法中，透明质酸与EDC的摩尔比为1:2-6；透明质酸与EDC的反应时间为15-25h，反应过程中采用25℃-35℃水浴磁力搅拌；透明质酸与利巴韦林的摩尔比1:1-3；利巴韦林、白藜芦醇、DMAP的摩尔比为1:1:1；羧基和羟基的缩合反应时间为15-25h，反应温度为常温。
所述制备方法中，透明质酸溶剂(即前述的反应溶剂)选自甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺。
所述制备方法中，利巴韦林和白藜芦醇溶剂(即前述的有机溶剂)选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜，优选N,N-二甲基甲酰胺。
所述去除溶剂和小分子的方法包括透析法、柱分离法、超滤法等，优选透析法。
所述利巴韦林-白藜芦醇抗病毒偶联物用于制备注射或口服给药的药物制剂。注射给药制剂优选自注射剂和冻干粉针；口服给药制剂优选自片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
相对于现有技术，本发明的有益效果：
1、本发明以天然多糖透明质酸为连接臂，自然界广泛存在，有良好的生物相容性，在体内可生物降解，提高了连接载体的安全性。
2、本发明提供的利巴韦林-白藜芦醇抗病毒偶联物，在水中可以自组装成纳米胶束，共价连接化学药物利巴韦林和天然药物白藜芦醇，协同发挥抗病毒作用，提高疗效。
3、本发明提供的利巴韦林-白藜芦醇抗病毒偶联物，没有表现出明显的细胞溶血现象，降低了利巴韦林抗病毒药物长期使用的副作用，安全性更高。
4、本发明提供的利巴韦林-白藜芦醇抗病毒偶联物可以有多种给药途径，例如作为注射剂或口服制剂。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明加以进一步说明，但这些实施例只作为本发明的进一步补充，并不限制本发明的权利范围。
实施例1
1.透明质酸的活化
称取0.1mmol透明质酸溶于10ml甲酰胺中，通氮气保护，25℃-35℃水浴磁力搅拌，加入0.3mmol 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，反应20h。2.抗病毒偶联物的制备
分别称取0.1mmol利巴韦林和白藜芦醇，分别溶于5ml N,N-二甲酰胺中，磁力搅拌下滴加入活化的透明质酸溶液中，同时加入0.1mmol 4-二甲氨基吡啶(DMAP)继续反应15h。
3.产物的分离
反应结束后，加入丙酮沉淀产物，抽滤得沉淀。得到的沉淀加水复溶，水中透析3天，冷冻干燥即得利巴韦林-白藜芦醇抗病毒偶联物。
实施例2
1.透明质酸的活化
称取0.2mmol透明质酸溶于30ml甲酰胺中，通氮气保护，25℃-35℃水浴磁力搅拌，加入1.0mmol 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，反应24h。
2.抗病毒偶联物的制备
分别称取0.6mmol利巴韦林和白藜芦醇，分别溶于15ml DMF中，磁力搅拌下滴加入活化的透明质酸溶液中，同时加入0.6mmol 4-二甲氨基吡啶(DMAP)继续反应20h。
3.产物的分离
反应结束后，加入丙酮沉淀产物，抽滤得沉淀。得到的沉淀加水复溶，水中透析3天，冷冻干燥即得利巴韦林-白藜芦醇抗病毒偶联物。
实施例3
利巴韦林-白藜芦醇抗病毒偶联物的溶血实验
取新鲜兔血5ml，加入适量抗凝剂肝素，搅拌除去纤维蛋白原，用0.9％生理盐水洗涤离心，至上清液不显红色，弃去上清液，取下层红细胞1ml，加0.9％生理盐水，配制成2％兔红细胞生理盐水混悬液备用。
用0.9％生理盐水将本发明利巴韦林-白藜芦醇偶联物配制成1％的混悬液备用。取三份上述红细胞混悬液各2.5ml，分别加入2.5ml 0.9％生理盐水(A0％)、本发明偶联物混悬液和去离子水(A100％)，混合均匀，于37℃恒温箱静置，观察。结果显示只有加去离子水的试管出现溶血，其它两支试管内红细胞均沉淀下沉，上层液体无色透明。
将上述三支试管37℃恒温静置3h后，离心取上清液在570nm处测定吸光度，计算溶血百分比。
溶血百分数(％)＝(A样-A0％)/(A100％-A0％)×100％
结果显示，0.9％生理盐水组和本发明混悬液组溶血度均小于10％，故本发明利巴韦林-白藜芦醇偶联物几乎无溶血情况发生。
实施例4
利用MTT法考察利巴韦林-白藜芦醇抗病毒偶联物的抗病毒作用和安全性
1、细胞培养
选择MDCK细胞作为宿主细胞，取对数生长期的细胞，用0.25％胰酶消化得到细胞悬液，离心得到细胞重悬以细胞密度1×105个/ml接种于96孔细胞培养板中，加胎牛血清于37℃、5％CO2培养箱至单层贴壁。
2、细胞分组
(1)将H1N1流感病毒配制成感染指数为MOI＝0.1，备用。
(2)直接使用未被流感病毒感染的细胞。
3、药物的配制及效果测定
测定药物对细胞毒性
用生理盐水将利巴韦林和利巴韦林-白藜芦醇偶联物稀释成浓度为1.02×10- 2mmol/mL、4.10×10-3mmol/mL、2.05×10-3mmol/mL、1.02×10-3mmol/mL的溶液，以生理盐水组为对照。将不同浓度的药物加入MDCK细胞板中，37℃、5％CO2培养箱孵育24h。每孔加入20ul MTT溶液(5mg/ml，即0.5％MTT)，继续培养4h。终止培养后，每孔加入150ul二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪490nm处测量各孔的吸光值。
测定药物抗病毒效果
用病毒稀释液分别配制相同浓度的利巴韦林、利巴韦林-白藜芦醇偶联物溶液(4.10×10-3mmol/mL、2.05×10-3mmol/mL、1.02×10-3mmol/mL、0.41×10-3mmol/mL)，以病毒稀释液为对照组。将不同浓度药物溶液加入MDCK细胞板中，37℃、5％CO2培养箱孵育24h。将上述稀释好的病毒感染液加入细胞板中，于37℃、5％CO2培养箱孵育24h。孵育结束后吸去培养液，每孔加入20ul MTT溶液(5mg/ml，即0.5％MTT)，继续培养4h。终止培养后，每孔加入150ul二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪490nm处测量各孔的吸光值，计算细胞存活率。
存活率(％)＝A样品/A对照×100％
实验结果：
表1药物对细胞毒性结果
表2药物抗病毒效果
表1结果显示，本发明利巴韦林-白藜芦醇偶联物与利巴韦林相比，没有更大的细胞毒性和刺激性。表2结果显示，各组细胞均有病变情况，阴性对照组病变死亡细胞最多，偶联物组较利巴韦林组病变更轻微。上述结果证明本发明利巴韦林-白藜芦醇偶联物相对于利巴韦林更加安全，并在一定程度上增加了对流感病毒的抑制或杀伤作用。
本发明运用自组装胶束体系，将亲水药物利巴韦林和疏水药物白藜芦醇通过共价键偶联在透明质酸上，其自组装胶束可实现协同抗病毒作用，从而提高了疗效。该偶联物与游离利巴韦林相比，对红细胞的破坏作用显著降低，降低了造成溶血性贫血的风险，扩大了利巴韦林的安全使用范围。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种利巴韦林-白藜芦醇抗病毒偶联物，其特征在于，由利巴韦林，连接臂和白藜芦醇组成，其中所述连接臂为天然含有羧基的透明质酸；在透明质酸骨架上引入亲水性的药物利巴韦林和疏水性白藜芦醇，形成所述的抗病毒偶联物。
2.如权利要求1所述的利巴韦林-白藜芦醇抗病毒偶联物，其特征在于，在透明质酸活化的羧基上共价接枝亲水性药物利巴韦林和疏水天然产物白藜芦醇；偶联物结构具有两亲性，在水中自组装形成胶束。
3.如权利要求1所述的利巴韦林-白藜芦醇抗病毒偶联物，其特征在于，所述的透明质酸分子量为5000-200000Da。
4.如权利要求1所述的利巴韦林-白藜芦醇抗病毒偶联物，其特征在于，所述的白藜芦醇为反式白藜芦醇。
5.如权利要求2所述的利巴韦林-白藜芦醇抗病毒偶联物，其特征在于，所述的偶联物结构为：
其中x为接枝上利巴韦林的透明质酸单元数，y为接枝上白藜芦醇的透明质酸单元数。
6.如权利要求1-5任意一项所述的利巴韦林-白藜芦醇抗病毒偶联物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将透明质酸溶于反应溶剂中，加入一定量1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，活化羧基；将利巴韦林和白藜芦醇溶于适当有机溶剂中，向其中加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)，形成药物溶液；所述的药物溶液滴入活化后的透明质酸溶液中，进行羧基和羟基的缩合反应，除去溶剂和小分子，即得利巴韦林-透明质酸-白藜芦醇偶联物。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，用于溶解透明质酸的反应溶剂选自甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，用于溶解利巴韦林和白藜芦醇的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜，优选N,N-二甲基甲酰胺。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，除去溶剂和小分子的方法包括透析法、柱分离法、超滤法，优选透析法。
10.如权利要求1-5任意一项所述的利巴韦林-白藜芦醇抗病毒偶联物在制备注射或口服给药的药品制剂中的应用，其特征在于，注射给药的制剂选自注射剂、冻干粉针；口服给药的制剂选自片剂、胶囊剂、颗粒剂。
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