JP2024028941A - 血液中のＣａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓを処置するための方法および医薬組成物 - Google Patents

血液中のＣａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓを処置するための方法および医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2024028941A
JP2024028941A JP2023208579A JP2023208579A JP2024028941A JP 2024028941 A JP2024028941 A JP 2024028941A JP 2023208579 A JP2023208579 A JP 2023208579A JP 2023208579 A JP2023208579 A JP 2023208579A JP 2024028941 A JP2024028941 A JP 2024028941A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
taurolidine
pharmaceutical composition
solid
carbohydrate
peg
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023208579A
Other languages
English (en)
Inventor
ディルッチオ，ロバート
ライデンバーグ，ブルース
Original Assignee
コーメディクス・インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by コーメディクス・インコーポレーテッド filed Critical コーメディクス・インコーポレーテッド
Publication of JP2024028941A publication Critical patent/JP2024028941A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

【課題】血液中のＣａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓを処置するための方法を提供する。【解決手段】方法は、血液中のＣ．ａｕｒｉｓを処置するのに有効な濃度でタウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体を血液に投与するステップを含む。【選択図】図１

Description

係属中の先願特許出願への参照
本特許出願は、ＣｏｒＭｅｄｉｘ，Ｉｎｃ．およびＲｏｂｅｒｔ ＤｉＬｕｃｃｉｏらによって２０１７年１２月２１日に出願された、血液中のＣａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓを処置するための方法および医薬組成物（ＭＥＴＨＯＤＳ ＡＮＤ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＣＡＮＤＩＤＡ ＡＵＲＩＳ ＩＮ ＢＬＯＯＤ）に関する係属中の先願米国特許仮出願第６２／６０８，８４３号（代理人整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ－２４ ＰＲＯＶ）の利益を主張するものであり、その特許出願は、参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は一般に、患者を処置するための方法および医薬組成物に関し、より詳細には血液中のＣａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓを処置するための方法および医薬組成物に関する。
１．Ｃａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓ概論
Ｃａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓは、酵母として増殖する真菌の一種であり、２００９年に初めて記載されている。それは、カンジダ属のうち、ヒトにおいてカンジダ症（カンジダによって引き起こされる真菌感染症）を引き起こす数少ない種の一つである。多くの場合、カンジダ症は、免疫系が弱った患者による院内感染として起こる。Ｃａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓ（Ｃ．ａｕｒｉｓと呼ばれることもある）は、血流（真菌血症）、中枢神経系、内臓などが感染する、侵襲性カンジダ症を引き起こし得る。Ｃａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓは、その多剤耐性のために、最近ますます関心を集めている。Ｃａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓは、他のカンジダ種と誤認されやすいために、処置も複雑である。
２．臨床的意義
上述のように、Ｃａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓ（Ｃ．ａｕｒｉｓ）は、ヒトにおいてカンジダ症を引き起こすことがある数少ないカンジダ種の一つであり、多くの場合、免疫系が弱った患者による院内感染として起こる。それは、侵襲性カンジダ症を引き起こすことがあり、それにおいて、血流（真菌血症）、中枢神経系、内臓（例えば、腎臓、肝臓、脾臓など）、骨、筋肉、関節、眼、などが侵される。Ｃ．ａｕｒｉｓは、その多剤耐性のために、臨床上の関心をますます集めている。
上にも述べたように、Ｃ．ａｕｒｉｓは、他のカンジダ種と誤認されやすいために、処置が複雑である。
一般の読者に理解できる、２０１６年の時点でのＣ．ａｕｒｉｓの臨床的関連性の概略は、ミネソタ大学感染症研究政策センターによって出版された。
３．歴史
Ｃ．ａｕｒｉｓは、日本の東京都健康長寿医療センターで７０才の日本人女性の外耳道から単離された後に、初めて記載された。それは、エキノカンジン系の殺真菌剤である、殺真菌剤ミカファンギンの存在下で増殖できることに基づいて単離された。菌株の表現型解析、化学分類学的解析、および系統発生解析から、Ｃ．ａｕｒｉｓは、カンジダ属の新たな菌株として樹立された。
病原性Ｃ．ａｕｒｉｓの最初の３症例は、２０１１年に韓国から報告された。２つの分離株は、２００９年の研究の間に得られ、３番目は１９９６年からの保管試料から発見さ
れた。３つの症例すべてに持続性の真菌血症、すなわち血流感染症があり、患者のうち２人は、血流感染症からの合併症のためにその後死亡した。注目すべきことに、分離株は、標準方法を使用してＣａｎｄｉｄａ ｈａｅｍｕｌｏｎｉおよびＲｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ
ｇｌｕｔｉｎｉｓと当初、誤認されたが、後にＤＮＡ配列解析で正しくＣ．ａｕｒｉｓと同定された。これらの最初の症例から、Ｃ．ａｕｒｉｓによるカンジダ症の有効な処置のためには、正確な種の同定および正しい抗真菌薬の適時の適用が重要であることが強調される。
２００９～２０１１年の間に、１２のＣ．ａｕｒｉｓ分離株が、デリー（インド）の２つの病院の患者から得られた。同じ遺伝子型が、別個の状況、すなわち、集中治療、外科、内科、がん、新生児、および小児病棟で見出され、それらは、医療従事者に関して相互排他的であった。これらの患者のほとんどは、持続性カンジダ血症を有しており、高い死亡率が観察された。すべての分離株は同じクローン株のものであり、ＤＮＡ配列解析によってのみ明確に同定された（以前と同じように、菌株は、確立された診断臨床検査を使用して誤認されていた）。インドの研究者は２０１３年に「ほとんどの診断研究室は菌株の同定にＤＮＡ配列に基づく方法を使用せず、よってＣ．ａｕｒｉｓの流行はほぼ確実に過小評価されているため、Ｃ．ａｕｒｉｓは、報告されるよりはるかに蔓延していると考えられる」と書いた。
Ｃ．ａｕｒｉｓ菌は他の大陸に広がり、２０１６年の初めには、多剤耐性菌株がついには東南アジア諸国で発見された。ヨーロッパでのＣ．ａｕｒｉｓの最初の報告は、ロンドンの心胸部の病院であるブロンプトン王立病院での２０１６年１０月の集団発生であった。
２０１７年４月に、ＣＤＣ所長、Ａｎｎｅ Ｓｃｈｕｃｈａｔは、Ｃ．ａｕｒｉｓを「破滅的な脅威」と名付けた。２０１７年５月の時点で、ＣＤＣは、そのウェブサイト上で米国でのＣ．ａｕｒｉｓの７７の症例を報告している。これらのうち、６９の症例は、ニューヨークおよびニュージャージーで採取された試料からであった。
よって、Ｃ．ａｕｒｉｓ感染症、特にＣ．ａｕｒｉｓの血液媒介感染症を処置するための有効な手法に対する必要性が存在する。
本発明は、Ｃ．ａｕｒｉｓの血液媒介感染症を処置するための方法および医薬組成物に関する。
より詳細には、本発明は、タウロリジンとして一般に知られる４，４’－メチレン－ビス（テトラヒドロ－１，２，４－チアジアジン）－１，１，１’，１’，－テトラオキシド、および／またはタウロリジン誘導体（下記参照）の、Ｃ．ａｕｒｉｓ血液媒介病原体を中和するための使用に関する。
本発明によれば、タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体（下記参照）は、血液中のＣ．ａｕｒｉｓを処置するように、化合物の非経口送達で許容できる適正な担体と共に医薬組成物中に組み込み、製剤化することができる。
本発明の鍵となる態様は、加水分解プロセスによって放出されるタウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体（下記参照）の活性部分がＣ．ａｕｒｉｓ病原体に対して非常に有効になり得るように、Ｃ．ａｕｒｉｓ病原体の近傍で長期間、加水分解する、タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体（下記参照）を提供することである。この目的のために、タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体（下記参照）は、好ましくは、以下の形で供される：
（ｉ）タウロリジンおよび／もしくはタウロリジン誘導体（下記参照）を組み込んだ分解性ナノ粒子、例えば、固体賦形剤コーティングによって覆われたタウロリジン固体コア、もしくは固体賦形剤コーティングによって覆われたタウロリジン液体コア、もしくは多孔質体によって担持され、後に固体賦形剤コーティングによって密封されたタウロリジン液体コアなど（注記：本発明の目的のために、ナノ粒子という用語は、マイクロサイズの寸法を含めた、ナノスケールのサイズ以上の寸法を有する任意の粒子を含むことが意図される）；
（ｉｉ）タウロリジンおよび／もしくはタウロリジン誘導体（下記参照）が、治療部位へ送達するためのポリマーに結合されている、ポリマーベースの系、例えば、タウロリジンおよび／もしくはタウロリジン誘導体が、治療部位へ送達するためのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に結合されている、ＰＥＧ化された系；
（ｉｉｉ）固体のタウロリジン含有および／もしくはタウロリジン誘導体（下記参照）含有粒子の懸濁液；
（ｉｖ）タウロリジンおよび／もしくはタウロリジン誘導体（下記参照）をもたらすプロドラッグ；または
（ｖ）タウロリジンおよび／もしくはタウロリジン誘導体（下記参照）の効果を延ばすことができる、タウロリジン含有および／もしくはタウロリジン誘導体（下記参照）含有溶液。
本発明の好ましい一形態では、血液中のＣａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓを処置するための方法であって、血液中のＣ．ａｕｒｉｓを処置するのに有効な濃度でタウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体を血液に投与するステップを含む方法が提供される。
本発明の別の好ましい形態では、
タウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体を含むコア；ならびに
一時的にコアを遮蔽する加水分解性被覆物
を含むナノ粒子
を含む、医薬組成物が提供される。
本発明の別の好ましい形態では、ポリマーに結合されている、タウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体を含む、医薬組成物が提供される。
本発明の別の好ましい形態では、１種または複数のポリマー－炭水化物－脂質コンジュゲート中に分散されている、タウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体を含む、医薬組成物が提供される。
本発明のこれらのおよび他の目的および特徴は、本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明によってより完全に開示されるかまたは明らかになるであろう。これらは、添付の図面と共に考察すべきであり、図面において同様の番号は同様の部材を指す。
タウロリジンの作用機序を示す概略図である。 タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体を使用してＣ．ａｕｒｉｓの血液媒介感染症を処置することの有効性を示す表である。
１．タウロリジン概論
タウロリジン（４，４’－メチレン－ビス（テトラヒドロ－１，２，４－チアジアジン）－１，１，１’，１’，－テトラオキシド）および／またはタウロリジン誘導体（下記
参照）は、抗菌性および抗リポ多糖性を有することが知られている。タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体（下記参照）は、抗炎症性を備えることも知られている。タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体（下記参照）の免疫調節作用は、マクロファージおよび多形核白血球のプライミングおよび活性化によって媒介されると報告されている。
タウロリジンは、アミノ酸のタウリンから誘導される。水溶液中で、親分子のタウロリジンは、Ｎ－ヒドロキシメチルタウルルタムおよびタウルルタムと平衡を形成し、タウリンアミド、メチレングリコール、およびホルムアルデヒドは下流の誘導体である。本発明の目的のために、Ｎ－ヒドロキシメチルタウルルタム、タウルルタム、タウリンアミド、メチレングリコール、およびホルムアルデヒドはすべて、タウロリジン誘導体と考えることができる。タウロリジンの作用機序を示す図１を参照されたい。
タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体の活性部分は、誘導体のメチロール基であると考えられており、これが、細菌の細胞壁、細胞膜、および細胞膜のタンパク質、ならびに内毒素および外毒素の一級アミノ基と反応する。微生物は死滅し、生じる毒素は不活化される。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの破壊時間はおよそ３０分である。
タウロリジンは、分子式Ｃ７Ｈ１６Ｎ４Ｏ４Ｓ２および融点１５４℃を有する、白色からオフホワイト色の粉末として存在する。
タウロリジンの一般的な特性として、周囲条件で保管されたときの固体状態における許容できる安定性、およそ１７０℃での分解を伴う融解、ならびに水溶液および有機溶媒中での以下の溶解度が挙げられる：
水：２０℃で１％
希ＨＣｌ：可溶
希ＮａＯＨ：可溶
ＣＨＣｌ３：不溶
ＥｔＯＨ：難溶
ＤＭＦ：およそ６０℃で２ｍＬ中１ｇ
アセトン：１２０ｍＬ中１ｇ
沸騰エタノール：１３０ｍＬ中１ｇ
沸騰メタノール：１７０ｍＬ中１ｇ
沸騰酢酸エチル：２００ｍＬ中１ｇ
脱イオン水中のタウロリジンの飽和溶液は、ほぼ血液のｐＨである、７．４のｐＨを有する。オクタノールと水（ｐＨ７．２に緩衝されている）との間のタウロリジンの見かけの分配係数はおよそ０．１３であり、したがって脂肪組織中にいかなる有意な程度にも蓄積しないと予測されるはずである。
タウロリジンの合成は、幾つもの特許（米国特許第３，４２３，４０８号；スイス特許第４８２，７１３号；および英国特許第１，１２４，２８５号が含まれる）で扱われており、５段階で実施される：
（１）タウリン（ｔａｕｒｉｎｃ）、無水フタル酸、氷酢酸、および酢酸カリウムから、カリウムフタルイミドエタンスルホネートを調製する；
（２）次いで、カリウムフタルイミドエタンスルホネートを、オキシ塩化リンでの塩素化によってフタルイミドエタンスルホニルクロリドに変換する；
（３）フタルイミドエタンスルホニルクロリドをアンモニアと反応させて、フタルイミドエタンスルホンアミドを形成する；
（４）フタルイミドエタンスルホンアミドをヒドラジン水和物と反応させて、タウリンアミドヒドロクロリドを形成する；ならびに
（５）タウリンアミドヒドロクロリドおよびホルムアルデヒドから、タウロリジンを調
製する。
タウロリジンの抗菌作用は、１９９８年９月１１日に出願された米国特許出願第０９／１５１，８８５号；米国特許第３，４２３，４０８号；などの文献に記載されている。加えて、以下の米国特許は、タウロリジンの様々な用途およびタウロリジンを含有する様々な組成物について記載している：米国特許第４，１０７，３０５号、内毒素血症の処置；米国特許第４，３３７，２５１号、手術の結果としての癒着形成の排除；米国特許第４，５８７，２６８号、吸収性水性ゲル；米国特許第４，６０４，３９１号、骨炎または骨髄炎の発生の防止；米国特許第４，６２６，５３６号、血液中の毒性タンパク質またはペプチドへの対策；米国特許第４，７７２，４６８号、骨空洞の処置；および先天性、手術による、または外傷による欠損を、タウロリジンをその中／上に吸収させた自然骨塩を含む組成物で充填するための方法を対象とする、米国特許第４，８８２，１４９号。
タウロリジンは、４０ｇ／日を超える全身用量、ならびに３００ｇまで、およびそれを超える累積用量で、安全かつ忍容性が高いことが示されている。
２．本発明の新規医薬組成物
今回、タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体を、Ｃ．ａｕｒｉｓ血液媒介病原体を中和するようにＣ．ａｕｒｉｓの血液媒介感染症に適用することができることが発見された。例えば、Ｃ．ａｕｒｉｓ血液媒介病原体をタウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体で処置することの有効性を示す図２を参照されたい。
本発明によれば、タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体は、血液中のＣ．ａｕｒｉｓを処置するように、化合物の非経口送達で許容できる適正な担体と共に医薬組成物中に組み込み、製剤化することができる。
本発明の鍵となる態様は、加水分解プロセスによって放出されるタウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体（下記参照）の活性部分がＣ．ａｕｒｉｓ病原体に対して非常に有効になり得るように、Ｃ．ａｕｒｉｓ病原体の近傍で長期間、加水分解する、タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体を提供することである。この目的のために、タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体は、好ましくは、以下の形で供される：
（ｉ）タウロリジンおよび／もしくはタウロリジン誘導体を組み込んだ分解性ナノ粒子、例えば、固体賦形剤コーティングによって覆われたタウロリジン固体コア、もしくは固体賦形剤コーティングによって覆われたタウロリジン液体コア、もしくは多孔質体によって担持され、後に固体賦形剤コーティングによって密封されたタウロリジン液体コアなど（注記：本発明の目的のために、ナノ粒子という用語は、マイクロサイズの寸法を含めた、ナノスケールのサイズ以上の寸法を有する任意の粒子を含むことが意図される）；
（ｉｉ）タウロリジンおよび／もしくはタウロリジン誘導体が、治療部位へ送達するためのポリマーに結合されている、ポリマーベースの系、例えば、タウロリジンおよび／もしくはタウロリジン誘導体が、治療部位へ送達するためのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に結合されている、ＰＥＧ化された系；
（ｉｉｉ）固体のタウロリジン含有および／もしくはタウロリジン誘導体含有粒子の懸濁液；
（ｉｖ）タウロリジンおよび／もしくはタウロリジン誘導体をもたらすプロドラッグ；または
（ｖ）タウロリジンおよび／もしくはタウロリジン誘導体の効果を延ばすことができる、タウロリジン含有および／もしくはタウロリジン誘導体含有溶液。
タウロリジンは、それ自体、血液のｐＨ、すなわち７．５～７．４の間に緩衝すべきであり（所望であれば、タウロリジン誘導体も緩衝してもよい）、医薬組成物は、有利なこ
とに、新規タウロリジン含有医薬組成物のために細胞透過性を増大させる物質を含有することができる。
血液中に導入するのに適した新規タウロリジン含有および／またはタウロリジン誘導体含有医薬組成物は、ｐＨ７．５～７．４に緩衝化された、粉末、溶液（例えば、水溶液）、または懸濁液の形態であってもよく、非経口剤形に通常組み込まれる抗凝固薬および防腐剤と共に製剤化することができる。
本発明によれば、タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体を１種または複数の担体（これらは賦形剤である）と共に含む新規医薬組成物が提供される。担体は、例えば、そのような形態に慣例的なものであってもよく、ゼラチン、滅菌水、および／または懸濁化剤、乳化剤、分散剤、増粘剤、もしくはゲル化剤を含んでもよい。
粉末、溶液、または懸濁液の形態の本発明の医薬組成物は、溶液（例えば、水溶液）もしくは懸濁液の場合、好ましくは約０．１０重量％～約２０．０重量％の間、より好ましくは約０．５重量％～約２．０重量％の間の濃度でタウロリジンを含有してもよく、または粉末の場合、約１０重量％までの濃度でタウロリジンを含有してもよい。本発明におけるタウロリジンの製剤は、好ましくは約０．５％、１．０％、２．０％、または４．０％ｗ／体積である。
血液中に導入されるタウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体の量は、血液中のＣ．ａｕｒｉｓ病原体の濃度に応じて異なり、タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体の量が、血液中に存在するＣ．ａｕｒｉｓを処置するのに十分であるように調節される。
３．ナノ粒子
３．１ ナノ粒子送達系
本発明の一形態では、加水分解性コーティングが加水分解性タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体を覆い、混合物が血液中に導入されたときに、加水分解性タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体を血液中での速すぎる加水分解から保護するように、加水分解性タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体は、ナノ粒子を形成するように、加水分解性コーティング（これは賦形剤である）内に封入される（ナノ粒子は、タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体の中心と、加水分解性賦形剤のコーティングとを含む）。その後、加水分解性コーティングが加水分解されて、加水分解性タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体が血液に曝露されると、加水分解性タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体は、加水分解してその活性部分（すなわち、メチロール基）となり、それによってＣ．ａｕｒｉｓ病原体を処置する局所抗菌効果がもたらされる。このように、加水分解性タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体の封入は、Ｃ．ａｕｒｉｓ病原体に対して持続性抗菌作用をもたらすように、タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体の加水分解を遅延させる。
言い換えれば、本発明の一形態では、加水分解性タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体が加水分解性コーティングによって封入された状態で、すなわち、ナノ粒子を形成するような状態で、加水分解性タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体は、加水分解性コーティング（これは賦形剤である）によって覆われる。ナノ粒子が血液中に導入されたとき、加水分解性賦形剤コーティングは、最初に、加水分解性タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体の時期尚早な加水分解から保護する。加水分解性コーティングが加水分解されたときに、加水分解性タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体が血液に曝露されると、タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体は、加水分解して、Ｃ．ａｕｒｉｓ感染症を処置する（またはＣ．ａｕｒｉｓ感染症の再発を防止す
る）その活性部分（すなわち、メチロール部分）となる。このように、加水分解性タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体の封入は、Ｃ．ａｕｒｉｓ病原体に対して持続性抗菌作用をもたらすように、タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体の加水分解を遅延させる。
注記：本発明の目的について、ナノ粒子という用語は、マイクロサイズの寸法を含めた、ナノスケールのサイズ以上の寸法を有する任意の粒子を含むことが意図される。
本発明の好ましい一形態では、ナノ粒子は、固体賦形剤コーティングによって覆われたタウロリジン固体コアを含む。
本発明の別の好ましい形態では、ナノ粒子は、固体賦形剤コーティングによっておおわれたタウロリジン液体コアを含む。
本発明のさらに別の好ましい形態では、ナノ粒子は、多孔質体によって担持され、後に固体賦形剤コーティングで密封されたタウロリジン液体コアを含む。
本発明の一形態では、加水分解性賦形剤コーティングは、例えば、緩徐に吸収する固体ポリマーを含む。例として、限定するものではないが、ポリマーコーティングは、ポリラクチドまたはポリラクテートを含んでもよい。
本発明の一形態では、固体賦形剤コーティングは、真菌のマンノプロテインに特異的に結合する多糖、最も好ましくは非消化性多糖を含むこともある。例として、限定するものではないが、本発明の好ましい一形態では、多糖コーティングは、キトサン、デンプン、またはアルギネートを含むこともある。
本発明の好ましい一形態では、ナノ粒子は、適切な医薬担体、例えば、流体で血液に送達される。本発明の好ましい一形態では、適切な医薬担体は、ヒアルロン酸ヒドロゲルを含むこともある。
３．２ タウロリジンナノ粒子
タウロリジンナノ粒子は、賦形剤コーティングによって密封された、タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体の中心を含む。
本発明の好ましい一形態では、ナノ粒子は、固体賦形剤コーティングによって覆われたタウロリジン固体コアを含む。例として、限定するものではないが、タウロリジン固体コアは、タウロリジン粉末から形成してもよく、固体賦形剤コーティングは、緩徐に吸収する固体ポリマー、例えば、ポリラクチドまたはポリラクテートを含むものの中の一種から形成してもよい。本発明の好ましい一形態では、固体賦形剤コーティングは、真菌のマンノプロテインに特異的に結合する多糖、最も好ましくは非消化性多糖を含むこともある。例として、限定するものではないが、本発明の好ましい一形態では、多糖コーティングは、キトサン、デンプン、またはアルギネートを含むこともある。
本発明の別の好ましい形態では、ナノ粒子は、固体賦形剤コーティングによって覆われたタウロリジン液体コアを含む。例として、限定するものではないが、タウロリジン液体コアは、１，０００μｇ（ｍｃｇ）／ｍＬ～５，０００μｇ（ｍｃｇ）／ｍＬ、最も好ましくは３，０００μｇ（ｍｃｇ）／ｍＬの濃度のタウロリジン溶液または油中懸濁液、好ましくは栄養物、最も好ましくは中鎖トリグリセリドから形成してもよく、固体賦形剤コーティングは、緩徐に吸収する固体ポリマー、例えば、ポリラクチドまたはポリラクテートを含むものの中の一種から形成してもよい。本発明の好ましい一形態では、固体賦形剤コーティングは、真菌のマンノプロテインに特異的に結合する多糖、最も好ましくは非消化性多糖を含むこともある。例として、限定するものではないが、本発明の好ましい一形
態では、多糖コーティングは、キトサン、デンプン、またはアルギネートを含むこともある。
本発明の別の好ましい形態では、ナノ粒子は、多孔質体によって担持され、後に固体賦形剤コーティングで密封されたタウロリジン液体コアを含む。例として、限定するものではないが、タウロリジンコアは、１，０００μｇ（ｍｃｇ）／ｍＬ～５，０００μｇ（ｍｃｇ）／ｍＬ、最も好ましくは３，０００μｇ（ｍｃｇ）／ｍＬでの濃度のタウロリジン溶液または油中懸濁液、好ましくは栄養物、最も好ましくは中鎖トリグリセリドを含む。タウロリジン液体コアは、多孔質体内に含有され、タウロリジンナノ粒子を形成するように、次いで固体賦形剤コーティングで密封される。例として、限定するものではないが、タウロリジンコアは、多孔質シリケート球体またはカーボンナノチューブ内に含有してもよい。タウロリジンが多孔質シリケート球体またはカーボンナノチューブ内に含有される場合、多孔質シリケート球体またはナノチューブの開口部（「細孔」）は、緩徐に吸収する固体ポリマー、例えば、ポリラクチドまたはポリラクテートを含むものの中の一種のコーティングで塞がれていてもよい。本発明の好ましい一形態では、タウロリジンが多孔質シリケート球体またはカーボンナノチューブ内に含有される場合、球体またはナノチューブの開口部（「細孔」）は、真菌のマンノプロテインに特異的に結合する多糖、最も好ましくは非消化性多糖のコーティングで塞がれることもある。例として、限定するものではないが、本発明の好ましい一形態では、多糖コーティングは、キトサン、デンプン、またはアルギネートを含むこともある。
３．３ タウロリジンが多孔質シリケート球体またはカーボンナノチューブ内に含有されるタウロリジンナノ粒子の製造
タウロリジンが多孔質シリケート球体またはカーボンナノチューブ内に含有される場合、多孔質シリケート球体またはカーボンナノチューブは、好ましくは１０ｎｍ～１０００ｎｍのサイズを有する。多孔質シリケート球体またはナノチューブは、充填およびコーティングの前に完全に清浄にされ、滅菌される。タウロリジン溶液または懸濁液が調製され、多孔質シリケート球体またはナノチューブの親油性は、多孔質シリケート球体またはナノチューブをタウロリジン溶液または懸濁液で充填することを容易にする。
充填された球体またはナノチューブは、次いで緩徐に吸収する固体ポリマー、例えば、ポリラクチドまたはポリラクテートを含むものの中の一種のコーティングで被覆される。本発明の好ましい一形態では、充填された球体またはナノチューブは、真菌のマンノプロテインに特異的に結合することとなる多糖で被覆される。例として、限定するものではないが、本発明の好ましい一形態では、多糖コーティングは、キトサン、デンプン、またはアルギネートを含むこともある。密封コーティング（例えば、ポリラクチド、ポリラクテート、または多糖）は、噴霧乾燥プロセスを通して、充填された球体またはナノチューブ上を被覆してもよい。
ナノ粒子は、次いで、血液への送達に適した医薬担体、例えば流体中に混合される。本発明の好ましい一形態では、適切な医薬担体は、ヒアルロン酸ヒドロゲルを含むこともある。
３．４ タウロリジンナノ粒子の抗真菌作用の機序
使用において、医薬組成物（例えば、担体およびタウロリジン含有ナノ粒子）は、患者の血流中に導入される。医薬組成物が入口点からＣ．ａｕｒｉｓ感染症の部位に移動するとき、タウロリジンコアを覆う加水分解性ポリマーコーティングはある種の犠牲層として働き、ナノ粒子が血流を進んで行くにつれて時間の経過と共に緩徐に分解する。最終的に加水分解性ポリマーコーティングは、タウロリジンコアが血液に曝露されるところまで分解する。タウロリジンコアは、次いで加水分解して、Ｃ．ａｕｒｉｓ感染症を標的とする
活性部分（メチロール誘導体）となる。
ナノ粒子が、真菌マンノプロテインに特異的に結合することとなる多糖を含む外側コーティングを含む場合では、タウロリジンナノ粒子が真菌の細胞壁とぶつかると、ナノ粒子の外側多糖コーティングは真菌のマンノプロテインに結合し、ブラウン運動により、真菌の細胞壁にナノ粒子中の細孔から詰め物を取り除くエネルギーが与えられる。細孔から詰め物が取り除かれると、タウロリジンの油液または懸濁液が放出され、タウロリジンが血液または組織液中に溶解する。タウロリジンが水に曝露されると、加水分解して、真菌細胞壁の直ぐ近くに作られる活性部分（メチロール誘導体）となる。タウロリジンの活性部分の、この超局所送達によって、標的微生物に対するタウロリジンの選択性が強化される。
４．ポリマー担体（例えば、ＰＥＧ）を有する非経口送達系
本発明の別の形態では、非経口送達系は、治療部位へ送達するためのポリマーに結合されているタウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体を含むこともある（例えば、タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体が、治療部位へ送達するためのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に結合されている場合など）。
本発明の好ましい一形態では、タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体は、持続性抗菌作用をもたらすように、タウロリジンおよび／もしくはタウロリジン誘導体の溶解度を増大させるために、またはそれらの分散度を増大させるために、ならびにそれらの安定性を強化するために、ならびにそれらの加水分解を遅延させるために、ポリマー－炭水化物－脂質コンジュゲート（またはポリマー－炭水化物－脂質コンジュゲートの組み合わせ）、例えば、ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲート（またはＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートの組み合わせ）中に分散されて、薬物組成物に製剤化される。
本発明の一形態では、タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体を非経口投与するための新規医薬組成物が提供され、ここで、新規医薬組成物は、以下：
ａ）ポリマー－炭水化物－脂質コンジュゲートまたはポリマー－炭水化物－脂質コンジュゲートの組み合わせの（例えば、ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートまたはＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートの組み合わせを含む）水溶液または混合物；
ｂ）タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体；ならびに
ｃ）ポリマー－炭水化物－脂質コンジュゲートまたはポリマー－炭水化物－脂質コンジュゲートの組み合わせを含む（例えば、ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートまたはＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートの組み合わせを含む）溶解促進剤
を含む。
本発明の一形態では、タウロリジンを非経口投与するための新規医薬組成物を作製するための方法は、以下のステップ：
・ポリマー－炭水化物－脂質コンジュゲートまたはポリマー－炭水化物－脂質コンジュゲートの組み合わせ（例えば、ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートまたはＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートの組み合わせ）の水溶液を容器に添加するステップ；
・液体またはスラリーの形態のタウロリジンおよび／またはタウロリジンの誘導体を容器に添加するステップ；
・タウロリジンおよび／またはタウロリジンの誘導体が、ポリマー－炭水化物－脂質コンジュゲートまたはポリマー－炭水化物－脂質コンジュゲートの組み合わせ（例えば、ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートまたはＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートの組み合わせ）の水溶液中に目で見て分散されるまで混合するステップ；
・予め溶解させた賦形剤（例えば、ポリマー－炭水化物－脂質コンジュゲート、例えば、ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲート）を容器に添加するステップ；ならびに
・均質な溶液が得られるまで混合するステップ
を含む。
本発明は、静脈注射などの非経口製剤用の組成物を含む、難水溶性のタウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体の様々な水性およびポリマー－炭水化物－脂質ベース（例えば、ＰＥＧ－炭水化物－脂質ベース）の製剤を含む。本発明の一態様は、タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体と、水溶液へのタウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体の溶解度を強化するまたはそれらの分散度を増大させるためのＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートとの溶液を含む。
本発明の好ましい実施形態は、タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体と、オレオイル（ｏｉｅｏｙｌ）トリエチレンテトラミン－ポリエチレングリコールラクトビオネート（ＯＴＬ－ＰＥＧ）またはオレオイルジエチレンテトラミン－ドデカエチレングリコールラクトビオネート（ＯＤＬ－ＰＥＧ）とを含むがこれらに限定されない、注入用の水性医薬組成物を含むこともある。本発明の少なくとも１つの態様では、溶液は、タウロリジンを０．０５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で含み、ＰＥＧ－炭水化物－脂質のタウロリジンに対する比率は、０．２～２５（ｗ／ｖ）の範囲である。本発明の一形態では、タウロリジンの濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの範囲である。本発明の一形態では、タウロリジンの濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの範囲であり、ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートの割合（％）は、溶液全体の０．５～１０（ｗ／ｖ）の範囲である。
本発明のさらなる態様は、希釈剤が０．５～２５パーセント（ｗ／ｖ）のＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートと７５～９９．５パーセント（ｖ／ｖ）の水または緩衝液または生理食塩水またはデキストロース溶液とからなる、注入用のタウロリジン水溶液を提供することもある。溶液全体の８５～９９パーセント（ｖ／ｖ）が水または緩衝液または生理食塩水またはデキストロース溶液である、注入用のタウロリジン水溶液も好ましい。
本発明の一形態では、注入用のタウロリジン水溶液は、以下に限定されないが、ＯＴＬ－ＰＥＧまたはＯＤＬ－ＰＥＧに加えて水性媒体を含む脂質立方相（ＬＣＰ）でタウロリジンを含み、濃度でタウロリジンを０．５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの範囲で、ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートを０．５～２５パーセント（ｗ／ｖ）で、および水を７５～９９．５パーセント（ｖ／ｖ）で含み、ここで、合わせた溶液中のタウロリジンの濃度は、０．５％～５％の範囲である。
本発明の注入用のタウロリジン水溶液は、ボーラス注入によって、または点滴によって投与してもよい。タウロリジンの濃度が０．０１ｍｇ／ｍＬより大きいような溶液の場合、点滴が好ましいことがある。点滴の場合、点滴の長さは、好ましくは３０分間～６時間でもよく、好ましくは２４時間以内とし得る。
本発明の態様は、１種または複数の両親媒性ＰＥＧコンジュゲートを使用することによって、タウロリジンを可溶化することを含むものもある。（ｉ）ＬＣＰでのタウロリジン（および／またはタウロリジン誘導体）にＰＥＧ－炭水化物－脂質を加えたものと、（ｉｉ）ポリソルベートとの組み合わせは、アシル鎖が両親媒性ＰＥＧコンジュゲートの親油性部分を含む、好ましい可溶化剤とし得る。
分枝ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートも、ＰＥＧポリマーがコンジュゲートのＰＥＧ鎖を複数含む、優れた可溶化剤とし得る。同様に、分枝ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートも、可溶化剤として使用してもよい。ＬＣＰ可溶化剤と同様に、これらの化合物は、典型的には可溶化の温度でろう状固体または半固体であり、これらのＰＥＧ－炭水
化物－脂質コンジュゲートは、典型的には約２５℃を上回る融点を有する。そのような可溶化剤は、静脈注射製剤および経口または局所用液体を調製するのに使用してもよい。可溶化の第１のステップは、タウロリジンを、可溶化の温度で半固体または固体となり得る親媒性ＰＥＧコンジュゲート（複数可）と合わせることを含み得る。タウロリジン溶液を室温で製剤化する場合（好ましい場合もある）、ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートの濃縮溶液が望ましいこともある。そのような可溶化は、最初に液体形態のタウロリジンをＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートの濃縮溶液に添加することによって行ってもよい。この水溶液は、水または緩衝液でさらに希釈してもよい。あるいは、タウロリジンは、少量の酸、塩基、またはアルコール中に予め溶解し、次いで水溶液中でＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートと混合してもよい。
昇温で可溶化を実施することによって、より高い融解温度を有するＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートを可溶化剤として使用することができる。水溶液を形成するとき、水溶液も昇温で添加し得ることが好ましい場合もある。
末端基がＰＥＧ鎖に結合されるならば、それは多種多様な化学部分を含み得る。そのような部分は、６５０未満の分子量を有し得る。そのような部分として、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＣＨ＝ＣＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＳＯ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ６、－ＯＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮＣ４Ｈ４Ｏ２、－ＣＨ２ＣＨ２＝ＣＨ２、－Ｃ１０Ｈｉ６Ｎ２Ｏ３Ｓ、および－ＯＣ６Ｈ６が挙げられる。末端基は、タウロリジンを脂質小胞集合体の表面に連結しやすくする官能基であってもよい。そのような連結には、アミノ酸、アミノアルキルエステル、ビオチン、マレイミド、ジグリシジルエーテル、マレインイミドプロピオネート、カルバミン酸メチル、トシルヒドラゾン塩、アジド、プロパルギル－アミン、プロパルギルアルコール、ＮＨＳエステル（例えば、プロパルギルＮＨＳエステル、ＮＨＳ－ビオチン、スルホ－ＮＨＳ－ＬＣ－ビオチン、またはＮＨＳカーボネート）、ヒドラジド、スクシンイミジルエステル、酒石酸スクシンイミジル、コハク酸スクシンイミジル、およびトルエンスルホン酸塩が有用となり得る。
連結される治療剤および標的化剤には、Ｆａｂ断片（抗原結合断片）、細胞表面結合剤などが含まれてもよい。加えて、末端基には、機能細胞標的化リガンド、例えば、葉酸、トランスフェリン、および；モノクローナル抗体、細胞受容体のリガンド、またはリポソームの表面に結合して特異的結合部位をもたらすことができる特異的なペプチド配列などの分子が含まれてもよい。末端基は、中性であってもよく、あるいは、陰性または陽性のいずれかに荷電した頭部基、例えば、デカノールアミン、オクタデシロールアミン（ｏｃｔａｄｅｃｙｌｏｌａｍｉｎｅ）、オクタノールアミン、ブタノールアミン、ドデカノールアミン、ヘキサノールアミン、テトラデカノールアミン、ヘキサデカノールアミン、オレイルアミン、デカノールトリメチルアミニウム、オクタデシロールトリメチルアミニウム（ｏｃｔａｄｅｃｙｌｏｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｉｕｍ）、オクタノールトリメチル－アミニウム、ブタノールトリメチルアミニウム、ドデカノールトリメチルアミニウム、ヘキサノールトリメチルアミニウム、テトラデカノールトリメチルアミニウム、ヘキサデカノールトリメチルアミニウム、および／またはオレイルトリメチルアミニウムなどを含んでもよい。他の有用なＲ基には、アルコキシ部分などのアルキル基、アミノ酸、ならびに単糖、二糖、三糖、および１、２、３、および４以上の単糖単位をそれぞれ含有するオリゴ糖を含めた糖類が含まれる。加えて、抗体断片などの標的化部分およびビタミンもＲ基として使用してもよい。一般に、Ｒ基は、水に高度に可溶性となり得る。Ｒ基の分子量は、約６５０ダルトン（Ｄａ）未満であってもよく、ほとんどの用途に関して、標的部位でのタンパク質との結合および相互作用が増大するように、Ｒ基は容易に分極し得る。
本発明で使用される、ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートの組み合わせは、ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートの混合物を使用してもよく、脂質混合物の性質（例えば、融点またはＰＥＧ鎖の平均サイズ）は、公知の方法によって算出する、または経験的に求めることができる。
非経口溶液の製造は、最初に、タウロリジンを濃縮ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲート溶液に添加し、均質になるまで混合することを含む場合もあり、これは室温で遂行してもよい。次に、予め混合した水性調製物を脂質－タウロリジン混合物に添加し、均質な溶液が得られるまで混合する場合もある。次いでこの溶液を滅菌するためにろ過する場合もあり、これは、滅菌ろ過された窒素のオーバーレイをこのプロセスの間維持しながら行われる。適正な容量の該溶液を、無菌操作を使用してアンプル内に充填し、密封する場合もある。滅菌条件は、注入用医薬品の標準製造手順に従って、ろ過、充填、および密封操作を通して維持される場合もある。製剤化された製品は室温で安定となり得るが、貯蔵寿命を延ばすために好ましくは冷蔵保存してもよい。
高濃度のＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートによって滅菌ろ過プロセスができないときは、防腐剤が望ましいことがあり、可能な防腐剤は、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノール、エチレンジアミン四酢酸、およびｍ－クレゾールからなる抗菌剤の群から選択してもよい。
本発明の一態様では、静脈注射によって投与するための新規医薬組成物が提供される。新規医薬組成物は、水溶液；ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートまたはＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートの組み合わせ；および約０．０５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの間の濃度でのタウロリジンを含む。ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートのタウロリジンに対する比率は、約０．２～２５（ｗ／ｖ）の間とし得る。ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲート（またはＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートの混合物）におけるＰＥＧ鎖の平均分子量は、約１５００ダルトン（Ｄａ）未満でもよい。タウロリジンの濃度は、好ましくは約０．２ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌの間でもよい。ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートの濃度は、好ましくは溶液全体の約０．５～２５パーセント（ｗ／ｖ）の間でもよい。
本発明の別の態様では、本発明は、静脈注射による投与に適した医薬組成物を作製する方法を提供する。該方法は、ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートまたはＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートの組み合わせをタウロリジンと混合すること、および混合しながら水溶液を添加して懸濁液を作ることを含む。タウロリジンの最終濃度は、好ましくは約０．０５ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌの間でもよい。ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲート全体のタウロリジンに対する比率は、好ましくは約０．２～２５（ｗ／ｖ）の間でもよい。ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートまたはＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートの組み合わせにおけるＰＥＧ鎖の平均分子量（ＭＷ）は、好ましくは約１５００ダルトン（Ｄａ）未満でもよい。該方法は、水性懸濁液を滅菌容器内に密封すること、または抗菌性防腐剤を添加することをさらに含んでもよい。
本発明の別の態様では、哺乳動物における疾患を処置するための新規方法が提供される。該新規方法は、水溶液、ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートまたはＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートの組み合わせ、および約０．０５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの間の濃度でのタウロリジンを含む新規医薬組成物を調製することを含む。ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートのタウロリジンに対する比率は、約０．２～２５（ｗ／ｖ）の間であってもよい。新規医薬組成物は、哺乳動物に静脈内投与してもよい。ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートまたはＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートの組み合わせにおける単一のＰＥＧ鎖の平均分子量（ＭＷ）は、好ましくは約１５００ダルトン（Ｄａ）
未満である。タウロリジンの濃度は、約０．２ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬの間であってもよい。ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートの濃度は、溶液全体の約０．５～２５パーセント（ｗ／ｖ）の間であってもよい。新規医薬組成物は、防腐剤をさらに含んでもよく、ここで、防腐剤の濃度は約０．１～２％（ｗ／ｖ）の間でもよい。
４．１ タウロリジンのＰＥＧ化
ＰＥＧ化は、ＰＥＧポリマーの鎖をタウロリジンに結合するプロセスである。それは、立体配座、静電結合、疎水性などの変化を含めた、生理化学的性質の改変を生じる。これらの物理的および化学的変化によって、タウロリジンの全身保持率が増大する。また、それは、タウロリジンの治療部分の細胞受容体への結合親和性に影響を与えることができ、また吸収および分布パターンを改変することができる。
ＰＥＧ化は、タウロリジンの分子量を増大させることによって、例えば、以下のような、変更されていない形態に優る幾つかの著しい薬理学的利点を付与することができる：
・タウロリジンの溶解度の向上；
・投薬回数の低減（有効性を低減させることなく、毒性を潜在的に低減させる）；
・循環寿命の延長；
・タウロリジンの安定性の増大；および
・タンパク質分解からの保護の強化。
ＰＥＧは、タウロリジンとのコンジュゲーションに特に魅力的なポリマーである。タウロリジンへの適用に関するＰＥＧ部分の特異的な特性は、以下の通りである：
・水溶性；
・溶液中での高移動性；
・毒性の欠如および低免疫原性；
・体からの即座のクリアランス；および
・体内での分布の改変。
４．２ タウロリジンのＰＥＧ化プロセス
タウロリジンのＰＥＧ化の第１のステップは、ＰＥＧポリマーの一方または両方の末端での適切な官能化である。各末端において同じ反応性部分で活性化されたＰＥＧは「ホモ二官能性」として知られるのに対して、存在する官能基が異なるならば、そのＰＥＧ誘導体は、「ヘテロ二官能性」または「ヘテロ官能性」と呼ばれる。ＰＥＧポリマーの化学的に活性なまたは活性化された誘導体は、ＰＥＧをタウロリジンに結合するために調製される。
一般に、ＰＥＧ化プロセスは、２つのタイプ、すなわち、溶液相バッチプロセスおよびオンカラム流加プロセスに大きく分類することができる。一般に採用される単純なバッチプロセスは、適切な緩衝液中で、好ましくは４℃～６℃の間の温度で試薬を共に混合し、続いて所望の生成物を、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＸ）、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）、および膜または水性二相系を含めた、その物理化学的性質に基づく適切な技法を使用して分離および精製するものである。
ＰＥＧ誘導体に適した官能基の選択は、ＰＥＧとカップリングさせようとする分子上の利用可能な反応性基のタイプに基づく。
第一世代のＰＥＧ誘導体を形成するのに使用される技法は、一般に、ＰＥＧポリマーを、ヒドロキシル基に対して反応性の基、典型的には、無水物、酸塩化物、クロロホルメートおよびカーボネートと反応させることである。第二世代のＰＥＧ化の化学反応では、より効率的な官能基、例えば、アルデヒド、エステル、アミドなどがコンジュゲーションに
利用可能となる。
ＰＥＧ化の適用はますます進み、巧妙になってきているので、ヘテロ二官能性ＰＥＧをコンジュゲートすることに対する必要性が増大している。これらのヘテロ二官能性ＰＥＧは、２つの実体を連結する際に、親水性で柔軟な生体適合性のスペーサが必要な場合に極めて有用である。ヘテロ二官能性ＰＥＧに好ましい末端基は、マレイミド、ビニルスルホン、ピリジルジスルフィド、アミン、カルボン酸、およびＮＨＳエステルである。
ポリマーの形状が分枝、Ｙ形、または櫛形になった第三世代のＰＥＧ化剤が利用可能であり、これらは、粘度の低減および器官への蓄積の欠如を示す。
タウロリジンは、上述の技法のいずれかに従ってＰＥＧ化してもよい。
５． 固体のタウロリジン含有および／またはタウロリジン誘導体含有粒子の懸濁液
本発明の別の形態では、タウロリジン含有粒子および／またはタウロリジン誘導体含有粒子の懸濁液を患者に静脈注射して、血流中のカンジダ症を処置することができる。本発明のこの形態では、懸濁液は、タウロリジン含有粒子および／またはタウロリジン誘導体含有粒子をヒアルロン酸ヒドロゲル中に混合することによって形成してもよい。
６． タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体をもたらすプロドラッグ
本発明の別の形態では、タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体をもたらすプロドラッグを患者に静脈注射して、血流中のカンジダ症を処置することができる。本発明のこの形態では、プロドラッグは、タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体が化学的に結合され、「切り離された」ときにタウロリジンまたはタウロリジン誘導体を放出することになる分子を含んでもよい。
７． タウロリジンの効果を延ばすことができるタウロリジン含有および／またはタウロリジン誘導体含有溶液
本発明の別の形態では、タウロリジンの効果を延ばすことができるタウロリジン含有および／またはタウロリジン誘導体含有溶液を、血流中のカンジダ症を処置するために患者に静脈注射することができる。本発明のこの形態では、該溶液は、タウロリジンおよび／またはタウロリジン誘導体と、ヒアルロン酸ヒドロゲルとを含んでもよい。
好ましい実施形態の変更
本発明の本質を説明するために本明細書に記載および例示してきた細部、材料、ステップ、および部材の配置に、当業者であれば本発明の原理および範囲から外れることなく多くの追加的変更を加えることができることは、理解されたい。
好ましい実施形態の変更
本発明の本質を説明するために本明細書に記載および例示してきた細部、材料、ステップ、および部材の配置に、当業者であれば本発明の原理および範囲から外れることなく多くの追加的変更を加えることができることは、理解されたい。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
［請求項１］
血液中のＣａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓを処置するための方法であって、血液中のＣ．ａｕｒｉｓを処置するのに有効な濃度でタウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体を血液に投与するステップを含む、方法。
［請求項２］
タウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体が、ナノ粒子送達系内にある、請求項１に記載の方法。
［請求項３］
ナノ粒子送達系が、固体賦形剤コーティングによって覆われたタウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体の固体コアを含むナノ粒子を含む、請求項２に記載の方法。
［請求項４］
タウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体が粉末を含み、さらに固体賦形剤コーティングが固体ポリマーを含む、請求項３に記載の方法。
［請求項５］
固体ポリマーが、ポリラクチドおよびポリラクテートからなる群からの１種を含む、請求項４に記載の方法。
［請求項６］
固体ポリマーが、真菌のマンノプロテインに特異的に結合する多糖を含む、請求項４に記載の方法。
［請求項７］
前記多糖が、キトサン、デンプン、またはアルギネートを含む、請求項６に記載の方法。
［請求項８］
ナノ粒子送達系が、担体をさらに含む、請求項３に記載の方法。
［請求項９］
担体が、ヒアルロン酸ヒドロゲルを含む、請求項８に記載の方法。
［請求項１０］
ナノ粒子送達系が、固体賦形剤コーティングによって覆われたタウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体の液体コアを含むナノ粒子を含む、請求項２に記載の方法。
［請求項１１］
液体コアが溶液または懸濁液を含み、さらに固体賦形剤コーティングが固体ポリマーを含む、請求項１０に記載の方法。
［請求項１２］
固体ポリマーが、ポリラクチドおよびポリラクテートからなる群からの１種を含む、請求項１１に記載の方法。
［請求項１３］
固体ポリマーが、真菌のマンノプロテインに特異的に結合する多糖を含む、請求項１１に記載の方法。
［請求項１４］
前記多糖が、キトサン、デンプン、またはアルギネートを含む、請求項１３に記載の方法。
［請求項１５］
ナノ粒子送達系が、担体をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
［請求項１６］
担体が、ヒアルロン酸ヒドロゲルを含む、請求項１５に記載の方法。
［請求項１７］
ナノ粒子送達系が、多孔質体によって担持され、後に固体賦形剤コーティングで密封された、タウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体の液体コアを含むナノ粒子を含む、請求項２に記載の方法。
［請求項１８］
液体コアが溶液または懸濁液を含み、多孔質体が多孔質球体またはナノチューブを含み、固体賦形剤コーティングが固体ポリマーを含む、請求項１７に記載の方法。
［請求項１９］
固体ポリマーが、ポリラクチドおよびポリラクテートからなる群からの１種を含む、請求項１８に記載の方法。
［請求項２０］
固体ポリマーが、真菌のマンノプロテインに特異的に結合する多糖を含む、請求項１８に記載の方法。
［請求項２１］
前記多糖が、キトサン、デンプン、またはアルギネートを含む、請求項２０に記載の方法。
［請求項２２］
ナノ粒子送達系が、担体をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
［請求項２３］
担体が、ヒアルロン酸ヒドロゲルを含む、請求項２２に記載の方法。
［請求項２４］
タウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体が、治療部位へ送達するためのポリマーに結合されている、請求項１に記載の方法。
［請求項２５］
ポリマーがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む、請求項２４に記載の方法。
［請求項２６］
タウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体が、１種または複数のポリマー－炭水化物－脂質コンジュゲート中に分散されている、請求項１に記載の方法。
［請求項２７］
１種または複数ポリマー－炭水化物－脂質コンジュゲートが、ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートを含む、請求項２６に記載の方法。
［請求項２８］
ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートが、オレオイルトリエチレンテトラミン－ポリエチレングリコールラクトビオネートを含む、請求項２７に記載の方法。
［請求項２９］
ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートが、オレオイルジエチレンテトラミン－ドデカエチレングリコールラクトビオネートを含む、請求項２７に記載の方法。
［請求項３０］
タウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体を含むコア；ならびに
一時的に当該コアを遮蔽する加水分解性被覆物
を含むナノ粒子
を含む、医薬組成物。
［請求項３１］
ナノ粒子が、固体加水分解性被覆物によって覆われたタウロリジン固体コアを含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
［請求項３２］
固体加水分解性被覆物が、ポリラクチドおよびポリラクテートからなる群からの１種を含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
［請求項３３］
固体加水分解性被覆物が、真菌のマンノプロテインに特異的に結合する多糖を含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
［請求項３４］
前記多糖が、キトサン、デンプン、またはアルギネートを含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
［請求項３５］
担体をさらに含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
［請求項３６］
担体が、ヒアルロン酸ヒドロゲルを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
［請求項３７］
ナノ粒子が、固体加水分解性被覆物によって覆われたタウロリジン液体コアを含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
［請求項３８］
固体加水分解性被覆物が、ポリラクチドおよびポリラクテートからなる群からの１種を含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
［請求項３９］
固体加水分解性被覆物が、真菌のマンノプロテインに特異的に結合する多糖を含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
［請求項４０］
前記多糖が、キトサン、デンプン、またはアルギネートを含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
［請求項４１］
担体をさらに含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
［請求項４２］
担体が、ヒアルロン酸ヒドロゲルを含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
［請求項４３］
ナノ粒子が、多孔質体によって担持され、後に固体加水分解性被覆物で密封されたタウロリジン液体コアを含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
［請求項４４］
固体加水分解性被覆物が、ポリラクチドおよびポリラクテートからなる群からの１種を含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
［請求項４５］
固体加水分解性被覆物が、真菌のマンノプロテインに特異的に結合する多糖を含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
［請求項４６］
前記多糖が、キトサン、デンプン、またはアルギネートを含む、請求項４５に記載の医薬組成物。
［請求項４７］
担体をさらに含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
［請求項４８］
担体が、ヒアルロン酸ヒドロゲルを含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
［請求項４９］
ポリマーに結合されている、タウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体を含む、医薬組成物。
［請求項５０］
ポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む、請求項４９に記載の医薬組成物。
［請求項５１］
１種または複数のポリマー－炭水化物－脂質コンジュゲート中に分散されている、タウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体を含む、医薬組成物。
［請求項５２］
１種または複数のポリマー－炭水化物－脂質コンジュゲートが、ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートを含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
［請求項５３］
ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートが、オレオイルトリエチレンテトラミン－ポリエチレングリコールラクトビオネートを含む、請求項５２に記載の医薬組成物。
［請求項５４］
ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートが、オレオイルジエチレンテトラミン－ドデカエチレングリコールラクトビオネートを含む、請求項５２に記載の医薬組成物。

Claims (54)

  1. 血液中のＣａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓを処置するための方法であって、血液中のＣ．ａｕｒｉｓを処置するのに有効な濃度でタウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体を血液に投与するステップを含む、方法。
  2. タウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体が、ナノ粒子送達系内にある、請求項１に記載の方法。
  3. ナノ粒子送達系が、固体賦形剤コーティングによって覆われたタウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体の固体コアを含むナノ粒子を含む、請求項２に記載の方法。
  4. タウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体が粉末を含み、さらに固体賦形剤コーティングが固体ポリマーを含む、請求項３に記載の方法。
  5. 固体ポリマーが、ポリラクチドおよびポリラクテートからなる群からの１種を含む、請求項４に記載の方法。
  6. 固体ポリマーが、真菌のマンノプロテインに特異的に結合する多糖を含む、請求項４に記載の方法。
  7. 前記多糖が、キトサン、デンプン、またはアルギネートを含む、請求項６に記載の方法。
  8. ナノ粒子送達系が、担体をさらに含む、請求項３に記載の方法。
  9. 担体が、ヒアルロン酸ヒドロゲルを含む、請求項８に記載の方法。
  10. ナノ粒子送達系が、固体賦形剤コーティングによって覆われたタウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体の液体コアを含むナノ粒子を含む、請求項２に記載の方法。
  11. 液体コアが溶液または懸濁液を含み、さらに固体賦形剤コーティングが固体ポリマーを含む、請求項１０に記載の方法。
  12. 固体ポリマーが、ポリラクチドおよびポリラクテートからなる群からの１種を含む、請求項１１に記載の方法。
  13. 固体ポリマーが、真菌のマンノプロテインに特異的に結合する多糖を含む、請求項１１に記載の方法。
  14. 前記多糖が、キトサン、デンプン、またはアルギネートを含む、請求項１３に記載の方法。
  15. ナノ粒子送達系が、担体をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
  16. 担体が、ヒアルロン酸ヒドロゲルを含む、請求項１５に記載の方法。
  17. ナノ粒子送達系が、多孔質体によって担持され、後に固体賦形剤コーティングで密封さ
    れた、タウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体の液体コアを含むナノ粒子を含む、請求項２に記載の方法。
  18. 液体コアが溶液または懸濁液を含み、多孔質体が多孔質球体またはナノチューブを含み、固体賦形剤コーティングが固体ポリマーを含む、請求項１７に記載の方法。
  19. 固体ポリマーが、ポリラクチドおよびポリラクテートからなる群からの１種を含む、請求項１８に記載の方法。
  20. 固体ポリマーが、真菌のマンノプロテインに特異的に結合する多糖を含む、請求項１８に記載の方法。
  21. 前記多糖が、キトサン、デンプン、またはアルギネートを含む、請求項２０に記載の方法。
  22. ナノ粒子送達系が、担体をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
  23. 担体が、ヒアルロン酸ヒドロゲルを含む、請求項２２に記載の方法。
  24. タウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体が、治療部位へ送達するためのポリマーに結合されている、請求項１に記載の方法。
  25. ポリマーがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む、請求項２４に記載の方法。
  26. タウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体が、１種または複数のポリマー－炭水化物－脂質コンジュゲート中に分散されている、請求項１に記載の方法。
  27. １種または複数ポリマー－炭水化物－脂質コンジュゲートが、ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートを含む、請求項２６に記載の方法。
  28. ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートが、オレオイルトリエチレンテトラミン－ポリエチレングリコールラクトビオネートを含む、請求項２７に記載の方法。
  29. ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートが、オレオイルジエチレンテトラミン－ドデカエチレングリコールラクトビオネートを含む、請求項２７に記載の方法。
  30. タウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体を含むコア；ならびに
    一時的に当該コアを遮蔽する加水分解性被覆物
    を含むナノ粒子
    を含む、医薬組成物。
  31. ナノ粒子が、固体加水分解性被覆物によって覆われたタウロリジン固体コアを含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. 固体加水分解性被覆物が、ポリラクチドおよびポリラクテートからなる群からの１種を含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
  33. 固体加水分解性被覆物が、真菌のマンノプロテインに特異的に結合する多糖を含む、請
    求項３１に記載の医薬組成物。
  34. 前記多糖が、キトサン、デンプン、またはアルギネートを含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 担体をさらに含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
  36. 担体が、ヒアルロン酸ヒドロゲルを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. ナノ粒子が、固体加水分解性被覆物によって覆われたタウロリジン液体コアを含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
  38. 固体加水分解性被覆物が、ポリラクチドおよびポリラクテートからなる群からの１種を含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
  39. 固体加水分解性被覆物が、真菌のマンノプロテインに特異的に結合する多糖を含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
  40. 前記多糖が、キトサン、デンプン、またはアルギネートを含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
  41. 担体をさらに含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
  42. 担体が、ヒアルロン酸ヒドロゲルを含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
  43. ナノ粒子が、多孔質体によって担持され、後に固体加水分解性被覆物で密封されたタウロリジン液体コアを含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
  44. 固体加水分解性被覆物が、ポリラクチドおよびポリラクテートからなる群からの１種を含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
  45. 固体加水分解性被覆物が、真菌のマンノプロテインに特異的に結合する多糖を含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
  46. 前記多糖が、キトサン、デンプン、またはアルギネートを含む、請求項４５に記載の医薬組成物。
  47. 担体をさらに含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
  48. 担体が、ヒアルロン酸ヒドロゲルを含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
  49. ポリマーに結合されている、タウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体を含む、医薬組成物。
  50. ポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む、請求項４９に記載の医薬組成物。
  51. １種または複数のポリマー－炭水化物－脂質コンジュゲート中に分散されている、タウロリジンおよび／または１種もしくは複数のタウロリジン誘導体を含む、医薬組成物。
  52. １種または複数のポリマー－炭水化物－脂質コンジュゲートが、ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートを含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
  53. ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートが、オレオイルトリエチレンテトラミン－ポリエチレングリコールラクトビオネートを含む、請求項５２に記載の医薬組成物。
  54. ＰＥＧ－炭水化物－脂質コンジュゲートが、オレオイルジエチレンテトラミン－ドデカエチレングリコールラクトビオネートを含む、請求項５２に記載の医薬組成物。
JP2023208579A 2017-12-21 2023-12-11 血液中のＣａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓを処置するための方法および医薬組成物 Pending JP2024028941A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762608843P 2017-12-21 2017-12-21
US62/608,843 2017-12-21
PCT/US2018/067183 WO2019126695A2 (en) 2017-12-21 2018-12-21 Methods and pharmaceutical compositions for treating candida auris in blood
JP2020534324A JP2021506905A (ja) 2017-12-21 2018-12-21 血液中のＣａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓを処置するための方法および医薬組成物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020534324A Division JP2021506905A (ja) 2017-12-21 2018-12-21 血液中のＣａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓを処置するための方法および医薬組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024028941A true JP2024028941A (ja) 2024-03-05

Family

ID=66949193

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020534324A Pending JP2021506905A (ja) 2017-12-21 2018-12-21 血液中のＣａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓを処置するための方法および医薬組成物
JP2023208579A Pending JP2024028941A (ja) 2017-12-21 2023-12-11 血液中のＣａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓを処置するための方法および医薬組成物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020534324A Pending JP2021506905A (ja) 2017-12-21 2018-12-21 血液中のＣａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓを処置するための方法および医薬組成物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20190192529A1 (ja)
EP (1) EP3727393A4 (ja)
JP (2) JP2021506905A (ja)
CN (1) CN111954533A (ja)
CA (1) CA3086396A1 (ja)
WO (1) WO2019126695A2 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110408720A (zh) * 2019-08-07 2019-11-05 中国医学科学院北京协和医院 一种高分辨率熔解曲线鉴定耳念珠菌的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005115357A2 (en) * 2004-05-14 2005-12-08 Hans-Dietrich Polaschegg Taurolidine formulations and delivery
US20120202890A1 (en) * 2011-02-08 2012-08-09 Nian Wu Polymer-carbohydrate-lipid conjugates
CA2924964C (en) * 2013-09-27 2018-01-09 Toyo Seikan Group Holdings, Ltd. Method for degrading biodegradable resin
CN108697717A (zh) * 2015-08-31 2018-10-23 科医公司 治疗关节的组合物
CA3000868A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 Cormedix Inc. Skin-penetrating formulation of taurolidine
WO2017123635A1 (en) * 2016-01-11 2017-07-20 Cormedix Inc. Therapeutic nanoparticles for the treatment of neuroblastoma and other cancers

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019126695A2 (en) 2019-06-27
WO2019126695A3 (en) 2020-03-26
EP3727393A2 (en) 2020-10-28
EP3727393A4 (en) 2021-10-06
US20190192529A1 (en) 2019-06-27
CA3086396A1 (en) 2019-06-27
CN111954533A (zh) 2020-11-17
JP2021506905A (ja) 2021-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5369137B2 (ja) 新規ブロック共重合体、ミセル調製物及びそれを有効成分とする抗癌剤
CN104958296B (zh) 抗微生物组合物
KR101444274B1 (ko) 약제복합체용 블록 공중합체 및 의약조성물
KR101502533B1 (ko) 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법
US7678776B2 (en) Inclusion complexes of butylphthalide with cyclodextrin or its derivatives, a process for their preparation and the use thereof
JP2024028941A (ja) 血液中のＣａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓを処置するための方法および医薬組成物
CA2492995A1 (en) Nanoparticles for the administration of active ingredients, method of producing said particles and composition containing same
CN109771660A (zh) 一种具有pH响应果胶-阿霉素/雷公藤红素纳米粒子的制备
WO2002083154A1 (en) Use of cationic dextran derivatives for protecting dose-limiting organs
KR101323102B1 (ko) 글리콜키토산-담즙산 복합체에 항암제가 봉입된 나노입자 및 그 제조방법
KR20090040299A (ko) 특별히 표적화된 국소 투여를 위한 주사용 약제학적 조성물
CN101791410B (zh) 抗感染药物-多糖偶联物及其药物组合物的制备和应用
WO2015002078A1 (ja) ボロン酸化合物の新規製剤
JPH07316065A (ja) Ｆｒ９０１４６９物質製剤
CN115969786A (zh) 一种蛋白冠介导的紫杉醇脑靶向聚合物胶束及其制备与应用
CN115109258A (zh) 7-乙基-10-羟基喜树碱聚合物、制备方法及其应用
JP2008509141A (ja) 非経口製剤の組織刺激を軽減させる方法及び組成物
Romanovska Synthesis of amphiphilic antimicrobial polymer-antibiotic conjugates and particle networks
AU2002246164A1 (en) Use of cationic dextran derivatives for protecting dose-limiting organs

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240110

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240110