CN102836437A - 一种能够自组装成胶束的多西他赛聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，涉及抗肿瘤药多西他赛的结构修饰以及新化合物在抑制肿瘤耐药方面的独特作用，具体涉及一种能够自组装成胶束的通式I表示的多西他赛聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯化合物、其制备方法、以及其在制备治疗癌症的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及抗肿瘤药多西他赛的结构修饰以及新化合物在抑制肿瘤耐药方面的独特作用，具体涉及一种能够自组装成胶束的多西他赛聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯化合物、其制备方法、以及其在制备治疗癌症的药物中的用途。
背景技术
多西他赛(DOCETAXEL)商品名为泰素帝，其结构示于结构式1，多西他赛为紫杉类药物，通过促进微管双聚体装配成微管，同时通过防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛的药理作用比紫杉醇强，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长，其对微管亲和力是紫杉醇的2倍；作为微管稳定剂和装配促进剂，活性比紫杉醇大2倍；作为微管解聚抑制剂，活性比紫杉醇大2倍。在体外抗瘤活性试验中，已证实多西他赛的抗瘤活性是紫杉醇的1.3-12倍。对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌、胃癌等均有效。
结构式1
由于多西他赛水溶性差，目前市售的多西他赛注射剂(40g·L-1)是采用吐温-80作表面活性剂，同时配有含13％乙醇的稀释液。由于吐温-80具有溶血性，用于静脉内注射，会引起过敏反应，包括休克、呼吸困难、低血压、血管性水肿、风疹等过敏样反应症状，这些不良反应在人的临床实验可以十分严重，且有死亡报道。故临床用药常规实施预处理：从多西他赛治疗前1天开始口服地塞米松8mg，每天2次，连服3～5天，用多西他赛前30～60分钟肌注苯海拉明40mg、静注西咪替丁300mg。一些病人(2.2％)尽管在药物预防之后，仍然会过敏。5％的病人会因为过敏而不得不停止使用泰素帝，6.5％的病人会产生过敏水肿。为了提醒医生和病人该药的毒副反应的严重性，在美国泰素帝的药物产品说明书中有对该产品的过敏休克副反应加有严重警告术语。
为避免因吐温-80及多西他赛自身带来的不良反应，提高多西他赛的抗肿瘤效果，国内外学者现已对之做了多种尝试，其中包括对多西他赛的衍生物及制剂进行广泛研究。中国专利文献CN1421201公开了采用透明质酸、葡萄糖或甘露醇、乙醇、丙二醇、非离子表面活性剂制备了多西他赛的注射剂；中国专利文献CN101019832将多西他赛包裹于脂肪乳粒中，该制剂安全性高、稳定性和疗效均较好；中国专利文献CN10106629公开了多西他赛固体脂质纳米粒，该制剂有效抑制了药物的降解，增加了药物的稳定性，提高疗效；中国专利文献CN101011376将多西他赛溶于油中，再加入乳化剂、助乳化剂制成多西他赛自乳化胶囊，该制剂稳定性好、口服生物利用度高；中国专利文献CN1965820公开了一种高载药量的多西他赛脂微球制剂，具有高包封率、稳定性好、毒性小等特点，保证了临床用药的安全性；中国专利文献CN1868459利用乙醇、吐温-80、甘油、聚乙二醇400、丙二醇等辅料制备了多西他赛冻干粉针，增加了稳定性；中国专利文献CN101002761通过在处方中加入抗氧剂改善了多西他赛注射液的稳定性；中国专利文献CN1660073利用生物可降解聚合物制备多西他赛纳米粒，具有疗效好、毒副作用低等优点；中国专利文献CN1846692以磷脂、胆固醇为膜材，用长循环辅料进行表面修饰制备多西他赛长循环脂质体，显著提高了多西他赛在体内循环时间及药效；中国专利文献CN1931369利用环糊精对多西他赛进行包合，提高了多西他赛的溶解度；Maria Laura Immordino等人采用卵磷脂、磷脂甘油、胆固醇作膜材将多西他赛制备成稳定而毒性低的脂质体，既保持了多西他赛的抗肿瘤效果，又降低了毒性(控制释放杂志(J.Control.Release)91(3).417-429.2003)；据报道，以橄榄油作载体携带的多西他赛微滴经纤维蛋白原包裹后，提高了多西他赛的抗肿瘤活性(cancer research.2003.63(21).7314-7320)。
尽管这些努力在一定程度上解决了多西他赛在使用时，表面活性剂吐温80的毒副作用，但是，这些方法操作繁琐，成分复杂，采用的诸多辅料很有可能引入新的副作用。
此外，值得注意的是抗肿瘤药物包括多西他赛存在的另一个问题，肿瘤多药耐药。肿瘤细胞对结构、细胞靶点和作用机理迥然不同的抗癌药物同时产生耐药的现象称为肿瘤多药耐药(multidrug resistance，MDR)，是肿瘤化疗失败的主要原因。多西他赛用于肿瘤治疗，开始的效果往往不错，但是随着化疗的继续，肿瘤细胞对多西他赛的敏感性降低，治疗效果不明显，产生了肿瘤耐药的问题。其中一个重要原因是多西他赛难以进入肿瘤细胞导致细胞内多西他赛的浓度低，肿瘤细胞在长期低剂量药物的刺激下产生了耐药现象。虽然在上面的陈述中，有学者将多西他赛包裹在纳米大小的载体中，以提高药物进入肿瘤细胞的浓度，但是，如何将包裹在载体中的多西他赛在肿瘤细胞中迅速释放，一直是一个难以解决的问题。
发明内容
本发明的一个方面提供了一种能够自组装成胶束的多西他赛聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯化合物，其具有如下的结构：
通式I
其中，D表示如下结构式2表示的多西他赛基团；
结构式2
其中，*表示与通式I中的R连接的直接键；
a和c各自独立地为4～132的整数，可优选为26～76的整数；b为29～59的整数；可优选为29～39的整数；
R为-CO-CH2-CH2-CO-(酯键)或者-CO-CH2-CH2-S-S-CH2-CH2-CO-(二硫键)；
在本发明所述的化合物中，所用的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯链段的重均分子量为2500～14600。
本发明的又一方面提供了一种制备所述多西他赛聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯化合物的方法，其包括如下步骤：
a)使氯化亚砜与二硫代二丙酸混合发生酰化反应；
b)向步骤a)的反应产物中加入多西他赛继续进行酯化反应；
c)向步骤b)的反应产物中加入聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，并在催化剂的存在下进行酯化反应，得到通式I所示的化合物；所述催化剂可以为三乙胺；
或者
d)使丁二酸酐、聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯和多西他赛混合进行开环-酯化反应，得到通式I所示的化合物。
其中，步骤a)-d)中的反应步骤的条件为本领域普通的技术人员所公知，具体而言，各步骤的反应条件如下：
步骤a)反应条件为：30℃水浴；
步骤b)反应条件为：30℃水浴；
步骤c)反应条件为：25℃水浴；
步骤d)反应条件为：25℃水浴。
本发明的又一方面提供了一种上述化合物在制备治疗癌症的药物中的用途，所述癌症为乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌或胃癌。
本发明化合物中的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯的链段具有两亲性，当溶于水时，其亲水端和疏水端能够自发形成胶束包载多西他赛，形成粒径小于100nm的纳米药物，可以直接用于注射。而且，聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯链段与多西他赛以化学键结合成化合物，这就与仅仅用药物辅料作为载体包裹多西他赛的制剂有很大的区别，前者在肿瘤细胞内部，在氧化还原酶的作用下，连接多西他赛和聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯的化学键断裂，化合物分解，多西他赛能迅速被释放入肿瘤细胞内，提高肿瘤药物中的多西他赛浓度，对肿瘤耐药有抑制作用。而后者需要浓度梯度将包裹的多西他赛释放，肿瘤细胞内多西他赛浓度低，对肿瘤耐药没有抑制作用。
本发明的化合物在水中能够自组装成粒径小于100nm的胶束，加水稀释后直接注射，避免了使用吐温80增溶造成的过敏反应，操作简便，化合物成分简单，由于聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物本身就是可用于注射的物质，因此毒性低。制成的胶束粒径小，容易输送入肿瘤细胞内部，在氧化还原酶的作用下，连接多西他赛和聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯的化学键断裂，多西他赛能迅速被释放入肿瘤细胞内，使肿瘤细胞内多西他赛的浓度迅速提高杀死肿瘤细胞，从而有效抑制肿瘤耐药。
附图说明
图1为多西他赛1H-NMR的图谱；
图2为化合物A的1H-NMR的图谱。
具体实施方式
下列实施例旨在进一步举例描述本发明，而不是以任何方式限制本发明。
实施例
以下列出11种多西他赛聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯化合物，均能形成100nm以下的胶束，可用于直接注射。
实施例1
取50mg氯化亚砜和50mg 3-3’-二硫代二丙酸混合，30℃水浴反应12小时，加入10mg多西他赛，继续反应6小时，加0.5ml三乙胺和30mg的
P85(购自BASF)，25℃水浴48小时，真空干燥后将样品置于无水乙醇中溶解，加注射用水超声，置于3500道尔顿的透析袋中透析，即得化合物A的胶束。
使用表1中所示的不同的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，按照上述相同的方法可制得化合物B、C、F、G、H、J和K的胶束。
实施例2
取10mg多西他赛、0.5ml丁二酸酐和30mg聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯聚合物25℃水浴48小时，真空干燥后将样品置于无水乙醇中溶解，加注射用水超声，置于3500道尔顿的透析袋中透析，即得化合物D的胶束。按表替换不同的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯聚合物，可得化合物E、I的胶束。
表1各种多西他赛聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯化合物
粒径测定用Malvern粒径测定仪，型号ZEW3690。高效液相色谱法鉴别多西他赛聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯化合物的生成：色谱柱为：BEH C18柱，流动相A为乙腈、流动相B为水，线型梯度洗脱，从开始到3分钟50％流动相A，7分钟70％流动相A，13分钟73％流动相A，17分钟75％流动相A，24分钟80％流动相A，24.5分钟100％流动相A。流速为：每分钟1毫升。多西他赛在此色谱系统的保留时间为6分钟，而化合物A至K的保留时间分别为14、12.5、13.2、11.7、13.5、14.7、12.5、12、13.5、14.8、11.7分钟。取此段保留时间的化合物进行氢谱测定，证明化合物的形成。氢谱数据如下：
化合物A：δ1.17ppm为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯中CH2CH(CH3)O的甲基特征峰，δ3.3-3.7ppm为Pluronic中CH2CH(CH3)O和CH2CH2O的亚甲基特征峰；δ7.4ppm为多西他赛中苯环的特征峰，δ2.4，δ2.8ppm属于二硫键中亚甲基的特征峰。
化合物B：δ1.17ppm为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯中CH2CH(CH3)O的甲基特征峰，δ3.3-3.7ppm为Pluronic中CH2CH(CH3)O和CH2CH2O的亚甲基特征峰；δ7.4ppm为多西他赛中苯环的特征峰，δ2.4，δ2.8ppm属于二硫键中亚甲基的特征峰。
化合物C：δ1.17ppm为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯中CH2CH(CH3)O的甲基特征峰，δ3.3-3.7ppm为Pluronic中CH2CH(CH3)O和CH2CH2O的亚甲基特征峰；δ7.4ppm为多西他赛中苯环的特征峰，δ2.4，δ2.8ppm属于二硫键中亚甲基的特征峰。
化合物D：δ1.17ppm为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯中CH2CH(CH3)O的甲基特征峰，δ3.3-3.8ppm为Pluronic中CH2CH(CH3)O和CH2CH2O的亚甲基特征峰；δ7.4ppm为多西他赛中苯环的特征峰，δ2.6，δ2.7ppm属于酯键中亚甲基的特征峰。
化合物E：δ1.17ppm为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯中CH2CH(CH3)O的甲基特征峰，δ3.3-3.7ppm为Pluronic中CH2CH(CH3)O和CH2CH2O的亚甲基特征峰；δ7.4ppm为多西他赛中苯环的特征峰，δ2.6，δ2.7ppm属于酯键中亚甲基的特征峰。
化合物F：δ1.17ppm为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯中CH2CH(CH3)O的甲基特征峰，δ3.3-3.7ppm为Pluronic中CH2CH(CH3)O和CH2CH2O的亚甲基特征峰；δ7.4ppm为多西他赛中苯环的特征峰，δ2.4，δ2.8ppm属于二硫键中亚甲基的特征峰。
化合物G：δ1.17ppm为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯中CH2CH(CH3)O的甲基特征峰，δ3.3-3.7ppm为Pluronic中CH2CH(CH3)O和CH2CH2O的亚甲基特征峰；δ7.4ppm为多西他赛中苯环的特征峰，δ2.4，δ2.8ppm属于二硫键中亚甲基的特征峰。
化合物H：δ1.17ppm为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯中CH2CH(CH3)O的甲基特征峰，δ3.3-3.7ppm为Pluronic中CH2CH(CH3)O和CH2CH2O的亚甲基特征峰；δ7.4ppm为多西他赛中苯环的特征峰，δ2.4，δ2.8ppm属于二硫键中亚甲基的特征峰。
化合物I：δ1.17ppm为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯中CH2CH(CH3)O的甲基特征峰，δ3.3-3.7ppm为Pluronic中CH2CH(CH3)O和CH2CH2O的亚甲基特征峰；δ7.4ppm为多西他赛中苯环的特征峰，δ2.6，δ2.7ppm属于酯键中亚甲基的特征峰。
化合物J：δ1.17ppm为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯中CH2CH(CH3)O的甲基特征峰，δ3.3-3.6ppm为Pluronic中CH2CH(CH3)O和CH2CH2O的亚甲基特征峰；δ7.4ppm为多西他赛中苯环的特征峰，δ2.4，δ2.8ppm属于二硫键中亚甲基的特征峰。
化合物K：δ1.17ppm为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯中CH2CH(CH3)O的甲基特征峰，δ3.3-3.8ppm为Pluronic中CH2CH(CH3)O和CH2CH2O的亚甲基特征峰；δ7.4ppm为多西他赛中苯环的特征峰，δ2.4，δ2.8ppm属于二硫键中亚甲基的特征峰。
活性实验例
通过测定多西他赛对耐药人乳腺癌细胞株MCF-7/ADM的半数抑制率和生长抑制率来描述本发明的有益效果。
多西他赛对照品：采用其中包含20mg的多西他赛的多西他赛注射液(商品名为泰素帝，由法国安万特公司生产)，用吐温80增溶多西他赛用于注射。
多西他赛胶束对照品：取多西他赛20mg，加5ml二氯甲烷溶解，取聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(F68)50mg，加无水乙醇8ml溶解，50℃条件下，混合两溶液，超声10分钟，使用旋转蒸发仪上将有机溶剂除去，残渣用37℃的注射用水5ml溶解，即得多西他赛胶束。
多西他赛纳米粒对照品：取多西他赛20mg，加5ml无水乙醇溶解，加入200mg磷脂，超声溶解，取聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(
F68)50mg，加30ml水，混合两种溶液，高速剪切后，用高压匀质机乳匀30分钟，得多西他赛纳米粒。
多西他赛聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯化合物注射液：取包含20mg的多西他赛的各多西他赛聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯化合物，加0.7ml无水乙醇，加5ml注射用水，置于透析袋中透析12小时，即得多西他赛聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯化合物胶束，加注射用水稀释即得。
细胞培养人乳腺癌细胞株MCF-7，培养液为含5％胎牛血清的RPMI 1640(含100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素)，置于37℃，5％CO2的湿化培养箱中培养传代。同时，向培养液中加入逐渐增加剂量的阿霉素而筛选出耐药细胞株MCF-7/ADM，其培养液为含0.5mg/L阿霉素的5％胎牛血清RPMI 1640。
细胞生长抑制实验采用MTT法，取对数生长期细胞，用胰酶消化成细胞悬液接种于96孔板中，每孔细胞数1×104，加入不同浓度的多西他赛对照品，多西他赛胶束对照品，多西他赛纳米粒对照品和多西他赛聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯化合物注射液，从未加入任何药物的细胞组为对照组，每组设3个复孔，实验重复3次。孵育20h、44h、68h后分别加入MIT，继续孵育4h后离心弃上清液，加入DMSO，再孵育30分钟后震荡，用酶标仪(波长570nm)测定各孔光密度值(D值)。进而计算出5μmoL/L各组细胞生长抑制率，并计算多西他赛对肿瘤细胞的半数抑制率(IC50)。
细胞生长抑制率＝(1-实验组D值/对照组D值)×100％
表2各种多西他赛对多药耐药肿瘤细胞的效果
从上述结果可见，多西他赛聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯化合物对耐药肿瘤细胞的IC50小于其他制剂，表明耐药肿瘤细胞对多西他赛聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯化合物敏感，对肿瘤细胞生长抑制率也大于其他制剂，对肿瘤细胞的多药耐药有抑制作用。
Claims (6)
1.一种能够在水中自组装成胶束的多西他赛聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯化合物，其具有如下的结构：
通式I
其中，D表示如下结构式2所示的多西他赛基团：
结构式2
其中，*表示与通式I中的R连接的直接键；
a和c各自独立地为4～132的整数；b为29～59的整数；
R为-CO-CH2-CH2-CO-或者-CO-CH2-CH2-S-S-CH2-CH2-CO-。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，a和c各自独立地为26～76的整数；b为29～39的整数。
3.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，其该方法包括如下步骤：
a)使氯化亚砜与二硫代二丙酸混合发生酰化反应；
b)向步骤a)的反应产物中加入多西他赛继续进行酯化反应；
c)向步骤b)的反应产物中加入聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，并在催化剂的存在下进行反应，得到通式I所示的化合物；
或者
d)使丁二酸酐、聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯和多西他赛混合进行开环-酯化反应，得到通式I所示的化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，各步中的反应条件如下：
步骤a)反应条件为：30℃水浴；
步骤b)反应条件为：30℃水浴；
步骤c)反应条件为：25℃水浴，所述催化剂为三乙胺；以及
步骤d)反应条件为：25℃水浴。
5.根据权利要求1～2中的任一项权利要求所述的化合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，所述癌症为乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌或胃癌。
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