CN101732234A - 载有多西他赛的嵌段聚合物胶束冻干制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种载有多西他赛的嵌段聚合物胶束冻干制剂的制备方法,以PEO-PPO-PEO嵌段聚合物为胶束载体,将多西他赛包裹在胶束内,具体步骤如下:(1)将载体及多西他赛溶于有机溶剂,使PEO-PPO-PEO嵌段共聚物、多西他赛充分溶解于有机溶剂,然后制备以PEO-PPO-PEO嵌段共聚物为载体的多西他赛胶束水溶液;(2)向PEO-PPO-PEO嵌段共聚物载药胶束水溶液中加入冻干保护剂,经过滤除菌、冷冻干燥后得到该载药胶束体系的冻干制剂。本发明的载有多西他赛的嵌段聚合物胶束冻干制剂能增加多西他赛溶解性、代谢稳定性和体内循环时间,减少毒性,提高生物利用度,更适于临床应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种载有多西他赛的嵌段聚合物胶束冻干制剂的制备方法,属医药化工技术领域。
背景技术
目前,征服癌症的有效措施有手术、放疗、化疗等,但都有其局限性,如放疗和化疗普遍存在杀伤健康红白细胞、肝肾中毒、神经系统受损等毒副作用。因此开发有效的抗癌药物成为世界各国医药界长期以来重点研究攻关的课题。
多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药,已被美国食品药品监督管理局批准为癌症治疗药物,其通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。多西他赛可与游离的微管蛋白结合,促进微管蛋白装配成稳定的微管,同时抑制其解聚,导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定,从而抑制细胞的有丝分裂。临床用于乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、软组织肉瘤、头颈癌、胃癌、卵巢癌和前列腺癌等,单独用药和联合用药均有显著疗效。
多西他赛分子式:C43H53NO14,分子量为807.88
结构式如下:
多西他赛(docetaxel,DTX)是一种十分有效的抗肿瘤药物,由于其水溶性差、半衰期短及毒性大等缺点限制了它在临床上的应用。目前,国内及国外市售的多西他赛注射液(Taxotere商品名:泰索帝)是由AVENTIS公司生产。此制剂将多西他赛溶解于吐温-80中,使用前需使用专用的注射用溶剂稀释,对操作人员的要求极其严格且使用方法繁琐;制剂中含有大量的吐温易引起溶血及过敏等不良反应,需提前服用地塞米松等药物防治,临床用药不方便,用药安全性低。迄今为止,此问题并未得到较好解决。
发明内容
针对上述现有技术,本发明的发明人人经过大量研究,研制出一种新的冻干制剂,使用时仅需加水溶解,即可得到澄清透明水溶液,无需使用吐温-80溶解,更无需给患者提前服用地塞米松等药物防治过敏反应。该制剂临床使用方便,稳定性高,毒性小,安全性好。
本发明是通过以下技术方案实现的:
一种载有多西他赛的嵌段聚合物胶束冻干制剂的制备方法,以PEO-PPO-PEO(聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯)嵌段聚合物为胶束载体,将多西他赛包裹在胶束内,具体步骤如下:
(1)将载体及多西他赛溶于有机溶剂,使PEO-PPO-PEO嵌段共聚物、多西他赛充分溶解于有机溶剂,然后制备以PEO-PPO-PEO嵌段共聚物为载体的多西他赛胶束水溶液;
(2)向PEO-PPO-PEO嵌段共聚物载药胶束水溶液中加入冻干保护剂,经过滤除菌、冷冻干燥后得到该载药胶束体系的冻干制剂;
所述载体为PEO-PPO-PEO嵌段共聚物;或增溶剂与PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的混合物,其中,增溶剂与PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的比例为(1~3)∶1;载体与多西他赛的质量比为:(100~600)∶(0.5~6)。
所述PEO-PPO-PEO嵌段聚合物为F68(EO76-PO29-EO76)、F127(EO100-PO65-EO100)、P105(EO37-PO56-EO37)或P123(EO19-PO69-EO19)中的任一种,或它们的混合物。
所述增溶剂为TPGS(D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯),TPGS与PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的比例优选为7∶3或2∶1或1∶1或3∶1。
所述有机溶剂,是指能够溶解PEO-PPO-PEO嵌段共聚物和多西他赛的有机溶剂,包括氯仿,二氯甲烷,丙酮,乙腈,四氢呋喃(THF),乙醇,二甲基亚砜等,单独或混合使用,优选乙腈或丙酮。
所述制备以PEO-PPO-PEO嵌段共聚物为载体的多西他赛胶束水溶液的溶剂为双蒸水、0.9%的氯化钠水溶液、5%葡萄糖水溶液、含5%葡萄糖和0.9%氯化钠的注射用水、含5%葡萄糖的林格氏注射液、磷酸盐缓冲液中的任一种。
所述多西他赛溶解于有机溶剂中时,采用加热、搅拌或超声方式促进溶解。
所述制备以PEO-PPO-PEO嵌段共聚物为载体的多西他赛胶束水溶液时,采用透析法、薄膜分散法或溶剂挥发法。
所述冻干保护剂为蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、葡聚糖、白蛋白、山梨醇、果糖、右旋糖酐、氨基酸、氨基酸盐、磷酸盐或聚乙二醇中的任一种,或他们的混合物,每100毫升冻干溶液所需冻干保护剂的重量可在1%~20%,优选用量为1%。
上述制备方法制备的载有多西他赛的嵌段聚合物胶束冻干制剂。
所述过滤除菌,是指经过0.22μm微孔滤膜过滤除菌。
本发明的载有多西他赛的嵌段聚合物胶束冻干制剂能增加多西他赛溶解性、代谢稳定性和体内循环时间,减少毒性,提高生物利用度。
本发明利用可生物降解并具有良好生物相容性的两亲性PEO-PPO-PEO嵌段共聚物构建水溶性胶束,包载多西他赛于PPO分子链形成的胶束疏水内核,制备包载多西他赛的两亲性嵌段共聚物胶束给药系统。本发明具有以下优点:1、制备条件温和、所得冻干剂稳定,借助单一的无毒、无免疫原性PEO-PPO-PEO嵌段共聚物载体材料,利用其可在水溶液中自组装形成胶束的特点,无需借助第二载体或构建复合载体,即实现包载多西他赛;而且PEO-PPO-PEO共聚物具有极低的毒性、良好的生物相容性和蛋白抗性,本发明所制得的冻干剂毒性低。2、采用胶束作为载体,可以增加多西他赛的溶解度,降低毒性并延长体内滞留时间;其不含吐温-80和乙醇等增溶剂,无毒副作用,将其制成冻干产品则进一步提高了制剂的稳定性,更适于临床应用。
附图说明
图1为实施例1中载药胶束的透射电镜照片。(×72000)
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明:
实施例1制备载有多西他赛的嵌段聚合物胶束冻干制剂:
(1)称取100mgP123型PEO-PPO-PEO嵌段共聚物、2mg多西他赛,加入2mL乙腈,超声使载体材料和药物充分溶解,溶液经40℃水浴旋转蒸发挥尽乙腈,25℃真空干燥过夜后得到无色透明药膜,以5mL双蒸水为水化介质,搅拌1-2h,得无色透明多西他赛-P123胶束溶液;
(2)加入0.01g甘露糖作为冻干保护剂,过0.22μm微孔滤膜除菌,将溶液分装于无菌青霉素小瓶中,每支1mL,冷冻干燥,得白色疏松状多西他赛-P123胶束冻干制剂,每支含多西他赛0.4mg,该冻干制剂加入1mL双蒸水经振摇可于1min内完全复溶,所得胶束溶液澄清透明,如图1所示。
实施例2制备载有多西他赛的嵌段聚合物胶束冻干制剂:
(1)称取100mgP123型PEO-PPO-PEO嵌段共聚物、100mgD-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)、4mg多西他赛,加入2mL乙腈,超声使载体材料和药物充分溶解,溶液经40℃水浴旋转蒸发挥尽乙腈,25℃真空干燥过夜后得到无色透明药膜,以5mL双蒸水为水化介质,搅拌1-2h,得无色透明多西他赛-P123胶束溶液;
(2)加入0.01g甘露糖作为冻干保护剂,过0.22μm微孔滤膜除菌,将溶液分装于无菌青霉素小瓶中,每支1mL,冷冻干燥,得白色疏松状多西他赛-P123/TPGS胶束冻干制剂,每支含多西他赛0.8mg,该冻干制剂加入1mL双蒸水经振摇可于1min内完全复溶,所得胶束溶液澄清透明。
实施例3制备载有多西他赛的嵌段聚合物胶束冻干制剂:
(1)称取200mgF127型PEO-PPO-PEO嵌段共聚物、1mg多西他赛,加入1mL乙腈,水浴超声10min使载体材料和药物充分溶解,溶液经40℃水浴旋转蒸发挥尽乙腈,25℃真空干燥过夜后得到无色透明药膜,以10mL双蒸水为水化介质,搅拌1-2h,得无色透明多西他赛-F127胶束溶液;
(2)加入0.04g甘露醇作为冻干保护剂,过0.22μm微孔滤膜除菌,将溶液分装于无菌青霉素小瓶中,每支2mL,冷冻干燥,得白色疏松状多西他赛-F127胶束冻干制剂,该冻干制剂加入2mL双蒸水经振摇可于1min内完全复溶,所得胶束溶液澄清透明。
实施例4制备载有多西他赛的嵌段聚合物胶束冻干制剂:
(1)称取80mgP105型PEO-PPO-PEO嵌段共聚物、1mg多西他赛,加入1mL乙腈,水浴超声10min使载体材料和药物充分溶解,溶液经40℃水浴旋转蒸发挥尽乙腈,25℃真空干燥过夜后得到无色透明药膜,以8mL双蒸水为水化介质,搅拌1-2h,得无色透明多西他赛-P105胶束溶液;
(2)加入0.02g甘露醇作为冻干保护剂,过0.22μm微孔滤膜除菌,将溶液分装于无菌青霉素小瓶中,每支2mL,冷冻干燥,得白色疏松状多西他赛-P105胶束冻干制剂,该冻干制剂加入2mL双蒸水经振摇可于1min内完全复溶,所得胶束溶液澄清透明。
实施例5制备载有多西他赛的嵌段聚合物胶束冻干制剂:
(1)称取400mgF68型PEO-PPO-PEO嵌段共聚物、1mg多西他赛,将多西他赛溶解于1mL丙酮中形成有机相,F68溶解于10mL双蒸水中形成水相,将有机相逐滴滴入水相,继续搅拌,直至丙酮挥发尽,得无色透明多西他赛-F68胶束溶液;
(2)加入0.02g甘露醇作为冻干保护剂,过0.22μm微孔滤膜除菌,将溶液分装于无菌青霉素小瓶中,每支2mL,冷冻干燥得白色疏松状多西他赛-F68胶束冻干制剂,该冻干制剂加入2mL双蒸水经振摇可于1min内完全复溶,所得胶束溶液澄清透明。
Claims (9)
1.一种载有多西他赛的嵌段聚合物胶束冻干制剂的制备方法,其特征在于:以PEO-PPO-PEO嵌段聚合物为胶束载体,将多西他赛包裹在胶束内,具体步骤如下:
(1)将载体及多西他赛溶于有机溶剂,使PEO-PPO-PEO嵌段共聚物、多西他赛充分溶解于有机溶剂,然后制备以PEO-PPO-PEO嵌段共聚物为载体的多西他赛胶束水溶液;
(2)向PEO-PPO-PEO嵌段共聚物载药胶束水溶液中加入冻干保护剂,经过滤除菌、冷冻干燥后得到该载药胶束体系的冻干制剂;
所述载体为PEO-PPO-PEO嵌段共聚物;或增溶剂与PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的混合物,其中,增溶剂与PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的比例为(1~3)∶1;载体与多西他赛的质量比为:(100~600)∶(0.5~6)。
2.根据权利要求1所述的载有多西他赛的嵌段聚合物胶束冻干制剂的制备方法,其特征在于:所述PEO-PPO-PEO嵌段聚合物为F68(EO76-PO29-EO76)、F127(EO100-PO65-EO100)、P105(EO37-PO56-EO37)或P123(EO19-PO69-EO19)中的任一种,或它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的载有多西他赛的嵌段聚合物胶束冻干制剂的制备方法,其特征在于:所述增溶剂为TPGS,TPGS与PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的比例为7∶3或2∶1。
4.根据权利要求1所述的载有多西他赛的嵌段聚合物胶束冻干制剂的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂为乙腈或丙酮。
5.根据权利要求1所述的载有多西他赛的嵌段聚合物胶束冻干制剂的制备方法,其特征在于:所述制备以PEO-PPO-PEO嵌段共聚物为载体的多西他赛胶束水溶液的溶剂为双蒸水、0.9%的氯化钠水溶液、5%葡萄糖水溶液、含5%葡萄糖和0.9%氯化钠的注射用水、含5%葡萄糖的林格氏注射液、磷酸盐缓冲液中的任一种。
6.根据权利要求1所述的载有多西他赛的嵌段聚合物胶束冻干制剂的制备方法,其特征在于:所述多西他赛溶解于有机溶剂中时,采用加热、搅拌或超声方式促进溶解。
7.根据权利要求1所述的载有多西他赛的嵌段聚合物胶束冻干制剂的制备方法,其特征在于:所述制备以PEO-PPO-PEO嵌段共聚物为载体的多西他赛胶束水溶液时,采用透析法、薄膜分散法或溶剂挥发法。
8.根据权利要求1所述的载有多西他赛的嵌段聚合物胶束冻干制剂的制备方法,其特征在于:所述冻干保护剂为蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、葡聚糖、白蛋白、山梨醇、果糖、右旋糖酐、氨基酸、氨基酸盐、磷酸盐或聚乙二醇中的任一种,或他们的混合物。
9.根据权利要求1~8任一项所述的载有多西他赛的嵌段聚合物胶束冻干制剂的制备方法制备的载有多西他赛的嵌段聚合物胶束冻干制剂。
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