CN102274176B - 一种尼莫地平注射液的组合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域。为了增加尼莫地平水中的溶解度，目前国内外市售的尼莫地平注射液中均含有大量有机溶媒，而有机溶媒总量高直接输注时血管刺激性太大，且易引发静脉炎等一系列的不良反应。本发明目的是提供一种尼莫地平注射液的组合物及其制备方法与应用，先将尼莫地平溶解在少量的注射用有机溶媒中制成注射液，再与小容量的乳剂一起构成尼莫地平注射液的组合物，临用时将该组合物中的注射液与小容量的乳剂混合，静脉推注或将该组合物混合液分散在5％葡萄糖或生理盐水等输液中静脉滴注。本发明的注射液组合物具有载药量大、辅料用量少、毒性小、稳定性好、用药方便等优点，临床用药时，无需经过三通阀辅助，也不要担心输注过程中有药物析出，有效地提高了用药安全性。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术，具体涉及一种尼莫地平注射液的组合物及其制备方法与应用。
背景技术
尼莫地平，化学名：(±)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-(1-甲基乙基)-(2-甲氧基乙基)酯，为淡黄色结晶性粉末，不溶于水。属双氢吡啶类钙拮抗剂，容易通过血脑屏障而作用于脑血管及神经细胞，可选择性地作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，增加脑血流量，显著减少血管痉挛引起的缺血性脑损伤，在增加脑血流量的同时又不影响脑代谢。临床用于预防和治疗由于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤以及老年性脑功能损伤、偏头痛、突发性耳聋等。
目前，尼莫地平是治疗缺血性脑损伤的一线用药。文献报道，尼莫地平口服在消化道吸收良好，但由于首过效应大，其生物利用度仅为静脉注射的3％-28％(李延长等.国产尼莫地平制剂的研究进展.河北医药，2001，23(10)：784；Amanda M.Laslo.et al，Subcutaneous administration ofnimodipine improves bioavailability in rabbits，Journal of Neuroscience Methods，2004，139(2)：195)。为了快速有效地治疗或控制疾病的恶化，临床通常采用静脉给药的方式进行治疗。由于尼莫地平水溶性差，故无法直接制备成水溶液。为了增加尼莫地平水中的溶解度，目前国内、外市售的尼莫地平注射液中均含有大量有机溶媒(23.7％乙醇、17％聚乙二醇400)，如尼莫地平注射液的说明书(厂家：浙江一新制药股份有限公司；国药准字号：X20010437；规格：100ml∶20mg)中明确指出处方中添加了超大量的无水乙醇(23.7％)与聚乙二醇400(17％)，以此来解决药物在水中溶解度低的不足。
虽然无水乙醇与聚乙二醇400为相对安全的注射用有机溶媒，且广泛应用于小容量注射液或少量添加在注射液制剂中，但用量不宜过大。而该注射液则为大容量的输液，而并非小容量的针剂，其常用规格为：100ml∶20mg。由于该注射液中有机溶媒的总量高达40.7％，故直接输注时血管刺激性太大，且易引发静脉炎等一系列的不良反应(刘红梅等.地塞米松湿敷预防尼莫地平注射液致静脉炎的研究，护理研究，2006，20(2)：450)。此外，目前国内、外市售尼莫地平注射液不能按常规用5％葡萄糖、或生理盐水稀释后进行静脉滴注，文献报道(王林等.提高尼莫地平在注射液中溶解度的研究[J].广东药学院学报，2005，21(2)：129)，将市售尼莫地平注射液用5％葡萄糖稀释后，1小时就观察到药物结晶析出，故不宜稀释后再静脉滴注给药。为此，在尼莫地平注射液说明书[(厂家：浙江一新制药股份有限公司；国药准字号：X20010437；规格：100ml∶20mg)；(厂家：德国Bayer AG；注册证号：BH20020394；规格：50ml∶10mg)]中的使用方法是将尼莫地平输液经中心静脉插管用输液泵连续静脉输注，并经过三通阀与下列任何一种输液联合输注：5％葡萄糖、0.9％氯化钠、乳酸钠林格氏液、右旋糖酐40或6％羟乙基淀粉，以大致1∶4(尼莫地平注射液：联合输液)的比例同时输注，即采用注射液与输液现混合现滴注的方式给药，且需随时监控输注状态与病人的反应。该输注方式存在较大安全风险，混合比例不易控制，操作过程繁琐且用药成本较高等不足，故在临床上用药的顺应性较差，严重影响该药在治疗缺血性脑损伤疾病的广泛应用。
近年来，人们为了提高尼莫地平注射液临床用药的顺应性，考虑将尼莫地平制备成脂肪乳剂、聚合物胶束、环糊精包合物等制剂。研究表明(王林等.提高尼莫地平在注射液中溶解度的研究[J].广东药学院学报，2005，21(2)：128)，由于尼莫地平为难溶性药物，油中溶解度差，无法直接将其溶解在注射用油中制备成脂肪乳，故在制备过程中将尼莫地平溶解在苯甲醇中，然后与注射用油混合。该研究报道的制剂引入了毒性较大的苯甲醇，导致顾此失彼的结果，依然不是理想的制剂。另外，中国专利申请CN200410022169.3，发明名称为“尼莫地平注射乳剂及其制备方法”与CN200510081668.4，发明名称为“尼莫地平乳注射液及制备方法”涉及的技术方案也正是由于尼莫地平油中溶解度差，导致直接制成乳剂的载药量较低，为确保有效的给药剂量，需输注较大容量的乳剂，会带来一定的副作用。国外有学者(Ghareb M.Soliman，et al.Tailoring the 
of nimodipinedrug delivery using nanocarriers based on A B miktoarm star polymers，Biomaterials，2010，31(32)：8382)为了降低市售尼莫地平注射液局部刺激性研制了尼莫地平聚合物胶束溶液，但该制剂生产周期长(在黑暗中搅拌24小时)，另方面约有20％以上的药物包裹不上去(被0.45微米的微孔滤膜截留掉)，说明该制剂工艺工业化程度差。另外，尼莫地平环糊精包合物，由于环糊精生物相容性差，易产生一系列的变态反应及肾脏毒性，适用性差。为此，急需要研制一种安全的、稳定的以及可按常规输注方式给药的尼莫地平注射液，使其更好地发挥疗效。
发明内容
本发明目的在于针对现有尼莫地平注射液存在的不足，研制一种安全的、稳定的、更好发挥疗效，以及可按常规输注方式给药的尼莫地平注射液的组合物。本发明的另一目的是提供该尼莫地平注射液的组合物的制备方法与应用。
本发明提供了一种尼莫地平注射液的组合物及其制备方法，该组合物由尼莫地平注射液和小容量乳剂组成，其中所述的注射液是将尼莫地平溶解在少量的注射用有机溶媒中制备而成，临用时将该注射液与小容量的乳剂混合得到组合物混合液，将该组合物混合液静脉推注，或将该组合物混合液分散在5％葡萄糖或生理盐水等输液中静脉滴注。(注：小容量的乳剂是相对于乳剂输液而言，乳剂输液如脂肪乳剂有100ml、250ml、500ml等包装规格体积，一般直接滴注，不需用5％葡萄糖或生理盐水进一步稀释)
本发明人在实验中发现当组合物混合后的药物浓度过低，会降低疗效；特别是在与市售注射液在小鼠脑部分布比较试验中意外的发现：当混合后的组合物药物浓度较低时，药物在脑部的分布不及市售注射液，详见实施例24。
为此，本发明特别针对该特性设计了用小容量的乳剂来稀释本发明的注射液，使混合后的组合物单位体积达到相对较高的载药量，从而提高药效。同时，由于乳剂用量少，一定程度上也提高了临床用药的安全性。故本发明的尼莫地平注射液采用少量的注射用有机溶媒与小容量的乳剂是本发明的重要特征。致使本发明的注射液，具有载药量大、辅料用量少、毒性小、稳定性好、用药方便等优点。本发明的注射液临床用药时，无需经过三通阀辅助，也不要担心输注过程中有药物析出，有效地提高了用药安全性。
本发明提供了一种尼莫地平注射液的组合物，该组合物是由尼莫地平注射液和小容量乳剂组成，临用时将尼莫地平注射液和小容量乳剂混合后使用，且混合后的载药量大于0.5毫克/毫升；
其中的尼莫地平注射液为0.1-5毫升，是由尼莫地平、稳定剂、pH值调节剂和注射用溶剂组成，各组分的配比为(以下百分比是指相对于注射液总体积而言的)：
其中的小容量乳剂为1-20毫升。
上述的尼莫地平注射液中，各组分的优选配比为：
上述的稳定剂选自柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸、苹果酸、酒石酸、乙二胺四乙酸三钠、乳酸二钠、维生素E中的一种或一种以上；优选柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、维生素E。
上述的pH值调节剂选自柠檬酸、乳酸、苹果酸、盐酸、醋酸、磷酸、酒石酸中的一种或一种以上；优选柠檬酸、乳酸。
上述的注射用溶剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、无水乙醇、注射用水中的一种或一种以上；优选聚乙二醇400、无水乙醇中的一种或一种以上。
本发明所述的乳剂是一种油水混合的乳化制剂，是注射用油在乳化剂的作用下以液滴状态分散在水中所形成的非均匀分散体系。
本发明所述的小容量乳剂为市售的注射用乳剂产品无菌分装而成或临用时抽取适量市售注射用乳剂使用；也可根据现有技术配制的乳剂产品。所述的乳剂是由注射用油、乳化剂、抗氧剂、等滲调节剂、pH调节剂、注射用水组成。
上述注射用油选自注射用大豆油、注射用辛癸酸甘油三酯中的一种或两种，用量为1-30％克/毫升，优选用量为5-20％克/毫升。
上述乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、泊洛沙姆188的一种或一种以上，其含量为0.5-5％克/毫升。优选的乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂中的一种或一种以上的混合物，含量为1.0-3％克/毫升。
其中所述抗氧剂为生育酚，其含量为0-0.5％克/毫升。优选的含量为0-0.3％克/毫升。
上述等滲调节剂选自甘油。
上述pH调节剂选自氢氧化钠或盐酸，调节pH至5.0-10.0。优选的调节pH至7.0-9.0。
静脉注射用乳剂的制备方法为现有常规技术，如将注射用油、抗氧剂混合，加热至60-80℃，加入乳化剂，搅拌或剪切使乳化剂溶解，得油相；将等渗调节剂、稳定剂加入适量注射用水中，加热至60-80℃搅拌溶解，得水相；将油相和水相在60-80℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5-30分钟，转速为5000-30000转/分钟，得初乳。将初乳进一步乳化，然后用注射用水定容，用pH调节剂调节pH为5.0-10.0，过滤，分装，充氮，封口，消毒，即得。
一般情况下乳剂的制备步骤中包括把乳化剂溶解在注射用油中或把乳化剂溶解在水中。其中初乳进一步乳化是采用高压均质机乳化，压力为5000-25000psi。乳剂的制备步骤中的消毒是采用高压蒸汽灭菌锅灭菌消毒，其中灭菌温度100-121℃，时间8-45分钟。乳剂的制备步骤中的过滤用装置，包括但不限于微孔滤膜、砂滤棒、垂熔漏斗或囊式过滤器。
本发明所述的乳剂，平均粒径为50-500nm，优选100-300nm。
本发明还提供了一种尼莫地平注射液的组合物的制备方法，该方法包括将尼莫地平、稳定剂以及pH值调节剂溶解在注射用溶剂中制备得到尼莫地平注射液。制备步骤如下：
按配方量称取尼莫地平、稳定剂至适量的注射用溶剂中，在25-80℃下加热搅拌或剪切溶解，然后用注射用溶剂定容至全量；用pH值调节剂调节pH值至2-7；加入重量体积百分含量为0.01％-0.5％(克/毫升)的针用活性炭，在25-80℃的加热温度下吸附15-60分钟，然后过滤、分装、消毒、包装，即得尼莫地平注射液。
本发明的尼莫地平注射液，其分装体积可以为：0.1-5ml，优选0.5-2ml。
本发明的尼莫地平注射液，所述的小容量乳剂分装体积可以为1-20ml，优选2-10ml。
本发明还提供了一种尼莫地平注射液的组合物在制备治疗缺血性脑损伤疾病药物中的应用，用药时将尼莫地平注射液的组合物混合后直接静脉推注；或将该组合物混合后加入生理盐水或5％葡萄糖等输液中静脉滴注。
上述尼莫地平注射液的组合物，是将单独包装的1支尼莫地平注射液和1支乳剂，组合包装在同一包装盒中。
本发明的有益效果：本发明的注射液具有载药量大、辅料用量少、毒性小、稳定性好、用药方便等优点。本发明的注射液临床用药时，无需经过三通阀辅助，也不要担心输注过程中有药物析出，有效地提高了用药安全性。尤其是，本发明的注射液采用小容量的乳剂，使组合物药物浓度(单位体积载药量)相对较高。本发明的尼莫地平注射液组合物在提高安全性的前提下保持疗效不变；同时，在实验的给药过程中发现，市售样品在给药时小鼠挣扎与尖叫较严重，说明刺激性较大，且需慢速推注，而本发明的制剂快速推注也无明显反应，充分说明本发明的安全性。本发明的尼莫地平注射液组合物与市售注射液稀释稳定性的比较结果表明，其稳定时间均长达24小时以上，而市售样品的葡萄糖稀释液1小时左右就观察到有针状结晶析出。本发明的尼莫地平注射液大大地提高了临床用药的安全性与方便性。
附图说明
图1是本发明的尼莫地平注射液组合物与市售尼莫地平注射液小鼠脑部分布的比较结果图。
具体实施方式
现结合实施例和附图对本发明作详细描述，但本发明的实施不仅限于此。实施例1：一种尼莫地平注射液的组合物
尼莫地平注射液的制备：
称取尼莫地平4克，加入95克聚乙二醇400中，在60℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用柠檬酸调节pH值为4.50；加入0.2克的针用活性炭，在60℃的温度下吸附30分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装成1ml/支，封口，用高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得尼莫地平注射液。乳剂的制备：
称取注射用辛癸酸甘油三酯100克、大豆油100克，水浴加热至70℃，加入注射用蛋黄磷脂12克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水750毫升，加入甘油22.5克，搅拌使溶解，加热至70℃得水相；将油相和水相在70℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5分钟(转速20000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为9.50，用微孔滤膜过滤，分装成10ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为245nm，pH为8.60。
将以上尼莫地平注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支尼莫地平注射液和1支乳剂，混合，摇匀，加入生理盐水或5％葡萄糖输液中静脉滴注。
实施例2：一种尼莫地平注射液的组合物
尼莫地平注射液的制备：
称取尼莫地平1克，加入76克聚乙二醇400中，在70℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.01克的针用活性炭，在70℃的温度下吸附60分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成2ml/支，封口，用流通蒸汽灭菌锅100℃灭菌30分钟，即得尼莫地平注射液。
乳剂的制备：
称取注射用辛癸酸甘油三酯100克、大豆油100克，水浴加热至80℃，加入注射用大豆磷脂12克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水700毫升，加入甘油22.5克，搅拌使溶解，加热至80℃得水相；将油相和水相在80℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5分钟(转速15000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力25000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为9.10，用微孔滤膜过滤，分装成20ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为123nm，pH为7.54。
将以上尼莫地平注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支尼莫地平注射液和1支乳剂，混合，摇匀，加入生理盐水或5％葡萄糖输液中静脉滴注。
实施例3：一种尼莫地平注射液的组合物
尼莫地平注射液的制备：
称取尼莫地平5克，加入80克聚乙二醇400中，在80℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用盐酸调节pH值为3.5；加入0.1克的针用活性炭，在80℃的温度下吸附45分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成1ml/支，封口，用高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得尼莫地平注射液。
乳剂的制备：
称取注射用辛癸酸甘油三酯50克、大豆油50克，水浴加热至65℃，加入注射用蛋黄磷脂30克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水800毫升，加入甘油26克，搅拌使溶解，加热至65℃得水相；将油相和水相在60℃温度下混合，用剪切乳化器乳化10分钟(转速8000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力10000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为9.0，用砂滤棒过滤，分装成10ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅119℃灭菌19分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为100nm，pH为8.3。
将以上尼莫地平注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支尼莫地平注射液和1支乳剂，混合，摇匀，加入生理盐水或5％葡萄糖输液中静脉滴注。
实施例4：一种尼莫地平注射液的组合物
尼莫地平注射液的制备：
称取尼莫地平10克、柠檬酸0.5克，加入80克聚乙二醇400中，在70℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用柠檬酸与乳酸调节pH值为2.0；加入0.2克的针用活性炭，在70℃的温度下吸附35分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装成1ml/支，封口，用流通蒸汽灭菌锅100℃灭菌45分钟，即得尼莫地平注射液。
乳剂的制备：
称取注射用大豆油100克、生育酚0.3克，水浴加热至75℃，加入注射用蛋黄磷脂12克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水800毫升，加入甘油25克，搅拌使溶解，加热至75℃得水相；将油相和水相在75℃温度下混合，用剪切乳化器乳化10分钟(转速5000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为8.72，用砂滤棒过滤，分装成10ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为107nm，pH为7.51。
将以上尼莫地平注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支尼莫地平注射液和1支乳剂，混合，摇匀，加入生理盐水或5％葡萄糖输液中静脉滴注。
实施例5：一种尼莫地平注射液的组合物
尼莫地平注射液的制备：
称取尼莫地平20克、乙二胺四乙酸二钠0.5克，加入80克聚乙二醇400中，在70℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用乳酸调节pH值为4.0；加入0.2克的针用活性炭，在70℃的温度下吸附35分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装成0.1ml/支，封口，用流通蒸汽灭菌锅100℃灭菌45分钟，即得尼莫地平注射液。
乳剂的制备：
称取注射用辛癸酸甘油三酯150克、大豆油150克、生育酚5.0，水浴加热至75℃，加入注射用蛋黄磷脂45克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水550毫升，加入甘油20克、5克泊洛沙姆188，搅拌使溶解，加热至75℃得水相；将油相和水相在75℃温度下混合，用剪切乳化器乳化30分钟(转速30000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力5000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为7.0，用砂滤棒过滤，分装成20ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为500nm，pH为6.0。
将以上尼莫地平注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支尼莫地平注射液和1支乳剂，混合，摇匀，静脉推注。
实施例6：一种尼莫地平注射液的组合物
尼莫地平注射液的制备：
称取尼莫地平15克、乙二胺四乙酸1.5克、维生素E1.5克，加入80克聚乙二醇400中，在55℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用酒石酸调节pH值为3.0；加入0.5克的针用活性炭，在55℃的温度下吸附15分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装成0.2ml/支，封口，用旋转高压灭菌锅115℃灭菌60分钟，即得尼莫地平注射液。
乳剂的制备：
称取注射用大豆油150克、生育酚3克，水浴加热至60℃，加入注射用蛋黄磷脂15克、注射用大豆磷脂15克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水700毫升，加入甘油22克、2克泊洛沙姆188，搅拌使溶解，加热至60℃得水相；将油相和水相在60℃温度下混合，用剪切乳化器乳化15分钟(转速15000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，用盐酸溶液调节其pH为5.0，用垂熔漏斗过滤，分装成15ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115℃灭菌45分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为180nm，pH为6.0。
将以上尼莫地平注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支尼莫地平注射液和1支乳剂，混合，摇匀，加入生理盐水或5％葡萄糖输液中静脉滴注。
实施例7：一种尼莫地平注射液的组合物
尼莫地平注射液的制备：
称取尼莫地平2克，加入无水乙醇70克和15克聚乙二醇400的混合液中，在25℃下搅拌溶解，然后用无水乙醇定容至100毫升；用盐酸调节pH值为2.5；加入0.4克的针用活性炭，在25℃的温度下吸附60分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成0.5ml/支，封口，用高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得尼莫地平注射液。
乳剂的制备：
称取注射用大豆油100克，水浴加热至70℃，加入注射用蛋黄磷脂20克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水700毫升，加入甘油25克，搅拌使溶解，加热至70℃得水相；将油相和水相在70℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5分钟(转速10000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力15000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为9.0，用垂熔漏斗过滤，分装成5ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为150nm，pH为8.5。
将以上尼莫地平注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支尼莫地平注射液和1支乳剂，混合，摇匀，加入生理盐水或5％葡萄糖输液中静脉滴注。
实施例8：一种尼莫地平注射液的组合物
尼莫地平注射液的制备：
称取尼莫地平8克、酒石酸0.2克，加入80克聚乙二醇400溶液中，在50℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用柠檬酸调节pH值为6.0；加入0.3克的针用活性炭，在50℃的温度下吸附20分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成0.5ml/支，封口，用高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得尼莫地平注射液。
乳剂的制备：
称取注射用大豆油200克，水浴加热至60℃，加入注射用蛋黄磷脂30克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水650毫升，加入甘油23克，搅拌使溶解，加热至60℃得水相；将油相和水相在60℃温度下混合，用剪切乳化器乳化12分钟(转速15000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力18000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为8.5，用微孔滤膜过滤，分装成10ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115℃灭菌30分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为300nm，pH为8.1。
将以上尼莫地平注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支尼莫地平注射液和1支乳剂，混合，摇匀，静脉推注。
实施例9：一种尼莫地平注射液的组合物
尼莫地平注射液的制备：
称取尼莫地平5克、乙二胺四乙酸三钠0.5克、维生素E0.5克、苹果酸2.0克，加入20克聚乙二醇600、30克丙二醇、40克聚乙二醇400的混合液中，在50℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用磷酸调节pH值为4.5；加入0.3克的针用活性炭，在50℃的温度下吸附20分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成0.8ml/支，用高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得尼莫地平注射液。
乳剂的制备：
称取注射用大豆油200克，水浴加热至60℃，加入注射用蛋黄磷脂30克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水650毫升，加入甘油23克，搅拌使溶解，加热至60℃得水相；将油相和水相在60℃温度下混合，用剪切乳化器乳化12分钟(转速15000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力18000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为8.5，用微孔滤膜过滤，分装成18ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115℃灭菌30分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为252nm，pH为8.1。
将以上尼莫地平注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支尼莫地平注射液和1支乳剂，混合，摇匀，静脉推注。
实施例10：一种尼莫地平注射液的组合物
尼莫地平注射液的制备：
称取尼莫地平10克、乙二胺四乙酸二钠0.1克，加入聚乙二醇400中，在70℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用乳酸调节pH值为3.0；加入0.1克的针用活性炭，在70℃的温度下吸附45分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成0.5ml/支，封口，用高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得尼莫地平注射液。
乳剂的制备：
称取注射用大豆油50克，水浴加热至60℃，加入注射用蛋黄磷脂5克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水900毫升，加入甘油30克，搅拌使溶解，加热至60℃得水相；将油相和水相在60℃温度下混合，用剪切乳化器乳化10分钟(转速5000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力15000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为10.0，用微孔滤膜过滤，分装成5ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为75nm，pH为8.76。
将以上尼莫地平注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支尼莫地平注射液和1支乳剂，混合，摇匀，加入生理盐水或5％葡萄糖输液中静脉滴注。
实施例11：一种尼莫地平注射液的组合物
尼莫地平注射液的制备：
称取尼莫地平10克、柠檬酸0.5克，加入90克聚乙二醇400中，在65℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.1克的针用活性炭，在65℃的温度下吸附45分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装成1ml/支，封口，用高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得尼莫地平注射液。
乳剂的制备：
称取注射用大豆油100克，水浴加热至75℃，加入注射用大豆磷脂12克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水800毫升，加入甘油22克，搅拌使溶解，加热至75℃得水相；将油相和水相在75℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5分钟(转速10000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为9.45，用微孔滤膜过滤，分装成10ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为110nm，pH为8.44。
将以上尼莫地平注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支尼莫地平注射液和1支乳剂，混合，摇匀，加入生理盐水或5％葡萄糖输液中静脉滴注。
实施例12：一种尼莫地平注射液的组合物
尼莫地平注射液的制备：
称取尼莫地平4克、柠檬酸0.5克，加入95克聚乙二醇400中，在70℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.1克的针用活性炭，在70℃的温度下吸附45分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装成2ml/支，封口，用高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得尼莫地平注射液。
乳剂的制备：
称取注射用辛癸酸甘油三酯25克、注射用大豆油25克，水浴加热至80℃，加入注射用蛋黄磷脂12克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水850毫升，加入甘油28克，搅拌使溶解，加热至80℃得水相；将油相和水相在80℃温度下混合，用剪切乳化器乳化6分钟(转速25000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力25000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为8.88，用囊式过滤器过滤，分装成20ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为50nm，pH为8.04。
将以上尼莫地平注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支尼莫地平注射液和1支乳剂，混合，摇匀，加入生理盐水或5％葡萄糖输液中静脉滴注。
实施例13：一种尼莫地平注射液的组合物
尼莫地平注射液的制备：
称取尼莫地平6克，加入无水乙醇20克、70克聚乙二醇400的混合液中，在70℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.2克的针用活性炭，在70℃的温度下吸附30分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成0.5ml/支，封口，用高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得尼莫地平注射液。
乳剂的制备：
称取注射用辛癸酸甘油三酯50克、注射用大豆油50克，水浴加热至60℃，加入注射用蛋黄磷脂10克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水800毫升，加入甘油25克，搅拌使溶解，加热至60℃得水相；将油相和水相在60℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5分钟(转速20000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力10000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为7.53，用囊式过滤器过滤，分装成10ml/支，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为240nm，pH为6.50。
将以上尼莫地平注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支尼莫地平注射液和1支乳剂，混合，摇匀，静脉推注。实施例14：一种尼莫地平注射液的组合物
尼莫地平注射液的制备：
称取尼莫地平6克，加入无水乙醇40克、45克聚乙二醇400的混合液中，在30℃下搅拌溶解，然后用无水乙醇定容至100毫升；用苹果酸调节pH值为6.5；加入0.4克的针用活性炭，在30℃的温度下吸附60分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装成1ml/支，封口，用高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得尼莫地平注射液。
选用市售乳剂：
[种类]：20％中/长链脂肪乳注射液
[生产厂家]：广州百特侨光医疗用品有限公司
在使用时，抽取该乳剂10ml，与1支尼莫地平注射液混合，摇匀，加入生理盐水或5％葡萄糖输液中静脉滴注。
实施例15：一种尼莫地平注射液的组合物
尼莫地平注射液的制备：
称取尼莫地平8克、乳酸0.5克，加入85克聚乙二醇200中，在55℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇200定容至100毫升；加入0.05克的针用活性炭，在55℃的温度下吸附20分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装成0.5ml/支，封口，用旋转高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得尼莫地平注射液。
选用市售乳剂：
[种类]：30％脂肪乳注射液
[生产厂家]：华瑞制药有限公司
将该乳剂无菌分装成5ml/支。
将以上尼莫地平注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支尼莫地平注射液和1支乳剂，混合，摇匀，加入生理盐水或5％葡萄糖输液中静脉滴注。
实施例16：一种尼莫地平注射液的组合物
尼莫地平注射液的制备：
称取尼莫地平5克、乳酸0.5克，加入90克聚乙二醇400中，在60℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.1克的针用活性炭，在60℃的温度下吸附30分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成0.2ml/支，封口，用旋转高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得尼莫地平注射液。
选用市售乳剂：
[种类]：20％中/长链脂肪乳注射液
[生产厂家]：广州百特侨光医疗用品有限公司
将该乳剂无菌分装成2ml/支。
将以上尼莫地平注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支尼莫地平注射液和1支乳剂，混合，摇匀，加入生理盐水或5％葡萄糖输液中静脉滴注。
实施例17：一种尼莫地平注射液的组合物
尼莫地平注射液的制备：
称取尼莫地平10克、柠檬酸0.5克，加入85克聚乙二醇400中，在60℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.3克的针用活性炭，在60℃的温度下吸附30分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成0.1ml/支，封口，用旋转高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得尼莫地平注射液。
选用市售乳剂：
[种类]：20％中/长链脂肪乳注射液
[生产厂家]：广州百特侨光医疗用品有限公司
在使用时，抽取该乳剂1ml，与1支尼莫地平注射液混合，摇匀，加入生理盐水或5％葡萄糖输液中静脉滴注。
实施例18：一种尼莫地平注射液的组合物
尼莫地平注射液的制备：
称取尼莫地平20克、乙二胺四乙酸二钠0.3克，加入无水乙醇20克、40克聚乙二醇400的混合液中，在60℃下搅拌溶解，然后用无水乙醇定容至100毫升；用醋酸与调节pH值为3.5；加入0.1克的针用活性炭，在60℃的温度下吸附30分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成0.5ml/支，封口，用旋转高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得尼莫地平注射液。
选用市售乳剂：
[种类]：20％脂肪乳注射液
[生产厂家]：四川科伦药业股份有限公司
在使用时，抽取该乳剂10ml，与1支尼莫地平注射液混合，摇匀，静脉推注。
实施例19：一种尼莫地平注射液的组合物
尼莫地平注射液的制备：
称取尼莫地平1克、柠檬酸2克，加入70克聚乙二醇400中，在70℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.1克的针用活性炭，在70℃的温度下吸附60分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装成5ml/支，封口，用高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得尼莫地平注射液。
选用市售乳剂：
[种类]：20％脂肪乳注射液
[生产厂家]：浙江康莱特药业有限公司
在使用时，抽取该乳剂20ml，与1支尼莫地平注射液混合，摇匀，加入生理盐水或5％葡萄糖输液中静脉滴注。
实施例20：一种尼莫地平注射液的组合物
尼莫地平注射液的制备：
称取尼莫地平4克、维生素E 0.05克，加入90克聚乙二醇400中，在70℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.1克的针用活性炭，在70℃的温度下吸附60分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装成3ml/支，封口，用高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得尼莫地平注射液。
选用市售乳剂：
[种类]：20％脂肪乳注射液
[生产厂家]：西安力邦制药有限公司
将该乳剂无菌分装成20ml/支。
将以上尼莫地平注射液和乳剂各取1支组合包装在同一个大的包装盒中。
在使用时，取1支尼莫地平注射液和1支乳剂，混合，摇匀，加入生理盐水或5％葡萄糖输液中静脉滴注。
实施例21：一种尼莫地平注射液的组合物
尼莫地平注射液的制备：
称取尼莫地平6克、维生素E 0.05克，加入90克聚乙二醇400中，在70℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.1克的针用活性炭，在70℃的温度下吸附60分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装成1ml/支，封口，用高压灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得尼莫地平注射液。
选用市售乳剂：
[种类]：20％脂肪乳注射液
[生产厂家]：德国贝朗医疗股份公司
在使用时，抽取该乳剂10ml，与1支尼莫地平注射液混合，摇匀，加入生理盐水或5％葡萄糖输液中静脉滴注。
实施例22：一种尼莫地平注射液的组合物
尼莫地平注射液的制备：
称取尼莫地平4克，加入90克聚乙二醇400中，在70℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.2克的针用活性炭，在70℃的温度下吸附30分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装成1ml/支，封口，用高压灭菌锅115℃灭菌30分钟，即得尼莫地平注射液。
选用市售乳剂：
[种类]：20％脂肪乳注射液
[生产厂家]：华瑞制药有限公司
在使用时，抽取该乳剂10ml，与1支尼莫地平注射液混合，摇匀，加入生理盐水或5％葡萄糖输液中静脉滴注。
实施例23：一种尼莫地平注射液的组合物
尼莫地平注射液的制备：
称取尼莫地平5克、柠檬酸2克，加入80克聚乙二醇300中，在60℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇300定容至100毫升；加入0.2克的针用活性炭，在60℃的温度下吸附30分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装0.2ml/支，封口，用高压灭菌锅115℃灭菌30分钟，即得尼莫地平注射液。
选用市售乳剂：
[种类]：30％脂肪乳注射液
[生产厂家]：华瑞制药有限公司
在使用时，抽取该乳剂5ml，与1支尼莫地平注射液混合，摇匀，静脉推注。
实施例24：本发明的尼莫地平注射液的组合物与市售注射液小鼠脑组织分布的比较
1.试验目的
尼莫地平主要治疗缺血性脑损伤，故静脉给药后需在脑组织中有较高的药物分布，方可达到治疗目的。本实验的目的是评价本发明的尼莫地平注射液组合物与目前市售尼莫地平注射液在小鼠脑组织中的分布情况。
2.样品配制
【市售】：
厂家：浙江一新制药股份有限公司；
国药准字号：X20010437；
规格：100ml∶20mg
按说明书中稀释比例将该注射液用5％的葡萄糖输液稀释成0.04mg/ml，得市售对照给药样品。为了避免药物析出，需现配现用。
【自制】：
取实施例1所制备的注射液与乳剂适量，混合，分别使得到组合物的浓度为0.1mg/ml与0.5mg/ml，分别记为样品1、样品2；随意取实施例1、实施例2、实施例18所制备的组合物混合液(浓度分别为：3.6mg/ml、0.9mg/ml、9.5mg/ml)，分别记为样品3、样品4、样品5。给药时，分别用5％葡糖糖输液将样品1-5稀释成与市售一样的给药浓度，即0.04mg/ml。
3.剂量
按2mg/kg的剂量，静脉注射给药。
4.试验方法
将小鼠分为市售对照组与样品1、样品2、样品3、样品4、样品5自制供试组，共6组，每组24只。给药后每组分别于2min、10min、30min、90min的时间点各处死6只，剥离脑组织，分别进行组织处理。用高效液相色谱仪进行含量测定，并记录峰面积，实验结果如图1、表1所示。
表1：6组样品各个时间点所对应样品的峰面积
| 组别 | 组合物浓度 | 2min | 10min | 30min | 90min |
| 样品1 | 0.1mg/ml | 20.2 | 7.1 | 3 | 未检出 |
| 样品2 | 0.5mg/ml | 60 | 20.2 | 6.4 | 未检出 |
| 样品3 | 3.6mg/ml | 84 | 28.4 | 10 | 4.1 |
| 样品4 | 0.9mg/ml | 79.8 | 26.1 | 8.3 | 3.3 |
| 样品5 | 9.5mg/ml | 82.7 | 27.9 | 8.4 | 2.7 |
| 市售 | / | 85.3 | 29.7 | 9.5 | 3.1 |
5.结果
试验结果得出，当组合物的浓度较低时(如样品1、样品2)，药物在脑部的分布明显低于市售组与高浓度的组合物组(如样品3、样品4、样品5)；而本发明的组合物在脑组织中的分布与市售注射液相当(如样品3、样品4、样品5)。进一步说明，本发明的注射液采用小容量的乳剂，使组合物药物浓度(单位体积载药量)相对较高是本发明的重要特征。
本实验说明，本发明的尼莫地平注射液的组合物在提高安全性的前期下保持疗效不变；在实验的给药过程中发现，市售样品在给药时小鼠挣扎与尖叫较严重，说明刺激性较大，且需慢速推注，而本发明的制剂快速推注也无明显反应，充分说明本制剂的安全性。
实施例25本发明的尼莫地平注射液的组合物与市售注射液稀释稳定性的比较
取实施例1、实施例2、实施例18所制备的组合物，用5％葡糖糖稀释成含尼莫地平0.04mg/ml的稀释液，室温下放置，用高效液相色谱仪测定随时间变化各时间的药物含量。结果表明，其稳定时间均长达24小时以上，而市售样品的葡萄糖稀释液1小时左右就观察到有针状结晶析出。
该实验进一步说明，本发明的尼莫地平注射液的组合物与市售相比，具有实质性的优势与显著的特点。大大地提高了临床用药的安全性与方便性。
Claims (11)
1.一种尼莫地平注射液的组合物，其特征在于，该组合物由尼莫地平注射液和小容量乳剂组成，临用时将尼莫地平注射液和小容量乳剂混合后使用，且混合后的载药量大于0.5毫克/毫升；
其中的尼莫地平注射液为0.1-5毫升，是由尼莫地平、含或不含稳定剂、pH值调节剂和注射用溶剂组成，各组分的配比为：
所述的注射用溶剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、无水乙醇或注射用水中的一种以上；
其中的小容量乳剂为1-20毫升，所述的小容量乳剂为根据以下方法配制的乳剂产品：
将注射用油、抗氧剂混合，加热至60－80℃，加入乳化剂，搅拌或剪切使乳化剂溶解，得油相；将等渗调节剂、稳定剂加入适量注射用水中，加热至60－80℃搅拌溶解，得水相；将油相和水相在60－80℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5－30分钟，转速为5000-30000转/分钟，得初乳；将初乳进一步乳化，然后用注射用水定容，用pH调节剂调节pH为5.0－10.0，过滤，分装，充氮，封口，消毒，即得。
2.根据权利要求1所述的尼莫地平注射液的组合物，其特征在于所述的尼莫地平注射液，各组分的配比为：
3.根据权利要求1所述的尼莫地平注射液的组合物，其特征在于尼莫地平注射液为0.5-2毫升。
4.根据权利要求1所述的尼莫地平注射液的组合物，其特征在于所述的小容量乳剂为2-10毫升。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的尼莫地平注射液的组合物，其特征在于所述的稳定剂选自柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸、苹果酸、酒石酸、乙二胺四乙酸三钠、乳酸二钠或维生素E中的一种以上。
6.根据权利要求1、2、3或4所述的尼莫地平注射液的组合物，其特征在于所述的pH值调节剂选自柠檬酸、乳酸、苹果酸、盐酸、醋酸、磷酸或酒石酸中的一种以上。
7.根据权利要求1、2、3或4所述的尼莫地平注射液的组合物，其特征在于其中所述的小容量乳剂平均粒径为50—500nm。
8.根据权利要求1、2、3或4所述的尼莫地平注射液的组合物，其特征在于其中所述的小容量乳剂平均粒径为100-300nm。
9.一种如权利要求1所述的尼莫地平注射液的组合物的制备方法，特征在于，该方法包括如下步骤制备尼莫地平注射液：按配方量称取尼莫地平、稳定剂至适量的注射用溶剂中，在25－80℃下加热搅拌或剪切溶解，然后用注射用溶剂定容至全量；用pH值调节剂调节pH值至2-7；加入重量体积百分含量为0.01％－0.5％克/毫升的针用活性炭，在25－80℃的加热温度下吸附15－60分钟，然后过滤、分装、消毒、包装，得到尼莫地平注射液。
10.一种如权利要求1所述的尼莫地平注射液的组合物在制备治疗缺血性脑损伤疾病药物中的应用，其特征在于，用药时将尼莫地平注射液的组合物混合后直接静脉推注；或将该组合物混合后加入生理盐水或5%葡萄糖等输液中静脉滴注。
11.一种如权利要求1所述的尼莫地平注射液的组合物在制备治疗缺血性脑损伤疾病药物中的应用，其特征在于，将单独包装的1支尼莫地平注射液和1支乳剂，组合包装在同一包装盒中。
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| CN102525922A (zh) * | 2012-02-15 | 2012-07-04 | 上海天氏利医药科技有限公司 | 一种丁酸氯维地平静脉注射给药系统及其制备方法 |
| US9399019B2 (en) | 2012-05-09 | 2016-07-26 | Evonik Corporation | Polymorph compositions, methods of making, and uses thereof |
| CN105796490B (zh) * | 2016-04-01 | 2019-12-10 | 广东药科大学 | 一种含氨基酸的尼莫地平注射液组合物及其制备方法 |
| CN113509434A (zh) * | 2021-04-26 | 2021-10-19 | 广东金城金素制药有限公司 | 尼莫地平口服溶液、其制备方法和应用 |
| JP7353453B1 (ja) * | 2022-10-31 | 2023-09-29 | キユーピー株式会社 | エマルジョン、及びその製造方法 |
| CN116898801B (zh) * | 2023-06-20 | 2024-08-16 | 济南大学 | 一种尼莫地平胶束组合物制备方法及其产品 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101199522A (zh) * | 2006-12-15 | 2008-06-18 | 重庆药友制药有限责任公司 | 注射用尼莫地平冻干乳剂及其制备方法 |
| CN101416963A (zh) * | 2008-12-02 | 2009-04-29 | 沈阳万爱普利德医药科技有限公司 | 注射用尼莫地平冻干亚微乳剂及其制备方法 |
-
2011
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101199522A (zh) * | 2006-12-15 | 2008-06-18 | 重庆药友制药有限责任公司 | 注射用尼莫地平冻干乳剂及其制备方法 |
| CN101416963A (zh) * | 2008-12-02 | 2009-04-29 | 沈阳万爱普利德医药科技有限公司 | 注射用尼莫地平冻干亚微乳剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 何仲贵.尼莫地平注射液.《药物制剂注解》.人民卫生出版社,2009,第442-443页. * |
Also Published As
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