EA018203B1 - Композиция пролонгированного высвобождения, содержащая памоат пасиреотида в микрочастицах с полимерной матрицей, способ получения микрочастиц и способ лечения - Google Patents
Композиция пролонгированного высвобождения, содержащая памоат пасиреотида в микрочастицах с полимерной матрицей, способ получения микрочастиц и способ лечения Download PDFInfo
- Publication number
- EA018203B1 EA018203B1 EA200901523A EA200901523A EA018203B1 EA 018203 B1 EA018203 B1 EA 018203B1 EA 200901523 A EA200901523 A EA 200901523A EA 200901523 A EA200901523 A EA 200901523A EA 018203 B1 EA018203 B1 EA 018203B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- microparticles
- polymer
- lactide
- glycolide
- methylene chloride
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 88
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 15
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229960002570 pasireotide pamoate Drugs 0.000 claims abstract 4
- HSXBEUMRBMAVDP-QKXVGOHISA-N [(3s,6s,9s,12r,15s,18s,20r)-9-(4-aminobutyl)-3-benzyl-12-(1h-indol-3-ylmethyl)-2,5,8,11,14,17-hexaoxo-15-phenyl-6-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]-1,4,7,10,13,16-hexazabicyclo[16.3.0]henicosan-20-yl] n-(2-aminoethyl)carbamate;4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphtha Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@H]1C(=O)N2C[C@@H](C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCN)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NCCN)C1=CC=CC=C1 HSXBEUMRBMAVDP-QKXVGOHISA-N 0.000 claims abstract 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 34
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 24
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 17
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 10
- 229920005605 branched copolymer Polymers 0.000 claims description 10
- 229920005684 linear copolymer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 claims description 8
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 4
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 50
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 12
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 12
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 11
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 8
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 5
- 150000003077 polyols Chemical group 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 3
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 3
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 2
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003006 anti-agglomeration agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000029483 Acquired immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006784 Cutaneous Fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008081 Intestinal Fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920003078 Povidone K 12 Polymers 0.000 description 1
- 229920003079 Povidone K 17 Polymers 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000013926 blood microparticle formation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000018821 hormone-resistant prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000910 hyperinsulinemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 1
- 229960005415 pasireotide Drugs 0.000 description 1
- 108700017947 pasireotide Proteins 0.000 description 1
- VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N pasireotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2C[C@@H](C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCN)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NCCN)C1=CC=CC=C1 VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
В изобретении описана фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения, включающая улучшенные микрочастицы с полимерной матрицей, содержащие памоат пасиреотида в качестве активного компонента, и способ лечения с использованием указанной композиции. Представлен также способ приготовления микрочастиц, а также набор, включающий упомянутые микрочастицы.
Description
Настоящее изобретение относится к улучшенным микрочастицам, содержащим аналог соматостатина, к способу приготовления указанных микрочастиц и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Предпочтительный аналог соматостатина, предлагаемый в настоящем изобретении, представляет собой соединение А формулы
также обладающее названием цикло|{4-(НН2-С2Н-гНН-СО-О-)Рго;-Р1щ-ОТгр-Еу5-Туг(4-В/1)-Р11с|. или пасиреотид, а также его диастереоизомеры и смеси в свободной форме, в форме соли или комплекса или в защищенной форме. Рйд обозначает -НН-СН(С6Н5)-СО- и Βζΐ обозначает бензил.
Предпочтительными солями соединения А являются лактат, аспартат, бензоат, сукцинат и памоат, включая одно- и двузамещенные соли, более предпочтительно двузамещенный аспартат и однозамещенный памоат, наиболее предпочтительно однозамещенный памоат.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, можно получить по обычным методикам. Соединение А и его синтез подробно описаны, например, в \УО 02/10192, содержание которого включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
В \УО 05/046645, содержание которого включено в настоящее изобретение в качестве ссылки, показано, что введение микрочастиц, содержащих аналог соматостатина, например, соединения А, например, включенного в биологически совместимый фармакологически приемлемый полимер, суспендированный в подходящем разбавителе, приводит к высвобождению всего или в основном всего активного средства в течение длительного периода времени, например в течение от нескольких недель до 6 месяцев, предпочтительно в течение не менее 4 недель.
Однако препараты микрочастиц соединения А, описанные в \УО 05/046645, иногда обладают менее благоприятным фармакокинетическим профилем высвобождения активного ингредиента (лекарственного средства). Длительность воздействия иногда неудовлетворительна, т.е. недостаточно длительна.
Однако относительно особенно значительное начальное высвобождение лекарственного средства в первый день (дни) после введения (скачок высвобождения лекарственного средства) может привести к затруднениям, таким как, например, нежелательные побочные эффекты, включая, например, тошноту или временное слишком высокое содержание глюкозы в крови. Этот скачок высвобождения лекарственного средства в еще большей степени относится к повторяющемуся введению, когда содержание лекарственного средства в плазме достигает стабильно высокого значения.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что при сохранении неизменного общего состава препарата, но с изменением концентрации лекарственного средства в полимере во время приготовления микрочастиц, содержащих соединение А, получаются микрочастицы, обладающие улучшенными характеристиками.
Фармацевтические композиции, содержащие эти новые микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются меньшим начальным высвобождением активного ингредиента и/или большей длительностью воздействия, и/или благоприятным фармакокинетическим профилем высвобождения, в особенности при повторяющемся введении, по сравнению с фармацевтическими композициями, содержащими микрочастицы, описанными в \УО 05/046645.
Улучшенные характеристики фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, можно, например, документировать на основании результатов, полученных при клинических исследованиях на людях.
На чертеже сопоставлены профили высвобождения соединения А у здоровых добровольцев после введения одной дозы, равной 40 мг, соединения А в микрочастицах, соответствующей примеру 1 или соответствующей сравнительному примеру (пример 8 в \УО 05/046645). Микрочастицы суспендировали в разбавителе Ό и вводили внутримышечно (ВМ). Периодически отбирали пробы крови и содержание в плазме соединения А определяли с помощью радиоиммунологического анализа (РИА). Полученные результаты свидетельствуют о значительном уменьшении скачка высвобождения лекарственного средства на профилях высвобождения микрочастиц, предлагаемых в настоящем изобретении, по сравнению с фармакокинетическим профилем микрочастиц, соответствующих сравнительному примеру.
Улучшенные характеристики фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, также можно, например, определить с помощью экспериментов ίη νίνο на кроликах. Результаты,
- 1 018203 полученные на кроликах, можно легко и надежно перенести на соответствующую ситуацию для людей, поскольку фармакологические профили соединения А для кроликов и для людей очень сходны.
Профиль высвобождения фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, после однократного введения кроликам можно подытожить следующим образом.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей микрочастицы в полимерной матрице, содержащей один или большее количество биологически разлагающихся полимеров и памоат соединения А в качестве активного ингредиента, в которой максимальная концентрация в плазме (скачок) активного ингредиента у кроликов в течение первых 24 ч после введения 4 мг/кг составляет менее 15, предпочтительно 12 или 10 нг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат микрочастицы в полимерной матрице, содержащей один или большее количество биологически разлагающихся полимеров и памоат соединения А в качестве активного ингредиента.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей микрочастицы в полимерной матрице, содержащей один или большее количество биологически разлагающихся полимеров и памоат соединения А в качестве активного ингредиента, в то время как у кроликов отношение максимальной концентрации в плазме (скачка) активного ингредиента в течение первых 24 ч после введения к минимальной концентрации в плазме активного ингредиента между днями 2 и 10 после введения составляет менее 5 или менее 4. Еще более предпочтительным является отношение максимальной концентрации в плазме (скачка) активного ингредиента в течение первых 24 ч после введения к минимальной концентрации в плазме активного ингредиента между днями 2 и 10 после введения, составляющее менее 3,7 или предпочтительно менее 3,6.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей микрочастицы в полимерной матрице, содержащей один или большее количество биологически разлагающихся полимеров и памоат соединения А в качестве активного ингредиента, в то время как у кроликов максимальная концентрация в плазме (1тах) соединения А устанавливается не ранее 12 дня после введения.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей микрочастицы в полимерной матрице, содержащей один или большее количество биологически разлагающихся полимеров и памоат соединения А в качестве активного ингредиента, в то время как у кроликов концентрация в плазме соединения А составляет более 2 нг/мл между днем 2 и днем 35 после введения.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей микрочастицы в полимерной матрице, содержащей один или большее количество биологически разлагающихся полимеров и памоат соединения А в качестве активного ингредиента, в которой активный ингредиент соединение А высвобождается в течение не менее 4 недель.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтическому препарату-депо, содержащему микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении.
Скачок высвобождения соединения А альтернативно или дополнительно можно определить с помощью исследования растворения ίη νίΐτο, например, как описано в примере 4 настоящего изобретения. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей микрочастицы в полимерной матрице, содержащей один или большее количество биологически разлагающихся полимеров и соединение А памоат в качестве активного ингредиента, в которой скачок, измеряемый, как выраженное в % содержание соединения А через 24 ч, составляет менее 1,2%, менее 1,0%, менее 0,9% или менее 0,8%. Скачок, измеряемый как выраженное в % содержание соединения А через 24 ч, предпочтительно составляет от 0,5 до 1,2% или от 0,6 до 1,0%.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, поддающегося лечению соединением А у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение пациенту дозированной формы, предназначенной для парентерального введения памоата соединения А, указанная дозированная форма содержит микрочастицы, описанные в настоящем изобретении, где указанная дозированная форма высвобождает соединение А у кроликов, так что максимальная концентрация в плазме (скачок) активного ингредиента у кроликов в течение первых 24 ч после введения 4 мг/кг составляет менее 15, предпочтительно - 12 или 10 нг/мл. В одном варианте осуществления способа максимальная концентрация в плазме (1тах) соединения А у кроликов устанавливается не ранее 12 дня после введения. В другом варианте осуществления концентрация в плазме соединения А у кроликов составляет более 2 нг/мл между днями 2 и 35. Альтернативно или дополнительно скачок высвобождения измеряют по методике, описанной в примере 4, и он составляет менее 1,2 или 1% содержания соединения А. Введение можно, например, проводить по меньшей мере один раз в 2 недели, или по меньшей
- 2 018203 мере один раз в 4 недели (включая например, один раз в месяц), или по меньшей мере один раз в 6 недель, или по меньшей мере один раз в 8 недель (или например, один раз в 2 месяца). Заболевания, поддающегося лечению соединением А, включают заболевания или нарушения, этиология которых включает избыточную секрецию ОН- и/или ЮЕ-1 или связана с ней.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению препарата соединения А, получаемого способом приготовления микрочастиц, описанным ниже в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушений, этиология которых включает избыточную секрецию ОН- и/или ЮЕ-1 или связана с ней.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения А для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, поддающегося лечению соединением А, в котором соединение А находится в дозированной форме, предназначенной для парентерального введения, содержащей микрочастицы в полимерной матрице, содержащей один или большее количество биологически разлагающихся полимеров и памоат соединения А в качестве активного ингредиента, характеризующейся тем, что микрочастицы высвобождают соединение А у кроликов, так что максимальная концентрация в плазме (скачок) активного ингредиента у кроликов в течение первых 24 ч после введения 4 мг/кг составляет менее 15, предпочтительно 12 или 10 нг/мл. В одном варианте осуществления максимальная концентрация в плазме (1тах) соединения А у кроликов устанавливается не ранее 12 дня после введения. В другом варианте осуществления концентрация в плазме соединения А у кроликов составляет более 2 нг/мл между днями 2 и 35. Скачок высвобождения альтернативно или дополнительно можно определить с помощью исследования растворения, описанного в примере 4, и он и составляет менее 1,2 или 1% содержания соединения А.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, включающей микрочастицы в полимерной матрице, содержащей один или большее количество биологически разлагающихся полимеров, например смесь линейного сополимера лактида с гликолидом и разветвленного сополимера лактида с гликолидом, и памоат соединения А в качестве активного ингредиента, для которой использовали микрочастицы способом приготовления микрочастиц, описанным ниже в настоящем изобретении, характеризующейся тем, что для растворения полимерной смеси используют метиленхлорид в концентрации от 14,24 до 17,45%, предпочтительно от 15,0 до 16,5%, еще более предпочтительно примерно 15,9% (мас./мас). Такие фармацевтические композиции можно, например, использовать для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения акромегалии, ГЭП (гастроэнтеропанкреатические) опухолей, синдрома Кушинга и таких опухолей, как, например, гепатоцеллюлярная карцинома, рак молочной железы. Такие композиции характеризуются благоприятным профилем высвобождения соединения А и, в частности, уменьшенным начальным скачком, описанным в настоящем изобретении.
Соединение А (свободное основание) может содержаться в количестве, составляющем от примерно 1 до примерно 35%, предпочтительно от примерно 10 до примерно 35%, еще более предпочтительно от примерно 20 до примерно 30 мас.% в пересчете на количество микрочастиц в сухом состоянии.
Предпочтительно, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, использующееся для приготовления микрочастиц, находится в форме аморфного порошка.
Размер частиц и/или распределение по размерам частиц соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, может влиять на профиль высвобождения лекарственного средства из микрочастиц.
Обычно чем меньше размер частиц, тем меньше скачок и высвобождение происходит на стадии диффузии, например, в течение первых 20 дней. Предпочтительно, если частицы соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, использующиеся для приготовления микрочастиц, обладают размером, равным от примерно 0,1 до примерно 15 мкм, предпочтительно менее примерно 5 мкм, еще более предпочтительно менее примерно 3 мкм.
Распределение частиц по размерам предпочтительно характеризуется следующими показателями: х10<0,8 мкм, т.е. 10% частиц размером меньше чем 0,8 мкм; х50<3,0 мкм, т.е. 50% частиц размером меньше чем 3,0 мкм или х90<5,0 мкм, т.е. 90% частиц размером меньше чем 5,0 мкм.
Полимерная матрица микрочастиц содержит один или большее количество биологически разлагающихся полимеров. Полимер означает гомополимер или сополимер. В предпочтительном варианте осуществления полимерная матрица микрочастиц содержит один или большее количество биологически разлагающихся полимеров.
Полимерная матрица приготовлена такой, чтобы разлагаться в степени, достаточной для выведения из участка введения в течение от 1 до 6 месяцев после высвобождения всего или в основном всего активного средства.
Предпочтительные полимеры, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой линейные сложные полиэфиры и разветвленные сложные полиэфиры (т.е. сложные полиэфиры, которые обладают линейными цепями, идущими от полиольного фрагмента, например, глюкоза). Линейные сложные полиэфиры можно получить из α-гидроксикарбоновых кислот, например молочной кислоты и/или гликолевой кислоты путем конденсации димеров лактонов, см., например, И8 3773919, содержание которо- 3 018203 го включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Предпочтительные сложные полиэфирные цепи в линейных или разветвленных (звездообразных) полимерах представляют собой сополимеры фрагментов α-гидроксикарбоновых кислот, молочной кислоты и гликолевой кислоты, или димеров лактонов. Молярное отношение лактид:гликолид сополимеров лактида с гликолидом в линейных или разветвленных сложных полиэфирах предпочтительно составляет примерно от 75:25 до 25:75, например от 60:40 до 40:60, и отношение, составляющее от 55:45 до 45:55, например от 52:48 до 48:52, является наиболее предпочтительным. Особенно предпочтительным является отношение, составляющее примерно 50:50.
Линейные сложные полиэфиры, линейные сополимеры лактида с гликолидом (ПЛГ), предпочтительно использующиеся в контексте настоящего изобретения, обладают среднемассовой молекулярной массой (Мте), равной от примерно 10000 до примерно 500000 Да, например от примерно 47000 до примерно 63000, например примерно 50000 Да. Такие полимеры обладают показателем полидисперсности М„/Мп, например, равным от 1,2 до 2. Подходящие примеры включают, например, сополимер О,Ьлактида с гликолидом, например, описывающийся общей формулой -[(С6Н8О4)Х(С4Н4О4)У]П- (каждый из х, у и п обладает таким значением, что сумма дает указанные выше значения Мте), например, имеющиеся в продаже, например, Кекотегк®, выпускающийся фирмой Воейппдег 1пдс111С1т. в частности, Кекотегк® КО, например, Кекотег® КО 502, 502Н, 503, 503Н, 504, 504Н.
Разветвленные сложные полиэфиры, например разветвленные сополимеры лактида с гликолидом, предпочтительно использующиеся в контексте настоящего изобретения, можно получить с использованием полигидроксисоединений, например полиола, например глюкозы или маннита в качестве инициатора. Эти сложные эфиры полиола известны и описаны, например, в ОБ 2145422 В, содержание которого включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Полиол содержит по меньшей мере 3 гидроксигруппы и обладает молекулярной массой, равной до 20000 Да, причем по меньшей мере 1, предпочтительно по меньшей мере 2, например по меньшей мере 3 из гидроксигрупп полиола находятся в составе сложноэфирных групп, которые содержат полилактидные или сополимерные лактидные цепи. Обычно для инициирования полимеризации используют 0,2% глюкозы. Разветвленные сложные полиэфиры (О1иПЛГ) включают центральный глюкозный фрагмент, содержащий радиальные линейные полилактидные цепи, например, они обладают звездообразной структурой.
Разветвленные сложные полиэфиры, включающие центральный глюкозный фрагмент, содержащие радиальные линейные цепи, являющиеся сополимерами лактида с гликолидом (О1и-ПЛГ), можно получить по реакции полиола с лактидом и предпочтительно также с гликолидом при повышенной температуре в присутствии катализатора, который обеспечивает протекание полимеризации с раскрытием цикла.
Разветвленные сложные полиэфиры, включающие центральный глюкозный фрагмент, содержащие радиальные линейные цепи, являющиеся сополимерами лактида с гликолидом (О1и-ПЛГ), предпочтительно обладают среднемассовой молекулярной массой М„, находящейся в диапазоне примерно от 10000 до 200000, предпочтительно от 25000 до 100000, более предпочтительно от 35000 до 60000 или от 47000 до 63000, например примерно 50000 Да, и показателем полидисперсности, например, равным от 1,5 до 3,0, например от 1,7 до 2,5. Характеристические вязкости звездообразных полимеров, обладающих М„, равной 35000, или М„, равной 60000, составляют от 0,20 до 0,70 дл/г, такие как, например, 0,36 или 0,51 дл/г соответственно в ацетоне или хлороформе. Звездообразный полимер, обладающий М„, равной 53800, обладает вязкостью, составляющей от 0,25 до 0,50 дл/г в ацетоне или хлороформе, такой как, например, 0,34 дл/г в ацетоне при комнатной температуре.
Предпочтительно, если полимерная матрица содержит линейный и разветвленный сополимеры лактида с гликолидом. Более предпочтительно, если полимерная матрица содержит Кекотег® КО, звездообразный сополимер лактида с гликолидом, обладающий среднемассовой молекулярной массой, равной от примерно 47000 до примерно 63000, например примерно 50000 Да. Отношение содержаний линейных и разветвленных сополимеров лактида с гликолидом предпочтительно составляет от 50:50 до 25:75. Более предпочтительно, если отношение составляет примерно 50:50.
Полимерная матрица может содержаться в полном количестве, составляющем примерно от 40 до 99 мас.% в пересчете на массу микрочастиц.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу приготовления микрочастиц, предлагаемых в настоящем изобретении, включающему:
(ί) приготовление внутренней органической фазы, включающее:
(la) растворение полимеров в метиленхлориде при концентрации, равной от 14,24 до 17,45%, предпочтительно от 15,0 до 16,5%, еще более предпочтительно примерно 15,9% (мас./мас.) и необязательно растворение/диспергирование агента, влияющего на пористость, в растворе, полученном на стадии (1а), или прибавление основной соли к раствору, полученному на стадии (1а), прибавление поверхностно-активного вещества к раствору, полученному на стадии (1а);
(lb) суспендирование соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в растворе полимера,
- 4 018203 полученном на стадии (1а), или растворение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в растворителе, смешивающимся с растворителем, использующимся на стадии (1а), и смешивание указанного раствора с раствором полимера, или непосредственное растворение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в растворе полимера, или растворение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в форме растворимой в воде соли в водной фазе и эмульгирование указанного водного раствора с раствором полимера (1а);
(ίί) приготовление внешней водной фазы, включающее:
(па) приготовление буфера для установления значения рН, равным 7-7,5, например ацетатного или фосфатного буфера, например №12НРО4 и КН2РО4, и (пЬ) растворение стабилизатора в растворе, полученном на стадии (иа);
(ш) смешивание внутренней органической фазы с внешней водной фазой, например, с помощью устройства, создающего большие сдвиговые усилия, например с помощью турбинного смесителя или статического смесителя, или путем обработки ультразвуком, или путем ультразвуковой гомогенизации с получением эмульсии; и (ίν) отверждение микрочастиц путем выпаривания растворителя или экстракции растворителем, промывка микрочастиц, например, водой, сбор и сушка микрочастиц, например сушка вымораживанием или сушка в вакууме.
Органические растворители, подходящие для полимеров, включают галогенированные углеводороды, например метиленхлорид, хлороформ или гексафторизопропанол или этилацетат. Предпочтительным органическим растворителем является метиленхлорид. Концентрация полимерной смеси в метиленхлориде составляет от 14,24 до 17,45% (массы полимера в пересчете на массу раствора полимера), предпочтительно от 15,0 до 16,5%, еще более предпочтительно примерно 15,9% (мас./мас).
Примеры стабилизатора, подходящего для стадии (пЬ), включают:
a) поливиниловый спирт (ПВА), предпочтительно обладающий среднемассовой молекулярной массой, равной от примерно 10000 до примерно 150000 Да, например примерно 30000 Да. Предпочтительный поливиниловый спирт обладает низкой вязкостью, динамической вязкостью, равной от примерно 3 до примерно 9 мПа-с при измерении для 4% водного раствора при 20°С или в соответствии со стандартом ΌΙΝ 53015. Поливиниловый спирт предпочтительно можно получить путем гидролиза поливинилацетата. Предпочтительно, если содержание поливинилацетата составляет от примерно 10 до примерно 90% в пересчете на массу поливинилового спирта. Обычно степень гидролиза составляет от примерно 85 до примерно 89%. Обычно содержание остаточных ацетильных групп составляет примерно от 10 до 12%. Предпочтительные торговые марки включают Μο\νίο1® 4-88, 8-88 и 18-88, выпускающиеся фирмой С1апап1 АО 8\\Пхег1апб. Предпочтительно, если поливиниловый спирт содержится в количестве, составляющем от примерно 0,1 до примерно 5%, например примерно 0,5 мас.% в пересчете на объем внешней водной фазы;
b) гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ) и/или гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), например, полученные по реакции целлюлозы с этиленоксидом и пропиленоксидом соответственно. ГЭЦ и ГПЦ выпускаются в широком диапазоне типов вязкости; предпочтительно, если вязкость является средней. Предпочтительные торговые марки включают №11го5о1®. выпускающийся фирмой Нсгси1с5 1пс., например, №11го5о1® 250МК, и К1исе1®, выпускающийся фирмой Нсгси1с5 1пс. Предпочтительно, если ГЭЦ и/или ГПЦ содержится в полном количестве, составляющем от примерно 0,01 до примерно 5%, например примерно 0,5 мас.% в пересчете на объем внешней водной фазы;
c) поливинилпирролидон, например, подходящим является обладающий молекулярной массой, равной примерно от 2000 до 20000 Да. Подходящие примеры включают общеизвестные, как повидон К12 Р, обладающий средней молекулярной массой, равной примерно 2500 Да, повидон К15, обладающий средней молекулярной массой, равной примерно 8000 Да, или повидон К17, обладающий средней молекулярной массой, равной примерно 10000 Да. Предпочтительно, если поливинилпирролидон содержится в количестве, составляющем от примерно 0,1 до примерно 50%, например 10 мас.% в пересчете на объем внешней водной фазы;
б) желатин, предпочтительно свиной или рыбий желатин. Предпочтительно, если желатин обладает вязкостью, равной от примерно 25 до примерно 35 сП в 10% растворе при 20°С. Обычно рН 10% раствора составляет от примерно 6 до примерно 7. Подходящая торговая марка обладает высокой молекулярной массой, например, рыбий желатин ΝοιΊηη6 с высокой молекулярной массой, выпускающийся фирмой №г1апб Ргобиск 1пс, СгапЬигу №\ν 1ег5еу И8А.
Предпочтительно, если желатин содержится в количестве, составляющем от примерно 0,01 до примерно 5%, например, примерно 0,5 мас.% в пересчете на объем внешней водной фазы.
Предпочтительно использовать поливиниловый спирт или желатин. Наиболее предпочтительным является поливиниловый спирт, в особенности ПВА 18-88.
В предпочтительном варианте осуществления способ приготовления микрочастиц включает сле- 5 018203 дующие стадии:
растворение смеси линейного сополимера лактида с гликолидом и разветвленного сополимера лактида с гликолидом в метиленхлориде;
прибавление этого раствора полимера к активному ингредиенту - памоату соединения А;
приготовление водного раствора фосфатов и поливинилового спирта;
смешивание раствора полимер/активный ингредиент с раствором поливиниловый спирт/фосфат;
выпаривание метиленхлорида и отфильтровывание полученных микрочастиц, в котором концентрация смеси полимеров в метиленхлориде составляет от 14,2 до 17,5 мас./мас.%.
Еще более предпочтительной является концентрация полимерной смеси в метиленхлориде, равная примерно 15,9 мас./мас.%.
Полученные микрочастицы могут обладать диаметром, равным от нескольких долей микрометра до нескольких миллиметров; например диаметрами не более примерно 250 мкм, например от 10 до 200 мкм, предпочтительно от 10 до 130 мкм, более предпочтительно от 10 до 90 мкм, еще более предпочтительно, если диаметр составляет от 10 до 60 мкм, например, для облегчения прохождения через иглу для инъекции. Узкое распределение частиц по размерам является предпочтительным. Например, предпочтительное распределение частиц по размерам описывается параметрами х10<15 мкм, х50<40 мкм и х90<70 мкм.
Однородность содержащихся микрочастиц и разовой дозы является превосходной. Можно приготовить разовые дозы, содержание в которых меняется от примерно 75 до примерно 125%, например от примерно 85 до примерно 115%, например от примерно 90 до примерно 110% или от примерно 95 до примерно 105% от теоретической дозы.
Микрочастицы в сухом состоянии можно, например, смешать, например нанести покрытие из препятствующего агломерации агента, или, например, покрыть слоем препятствующего агломерации агента, например, в предварительно заполненном шприце или флаконе.
Подходящие препятствующие агломерации агенты включают, например, маннит, глюкозу, декстрозу, сахарозу, хлорид натрия и растворимые в воде полимеры, такие как поливинилпирролидон или полиэтиленгликоль, например, обладающие описанными выше характеристиками.
Предпочтительно, если препятствующий агломерации агент содержится в количестве, составляющем примерно 0,1 до примерно 10%, например примерно 4 мас.% в пересчете на массу микрочастиц.
Перед введением микрочастицы суспендируют в разбавителе подходящем для инъекции.
В соответствии с этим настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, в разбавителе. Разбавитель необязательно может дополнительно содержать: а) один или большее количество смачивающих агентов; и/или Ь) один или большее количество агентов, регулирующих тоничность; и/или с) один или большее количество агентов, увеличивающих вязкость.
Предпочтительным является разбавитель на водной основе, например, он может содержать воду, например деионизированную, и необязательно буфер для установления рН, равного 7-7,5, например фосфатный буфер, такой как смесь Ыа2НРО4 и КН2РО4, и один или большее количество агентов а), Ь) и/или с), указанных выше.
Однако при использовании воды в качестве разбавителя микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, могут не суспендироваться и могут всплывать на поверхность водной фазы. Для улучшения способности микрочастиц, предлагаемых в настоящем изобретении, к суспендированию в водной среде разбавитель предпочтительно включает смачивающий агент а). Смачивающий агент выбирают так, чтобы он обеспечивал быстрое и надлежащее суспендирование микрочастиц в разбавителе. Предпочтительно, если микрочастицы быстро смачиваются разбавителем и быстро образуют в нем суспензию.
Смачивающие агенты, подходящие для суспендирования микрочастиц, предлагаемых в настоящем изобретении, в разбавителе на водной основе, включают неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как полоксамеры, или полиоксиэтилен-сорбитановые эфиры жирной кислоты, характеристики которых описаны выше. Можно использовать смесь смачивающих агентов. Предпочтительным смачивающим агентом является Р1итошс Е68, Т\уссп 20 и/или Т\уссп 80.
Смачивающий агент или агенты могут содержаться в количестве, составляющем от примерно 0,01 до примерно 1 мас.% в пересчете на вводимую композицию, предпочтительно от 0,01 до 0,5% и могут содержаться в разбавителе в концентрации, равной примерно от 0,01 до 5 мг/мл, например примерно 2 мг/мл.
Предпочтительно, если разбавитель дополнительно включает агент, регулирующий тоничность, Ь), такой как маннит, хлорид натрия, глюкоза, декстроза, сахароза или глицерин. Предпочтительным агентом, регулирующим тоничность, является маннит.
Количество агента, регулирующего тоничность, выбирают так, чтобы обеспечить изотоничность вводимой композиции. В случае, если агент, регулирующий тоничность, содержится в микрочастицах, например, для уменьшения агломерации, как это указано выше, количество агента, регулирующего тоничность, следует понимать, как равное сумме обоих агентов. Например, маннит предпочтительно может содержаться в количестве, составляющем от примерно 1 до примерно 5 мас.% в пересчете на вводимую композицию, предпочтительно примерно 4,5%.
- 6 018203
Предпочтительно, если разбавитель дополнительно включает агент, увеличивающий вязкость, с). Подходящие агенты, увеличивающие вязкость, включают натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ-Ла), сорбит, поливинилпирролидон и моностеарат алюминия.
С успехом можно использовать КМЦ-Να, обладающую низкой вязкостью. Варианты могут быть такими, как описанные выше. Обычно используют КМЦ-Να, обладающий низкой молекулярной массой. Вязкость может составлять от примерно 1 до примерно 30 мПа-с, например, от примерно 10 до примерно 15 мПа-с при измерении для 1% (мас./об.) водного раствора при 25°С в вискозиметре Втоокйе1б ЬУТ со шпинделем № 1 при 60 об./мин, или вязкость может составлять от 1 до 15 мПа-с для раствора №СМС 7ЬР (с низкой молекулярной массой) в виде от 0,1 до 1% водного раствора.
Можно использовать поливинилпирролидон, обладающий описанными выше характеристиками.
Агент, увеличивающий вязкость, например, КМЦ-Να, может содержаться в количестве, составляющем от примерно 0,1 до примерно 2%, например примерно 0,7% или примерно 1,75% в пересчете на количество разбавителя (по объему), например, при концентрации, равной от примерно 1 до примерно 30 мг/мл в разбавителе, например примерно 7 или примерно 17,5 мг/мл.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, и разбавитель, предлагаемый в настоящем изобретении. Например, набор может содержать микрочастицы, содержащие точное количество вводимого соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, например, описанного выше, и примерно 1 до примерно 5 мл, например, примерно 2 мл разбавителя, предлагаемого в настоящем изобретении.
В одном варианте осуществления сухие микрочастицы, необязательно в смеси с препятствующим агломерации агентом, можно поместить в контейнер, например флакон или шприц, и стерилизовать, например, с помощью γ-излучения. Перед введением микрочастицы можно суспендировать в контейнере путем прибавления подходящего разбавителя, например разбавителя, описанного выше. Например, микрочастицы, необязательно в смеси с препятствующим агломерации агентом, агентом, увеличивающим вязкость, и/или агентом, регулирующим тоничность, и разбавителем для суспендирования можно держать отдельно в двухкамерном шприце. Смесь микрочастиц в смеси с препятствующим агломерации агентом и/или агентом, увеличивающим вязкость, и/или агентом, регулирующим тоничность, также входит в объем настоящего изобретения.
В другом варианте осуществления при стерильных условиях сухие стерилизованные микрочастицы, необязательно в смеси с препятствующим агломерации агентом, можно суспендировать в подходящем разбавителе, например разбавителе, описанном выше, и поместить в контейнер, например флакон или шприц. Растворитель разбавителя, например воду, после этого можно удалить, например, с помощью сушки вымораживанием или выпаривания в вакууме и получить смесь микрочастиц и твердых компонентов разбавителя в контейнере. Перед введением микрочастицы и твердые компоненты разбавителя можно суспендировать в контейнере путем прибавления подходящего разбавителя, например воды, например воды для вливания, или предпочтительно обладающего низкой молярной концентрацией фосфатного буферного раствора. Например, смесь микрочастиц, необязательно препятствующего агломерации агента и твердых компонентов разбавителя и разбавителя для суспендирования, например воды, можно держать отдельно в двухкамерном шприце.
Микрочастицы и композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы:
a) для предупреждения или лечения нарушений, этиология которых включает избыточную секрецию ОН- и/или ЮР-1 или связана с ней, например, для лечения акромегалии, а также для лечения сахарного диабета типа I или типа II, в особенности его осложнений, например ангиопатии, диабетической пролиферативной ретинопатии, диабетического макулярного отека, нефропатии, невропатии и синдрома Дауна, и других метаболических нарушений, связанных с выработкой инсулина или глюкагона, например ожирения, например патологического ожирения или гипоталамического или гиперинсулинемического ожирения;
b) для лечения наружных кишечных свищей и наружных свищей поджелудочной железы, синдрома раздраженной толстой кишки, воспалительных заболеваний, например болезни Грейвса, воспалительной болезни кишечника, псориаза или ревматоидного артрита, поликистозного заболевания почек, синдрома сбрасывания, синдрома водянистого стула, связанной по СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) диареи, вызванной химиотерапией диареи, острого или хронического панкреатита и желудочнокишечных вырабатывающих гормоны опухолей (например, опухолей ГЭП, например випом, глюкагоном, инсулином, карциноидных опухолей и т.п.), лимфоцитарных злокачественных новообразований, например лимфом или лейкозов, гепатоцеллюлярной карциномы, а также желудочно-кишечного кровотечения, например варикозного глоточного кровотечения;
c) для предупреждения или лечения ангиогенеза, воспалительных нарушений, указанных выше, включая воспалительные заболевания глаз, макулярный отек, например кистоидный макулярный отек, идиопатический кистоидный макулярный отек, экссудативную возрастную дегенерацию желтого пятна, нарушений, связанных с хориоидальной неоваскуляризацией, и пролиферативной ретинопатии;
б) для предупреждения или лечения заболеваний имплантированных сосудов, например васкулопа
- 7 018203 тий алло- или ксенотрансплантатов, например атеросклероза имплантированных сосудов, например при трансплантации органа, например сердца, комбинации сердца-легких, печени, почек или поджелудочной железы, или для предупреждения или лечения стеноза, рестеноза трансплантата вены и/или окклюзии сосудов после травмы сосудов, например, вызванной процедурами катетеризации или процедурами очистки сосудов, такими как чрескожная транслюминальная ангиопластика, лечение лазером или другими инвазивными процедурами, которые нарушают целостность интимы или эндотелия сосудов;
е) для борьбы с опухолями, экспрессирующими или накапливающими соматостатиновый рецептор, такими как опухоли гипофиза, например болезнь или синдром Кушинга, гастроэнтеропанкреатическими, карциноидными опухолями, опухолями центральной нервной системы, молочной железы, предстательной железы (включая запушенный стойкий к гормонам рак предстательной железы), опухолями яичников или ободочной кишки, мелкоклеточным раком легких, злокачественной кишечной непроходимостью, параганглиомами, раком почки, раком кожи, нейробластомами, феохромоцитомами, медуллярными карциномами щитовидной железы, миеломами, лимфомами, ходжкинскими и неходжкинскими лимфомами, опухолями костей и их метастазами, а также аутоиммунными или воспалительными нарушениями, например ревматоидным артритом, болезнью Грейвса или другими воспалительными заболеваниями глаз.
Микрочастицы и композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно применимы для лечения акромегалии и рака, например болезни или синдрома Кушинга, карциноидных опухолей.
Характеристики микрочастиц и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, можно изучить с помощью стандартных исследований на животных или клинических исследований.
Микрочастицы и композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, хорошо переносятся.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, высвобождаются из микрочастиц, предлагаемых в настоящем изобретении, и из композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, в течение нескольких недель, например от примерно 4 до примерно 8 недель, предпочтительно от примерно 4 до примерно 6 недель.
Разумеется, подходящая дозировка композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, будет меняться, например, в зависимости от подвергающегося лечению патологического состояния (например, типа заболевания или характера резистентности), использующегося лекарственного средства, необходимого эффекта и режима введения.
Обычно удовлетворительные результаты получают при введении, например парентеральном введении, в дозах порядка от примерно 0,2 до примерно 100 мг, например от 0,2 до примерно 35 мг, предпочтительно от примерно 3 до примерно 100 мг соединения А на одну инъекцию в месяц или примерно 0,03 до примерно 1,2 мг, например от 0,03 до 0,3 мг на 1 кг массы тела в месяц. Таким образом, подходящие месячные дозы для пациентов составляют порядка от примерно 0,3 до примерно 100 мг соединения А.
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без наложения каких-либо ограничений.
Пример 1. Микрочастицы.
Полимеры растворяют в количестве метиленхлорида, указанном в табл. 1. Затем раствор полимера прибавляют к памоату соединения А. Полученную суспензию обрабатывают с помощью и11га-Тиггах в течение 1 мин.
л воды нагревают до 90°С. Во время нагревания один за другим прибавляют фосфаты в количестве, указанном в табл. 1. При 90°С прибавляют ПВА 18-88 в количестве, указанном в табл. 1. Затем полученный раствор охлаждают до 20°С и объем доводят до необходимого значения путем прибавления воды.
Суспензию полимер/лекарственное средство и раствор ПВА/фосфат смешивают при постоянных скоростях подачи насосом, равных 90 мл/мин и 1800 мл/мин, при скорости перемешивания, равной 3300 об/мин, метиленхлорид выпаривают в вакууме с использованием программы регулирования температуры, которая обеспечивает нагревание со скоростью 2°С за 20 мин в течение 300 мин. Затем микрочастицы отфильтровывают, промывают водой (^ВИ) и сушат при пониженном давлении (0,1 мбар) при комнатной температуре.
Высушенные микрочастицы помещают во флаконы, откачивают и подвергают термической стерилизации. Термическую стерилизацию проводят с помощью гамма-излучения при дозе, равной от 27,7 до 34,1 кГр.
- 8 018203
Таблица 1
| Пример 1 | Сравнительный пример (пример 8 в ЗУО05/046645) | |
| Звездообразный полимер: сополимер ЭД-лактида с гликолидом, обладающий М„, равной примерно 50000 Да Молярное отношение лактид:гликолид 50:50 | 1,30 | 1,278 |
| Кезотег К.0 502Н Молярное отношение лактид:гликолид 50:50 | 1,30 | 1,278 |
| Метиленхлорид | 13,780 | 16,926 |
| Памоат соединения А | 1,401 | 1,445 |
| Поливиниловый спирт (ПВА) 18-88 | 15,00 | 15,00 |
| КН2РО4 | 5,43 | 5,43 |
| Безводный Νβ2ΗΡΟ4 | 22,71 | 22,71 |
| Вода (1УВи) | До 3,0 л | До 3,0 л |
Количества приведены в граммах.
Пример 2. Составы разбавителей А-С.
КМЦ-Ыа, маннит и Р1игошс Т68 в количествах, указанных в табл. 2, при энергичном перемешивании магнитной мешалкой растворяют примерно в 15 мл горячей деионизированной воды при температуре примерно 90°С. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 20°С и доводят до 20,0 мл путем прибавления деионизированной воды.
Таблица 2
| А | В | С | Е | Р | С | ||
| КМЦ-Ка | 0 | 0 | 0,05 | 0,14 | 0,28 | 0,35 | 0,40 |
| Маннит | 0 | 1,04 | 0,99 | 0,90 | 0,76 | 0,74 | 0,68 |
| Р1игошс Р68 | 0,04 | 0,04 | 0,04 | 0,04 | 0,04 | 0,04 | 0,04 |
Количества приведены в граммах.
Разбавитель Ό является предпочтительным для использования с микрочастицами во флаконах.
Разбавитель Е является предпочтительным для использования в двухкамерном шприце.
Пример 3. Высвобождение соединения А из микрочастиц.
Микрочастицы примера 1 и сравнительного примера в количестве, соответствующем 4 мг соединения А на 1 кг массы тела кролика, суспендируют 1 мл разбавителя состава Ό. Суспензию гомогенизируют путем встряхивания в течение примерно 30 с и с помощью иглы 19С путем инъекции вводят в левую икроножную мышцу кроликов (самки кроликов СЫпсЬШа Ьайагб в возрасте примерно 7 месяцев), массой примерно 3 кг до начала исследования.
Пробы крови (примерно 1 мл) берут в течение 55 дней. Содержание соединения А в плазме определяют с помощью иммуноферментного анализа (ЕЬ18А). Средние концентрации соединения А после введения приведены в табл. 3. Средние НИК (площадь под кривой) (дни 0-55) найдены равными 287 нг/мл/сутки для примера 1 и 227 нг/мл/сутки для сравнительного примера.
Таблица 3
| Время после введения [дни] | 0 | 0,021 | 0,042 | 0,083 | 0,167 | 0,25 | 1 | 2 | 3 | 6 | 9 |
| Микрочастицы примера 1 | 0 | 2,20 | 3,64 | 6,66 | 8,33 | 8,04 | 3,69 | 2,87 | 2,34 | 3,83 | 6,46 |
| Микрочастицы сравнительного примера | 0 | 12,40 | 11,51 | 17,61 | 17,13 | 13,09 | 5,73 | 4,58 | 4,58 | 13,32 | 9,15 |
| Время после введения[дни] | 13 | 16 | 20 | 23 | 27 | 30 | 34 | 37 | 41 | 44 | 49 |
| Микрочастицы примера 1 | 8,30 | 8,95 | 12,50 | 10,31 | 7,46 | 7,76 | 6,45 | 3,20 | 1,03 | 1,01 | 0,53 |
| Микрочастицы сравнительного примера | 4,82 | 4,93 | 6,89 | 6,22 | 7,71 | 3,30 | 1,39 | 0,88 | 0,47 | 0,0 | 0,0 |
Средние концентрации в нг/мл.
Пример 4. Скачок высвобождения соединения А из микрочастиц.
Исследования растворения проводили в ванне встряхивающего устройства при 37°С, 80 мин-1 (п=3) в течение 24 ч. Образцы отвешивали в пакеты из сложного полиэфира 4x4 см и герметизировали. Пакеты с образцами помещали во флаконы 8с1то11 объемом 50 мл и прибавляли 50 мл предварительно нагретой (37°С) среды.
Среду готовили путем растворения, например, 2,98 г дигидрата дигидрофосфата натрия, 8,0 г хло- 9 018203 рида натрия, 0,19 г дигидрофосфата калия, 0,01 г бензалконийхлорида и 0,2 г Т\уссп 80 в 1000 мл воды и доведения значения рН до 7,4 с помощью фосфорной кислоты.
Через 24 ч среду отсасывали. Данные нормировали на массу образца в каждом пакете. Скачок можно было определить, как выраженное в % содержание лекарственного средства, которое представляет собой выраженное в % отношение количества высвободившегося лекарственного средства к количеству, определенному ранее путем анализа, т.е. если 100 мг МР содержит 25 мг соединения А и 0,25 мг соединения А высвобождается через 24 ч, это означает, что скачок равен 1%.
Таблица 4
| Скачок | 0ч | 24 ч |
| Микрочастицы примера 1 | 0% | 0,75% |
| Микрочастицы сравнительного примера | 0% | 1,59% |
Скачок в % содержания лекарственного средства.
Claims (15)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения, включающая микрочастицы с полимерной матрицей, содержащей линейный и разветвленный сополимеры лактида с гликолидом и памоат пасиреотида в качестве активного ингредиента, полученной в процессе суспендирования памоата пасиреотида в растворе полимера, при котором указанный раствор полимера содержит метиленхлорид и полимерную смесь указанных линейного и разветвленного сополимеров лактида с гликолидом, причем концентрация полимерной смеси в метиленхлориде находится между 14,24 и 17,45% массы полимеров на массу раствора полимеров.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой активный ингредиент высвобождается в течение периода времени, равного не менее 4 неделям.
- 3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой полимерная матрица содержит линейный и разветвленный сополимеры лактида с гликолидом, где указанный разветвленный сополимер обладает среднемассовой молекулярной массой, равной от примерно 47000 до примерно 63000 Да.
- 4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой отношение количества линейного сополимера лактида с гликолидом к количеству разветвленного составляет примерно от 60:40 до 40:60.
- 5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой концентрация полимерной смеси в метиленхлориде составляет 15,9 мас.% полимеров на массу раствора полимеров.
- 6. Фармацевтическая композиция по п.1, которая дополнительно включает поверхностно-активное вещество, агент, влияющий на пористость, и/или основную соль.
- 7. Набор, включающий микрочастицы по любому из пп.1-6 и разбавитель на водной основе.
- 8. Набор по п.7, в котором разбавитель на водной основе включает смачивающий агент, агент, регулирующий тоничность, и агент, увеличивающий вязкость.
- 9. Набор по п.8, в котором смачивающий агент выбран из группы, включающей полоксамер и/или полиоксиэтилен-сорбитановый эфир жирной кислоты.
- 10. Набор по п.8, в котором агент, регулирующий тоничность, выбран из группы, включающей маннит, хлорид натрия, глюкозу, декстрозу, сахарозу и глицерин.
- 11. Набор по п.8, в котором агент, увеличивающий вязкость, выбран из группы, включающей натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ-Ыа), сорбит, поливинилпирролидон и моностеарат алюминия.
- 12. Набор по п.7, предназначенный для применения во флаконах, в котором разбавитель на водной основе включает натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, маннит и 2-метилоксиран (Р1игошс Р68).
- 13. Способ приготовления микрочастиц, включающий растворение смеси линейного сополимера лактида с гликолидом и разветвленного сополимера лактида с гликолидом в метиленхлориде, с получением раствора полимера;прибавление этого раствора полимера к активному ингредиенту - памоату пасиреотида; приготовление водной дисперсии фосфатов и поливинилового спирта;смешивание раствора полимер/активный ингредиент с раствором поливиниловый спирт/фосфат; выпаривание метиленхлорида и отфильтровывание полученных микрочастиц, причем концентрация смеси полимеров в метиленхлориде составляет от 14,2 до 17,5 мас.% полимеров на массу раствора полимеров.
- 14. Способ по п.13, в котором концентрация смеси полимеров в метиленхлориде составляет примерно 15,9 мас.% полимеров на массу раствора полимеров.
- 15. Способ лечения заболевания или нарушения, этиология которого включает избыточную секрецию ОН- и/или ЮР-1 или связана с ней, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по п.1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07108796 | 2007-05-24 | ||
| PCT/EP2008/056347 WO2008142153A1 (en) | 2007-05-24 | 2008-05-23 | An extended-release composition comprising a somatostatin derivative in microparticles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200901523A1 EA200901523A1 (ru) | 2010-04-30 |
| EA018203B1 true EA018203B1 (ru) | 2013-06-28 |
Family
ID=38222465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200901523A EA018203B1 (ru) | 2007-05-24 | 2008-05-23 | Композиция пролонгированного высвобождения, содержащая памоат пасиреотида в микрочастицах с полимерной матрицей, способ получения микрочастиц и способ лечения |
Country Status (42)
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR057181A1 (es) * | 2005-11-30 | 2007-11-21 | Astra Ab | Nueva forma de dosificacion de combinacion |
| RU2403914C2 (ru) * | 2009-03-27 | 2010-11-20 | Федеральное государственное учреждение Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи (ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий) | Способ выбора тактики послеоперационного лечения медуллярного рака щитовидной железы |
| US20120156304A1 (en) * | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Thomas Tice | Branched polyol polyesters, blends, and pharmaceutical formulations comprising same |
| HUE066287T2 (hu) | 2011-04-25 | 2024-07-28 | Geneora Pharma Shijiazhuang Co Ltd | Nyújtott leadású mikroszféra risperidon készítmény |
| TWI562991B (en) * | 2012-04-23 | 2016-12-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same |
| EA035495B1 (ru) * | 2012-05-25 | 2020-06-25 | Камурус Аб | Состав-предшественник, содержащий агонист рецепторов соматостатина, способ лечения путем его введения, его применение, предварительно заполненное устройство, содержащее его, и набор, содержащий указанное устройство |
| US10821200B2 (en) | 2016-12-05 | 2020-11-03 | Hyalo Technologies, LLC | Method of sterilization of microparticles |
| EP3339372A1 (en) * | 2016-12-22 | 2018-06-27 | Solvay SA | Glycolic acid polymer composition |
| CN110870853B (zh) * | 2018-08-29 | 2020-12-11 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 缓释帕瑞肽微球及其制备方法 |
| MX2021006601A (es) * | 2018-12-04 | 2021-07-07 | Vanda Pharmaceuticals Inc | Administracion de iloperidona de liberacion lenta. |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998032423A1 (en) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
| FI991120L (fi) * | 1989-07-07 | 1999-05-17 | Novartis Ag | Vesiliukoisten peptidien pitkäaikaisesti vapautuvat koostumukset |
| US20050074492A1 (en) * | 1996-04-23 | 2005-04-07 | Kinerton Limited, An Irish Corporation | Sustained release ionic conjugate |
| WO2005053732A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-16 | Novartis Ag | Biomarkers for the efficacy of somatostatin analogue treatment |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| CH656884A5 (de) | 1983-08-26 | 1986-07-31 | Sandoz Ag | Polyolester, deren herstellung und verwendung. |
| CA2316052C (en) * | 1989-07-07 | 2008-09-02 | David Bodmer | Sustained release formulations of water soluble peptides |
| US5538739A (en) | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
| PH30995A (en) | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
| EP1240896A3 (en) | 1998-07-23 | 2003-03-26 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Encapsulation of water soluble peptides |
| GB0018891D0 (en) | 2000-08-01 | 2000-09-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
| MY158342A (en) | 2003-11-14 | 2016-09-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
| GB0326602D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2008
- 2008-05-22 PE PE2008000880A patent/PE20090387A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-05-22 AR ARP080102168A patent/AR066677A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-05-23 GE GEAP200811569A patent/GEP20125582B/en unknown
- 2008-05-23 NZ NZ580589A patent/NZ580589A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-05-23 KR KR1020097026865A patent/KR20100017904A/ko not_active Ceased
- 2008-05-23 KR KR1020157032784A patent/KR101930588B1/ko active Active
- 2008-05-23 EP EP19196299.2A patent/EP3666263A1/en not_active Withdrawn
- 2008-05-23 TW TW097119228A patent/TWI412373B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-05-23 MY MYPI20094854A patent/MY148915A/en unknown
- 2008-05-23 CA CA2683935A patent/CA2683935C/en active Active
- 2008-05-23 CL CL2008001509A patent/CL2008001509A1/es unknown
- 2008-05-23 UY UY31103A patent/UY31103A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-05-23 PA PA20088781501A patent/PA8781501A1/es unknown
- 2008-05-23 BR BRPI0811904-0A2A patent/BRPI0811904A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-05-23 ES ES08759948T patent/ES2761227T3/es active Active
- 2008-05-23 ME MEP-2009-331A patent/ME00955B/me unknown
- 2008-05-23 US US12/600,740 patent/US20100178344A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-23 JP JP2010508860A patent/JP5507447B2/ja active Active
- 2008-05-23 MX MX2009012536A patent/MX2009012536A/es active IP Right Grant
- 2008-05-23 HU HUE08759948A patent/HUE046490T2/hu unknown
- 2008-05-23 EP EP08759948.6A patent/EP2164473B1/en active Active
- 2008-05-23 EA EA200901523A patent/EA018203B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-05-23 AU AU2008252931A patent/AU2008252931B2/en active Active
- 2008-05-23 PL PL08759948T patent/PL2164473T3/pl unknown
- 2008-05-23 DK DK08759948.6T patent/DK2164473T3/da active
- 2008-05-23 SI SI200832103T patent/SI2164473T1/sl unknown
- 2008-05-23 WO PCT/EP2008/056347 patent/WO2008142153A1/en active Application Filing
- 2008-05-23 UA UAA200912088A patent/UA97396C2/ru unknown
- 2008-05-23 PT PT87599486T patent/PT2164473T/pt unknown
- 2008-05-23 CN CN200880016626.4A patent/CN101677965B/zh active Active
-
2009
- 2009-10-14 ZA ZA200907168A patent/ZA200907168B/xx unknown
- 2009-10-15 IL IL201571A patent/IL201571B/en active IP Right Grant
- 2009-10-23 CR CR11078A patent/CR11078A/es unknown
- 2009-10-29 TN TNP2009000447A patent/TN2009000447A1/fr unknown
- 2009-11-20 NI NI200900207A patent/NI200900207A/es unknown
- 2009-11-20 CU CU2009000200A patent/CU24028B1/es active IP Right Grant
- 2009-11-20 GT GT200900302A patent/GT200900302A/es unknown
- 2009-11-20 DO DO2009000262A patent/DOP2009000262A/es unknown
- 2009-11-23 HN HN2009003296A patent/HN2009003296A/es unknown
- 2009-11-24 SV SV2009003421A patent/SV2009003421A/es unknown
- 2009-12-11 EC EC2009009793A patent/ECSP099793A/es unknown
- 2009-12-14 MA MA32419A patent/MA31445B1/fr unknown
- 2009-12-22 CO CO09146673A patent/CO6241097A2/es active IP Right Grant
- 2009-12-23 SM SM200900099T patent/SMP200900099B/it unknown
-
2013
- 2013-01-17 US US13/743,385 patent/US9351923B2/en active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI991120L (fi) * | 1989-07-07 | 1999-05-17 | Novartis Ag | Vesiliukoisten peptidien pitkäaikaisesti vapautuvat koostumukset |
| US20050074492A1 (en) * | 1996-04-23 | 2005-04-07 | Kinerton Limited, An Irish Corporation | Sustained release ionic conjugate |
| US20060121120A1 (en) * | 1996-04-23 | 2006-06-08 | Biomeasure, Inc. | Sustained release ionic conjugate |
| WO1998032423A1 (en) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
| WO2005053732A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-16 | Novartis Ag | Biomarkers for the efficacy of somatostatin analogue treatment |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BLANCO-PRIETO M.J. ET AL.: "Importance of single or blended polymer types for controlled in vitro release and plasma levels of a somatostatin analogue entrapped in PLA/PLGA microspheres" JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 96, no. 3, 18 May 2004 (2004-05-18), pages 437-448, XP004505677, ISSN: 0168-3659, page 439-page 446 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA018203B1 (ru) | Композиция пролонгированного высвобождения, содержащая памоат пасиреотида в микрочастицах с полимерной матрицей, способ получения микрочастиц и способ лечения | |
| JP2015129145A (ja) | 医薬組成物 | |
| NO337172B1 (no) | Mikropartikler som innbefatter en somatostatinanalog, farmasøytisk sammensetning, sett og anvendelse derav. | |
| JP2011256185A (ja) | オクトレオチド微粒子を含む医薬組成物 | |
| CN1969818A (zh) | 一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂 | |
| CN118201599A (zh) | 一种可平稳释放的持续性递送制剂及其制备方法 | |
| JP2009541264A (ja) | アロマターゼインヒビターの徐放製剤 | |
| CN115554269A (zh) | 一种平稳释放氟维司群的微球及制备方法 | |
| CN1969825A (zh) | 一种氟尿嘧啶及其增效剂的缓释剂 | |
| WO2019079095A2 (en) | COMPOSITION AND PROCESS FOR PRODUCTION OF PROLONGED RELEASE PREPARATION OF RISPERIDONE | |
| CN1969823A (zh) | 一种含氟尿嘧啶及其增效剂的缓释剂 | |
| CN1969824A (zh) | 一种含氟尿嘧啶及其增效剂的抗癌缓释剂 | |
| CN104644566B (zh) | 一种缓释乳糖酸阿奇霉素注射剂及其制备方法 | |
| CN1969826A (zh) | 一种载氟尿嘧啶及其增效剂的缓释剂 | |
| CN101637446A (zh) | 一种含复方抗癌缓释剂的注射剂 | |
| CN101637445A (zh) | 一种复方抗癌缓释剂 | |
| CN1969819A (zh) | 一种抗癌药物组合物 | |
| CN101427995A (zh) | 一种抗癌缓释剂 | |
| CN101427996A (zh) | 一种新的抗癌缓释注射剂 | |
| CN101224189A (zh) | 含新生血管抑制剂的缓释注射剂 | |
| CN101224191A (zh) | 含新生血管抑制剂的复方缓释注射剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ MD |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY KZ KG TJ TM |
|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment |