CN102793678A

CN102793678A - 一种不含吐温的多烯紫杉醇注射剂的制备方法

Info

Publication number: CN102793678A
Application number: CN2011101539843A
Authority: CN
Inventors: 邓世明; 杨先会; 李晓凤; 汤丽昌; 王宁
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-05-26
Filing date: 2011-05-26
Publication date: 2012-11-28
Anticipated expiration: 2031-05-26
Also published as: CN102793678B

Abstract

本发明涉及一种抗肿瘤上市药物改变剂型的制备方法，具体是“一种不含吐温的多烯紫杉醇注射剂的制备方法”，属医药化工技术领域。本发明公开了使用泊洛沙姆407作为多烯紫杉醇的载体，采用熔融法制备前体聚合物胶束，制成粉针剂或注射液，临用前水化或稀释即得稳定澄明的多烯紫杉醇聚合物胶束溶液，改善了多烯紫杉醇溶解度，延长体内滞留时间，避免了使用吐温-80带来的不良反应。

Description

一种不含吐温的多烯紫杉醇注射剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种不含吐温的多烯紫杉醇注射剂的制备方法，属医药化工技术领域。

背景技术

多烯紫杉醇(Docetaxel)是半合成的第二代紫杉烷类抗肿瘤药物，其作用机制是通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用，用于治疗实体瘤如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、胃癌等，单独用药和联合用药均有显著疗效，目前已成为治疗实体瘤的一线药物。但是多烯紫杉醇难溶于水、半衰期短及毒性大，目前临床使用的制剂用吐温-80为增溶剂，同时配有含13％乙醇的溶剂，使用前稀释。但是吐温-80具有溶血、过敏等不良反应，患者需提前服用地塞米松等药物，临床用药不便，用药安全性低，因此避免使用吐温-80的多烯紫杉醇给药系统已成为近年来的研究热点。

泊洛沙姆(Poloxamer)407，又名Pluronic F-127，一种高分子非离子表面活性剂，是聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物，为欧洲和美国药典收载，具有良好的亲水性和增溶作用，可用于静脉注射，体内不被代谢。

利用嵌段共聚物增溶难溶性药物的聚合物胶束的制备方法，常见的有化学反应法、透析法、溶剂挥发法、冻干法等，国内公开专利和文献均有许多有关方面的研究报道，其中包含泊洛沙姆用于增溶多烯紫杉醇的研究报道，如山东大学申请的发明专利(CN 101732234 A，载有多烯紫杉醇的嵌段聚合物胶束冻干制剂的制备方法)、陈戈等研究论文(固体分散体技术改善多烯紫杉醇的体外溶出特性，中国医院药学杂志，P1186，(30)4，2010)等，但是尚未发现与本发明相同的技术方法公开或报道。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的发明人人经过大量研究，研制出一种新的不含吐温的多烯紫杉醇注射剂的制备方法，临床使用时仅需加注射用水或生理盐水溶解多烯紫杉醇粉针剂或稀释多烯紫杉醇注射液，即可得到澄清透明的胶束溶液，用于静脉滴注，避免了使用吐温-80增溶。该方法制备的制剂临床使用方便，稳定性高，毒性小，安全性好。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种不含吐温的多烯紫杉醇注射剂的制备方法，具体步骤如下：

将药用辅料泊洛沙姆407于65～75℃加热熔融，轻微搅拌，加入多烯紫杉醇，搅拌使充分混合溶解，得到澄明熔融液；将多烯紫杉醇已充分溶解的泊洛沙姆407熔融液倾入金属盘中，使迅速冷却固化，再置于真空干燥器内干燥24～48小时；

将干燥好的载有多烯紫杉醇的泊洛沙姆407块状固体粉碎、灭菌，分装即得不含吐温的多烯紫杉醇粉针剂；或者将干燥好的载有多烯紫杉醇的泊洛沙姆407块状固体粉碎，加入适量0.9％生理盐水或注射用水水化，使泊洛沙姆407质量浓度在8～13％，得澄明溶液，过0.22微米微孔滤膜，滤液分装即得不含吐温的多烯紫杉醇注射液；或者将干燥好的载有多烯紫杉醇的泊洛沙姆407块状固体粉碎，加注射用水水化后，加入常规冻干保护剂，如蔗糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖等，过0.22微米微孔滤膜，滤液分装，冷冻干燥，即得不含吐温的多烯紫杉醇冻干粉针剂。

上述向泊洛沙姆407熔融液中加入多烯紫杉醇的步骤中，多烯紫杉醇的加入，既可以将粉末状的多烯紫杉醇直接加入到泊洛沙姆407熔融液中搅拌充分溶解，也可以先加入少量有机溶剂溶解多烯紫杉醇后，再加入到泊洛沙姆407熔融液中搅拌充分混合，直至挥干有机溶剂得澄明熔融液。有机溶剂可以是无水乙醇、丙酮、三氯甲烷或二氯甲烷中的一种。

另外，上述多烯紫杉醇注射剂的制备方法中，加入的多烯紫杉醇，其与泊洛沙姆407的质量比为(2.5～5)∶100。

本发明将固体分散体的制备技术，运用到增溶难溶性药物的前体聚合物胶束的制备方法中。本发明具有以下优点：制备条件温和、所用药用辅料泊洛沙姆407安全无毒、无免疫原性、具良好的生物相容性，在水溶液中自组装形成胶束粒子，包载多烯紫杉醇，增加了多烯紫杉醇的溶解度，延长体内滞留时间，具高渗透性和被动靶向作用等优点。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。

实施例1

称取400mg泊洛沙姆407，于65～75℃加热熔融，轻轻搅拌使气泡消失，加入10mg多烯紫杉醇粉末，搅拌使充分混合溶解，得澄明熔融液；将多烯紫杉醇已充分溶解的泊洛沙姆407熔融液倾入金属盘中，置冰箱使迅速冷却固化，再置于真空干燥器内干燥48小时；收集干燥好的载有多烯紫杉醇的泊洛沙姆407块状物，粉碎、辐照灭菌，分装，每瓶含多烯紫杉醇2mg。使用前，按要求加入注射用0.9％生理盐水水化即得澄明胶束溶液。

实施例2

称取400mg泊洛沙姆407，于65～75℃加热熔融，轻轻搅拌使气泡消失，加入15mg多烯紫杉醇粉末，搅拌使充分混合溶解，得澄明熔融液；将多烯紫杉醇已充分溶解的泊洛沙姆407熔融液倾入金属盘中，置冰箱使迅速冷却固化，再置于真空干燥器内干燥24小时；收集干燥好的载有多烯紫杉醇的泊洛沙姆407块状物，粉碎，然后加入3ml注射用水水化，得澄明溶液，过0.22微米微孔滤膜，滤液分装，即得5mg/ml多烯紫杉醇注射液。临用前按要求加入注射用0.9％生理盐水稀释即得澄明胶束溶液。

实施例3

称取400mg泊洛沙姆407，于65～75℃加热熔融，轻轻搅拌使气泡消失；取20mg多烯紫杉醇粉末，加入0.3ml无水乙醇溶解后，再加入到泊洛沙姆407熔融液中混合搅拌，使无水乙醇完全挥发，得澄明熔融液；将溶有多烯紫杉醇的泊洛沙姆407熔融液倾入金属盘中，置冰箱使迅速冷却固化，再置于干燥器内干燥48小时；将干燥好的载有多烯紫杉醇的泊洛沙姆407块状物粉碎，加入4ml注射用水水化，再加入400mg甘露醇溶解，过0.22微米微孔滤膜，滤液分装冻干，即得5mg/支多烯紫杉醇冻干粉针剂。临用前按要求加入注射用0.9％生理盐水复溶即得澄明胶束溶液。

Claims

1.一种不含吐温的多烯紫杉醇注射剂的制备方法，其特征在于以下步骤：

(1)将药用辅料泊洛沙姆407于65～75℃加热熔融，加入多烯紫杉醇，搅拌使充分混合溶解；

(2)将多烯紫杉醇已充分溶解的泊洛沙姆407熔融液倾入金属盘中，使迅速冷却固化，再置于干燥器内干燥24～48小时；

(3)将干燥的溶有多烯紫杉醇的泊洛沙姆407块状物粉碎、灭菌分装，即得不含吐温的多烯紫杉醇粉针剂。

2.权利要求1所述多烯紫杉醇注射剂的制备方法中，干燥的溶有多烯紫杉醇的泊洛沙姆407块状物粉碎后，其特征在于：可以加入0.9％生理盐水或注射用水水化，得泊洛沙姆407质量浓度为8～13％的澄明溶液，过0.22微米微孔滤膜，滤液分装，即得不含吐温的多烯紫杉醇注射液。

3.权利要求1所述多烯紫杉醇注射剂的制备方法中，干燥的溶有多烯紫杉醇的泊洛沙姆407块状物粉碎后，其特征在于：可以加入注射用水水化，再加入常规冻干保护剂，过0.22微米微孔滤膜，滤液分装冻干，即得不含吐温的多烯紫杉醇冻干粉针剂。

4.权利要求1所述多烯紫杉醇注射剂的制备方法中，加入多烯紫杉醇，其特征在于：多烯紫杉醇可以直接加入到泊洛沙姆407熔融液中搅拌充分溶解，也可以先用少量有机溶剂溶解多烯紫杉醇后，再加入到泊洛沙姆407熔融液中混合搅拌，挥干有机溶剂。有机溶剂可以是无水乙醇、丙酮、三氯甲烷或二氯甲烷中的一种。

5.权利要求1所述多烯紫杉醇注射剂的制备方法中，加入多烯紫杉醇，其特征在于：多烯紫杉醇与泊洛沙姆407的质量比为：(2.5～5)∶100。