CN111954533A - 治疗血液中的耳念珠菌的方法和药物组合物 - Google Patents

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Abstract

治疗血液中的耳念珠菌的方法，包括向血液给予有效治疗血液中的耳念珠菌的浓度的牛磺罗定和/或一种或多种牛磺罗定衍生物。

Description

治疗血液中的耳念珠菌的方法和药物组合物
申请人
Cormedix Inc.
发明人
Robert DiLuccio
Bruce Reidenberg
对待审的在先专利申请的参考
本专利申请要求保护由CorMedix Inc.和Robert DiLuccio等于2017年12月21日提交的、题目为METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATING CANDIDA AURISIN BLOOD的待审的在先美国临时专利申请序号62/608,843 (代理人案号CORMEDIX-24PROV)的权益，该专利申请通过引用并入本文。
技术领域
本发明通常涉及治疗患者的方法和药物组合物，且更特别地涉及治疗血液中的耳念珠菌的方法和药物组合物。
背景技术
1.耳念珠菌概述
耳念珠菌是一种如酵母生长的真菌物种，其在2009年被首次描述。它是念珠菌属的少数物种之一，在人类中引起念珠菌病(由念珠菌引起的真菌感染)。念珠菌病在医院中通常由免疫系统弱的患者获得。耳念珠菌(Candida auris)(有时也称为耳念珠菌(C. auris))可引起侵入性念珠菌病，其中血流(真菌血症)、中枢神经系统、内脏等被感染。近来，耳念珠菌由于其多药耐药性而引起了越来越多的关注。治疗也是复杂的，因为它容易被误认为是其他念珠菌物种。
2.临床意义
如上所述，耳念珠菌(C. auris)是少数可引起人类念珠菌病的念珠菌物种之一，并且在医院中通常由免疫系统弱的患者获得。它可以引起侵入性念珠菌病，其中血流(真菌血症)、中枢神经系统、内脏(例如肾、肝、脾等)、骨、肌肉、关节、眼等被侵袭。耳念珠菌由于其多药耐药性而吸引了越来越多的临床关注。
同样如上所述，治疗是复杂的，因为耳念珠菌容易被误认为是其他念珠菌物种。
截至2016年，明尼苏达大学传染病研究和政策中心发表了可由普通读者理解的耳念珠菌临床相关性的简要概述。
3.历史
在日本东京大都市老年医院里，在70岁的日本女性的耳道中分离出后，首次描述了耳念珠菌。基于其在杀真菌剂米卡芬净(棘白菌素类杀真菌剂)存在下生长的能力而分离。菌株的表型、分类和系统发生分析确定耳念珠菌为念珠菌属的新菌株。
2011年，韩国报道了导致疾病的耳念珠菌的前三个病例。在2009年研究期间获得了两种分离株，并且在1996年的储存样品中发现了第三种分离株。所有三个病例都具有持续性真菌血症，即血流感染，随后其中两名患者由于血流感染的并发症而死亡。值得注意的是，最初使用标准方法将分离株误鉴定为希木龙假丝酵母(Candida haemuloni)和粘红酵母，直到DNA序列分析将它们正确地鉴定为耳念珠菌。这些最初的病例强调了准确的物种鉴定和及时应用正确的抗真菌剂以有效治疗耳念珠菌引起的念珠菌病的重要性。
在2009-2011年期间，在印度德里的两家医院从患者获得了十二种耳念珠菌分离株。在以下不同的环境中发现了相同的基因型：重症监护室、外科病房、内科病房、肿瘤科病房、新生儿病房和儿科病房，这些都与医护人员相互排斥。这些患者中的大多数具有持续的念珠菌血症，并且观察到高死亡率。所有分离株都是相同的克隆株，并且仅通过DNA序列分析鉴定为阳性(如前所述，该菌株被使用已建立的诊断实验室测试误鉴定)。印度研究人员在2013年撰写，认为耳念珠菌比所报道的程度流行得多，因为大多数诊断实验室不使用基于DNA序列的方法进行菌株鉴定，因此耳念珠菌的流行几乎肯定是未被充分认识的。
耳念珠菌真菌传播到其他大陆，并且在2016年早期，在东南亚国家最终发现了多药耐药性菌株。
欧洲首次报道耳念珠菌是在伦敦心胸医院Royal Brompton医院的2016年10月爆发。
2017年4月，CDC主任Anne Schuchat将耳念珠菌称作“灾难性威胁”。截至2017年5月，在美国CDC在其网站上在报道了77例耳念珠菌病例。其中，69例来自在纽约和新泽西收集的样品。
因此，需要一种治疗耳念珠菌感染，且特别是耳念珠菌的血源性感染的有效方法。
发明内容
本发明涉及用于治疗耳念珠菌的血源性感染的方法和药物组合物。
更特别地，本发明涉及4,4'-亚甲基-双(四氢-1,2,4-噻二嗪)-1,1,1',1'-四氧化物(通常称为牛磺罗定)和/或牛磺罗定衍生物(见下文)用于中和耳念珠菌血源性病原体的用途。
根据本发明，可以将牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物(见下文)掺入药物组合物中，并与所述化合物的肠胃外递送可接受的适当载体一起配制，以治疗血液中的耳念珠菌。
本发明的关键方面是提供牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物(见下文)，其在耳念珠菌病原体附近具有延长的水解时间，使得通过水解过程释放的牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物(见下文)的活性部分可以高度有效地对抗耳念珠菌病原体。为此，牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物(见下文)优选如下提供：
(i)掺入牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物的可降解纳米颗粒(见下文)，例如被固体赋形剂包衣覆盖的固体牛磺罗定核，或被固体赋形剂包衣覆盖的液体牛磺罗定核，或被多孔体承载的液体牛磺罗定核，然后用固体赋形剂包衣密封等(注意：出于本发明的目的，术语纳米颗粒旨在包括具有纳米级尺寸或更大尺寸(包括微米级尺寸)的任何颗粒)；
(ii)基于聚合物的系统，其中牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物(见下文)与聚合物结合以递送至治疗部位，例如聚乙二醇化系统，其中牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物与聚乙二醇(PEG)结合以递送至治疗部位；
(iii)含有牛磺罗定和/或含有牛磺罗定衍生物(见下文)的固体颗粒的悬浮液；
(iv)提供牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物(见下文)的前药；或
(v)能够延长牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物(见下文)的效果的含有牛磺罗定和/或含有牛磺罗定衍生物(见下文)的溶液。
在本发明的一种优选形式中，提供了治疗血液中的耳念珠菌的方法，其包括向血液给予有效治疗血液中的耳念珠菌的浓度的牛磺罗定和/或一种或多种牛磺罗定衍生物。
在本发明的另一种优选形式中，提供了药物组合物，其包含：纳米颗粒，所述纳米颗粒包含：
包含牛磺罗定和/或一种或多种牛磺罗定衍生物的核；以及
暂时屏蔽所述核的可水解覆盖物。
在本发明的另一种优选形式中，提供了包含与聚合物结合的牛磺罗定和/或一种或多种牛磺罗定衍生物的药物组合物。
在本发明的另一种优选形式中，提供了药物组合物，其包含分散在一种或多种聚合物-碳水化合物-脂质缀合物中的牛磺罗定和/或一种或多种牛磺罗定衍生物。
附图说明
本发明的这些和其他目的和特点将通过本发明的优选实施方案的以下详细描述更充分地公开或变得显而易见，本发明的优选实施方案将与附图一起考虑，其中相似的附图标记表示相似的部分，且进一步地，其中：
图1是显示牛磺罗定作用机制的示意图；以及
图2是显示使用牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物治疗耳念珠菌的血源性感染的有效性的表。
具体实施方式
1.牛磺罗定概述
已知牛磺罗定(4,4'-亚甲基-双(四氢-1,2,4-噻二嗪)-1,1,1',1'-四氧化物)和/或牛磺罗定衍生物(见下文)具有抗微生物和抗脂多糖性质。还已知牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物(见下文)提供抗炎性质。据报道，牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物(见下文)的免疫调节作用是由巨噬细胞和多形核白细胞的引发和活化介导的。
牛磺罗定衍生自氨基酸牛磺酸。在水溶液中，母体分子牛磺罗定与N-羟甲基taurultam和taurultam形成平衡，其中牛磺酰胺(taurinamide)、亚甲基二醇和甲醛是下游衍生物。出于本发明的目的，N-羟甲基taurultam、taurultam、牛磺酰胺、亚甲基二醇和甲醛都可以被认为是牛磺罗定衍生物。参见图1，其显示牛磺罗定的作用机制。
据信牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物的活性部分是与细菌细胞壁、细胞膜和细胞膜的蛋白质以及内毒素和外毒素的伯氨基反应的衍生的羟甲基。杀死微生物并灭活所得毒素；破坏时间在体外为大约30分钟。
牛磺罗定以白色至灰白色粉末存在，其分子式为C7H16N4O4S2，且熔点为154℃。
牛磺罗定的一般特征包括当在环境条件下储存时具有可接受的固态稳定性，在大约170℃下熔化分解，且在水溶液和有机溶剂中具有以下溶解度：
水：1%，在20℃下
稀盐酸：可溶
稀NaOH：可溶
CHCl3：不溶
EtOH：微溶
DMF：1 g/2 mL，在大约60℃下
丙酮：1 g/120 mL
沸腾的乙醇：1 g/130 mL
沸腾的甲醇：1 g/170 mL
沸腾的乙酸乙酯：1 g/200 mL
牛磺罗定在去离子水中的饱和溶液的pH为7.4，大约为血液的pH。牛磺罗定在辛醇和水(在pH 7.2下缓冲)之间的表观分配系数为大约0.13，因此将预计不会在脂肪组织中积累到任何显著的程度。
牛磺罗定的合成涵盖在许多专利(包括美国专利号3,423,408；瑞士专利号482,713；和英国专利号1,124,285)中，并且分五个阶段进行：
(1)邻苯二甲酰亚氨基乙磺酸钾由牛磺酸、邻苯二甲酸酐、冰醋酸和乙酸钾制备；
(2)然后通过用三氯氧磷氯化将邻苯二甲酰亚氨基乙磺酸钾转化成邻苯二甲酰亚氨基乙磺酰氯；
(3)将邻苯二甲酰亚氨基乙磺酰氯与氨反应，以形成邻苯二甲酰亚氨基乙磺酰胺；
(4)将邻苯二甲酰亚氨基乙磺酰胺与水合肼反应，以形成盐酸牛磺酰胺；以及
(5)由盐酸牛磺酰胺和甲醛制备牛磺罗定。
牛磺罗定的抗微生物作用已描述于1998年9月11日提交的美国专利申请序号09/151,885；美国专利号3,423,408；以及文献中的其他地方中。此外，以下美国专利描述了牛磺罗定的各种用途和含有牛磺罗定的组合物：美国专利号4,107,305，治疗内毒素血症；美国专利号4,337,251，消除手术导致的粘连形成；美国专利号4,587,268，可吸收的水性凝胶；美国专利号4,604,391，预防骨炎或骨髓炎的发生；美国专利号4,626,536，对抗血液中的毒性蛋白或肽；美国专利号4,772,468，治疗骨腔；和美国专利号4,882,149，涉及用包含其中/其上吸收了牛磺罗定的天然骨矿物质的组合物填补先天性、外科或创伤性缺陷的方法。
已经显示牛磺罗定在超过40 g/天的全身剂量和高达和超过300 g的累积剂量下是安全且良好耐受的。
2.本发明的新型药物组合物
现在已经发现，牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物可应用于耳念珠菌的血源性感染，以中和耳念珠菌血源性病原体。参见，例如，图2，其显示用牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物治疗耳念珠菌血源性病原体的有效性。
根据本发明，可以将牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物掺入药物组合物中，并与所述化合物的肠胃外递送可接受的适当载体一起配制，以治疗血液中的耳念珠菌。
本发明的关键方面是提供牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物，其在耳念珠菌病原体附近具有延长的水解时间，使得通过水解过程释放的牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物的活性部分可以高度有效地对抗耳念珠菌病原体。为此，牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物优选如下提供：
(i)掺入牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物的可降解纳米颗粒，例如被固体赋形剂包衣覆盖的固体牛磺罗定核，或被固体赋形剂包衣覆盖的液体牛磺罗定核，或被多孔体承载的液体牛磺罗定核，然后用固体赋形剂包衣密封等(注意：出于本发明的目的，术语纳米颗粒旨在包括具有纳米级尺寸或更大尺寸(包括微米级尺寸)的任何颗粒)；
(ii)基于聚合物的系统，其中牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物与聚合物结合以递送至治疗部位，例如聚乙二醇化系统，其中牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物与聚乙二醇(PEG)结合以递送至治疗部位；
(iii)含有牛磺罗定和/或含有牛磺罗定衍生物的固体颗粒的悬浮液；
(iv)提供牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物的前药；或
(v)能够延长牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物的效果的含有牛磺罗定和/或含有牛磺罗定衍生物的溶液。
牛磺罗定本身应当被缓冲(并且，如果需要，牛磺罗定衍生物也可以被缓冲)至血液pH，即7.5至7.4，并且所述药物组合物可以有利地含有增加所述新型含牛磺罗定的药物组合物的细胞渗透性的物质。
适合引入血液中的新型含牛磺罗定和/或含牛磺罗定衍生物的药物组合物可以是粉末、溶液(例如水溶液)或悬浮液的形式，其被缓冲至pH 7.5-7.4，并且可以与通常掺入肠胃外剂型中的抗凝剂和防腐剂一起配制。
根据本发明，提供了新型药物组合物，其包含牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物以及一种或多种载体(其为赋形剂)。载体例如可以是常规用于这样的形式的那些，并且可以包括明胶、无菌水和/或悬浮剂、乳化剂、分散剂、增稠剂或胶凝剂。
粉末、溶液或悬浮液形式的本发明药物组合物可以含有牛磺罗定，对于溶液(例如水溶液)或悬浮液，其浓度优选为约0.10重量%至约20.0重量%，且更优选为约0.5重量%至约2.0重量%，或对于粉末，其浓度为至多约10重量%。本发明中牛磺罗定的制剂优选为约0.5%、1.0%、2.0%或4.0% w/体积。
引入血液中的牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物的量可以根据血液中耳念珠菌病原体的浓度而变化，并且调节该量，使得牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物的量足以治疗血液中存在的耳念珠菌。
3.纳米颗粒
3.1纳米颗粒递送系统
在本发明的一种形式中，将可水解的牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物包封在可水解的包衣(其是赋形剂)内，以形成纳米颗粒(包含牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物、中心和可水解的赋形剂包衣)，使得当将混合物引入血液中时，可水解的包衣覆盖可水解的牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物，防止可水解的牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物在血液中过快地水解。然后，水解该可水解的包衣，将可水解的牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物暴露于血液，接着将可水解的牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物水解成其活性部分(即羟甲基)，由此提供局部抗微生物效果以治疗耳念珠菌病原体。以这种方式，将可水解的牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物包封，延迟牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物的水解，以提供对耳念珠菌病原体的持久抗微生物作用。
换句话说，在本发明的一种形式中，可水解的牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物被可水解的包衣(其为赋形剂)覆盖，可水解的牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物被可水解的包衣包封，即，以形成纳米颗粒。当将纳米颗粒引入血液中时，可水解的赋形剂包衣最初保护可水解的牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物以免过早地水解。当可水解包衣水解时，将可水解的牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物暴露于血液，接着牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物水解成其活性部分(即，羟甲基)，所述活性部分治疗耳念珠菌感染(或防止耳念珠菌感染复发)。以这种方式，将可水解的牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物包封，延迟牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物的水解，以提供对耳念珠菌病原体的持久抗微生物作用。
注意：出于本发明的目的，术语纳米颗粒旨在包括具有纳米级尺寸或更大尺寸(包括微米级尺寸)的任何颗粒。
在本发明的一种优选形式中，纳米颗粒包含被固体赋形剂包衣覆盖的固体牛磺罗定核。
在本发明的另一种优选形式中，纳米颗粒包含被固体赋形剂包衣覆盖的液体牛磺罗定核。
在本发明的又一优选形式中，纳米颗粒包含由多孔体承载的液体牛磺罗定核，然后用固体赋形剂包衣密封该多孔体。
在本发明的一种形式中，可水解的赋形剂包衣包含例如固体缓慢吸收聚合物。作为实例而非限制，所述聚合物包衣可以包含聚交酯或聚乳酸酯。
在本发明的一种形式中，固体赋形剂包衣可以包含特异性结合真菌甘露糖蛋白的多糖，最优选不易消化的多糖。作为实例而非限制，在本发明的一种优选形式中，多糖包衣可以包含壳聚糖、淀粉或藻酸盐。
在本发明的一种优选形式中，纳米颗粒在合适的药物载体(例如流体)中被递送到血液。在本发明的一种优选形式中，合适的药物载体可以包括透明质酸水凝胶。
3.2牛磺罗定纳米颗粒
所述牛磺罗定纳米颗粒包含由赋形剂包衣在中心包封的牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物。
在本发明的一种优选形式中，纳米颗粒包含被固体赋形剂包衣覆盖的固体牛磺罗定核。作为实例而非限制，固体牛磺罗定核可以由牛磺罗定粉末形成，并且固体赋形剂包衣可以由固体缓慢吸收聚合物(例如，包含聚交酯或聚乳酸酯的聚合物)形成。在本发明的一种优选形式中，固体赋形剂包衣可以包含特异性结合真菌甘露糖蛋白的多糖，最优选不易消化的多糖。作为实例而非限制，在本发明的一种优选形式中，多糖包衣可以包含壳聚糖、淀粉或藻酸盐。
在本发明的另一种优选形式中，纳米颗粒包含被固体赋形剂包衣覆盖的液体牛磺罗定核。作为实例而非限制，液体牛磺罗定核可以由牛磺罗定在油(优选有营养的，最优选中链甘油三酯)中的溶液或悬浮液形成，浓度为1,000 mcg/mL至5,000 mcg/mL，且最优选为3,000 mcg/mL，并且固体赋形剂包衣可以由固体缓慢吸收聚合物(例如包含聚交酯或聚乳酸酯的聚合物)形成。在本发明的一种优选形式中，固体赋形剂包衣可以包含特异性结合真菌甘露糖蛋白的多糖，最优选不易消化的多糖。作为实例而非限制，在本发明的一种优选形式中，多糖包衣可以包含壳聚糖、淀粉或藻酸盐。
在本发明的另一种优选形式中，纳米颗粒包含由多孔体承载的液体牛磺罗定核，然后用固体赋形剂包衣密封该多孔体。作为实例而非限制，牛磺罗定核包含牛磺罗定在油(优选有营养的，最优选中链甘油三酯)中的溶液或悬浮液，浓度为1,000 mcg/mL至5,000mcg/mL，且最优选为3,000 mcg/mL。液体牛磺罗定核包含在多孔体内，然后用固体赋形剂包衣密封，以形成牛磺罗定纳米颗粒。作为实例而非限制，牛磺罗定核可以包含在多孔硅酸盐球或碳纳米管内。当牛磺罗定包含在多孔硅酸盐球或碳纳米管内时，可以用固体缓慢吸收聚合物(例如包含聚交酯或聚乳酸酯的聚合物)的包衣封闭多孔硅酸盐球或纳米管的开口(“孔”)。在本发明的一种优选形式中，当牛磺罗定包含在多孔硅酸盐球或碳纳米管内时，可以用特异性结合真菌甘露糖蛋白的多糖、最优选不易消化的多糖的包衣封闭球或纳米管的开口(“孔”)。作为实例而非限制，在本发明的一种优选形式中，多糖包衣可以包含壳聚糖、淀粉或藻酸盐。
3.3制造牛磺罗定纳米颗粒，其中牛磺罗定包含在多孔硅酸盐球或碳纳米管内
当牛磺罗定包含在多孔硅酸盐球或碳纳米管内时，多孔硅酸盐球或碳纳米管优选具有10 nm至1000 nm的尺寸。在填充和涂覆之前，将多孔硅酸盐球或纳米管彻底清洁并灭菌。制备牛磺罗定溶液或悬浮液，并且多孔硅酸盐球或纳米管的亲油性有利于用牛磺罗定溶液或悬浮液填充多孔硅酸盐球或纳米管。
然后用固体缓慢吸收聚合物(例如包含聚交酯或聚乳酸酯的聚合物)的包衣涂覆填充的球或纳米管。在本发明的一个优选形式中，填充的球或纳米管用多糖涂覆，所述多糖将特异性结合真菌甘露糖蛋白。作为实例而非限制，在本发明的一种优选形式中，多糖包衣可以包含壳聚糖、淀粉或藻酸盐。密封包衣(例如，聚交酯、聚乳酸酯或多糖)可以通过喷雾干燥过程涂覆到填充的球或纳米管上。
然后将纳米颗粒混合到合适的药物载体(例如流体)中，以递送到血液。在本发明的一种优选形式中，合适的药物载体可以包括透明质酸水凝胶。
3.4牛磺罗定纳米颗粒的抗真菌作用机制
在使用中，将药物组合物(例如，载体和含牛磺罗定的纳米颗粒)引入患者的血流中。当药物组合物从进入点到达耳念珠菌感染部位时，覆盖牛磺罗定核的可水解的聚合物包衣充当一种牺牲层，随着纳米颗粒通过血流的时间而缓慢分解。最终，可水解的聚合物包衣分解到使牛磺罗定核暴露于血液的点。然后，牛磺罗定核水解成其活性部分(羟甲基衍生物)，所述活性部分靶向耳念珠菌感染。
在纳米颗粒包含含有将特异性结合真菌甘露糖蛋白的多糖的外包衣的情况下，一旦牛磺罗定纳米颗粒遇到真菌细胞壁，纳米颗粒的多糖外包衣就结合真菌的甘露糖蛋白，并且布朗运动为真菌细胞壁提供能量以疏通纳米颗粒中的孔。在孔被疏通的情况下，释放牛磺罗定油溶液或悬浮液，并且牛磺罗定溶解在血液或组织水中。一旦牛磺罗定暴露于水，其就会水解为在真菌细胞壁的紧邻处产生的活性部分(羟甲基衍生物)。牛磺罗定的活性部分的这种超局部递送增强了牛磺罗定对靶微生物的选择性。
4.具有聚合物载体(例如聚乙二醇化载体)的肠胃外递送系统
在本发明的另一种形式中，肠胃外递送系统可以包含牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物，所述牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物与聚合物结合以递送至治疗部位，例如，其中牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物与聚乙二醇(PEG)结合以递送至治疗部位。
在本发明的一种优选形式中，将牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物分散在聚合物-碳水化合物-脂质缀合物(或聚合物-碳水化合物-脂质缀合物的组合)，如PEG-碳水化合物-脂质缀合物(或PEG-碳水化合物-脂质缀合物的组合)中，以配制药物组合物，以增加牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物的溶解度或增加其分散性，并增强其稳定性并且延迟其水解，从而提供持久抗微生物作用。
在本发明的一种形式中，提供了用于肠胃外给予牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物的新型药物组合物，其中所述新型药物组合物包含：
a)聚合物-碳水化合物-脂质缀合物或聚合物-碳水化合物-脂质缀合物的组合(例如，包含PEG-碳水化合物-脂质缀合物或PEG-碳水化合物-脂质缀合物的组合)的水溶液或混合物；
b)牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物；以及
c)增溶剂，其包含聚合物-碳水化合物-脂质缀合物或聚合物-碳水化合物-脂质缀合物的组合(例如，包含PEG-碳水化合物-脂质缀合物或PEG-碳水化合物-脂质缀合物的组合)。
在本发明的一种形式中，制备用于肠胃外给予牛磺罗定的新型药物组合物的方法包括以下步骤：
• 将聚合物-碳水化合物-脂质缀合物或聚合物-碳水化合物-脂质缀合物的组合(例如，PEG-碳水化合物-脂质缀合物或PEG-碳水化合物-脂质缀合物的组合)的水溶液添加到容器中；
• 将液体或浆液形式的牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物添加到所述容器中；
• 混合，直至牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物视觉上分散在聚合物-碳水化合物-脂质缀合物或聚合物-碳水化合物-脂质缀合物的组合(例如，PEG-碳水化合物-脂质缀合物或PEG-碳水化合物-脂质缀合物的组合)的水溶液中；
• 将预先溶解的赋形剂(例如，聚合物-碳水化合物-脂质缀合物，如PEG-碳水化合物-脂质缀合物)添加到所述容器中；以及
• 混合直至获得均匀溶液。
本发明包括水溶性差的牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物的各种水性和基于聚合物-碳水化合物-脂质的(例如，基于PEG-碳水化合物-脂质的)制剂，其包括用于肠胃外制剂（如静脉内注射）的组合物。本发明的一个方面包括牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物和PEG-碳水化合物-脂质缀合物的溶液，以增强牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物在水溶液中的溶解度或增加其分散性。
本发明的一个优选实施方案可以包括水基可注射药物组合物，其包含但不限于牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物以及油酰基三亚乙基四胺-聚乙二醇乳糖酸酯(OTL-PEG)或油酰基二亚乙基四胺-十二乙二醇乳糖酸酯(ODL-PEG)。在本发明的至少一个方面，所述溶液包含浓度为0.05 mg/mL至50 mg/mL范围的牛磺罗定，并且PEG-碳水化合物-脂质与牛磺罗定的比率范围为0.2至25 (w/v)。在本发明的一种形式中，牛磺罗定的浓度范围为0.5 mg/mL至50 mg/mL。在本发明的一种形式中，牛磺罗定的浓度范围为0.5 mg/mL至10 mg/mL，且PEG-碳水化合物-脂质缀合物的百分比范围为总溶液的0.5至10 (w/v)。
本发明的其他方面可以提供可注射的牛磺罗定水溶液，其中稀释剂由0.5%至25%(w/v)的PEG-碳水化合物-脂质缀合物和75%至99.5% (v/v)的水或缓冲液或盐水或葡萄糖溶液组成。还优选的是如下可注射的牛磺罗定水溶液，其中总溶液的85%至99% (v/v)是水或缓冲液或盐水或葡萄糖溶液。
在本发明的一种形式中，所述可注射的牛磺罗定水溶液包含在脂质立方相(LCP)的牛磺罗定，所述脂质立方相包含但不限于OTL-PEG或ODL-PEG加水性介质，牛磺罗定的浓度范围为0.5 mg/mL至50 mg/mL，0.5%至25% (w/v)的PEG-碳水化合物-脂质缀合物，和75%至99.5% (v/v)的水，其中牛磺罗定在组合溶液中的浓度范围为0.5%至5%。
本发明的可注射牛磺罗定水溶液可以通过推注或输注给予。对于牛磺罗定的浓度大于0.01 mg/mL的溶液，输注可能是优选的。在输注的情况下，输注的长度可以优选为30分钟至6小时，并且可以优选不超过24小时。
本发明的方面可以包括通过使用一种或多种两亲性PEG缀合物溶解牛磺罗定。组合(i) LCP中的牛磺罗定(和/或牛磺罗定衍生物)加上PEG-碳水化合物-脂质和(ii)聚山梨醇酯，可以是优选的增溶剂，其中酰基链包含两亲性PEG缀合物的亲脂性部分。
支链PEG-碳水化合物-脂质缀合物也可以是优异的增溶剂，其中PEG聚合物包含多于单个缀合物PEG链。类似地，支链PEG-碳水化合物-脂质缀合物也可以用作增溶剂。与LCP增溶剂一样，这些化合物在溶解温度下通常是蜡状固体或半固体，并且这些PEG-碳水化合物-脂质缀合物通常具有高于约25℃的熔点。这样的增溶剂也可以用于制备IV制剂和口服或局部用液体。溶解的第一步可以包括将牛磺罗定与一种或多种两亲性PEG缀合物组合，所述一种或多种两亲性PEG缀合物在溶解温度下可以是半固体或固体。为了在室温(其可以是优选的)下配制牛磺罗定溶液，可能需要PEG-碳水化合物-脂质缀合物的浓缩溶液。这样的溶解可以通过首先将液体形式的牛磺罗定添加到PEG-碳水化合物-脂质缀合物的浓缩溶液中来进行。所述水溶液可以进一步用水或缓冲液稀释。或者，可以将牛磺罗定预先溶解在少量的酸、碱或醇中，然后将其与在水溶液中的PEG-碳水化合物-脂质缀合物混合。
通过在高温下进行溶解，可以将具有较高熔融温度的PEG-碳水化合物-脂质缀合物用作增溶剂。当形成水溶液时，也可以优选在高温下添加水溶液。
如果末端基团连接到PEG链，则其可以包含多种化学部分。这样的部分可以具有小于650的分子量。这样的部分包括-NH2、-COOH、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-COCH=CH2、-OCH2CH2NH2、-OSO2CH3、-OCH2C6H6、-OCH2COCH2CH2COONC4H4O2、-CH2CH2=CH2、-C10H16N2O3S和-OC6H6。末端基团可以是促进牛磺罗定与脂质囊泡聚集体的表面连接的官能团。氨基酸、氨基烷基酯、生物素、马来酰亚胺、二缩水甘油醚、马来酰亚胺基丙酸酯、氨基甲酸甲酯、甲苯磺酰腙盐、叠氮化物、炔丙胺、炔丙醇、NHS酯(例如炔丙基NHS酯、NHS-生物素、磺基-NHS-LC-生物素或NHS碳酸酯)、酰肼、琥珀酰亚胺酯、酒石酸琥珀酰亚胺酯、琥珀酸琥珀酰亚胺酯和甲苯磺酸盐可用于这样的连接。
连接的治疗剂和靶向剂可以包含Fab片段(抗原结合片段)、细胞表面结合剂等。另外，末端基团可以包括功能性细胞靶向配体(例如叶酸、转铁蛋白)，并且分子（例如单克隆抗体、细胞受体或特定肽序列的配体)可以连接到脂质体表面以提供特定结合位点。末端基团可以是中性的或者包括带负电荷或带正电荷的头基，例如癸醇胺、十八醇胺、辛醇胺、丁醇胺、十二醇胺、己醇胺、十四醇胺、十六醇胺、油烯基胺、癸醇三甲铵、十八醇三甲铵、辛醇三甲铵、丁醇三甲铵、十二醇三甲铵、己醇三甲铵、十四醇三甲铵、十六醇三甲铵和/或油烯基三甲铵。其他有用的R基团包括烷基(如烷氧基部分)、氨基酸和糖，所述糖包括单糖、二糖、三糖和分别含有1、2、3和4个或更多个单糖单元的寡糖。另外，靶向部分(如抗体片段和维生素)也可以用作R基团。通常，R基团可以高度溶于水。R基团的分子量可以小于约650道尔顿(Da)，并且对于大多数应用，R基团可以容易地被极化，以增加在靶位点处与蛋白质的结合和相互作用。
PEG-碳水化合物-脂质缀合物的混合物可用于本发明，其中使用PEG-碳水化合物-脂质缀合物的组合，并且脂质混合物的性质(例如，PEG链的熔点或平均尺寸)可以通过已知方法计算或凭经验确定。
肠胃外溶液的制备可以包括首先将牛磺罗定添加到浓缩的PEG-碳水化合物-脂质缀合物溶液中，并混合直至均匀，这可以在室温下完成。接着，可以将预混合的水性制剂添加到脂质-牛磺罗定混合物中并混合，直至获得均匀溶液。然后可以过滤溶液以使其无菌，同时在该过程中保持覆盖无菌过滤的氮气。可以将适当体积的溶液填充到安瓿中并使用无菌技术密封。在整个过滤、填充和密封操作中，可以根据注射剂的标准制造程序保持无菌条件。虽然配制的产品在室温下可以是稳定的，但优选将其在冷藏下储存以延长保存期限。
当无菌过滤过程因高浓度的PEG-碳水化合物-脂质缀合物而被阻止时，可能需要防腐剂，可能的防腐剂可以选自由苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、酚、乙二胺四乙酸和间甲酚组成的抗微生物剂。
在本发明的一个方面，提供了用于通过静脉注射给予的新型药物组合物。所述新型药物组合物包含水溶液；PEG-碳水化合物-脂质缀合物或PEG-碳水化合物-脂质缀合物的组合；和浓度为约0.05 mg/mL至约50 mg/mL的牛磺罗定。PEG-碳水化合物-脂质缀合物与牛磺罗定的比率可以为约0.2至25 (w/v)。PEG-碳水化合物-脂质缀合物(或PEG-碳水化合物-脂质缀合物的混合物)中的PEG链的平均分子量可以小于约1500道尔顿(Da)。牛磺罗定的浓度可以优选为约0.2 mg/ml至50 mg/ml。PEG-碳水化合物-脂质缀合物的浓度可以优选为总溶液的约0.5%至25% (w/v)。
在本发明的另一个方面，本发明提供了制备适于通过静脉注射给予的药物组合物的方法。所述方法包括将PEG-碳水化合物-脂质缀合物或PEG-碳水化合物-脂质缀合物的组合与牛磺罗定混合，并在混合的同时添加水溶液以产生悬浮液。牛磺罗定的终浓度可以优选为约0.05 mg/ml至约50 mg/ml。总PEG-碳水化合物-脂质缀合物与牛磺罗定的比率可以优选为约0.2至25 (w/v)。在PEG-碳水化合物-脂质缀合物或PEG-碳水化合物-脂质缀合物的组合中的PEG链的平均分子量(MW)可以优选小于约1500道尔顿(Da)。所述方法还可以包括将水性悬浮液密封在无菌容器中或添加抗微生物防腐剂。
在本发明的另一方面，提供了治疗哺乳动物疾病的新型方法。所述新型方法包括制备新型药物组合物，所述新型药物组合物包含水溶液、PEG-碳水化合物-脂质缀合物或PEG-碳水化合物-脂质缀合物的组合以及浓度为约0.05 mg/mL至约50 mg/mL的牛磺罗定。PEG-碳水化合物-脂质缀合物与牛磺罗定的比率可以为约0.2至25 (w/v)。所述新型药物组合物可以静脉内给予到哺乳动物。在PEG-碳水化合物-脂质缀合物或PEG-碳水化合物-脂质缀合物的组合中的单PEG链的平均分子量(MW)优选小于约1500道尔顿(Da)。牛磺罗定的浓度可以为约0.2 mg/mL至25 mg/mL。PEG-碳水化合物-脂质缀合物的浓度可以为总溶液的约0.5%至25% (w/v)。所述新型药物组合物还可以包含防腐剂，其中防腐剂的浓度可以为约0.1%至2% (w/v)。
4.1牛磺罗定的聚乙二醇化
聚乙二醇化是将聚合物PEG的链连接到牛磺罗定上的方法。其产生生理化学性质的改变，包括构象、静电结合、疏水性等的变化。这些物理和化学变化增加牛磺罗定的全身性保留。而且，其可以影响牛磺罗定的治疗部分与细胞受体的结合亲和力，并且可以改变吸收和分布模式。
聚乙二醇化通过增加牛磺罗定的分子量可以赋予优于未修饰形式的若干显著的药理学优点，例如：
• 改善的牛磺罗定溶解度；
• 减少的给药频率，而没有降低功效，具有潜在降低的毒性；
• 延长的循环寿命；
• 增加的牛磺罗定稳定性；以及
• 增强的保护，防止蛋白水解降解。
PEG是用于与牛磺罗定缀合的特别有吸引力的聚合物。与牛磺罗定应用相关的PEG部分的具体特征是：
• 水溶性；
• 在溶液中的高迁移率；
• 无毒性和低免疫原性；
• 准备自身体中清除；以及
• 体内分布改变。
4.2牛磺罗定的聚乙二醇化方法
牛磺罗定的聚乙二醇化的第一步是PEG聚合物在一端或两端合适官能化。在每个末端用相同的反应性部分活化的PEG被称为“同双官能的”，而如果存在的官能团不同，则PEG衍生物被称为“异双官能的”或“异官能的”。制备PEG聚合物的化学活性或活化衍生物以将PEG连接到牛磺罗定。
通常，聚乙二醇化方法可以大致分为两类，即溶液相分批方法和柱上补料分批方法。简单且通常采用的分批方法包括在合适的缓冲溶液中优选在4℃和6℃之间的温度下将试剂混合在一起，然后基于所需产物的物理化学性质使用合适的技术分离和纯化所需产物，所述技术包括尺寸排阻色谱法(SEC)、离子交换色谱法(IEX)、疏水相互作用色谱法(HIC)和膜或水性两相系统。
PEG衍生物的合适官能团的选择基于将与PEG偶联的分子上可利用的反应基团的类型。
用于形成第一代PEG衍生物的技术通常使PEG聚合物与可与羟基反应的基团反应，所述基团通常是酸酐、酰氯、氯甲酸酯和碳酸酯。在第二代聚乙二醇化化学中，更有效的官能团如醛、酯、酰胺等可用于缀合。
随着聚乙二醇化的应用变得更加先进和复杂，对用于缀合的异双官能PEG的需求增加。这些异双官能PEG在连接两个其中需要亲水的、柔性的且生物相容的间隔区的实体中非常有用。对于异双官能PEG，优选的端基是马来酰亚胺、乙烯基砜、吡啶基二硫化物、胺、羧酸和NHS酯。
可获得第三代聚乙二醇化试剂，其中聚合物的形状是支化的、Y形或梳形的，其显示出降低的粘度且没有器官积累。
牛磺罗定可以根据任何上述技术进行聚乙二醇化。
5.含牛磺罗定和/或含牛磺罗定衍生物的固体颗粒的悬浮液
在本发明的另一种形式中，可以将含牛磺罗定的颗粒和/或含牛磺罗定衍生物的颗粒的悬浮液静脉内注射到患者内，以治疗血流中的念珠菌病。在本发明的这种形式中，可以通过将含有牛磺罗定的颗粒和/或含牛磺罗定衍生物的颗粒混合到透明质酸水凝胶中来形成悬浮液。
6.提供牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物的前药
在本发明的另一种形式中，可以将提供牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物的前药静脉内注射到患者内，以治疗血流中的念珠菌病。在本发明的这种形式中，前药可以包含牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物化学键合到其上并且在“断裂”时将释放牛磺罗定或牛磺罗定衍生物的分子。
7.能够延长牛磺罗定的效果的含牛磺罗定和/或含牛磺罗定衍生物的溶液
在本发明的另一种形式中，可以将能够延长牛磺罗定的效果的含牛磺罗定和/或含牛磺罗定衍生物的溶液静脉内注射到患者内，以治疗血流中的念珠菌病。在本发明的这种形式中，所述溶液可以包含牛磺罗定和/或牛磺罗定衍生物以及透明质酸水凝胶。
优选实施方案的改进
应当理解已经在文中描述和示出以便解释本发明的性质的细节、材料、步骤和部分的安排的许多额外变化可以由本领域技术人员做出，同时仍然保持在本发明的原理和范围内。

Claims (54)

1.治疗血液中的耳念珠菌(Candida Auris)的方法，其包括向血液给予有效治疗血液中的耳念珠菌(C. Auris)的浓度的牛磺罗定和/或一种或多种牛磺罗定衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述牛磺罗定和/或一种或多种牛磺罗定衍生物在纳米颗粒递送系统中。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述纳米颗粒递送系统包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含被固体赋形剂包衣覆盖的牛磺罗定和/或一种或多种牛磺罗定衍生物的固体核。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述牛磺罗定和/或一种或多种牛磺罗定衍生物包含粉末，并且进一步地，其中所述固体赋形剂包衣包含固体聚合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述固体聚合物包括聚交酯和聚乳酸酯中的一种。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述固体聚合物包含特异性结合真菌甘露糖蛋白的多糖。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述多糖包括壳聚糖、淀粉或藻酸盐。
8.根据权利要求3所述的方法，其中所述纳米颗粒递送系统还包含载体。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述载体包含透明质酸水凝胶。
10.根据权利要求2所述的方法，其中所述纳米颗粒递送系统包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含被固体赋形剂包衣覆盖的牛磺罗定和/或一种或多种牛磺罗定衍生物的液体核。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述液体核包含溶液或悬浮液，并且进一步地，其中所述固体赋形剂包衣包含固体聚合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述固体聚合物包括聚交酯和聚乳酸酯中的一种。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述固体聚合物包含特异性结合真菌甘露糖蛋白的多糖。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述多糖包括壳聚糖、淀粉或藻酸盐。
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述纳米颗粒递送系统还包含载体。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述载体包含透明质酸水凝胶。
17.根据权利要求2所述的方法，其中所述纳米颗粒递送系统包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含由多孔体承载的牛磺罗定和/或一种或多种牛磺罗定衍生物的液体核，然后用固体赋形剂包衣密封所述多孔体。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述液体核包含溶液或悬浮液，所述多孔体包含多孔球或纳米管，并且所述固体赋形剂包衣包含固体聚合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述固体聚合物包括聚交酯和聚乳酸酯中的一种。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述固体聚合物包含特异性结合真菌甘露糖蛋白的多糖。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述多糖包括壳聚糖、淀粉或藻酸盐。
22.根据权利要求17所述的方法，其中所述纳米颗粒递送系统还包含载体。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述载体包含透明质酸水凝胶。
24.根据权利要求1所述的方法，其中将所述牛磺罗定和/或一种或多种牛磺罗定衍生物结合到聚合物上以递送至治疗部位。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述聚合物包括聚乙二醇(PEG)。
26.根据权利要求1所述的方法，其中将所述牛磺罗定和/或一种或多种牛磺罗定衍生物分散在一种或多种聚合物-碳水化合物-脂质缀合物中。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述一种或多种聚合物-碳水化合物-脂质缀合物包含PEG-碳水化合物-脂质缀合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述PEG-碳水化合物-脂质缀合物包含油酰基三亚乙基四胺-聚乙二醇乳糖酸酯。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述PEG-碳水化合物-脂质缀合物包含油酰基二亚乙基四胺-十二乙二醇乳糖酸酯。
30.药物组合物，其包含：
纳米颗粒，所述纳米颗粒包含：
包含牛磺罗定和/或一种或多种牛磺罗定衍生物的核；以及
暂时屏蔽所述核的可水解覆盖物。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述纳米颗粒包含被固体可水解覆盖物覆盖的固体牛磺罗定核。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述固体可水解覆盖物包含聚交酯和聚乳酸酯中的一种。
33.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述固体可水解覆盖物包含特异性结合真菌甘露糖蛋白的多糖。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述多糖包括壳聚糖、淀粉或藻酸盐。
35.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含载体。
36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述载体包含透明质酸水凝胶。
37.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述纳米颗粒包含被固体可水解覆盖物覆盖的液体牛磺罗定核。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述固体可水解覆盖物包含聚交酯和聚乳酸酯中的一种。
39.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述固体可水解覆盖物包含特异性结合真菌甘露糖蛋白的多糖。
40.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述多糖包括壳聚糖、淀粉或藻酸盐。
41.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含载体。
42.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述载体包含透明质酸水凝胶。
43.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述纳米颗粒包含由多孔体承载的液体牛磺罗定核，然后用固体可水解覆盖物密封所述多孔体。
44.根据权利要求43所述的药物组合物，其中所述固体可水解覆盖物包含聚交酯和聚乳酸酯中的一种。
45.根据权利要求43所述的药物组合物，其中所述固体可水解覆盖物包含特异性结合真菌甘露糖蛋白的多糖。
46.根据权利要求45所述的药物组合物，其中所述多糖包括壳聚糖、淀粉或藻酸盐。
47.根据权利要求43所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含载体。
48.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述载体包含透明质酸水凝胶。
49.药物组合物，其包含与聚合物结合的牛磺罗定和/或一种或多种牛磺罗定衍生物。
50.根据权利要求49所述的药物组合物，其中所述聚合物包含聚乙二醇(PEG)。
51.药物组合物，其包含分散在一种或多种聚合物-碳水化合物-脂质缀合物中的牛磺罗定和/或一种或多种牛磺罗定衍生物。
52.根据权利要求51所述的药物组合物，其中所述一种或多种聚合物-碳水化合物-脂质缀合物包含PEG-碳水化合物-脂质缀合物。
53.根据权利要求52所述的药物组合物，其中所述PEG-碳水化合物-脂质缀合物包含油酰基三亚乙基四胺-聚乙二醇乳糖酸酯。
54.根据权利要求52所述的药物组合物，其中所述PEG-碳水化合物-脂质缀合物包含油酰基二亚乙基四胺-十二乙二醇乳糖酸酯。
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