EA018203B1 - Композиция пролонгированного высвобождения, содержащая памоат пасиреотида в микрочастицах с полимерной матрицей, способ получения микрочастиц и способ лечения - Google Patents

Композиция пролонгированного высвобождения, содержащая памоат пасиреотида в микрочастицах с полимерной матрицей, способ получения микрочастиц и способ лечения Download PDF

Info

Publication number
EA018203B1
EA018203B1 EA200901523A EA200901523A EA018203B1 EA 018203 B1 EA018203 B1 EA 018203B1 EA 200901523 A EA200901523 A EA 200901523A EA 200901523 A EA200901523 A EA 200901523A EA 018203 B1 EA018203 B1 EA 018203B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
microparticles
polymer
lactide
glycolide
methylene chloride
Prior art date
Application number
EA200901523A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200901523A1 (ru
Inventor
Оливье Ламбер
Марк Рименшниттер
Витомир Вусеновиц
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38222465&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018203(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA200901523A1 publication Critical patent/EA200901523A1/ru
Publication of EA018203B1 publication Critical patent/EA018203B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

В изобретении описана фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения, включающая улучшенные микрочастицы с полимерной матрицей, содержащие памоат пасиреотида в качестве активного компонента, и способ лечения с использованием указанной композиции. Представлен также способ приготовления микрочастиц, а также набор, включающий упомянутые микрочастицы.

Description

Настоящее изобретение относится к улучшенным микрочастицам, содержащим аналог соматостатина, к способу приготовления указанных микрочастиц и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Предпочтительный аналог соматостатина, предлагаемый в настоящем изобретении, представляет собой соединение А формулы
также обладающее названием цикло|{4-(НН2-С2Н-гНН-СО-О-)Рго;-Р1щ-ОТгр-Еу5-Туг(4-В/1)-Р11с|. или пасиреотид, а также его диастереоизомеры и смеси в свободной форме, в форме соли или комплекса или в защищенной форме. Рйд обозначает -НН-СН(С6Н5)-СО- и Βζΐ обозначает бензил.
Предпочтительными солями соединения А являются лактат, аспартат, бензоат, сукцинат и памоат, включая одно- и двузамещенные соли, более предпочтительно двузамещенный аспартат и однозамещенный памоат, наиболее предпочтительно однозамещенный памоат.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, можно получить по обычным методикам. Соединение А и его синтез подробно описаны, например, в \УО 02/10192, содержание которого включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
В \УО 05/046645, содержание которого включено в настоящее изобретение в качестве ссылки, показано, что введение микрочастиц, содержащих аналог соматостатина, например, соединения А, например, включенного в биологически совместимый фармакологически приемлемый полимер, суспендированный в подходящем разбавителе, приводит к высвобождению всего или в основном всего активного средства в течение длительного периода времени, например в течение от нескольких недель до 6 месяцев, предпочтительно в течение не менее 4 недель.
Однако препараты микрочастиц соединения А, описанные в \УО 05/046645, иногда обладают менее благоприятным фармакокинетическим профилем высвобождения активного ингредиента (лекарственного средства). Длительность воздействия иногда неудовлетворительна, т.е. недостаточно длительна.
Однако относительно особенно значительное начальное высвобождение лекарственного средства в первый день (дни) после введения (скачок высвобождения лекарственного средства) может привести к затруднениям, таким как, например, нежелательные побочные эффекты, включая, например, тошноту или временное слишком высокое содержание глюкозы в крови. Этот скачок высвобождения лекарственного средства в еще большей степени относится к повторяющемуся введению, когда содержание лекарственного средства в плазме достигает стабильно высокого значения.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что при сохранении неизменного общего состава препарата, но с изменением концентрации лекарственного средства в полимере во время приготовления микрочастиц, содержащих соединение А, получаются микрочастицы, обладающие улучшенными характеристиками.
Фармацевтические композиции, содержащие эти новые микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются меньшим начальным высвобождением активного ингредиента и/или большей длительностью воздействия, и/или благоприятным фармакокинетическим профилем высвобождения, в особенности при повторяющемся введении, по сравнению с фармацевтическими композициями, содержащими микрочастицы, описанными в \УО 05/046645.
Улучшенные характеристики фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, можно, например, документировать на основании результатов, полученных при клинических исследованиях на людях.
На чертеже сопоставлены профили высвобождения соединения А у здоровых добровольцев после введения одной дозы, равной 40 мг, соединения А в микрочастицах, соответствующей примеру 1 или соответствующей сравнительному примеру (пример 8 в \УО 05/046645). Микрочастицы суспендировали в разбавителе Ό и вводили внутримышечно (ВМ). Периодически отбирали пробы крови и содержание в плазме соединения А определяли с помощью радиоиммунологического анализа (РИА). Полученные результаты свидетельствуют о значительном уменьшении скачка высвобождения лекарственного средства на профилях высвобождения микрочастиц, предлагаемых в настоящем изобретении, по сравнению с фармакокинетическим профилем микрочастиц, соответствующих сравнительному примеру.
Улучшенные характеристики фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, также можно, например, определить с помощью экспериментов ίη νίνο на кроликах. Результаты,
- 1 018203 полученные на кроликах, можно легко и надежно перенести на соответствующую ситуацию для людей, поскольку фармакологические профили соединения А для кроликов и для людей очень сходны.
Профиль высвобождения фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, после однократного введения кроликам можно подытожить следующим образом.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей микрочастицы в полимерной матрице, содержащей один или большее количество биологически разлагающихся полимеров и памоат соединения А в качестве активного ингредиента, в которой максимальная концентрация в плазме (скачок) активного ингредиента у кроликов в течение первых 24 ч после введения 4 мг/кг составляет менее 15, предпочтительно 12 или 10 нг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат микрочастицы в полимерной матрице, содержащей один или большее количество биологически разлагающихся полимеров и памоат соединения А в качестве активного ингредиента.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей микрочастицы в полимерной матрице, содержащей один или большее количество биологически разлагающихся полимеров и памоат соединения А в качестве активного ингредиента, в то время как у кроликов отношение максимальной концентрации в плазме (скачка) активного ингредиента в течение первых 24 ч после введения к минимальной концентрации в плазме активного ингредиента между днями 2 и 10 после введения составляет менее 5 или менее 4. Еще более предпочтительным является отношение максимальной концентрации в плазме (скачка) активного ингредиента в течение первых 24 ч после введения к минимальной концентрации в плазме активного ингредиента между днями 2 и 10 после введения, составляющее менее 3,7 или предпочтительно менее 3,6.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей микрочастицы в полимерной матрице, содержащей один или большее количество биологически разлагающихся полимеров и памоат соединения А в качестве активного ингредиента, в то время как у кроликов максимальная концентрация в плазме (1тах) соединения А устанавливается не ранее 12 дня после введения.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей микрочастицы в полимерной матрице, содержащей один или большее количество биологически разлагающихся полимеров и памоат соединения А в качестве активного ингредиента, в то время как у кроликов концентрация в плазме соединения А составляет более 2 нг/мл между днем 2 и днем 35 после введения.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей микрочастицы в полимерной матрице, содержащей один или большее количество биологически разлагающихся полимеров и памоат соединения А в качестве активного ингредиента, в которой активный ингредиент соединение А высвобождается в течение не менее 4 недель.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтическому препарату-депо, содержащему микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении.
Скачок высвобождения соединения А альтернативно или дополнительно можно определить с помощью исследования растворения ίη νίΐτο, например, как описано в примере 4 настоящего изобретения. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей микрочастицы в полимерной матрице, содержащей один или большее количество биологически разлагающихся полимеров и соединение А памоат в качестве активного ингредиента, в которой скачок, измеряемый, как выраженное в % содержание соединения А через 24 ч, составляет менее 1,2%, менее 1,0%, менее 0,9% или менее 0,8%. Скачок, измеряемый как выраженное в % содержание соединения А через 24 ч, предпочтительно составляет от 0,5 до 1,2% или от 0,6 до 1,0%.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, поддающегося лечению соединением А у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение пациенту дозированной формы, предназначенной для парентерального введения памоата соединения А, указанная дозированная форма содержит микрочастицы, описанные в настоящем изобретении, где указанная дозированная форма высвобождает соединение А у кроликов, так что максимальная концентрация в плазме (скачок) активного ингредиента у кроликов в течение первых 24 ч после введения 4 мг/кг составляет менее 15, предпочтительно - 12 или 10 нг/мл. В одном варианте осуществления способа максимальная концентрация в плазме (1тах) соединения А у кроликов устанавливается не ранее 12 дня после введения. В другом варианте осуществления концентрация в плазме соединения А у кроликов составляет более 2 нг/мл между днями 2 и 35. Альтернативно или дополнительно скачок высвобождения измеряют по методике, описанной в примере 4, и он составляет менее 1,2 или 1% содержания соединения А. Введение можно, например, проводить по меньшей мере один раз в 2 недели, или по меньшей
- 2 018203 мере один раз в 4 недели (включая например, один раз в месяц), или по меньшей мере один раз в 6 недель, или по меньшей мере один раз в 8 недель (или например, один раз в 2 месяца). Заболевания, поддающегося лечению соединением А, включают заболевания или нарушения, этиология которых включает избыточную секрецию ОН- и/или ЮЕ-1 или связана с ней.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению препарата соединения А, получаемого способом приготовления микрочастиц, описанным ниже в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушений, этиология которых включает избыточную секрецию ОН- и/или ЮЕ-1 или связана с ней.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения А для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, поддающегося лечению соединением А, в котором соединение А находится в дозированной форме, предназначенной для парентерального введения, содержащей микрочастицы в полимерной матрице, содержащей один или большее количество биологически разлагающихся полимеров и памоат соединения А в качестве активного ингредиента, характеризующейся тем, что микрочастицы высвобождают соединение А у кроликов, так что максимальная концентрация в плазме (скачок) активного ингредиента у кроликов в течение первых 24 ч после введения 4 мг/кг составляет менее 15, предпочтительно 12 или 10 нг/мл. В одном варианте осуществления максимальная концентрация в плазме (1тах) соединения А у кроликов устанавливается не ранее 12 дня после введения. В другом варианте осуществления концентрация в плазме соединения А у кроликов составляет более 2 нг/мл между днями 2 и 35. Скачок высвобождения альтернативно или дополнительно можно определить с помощью исследования растворения, описанного в примере 4, и он и составляет менее 1,2 или 1% содержания соединения А.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, включающей микрочастицы в полимерной матрице, содержащей один или большее количество биологически разлагающихся полимеров, например смесь линейного сополимера лактида с гликолидом и разветвленного сополимера лактида с гликолидом, и памоат соединения А в качестве активного ингредиента, для которой использовали микрочастицы способом приготовления микрочастиц, описанным ниже в настоящем изобретении, характеризующейся тем, что для растворения полимерной смеси используют метиленхлорид в концентрации от 14,24 до 17,45%, предпочтительно от 15,0 до 16,5%, еще более предпочтительно примерно 15,9% (мас./мас). Такие фармацевтические композиции можно, например, использовать для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения акромегалии, ГЭП (гастроэнтеропанкреатические) опухолей, синдрома Кушинга и таких опухолей, как, например, гепатоцеллюлярная карцинома, рак молочной железы. Такие композиции характеризуются благоприятным профилем высвобождения соединения А и, в частности, уменьшенным начальным скачком, описанным в настоящем изобретении.
Соединение А (свободное основание) может содержаться в количестве, составляющем от примерно 1 до примерно 35%, предпочтительно от примерно 10 до примерно 35%, еще более предпочтительно от примерно 20 до примерно 30 мас.% в пересчете на количество микрочастиц в сухом состоянии.
Предпочтительно, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, использующееся для приготовления микрочастиц, находится в форме аморфного порошка.
Размер частиц и/или распределение по размерам частиц соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, может влиять на профиль высвобождения лекарственного средства из микрочастиц.
Обычно чем меньше размер частиц, тем меньше скачок и высвобождение происходит на стадии диффузии, например, в течение первых 20 дней. Предпочтительно, если частицы соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, использующиеся для приготовления микрочастиц, обладают размером, равным от примерно 0,1 до примерно 15 мкм, предпочтительно менее примерно 5 мкм, еще более предпочтительно менее примерно 3 мкм.
Распределение частиц по размерам предпочтительно характеризуется следующими показателями: х10<0,8 мкм, т.е. 10% частиц размером меньше чем 0,8 мкм; х50<3,0 мкм, т.е. 50% частиц размером меньше чем 3,0 мкм или х90<5,0 мкм, т.е. 90% частиц размером меньше чем 5,0 мкм.
Полимерная матрица микрочастиц содержит один или большее количество биологически разлагающихся полимеров. Полимер означает гомополимер или сополимер. В предпочтительном варианте осуществления полимерная матрица микрочастиц содержит один или большее количество биологически разлагающихся полимеров.
Полимерная матрица приготовлена такой, чтобы разлагаться в степени, достаточной для выведения из участка введения в течение от 1 до 6 месяцев после высвобождения всего или в основном всего активного средства.
Предпочтительные полимеры, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой линейные сложные полиэфиры и разветвленные сложные полиэфиры (т.е. сложные полиэфиры, которые обладают линейными цепями, идущими от полиольного фрагмента, например, глюкоза). Линейные сложные полиэфиры можно получить из α-гидроксикарбоновых кислот, например молочной кислоты и/или гликолевой кислоты путем конденсации димеров лактонов, см., например, И8 3773919, содержание которо- 3 018203 го включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Предпочтительные сложные полиэфирные цепи в линейных или разветвленных (звездообразных) полимерах представляют собой сополимеры фрагментов α-гидроксикарбоновых кислот, молочной кислоты и гликолевой кислоты, или димеров лактонов. Молярное отношение лактид:гликолид сополимеров лактида с гликолидом в линейных или разветвленных сложных полиэфирах предпочтительно составляет примерно от 75:25 до 25:75, например от 60:40 до 40:60, и отношение, составляющее от 55:45 до 45:55, например от 52:48 до 48:52, является наиболее предпочтительным. Особенно предпочтительным является отношение, составляющее примерно 50:50.
Линейные сложные полиэфиры, линейные сополимеры лактида с гликолидом (ПЛГ), предпочтительно использующиеся в контексте настоящего изобретения, обладают среднемассовой молекулярной массой (Мте), равной от примерно 10000 до примерно 500000 Да, например от примерно 47000 до примерно 63000, например примерно 50000 Да. Такие полимеры обладают показателем полидисперсности М„/Мп, например, равным от 1,2 до 2. Подходящие примеры включают, например, сополимер О,Ьлактида с гликолидом, например, описывающийся общей формулой -[(С6Н8О4)Х(С4Н4О4)У]П- (каждый из х, у и п обладает таким значением, что сумма дает указанные выше значения Мте), например, имеющиеся в продаже, например, Кекотегк®, выпускающийся фирмой Воейппдег 1пдс111С1т. в частности, Кекотегк® КО, например, Кекотег® КО 502, 502Н, 503, 503Н, 504, 504Н.
Разветвленные сложные полиэфиры, например разветвленные сополимеры лактида с гликолидом, предпочтительно использующиеся в контексте настоящего изобретения, можно получить с использованием полигидроксисоединений, например полиола, например глюкозы или маннита в качестве инициатора. Эти сложные эфиры полиола известны и описаны, например, в ОБ 2145422 В, содержание которого включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Полиол содержит по меньшей мере 3 гидроксигруппы и обладает молекулярной массой, равной до 20000 Да, причем по меньшей мере 1, предпочтительно по меньшей мере 2, например по меньшей мере 3 из гидроксигрупп полиола находятся в составе сложноэфирных групп, которые содержат полилактидные или сополимерные лактидные цепи. Обычно для инициирования полимеризации используют 0,2% глюкозы. Разветвленные сложные полиэфиры (О1иПЛГ) включают центральный глюкозный фрагмент, содержащий радиальные линейные полилактидные цепи, например, они обладают звездообразной структурой.
Разветвленные сложные полиэфиры, включающие центральный глюкозный фрагмент, содержащие радиальные линейные цепи, являющиеся сополимерами лактида с гликолидом (О1и-ПЛГ), можно получить по реакции полиола с лактидом и предпочтительно также с гликолидом при повышенной температуре в присутствии катализатора, который обеспечивает протекание полимеризации с раскрытием цикла.
Разветвленные сложные полиэфиры, включающие центральный глюкозный фрагмент, содержащие радиальные линейные цепи, являющиеся сополимерами лактида с гликолидом (О1и-ПЛГ), предпочтительно обладают среднемассовой молекулярной массой М„, находящейся в диапазоне примерно от 10000 до 200000, предпочтительно от 25000 до 100000, более предпочтительно от 35000 до 60000 или от 47000 до 63000, например примерно 50000 Да, и показателем полидисперсности, например, равным от 1,5 до 3,0, например от 1,7 до 2,5. Характеристические вязкости звездообразных полимеров, обладающих М„, равной 35000, или М„, равной 60000, составляют от 0,20 до 0,70 дл/г, такие как, например, 0,36 или 0,51 дл/г соответственно в ацетоне или хлороформе. Звездообразный полимер, обладающий М„, равной 53800, обладает вязкостью, составляющей от 0,25 до 0,50 дл/г в ацетоне или хлороформе, такой как, например, 0,34 дл/г в ацетоне при комнатной температуре.
Предпочтительно, если полимерная матрица содержит линейный и разветвленный сополимеры лактида с гликолидом. Более предпочтительно, если полимерная матрица содержит Кекотег® КО, звездообразный сополимер лактида с гликолидом, обладающий среднемассовой молекулярной массой, равной от примерно 47000 до примерно 63000, например примерно 50000 Да. Отношение содержаний линейных и разветвленных сополимеров лактида с гликолидом предпочтительно составляет от 50:50 до 25:75. Более предпочтительно, если отношение составляет примерно 50:50.
Полимерная матрица может содержаться в полном количестве, составляющем примерно от 40 до 99 мас.% в пересчете на массу микрочастиц.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу приготовления микрочастиц, предлагаемых в настоящем изобретении, включающему:
(ί) приготовление внутренней органической фазы, включающее:
(la) растворение полимеров в метиленхлориде при концентрации, равной от 14,24 до 17,45%, предпочтительно от 15,0 до 16,5%, еще более предпочтительно примерно 15,9% (мас./мас.) и необязательно растворение/диспергирование агента, влияющего на пористость, в растворе, полученном на стадии (1а), или прибавление основной соли к раствору, полученному на стадии (1а), прибавление поверхностно-активного вещества к раствору, полученному на стадии (1а);
(lb) суспендирование соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в растворе полимера,
- 4 018203 полученном на стадии (1а), или растворение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в растворителе, смешивающимся с растворителем, использующимся на стадии (1а), и смешивание указанного раствора с раствором полимера, или непосредственное растворение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в растворе полимера, или растворение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в форме растворимой в воде соли в водной фазе и эмульгирование указанного водного раствора с раствором полимера (1а);
(ίί) приготовление внешней водной фазы, включающее:
(па) приготовление буфера для установления значения рН, равным 7-7,5, например ацетатного или фосфатного буфера, например №12НРО4 и КН2РО4, и (пЬ) растворение стабилизатора в растворе, полученном на стадии (иа);
(ш) смешивание внутренней органической фазы с внешней водной фазой, например, с помощью устройства, создающего большие сдвиговые усилия, например с помощью турбинного смесителя или статического смесителя, или путем обработки ультразвуком, или путем ультразвуковой гомогенизации с получением эмульсии; и (ίν) отверждение микрочастиц путем выпаривания растворителя или экстракции растворителем, промывка микрочастиц, например, водой, сбор и сушка микрочастиц, например сушка вымораживанием или сушка в вакууме.
Органические растворители, подходящие для полимеров, включают галогенированные углеводороды, например метиленхлорид, хлороформ или гексафторизопропанол или этилацетат. Предпочтительным органическим растворителем является метиленхлорид. Концентрация полимерной смеси в метиленхлориде составляет от 14,24 до 17,45% (массы полимера в пересчете на массу раствора полимера), предпочтительно от 15,0 до 16,5%, еще более предпочтительно примерно 15,9% (мас./мас).
Примеры стабилизатора, подходящего для стадии (пЬ), включают:
a) поливиниловый спирт (ПВА), предпочтительно обладающий среднемассовой молекулярной массой, равной от примерно 10000 до примерно 150000 Да, например примерно 30000 Да. Предпочтительный поливиниловый спирт обладает низкой вязкостью, динамической вязкостью, равной от примерно 3 до примерно 9 мПа-с при измерении для 4% водного раствора при 20°С или в соответствии со стандартом ΌΙΝ 53015. Поливиниловый спирт предпочтительно можно получить путем гидролиза поливинилацетата. Предпочтительно, если содержание поливинилацетата составляет от примерно 10 до примерно 90% в пересчете на массу поливинилового спирта. Обычно степень гидролиза составляет от примерно 85 до примерно 89%. Обычно содержание остаточных ацетильных групп составляет примерно от 10 до 12%. Предпочтительные торговые марки включают Μο\νίο1® 4-88, 8-88 и 18-88, выпускающиеся фирмой С1апап1 АО 8\\Пхег1апб. Предпочтительно, если поливиниловый спирт содержится в количестве, составляющем от примерно 0,1 до примерно 5%, например примерно 0,5 мас.% в пересчете на объем внешней водной фазы;
b) гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ) и/или гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), например, полученные по реакции целлюлозы с этиленоксидом и пропиленоксидом соответственно. ГЭЦ и ГПЦ выпускаются в широком диапазоне типов вязкости; предпочтительно, если вязкость является средней. Предпочтительные торговые марки включают №11го5о1®. выпускающийся фирмой Нсгси1с5 1пс., например, №11го5о1® 250МК, и К1исе1®, выпускающийся фирмой Нсгси1с5 1пс. Предпочтительно, если ГЭЦ и/или ГПЦ содержится в полном количестве, составляющем от примерно 0,01 до примерно 5%, например примерно 0,5 мас.% в пересчете на объем внешней водной фазы;
c) поливинилпирролидон, например, подходящим является обладающий молекулярной массой, равной примерно от 2000 до 20000 Да. Подходящие примеры включают общеизвестные, как повидон К12 Р, обладающий средней молекулярной массой, равной примерно 2500 Да, повидон К15, обладающий средней молекулярной массой, равной примерно 8000 Да, или повидон К17, обладающий средней молекулярной массой, равной примерно 10000 Да. Предпочтительно, если поливинилпирролидон содержится в количестве, составляющем от примерно 0,1 до примерно 50%, например 10 мас.% в пересчете на объем внешней водной фазы;
б) желатин, предпочтительно свиной или рыбий желатин. Предпочтительно, если желатин обладает вязкостью, равной от примерно 25 до примерно 35 сП в 10% растворе при 20°С. Обычно рН 10% раствора составляет от примерно 6 до примерно 7. Подходящая торговая марка обладает высокой молекулярной массой, например, рыбий желатин ΝοιΊηη6 с высокой молекулярной массой, выпускающийся фирмой №г1апб Ргобиск 1пс, СгапЬигу №\ν 1ег5еу И8А.
Предпочтительно, если желатин содержится в количестве, составляющем от примерно 0,01 до примерно 5%, например, примерно 0,5 мас.% в пересчете на объем внешней водной фазы.
Предпочтительно использовать поливиниловый спирт или желатин. Наиболее предпочтительным является поливиниловый спирт, в особенности ПВА 18-88.
В предпочтительном варианте осуществления способ приготовления микрочастиц включает сле- 5 018203 дующие стадии:
растворение смеси линейного сополимера лактида с гликолидом и разветвленного сополимера лактида с гликолидом в метиленхлориде;
прибавление этого раствора полимера к активному ингредиенту - памоату соединения А;
приготовление водного раствора фосфатов и поливинилового спирта;
смешивание раствора полимер/активный ингредиент с раствором поливиниловый спирт/фосфат;
выпаривание метиленхлорида и отфильтровывание полученных микрочастиц, в котором концентрация смеси полимеров в метиленхлориде составляет от 14,2 до 17,5 мас./мас.%.
Еще более предпочтительной является концентрация полимерной смеси в метиленхлориде, равная примерно 15,9 мас./мас.%.
Полученные микрочастицы могут обладать диаметром, равным от нескольких долей микрометра до нескольких миллиметров; например диаметрами не более примерно 250 мкм, например от 10 до 200 мкм, предпочтительно от 10 до 130 мкм, более предпочтительно от 10 до 90 мкм, еще более предпочтительно, если диаметр составляет от 10 до 60 мкм, например, для облегчения прохождения через иглу для инъекции. Узкое распределение частиц по размерам является предпочтительным. Например, предпочтительное распределение частиц по размерам описывается параметрами х10<15 мкм, х50<40 мкм и х90<70 мкм.
Однородность содержащихся микрочастиц и разовой дозы является превосходной. Можно приготовить разовые дозы, содержание в которых меняется от примерно 75 до примерно 125%, например от примерно 85 до примерно 115%, например от примерно 90 до примерно 110% или от примерно 95 до примерно 105% от теоретической дозы.
Микрочастицы в сухом состоянии можно, например, смешать, например нанести покрытие из препятствующего агломерации агента, или, например, покрыть слоем препятствующего агломерации агента, например, в предварительно заполненном шприце или флаконе.
Подходящие препятствующие агломерации агенты включают, например, маннит, глюкозу, декстрозу, сахарозу, хлорид натрия и растворимые в воде полимеры, такие как поливинилпирролидон или полиэтиленгликоль, например, обладающие описанными выше характеристиками.
Предпочтительно, если препятствующий агломерации агент содержится в количестве, составляющем примерно 0,1 до примерно 10%, например примерно 4 мас.% в пересчете на массу микрочастиц.
Перед введением микрочастицы суспендируют в разбавителе подходящем для инъекции.
В соответствии с этим настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, в разбавителе. Разбавитель необязательно может дополнительно содержать: а) один или большее количество смачивающих агентов; и/или Ь) один или большее количество агентов, регулирующих тоничность; и/или с) один или большее количество агентов, увеличивающих вязкость.
Предпочтительным является разбавитель на водной основе, например, он может содержать воду, например деионизированную, и необязательно буфер для установления рН, равного 7-7,5, например фосфатный буфер, такой как смесь Ыа2НРО4 и КН2РО4, и один или большее количество агентов а), Ь) и/или с), указанных выше.
Однако при использовании воды в качестве разбавителя микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, могут не суспендироваться и могут всплывать на поверхность водной фазы. Для улучшения способности микрочастиц, предлагаемых в настоящем изобретении, к суспендированию в водной среде разбавитель предпочтительно включает смачивающий агент а). Смачивающий агент выбирают так, чтобы он обеспечивал быстрое и надлежащее суспендирование микрочастиц в разбавителе. Предпочтительно, если микрочастицы быстро смачиваются разбавителем и быстро образуют в нем суспензию.
Смачивающие агенты, подходящие для суспендирования микрочастиц, предлагаемых в настоящем изобретении, в разбавителе на водной основе, включают неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как полоксамеры, или полиоксиэтилен-сорбитановые эфиры жирной кислоты, характеристики которых описаны выше. Можно использовать смесь смачивающих агентов. Предпочтительным смачивающим агентом является Р1итошс Е68, Т\уссп 20 и/или Т\уссп 80.
Смачивающий агент или агенты могут содержаться в количестве, составляющем от примерно 0,01 до примерно 1 мас.% в пересчете на вводимую композицию, предпочтительно от 0,01 до 0,5% и могут содержаться в разбавителе в концентрации, равной примерно от 0,01 до 5 мг/мл, например примерно 2 мг/мл.
Предпочтительно, если разбавитель дополнительно включает агент, регулирующий тоничность, Ь), такой как маннит, хлорид натрия, глюкоза, декстроза, сахароза или глицерин. Предпочтительным агентом, регулирующим тоничность, является маннит.
Количество агента, регулирующего тоничность, выбирают так, чтобы обеспечить изотоничность вводимой композиции. В случае, если агент, регулирующий тоничность, содержится в микрочастицах, например, для уменьшения агломерации, как это указано выше, количество агента, регулирующего тоничность, следует понимать, как равное сумме обоих агентов. Например, маннит предпочтительно может содержаться в количестве, составляющем от примерно 1 до примерно 5 мас.% в пересчете на вводимую композицию, предпочтительно примерно 4,5%.
- 6 018203
Предпочтительно, если разбавитель дополнительно включает агент, увеличивающий вязкость, с). Подходящие агенты, увеличивающие вязкость, включают натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ-Ла), сорбит, поливинилпирролидон и моностеарат алюминия.
С успехом можно использовать КМЦ-Να, обладающую низкой вязкостью. Варианты могут быть такими, как описанные выше. Обычно используют КМЦ-Να, обладающий низкой молекулярной массой. Вязкость может составлять от примерно 1 до примерно 30 мПа-с, например, от примерно 10 до примерно 15 мПа-с при измерении для 1% (мас./об.) водного раствора при 25°С в вискозиметре Втоокйе1б ЬУТ со шпинделем № 1 при 60 об./мин, или вязкость может составлять от 1 до 15 мПа-с для раствора №СМС 7ЬР (с низкой молекулярной массой) в виде от 0,1 до 1% водного раствора.
Можно использовать поливинилпирролидон, обладающий описанными выше характеристиками.
Агент, увеличивающий вязкость, например, КМЦ-Να, может содержаться в количестве, составляющем от примерно 0,1 до примерно 2%, например примерно 0,7% или примерно 1,75% в пересчете на количество разбавителя (по объему), например, при концентрации, равной от примерно 1 до примерно 30 мг/мл в разбавителе, например примерно 7 или примерно 17,5 мг/мл.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, и разбавитель, предлагаемый в настоящем изобретении. Например, набор может содержать микрочастицы, содержащие точное количество вводимого соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, например, описанного выше, и примерно 1 до примерно 5 мл, например, примерно 2 мл разбавителя, предлагаемого в настоящем изобретении.
В одном варианте осуществления сухие микрочастицы, необязательно в смеси с препятствующим агломерации агентом, можно поместить в контейнер, например флакон или шприц, и стерилизовать, например, с помощью γ-излучения. Перед введением микрочастицы можно суспендировать в контейнере путем прибавления подходящего разбавителя, например разбавителя, описанного выше. Например, микрочастицы, необязательно в смеси с препятствующим агломерации агентом, агентом, увеличивающим вязкость, и/или агентом, регулирующим тоничность, и разбавителем для суспендирования можно держать отдельно в двухкамерном шприце. Смесь микрочастиц в смеси с препятствующим агломерации агентом и/или агентом, увеличивающим вязкость, и/или агентом, регулирующим тоничность, также входит в объем настоящего изобретения.
В другом варианте осуществления при стерильных условиях сухие стерилизованные микрочастицы, необязательно в смеси с препятствующим агломерации агентом, можно суспендировать в подходящем разбавителе, например разбавителе, описанном выше, и поместить в контейнер, например флакон или шприц. Растворитель разбавителя, например воду, после этого можно удалить, например, с помощью сушки вымораживанием или выпаривания в вакууме и получить смесь микрочастиц и твердых компонентов разбавителя в контейнере. Перед введением микрочастицы и твердые компоненты разбавителя можно суспендировать в контейнере путем прибавления подходящего разбавителя, например воды, например воды для вливания, или предпочтительно обладающего низкой молярной концентрацией фосфатного буферного раствора. Например, смесь микрочастиц, необязательно препятствующего агломерации агента и твердых компонентов разбавителя и разбавителя для суспендирования, например воды, можно держать отдельно в двухкамерном шприце.
Микрочастицы и композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы:
a) для предупреждения или лечения нарушений, этиология которых включает избыточную секрецию ОН- и/или ЮР-1 или связана с ней, например, для лечения акромегалии, а также для лечения сахарного диабета типа I или типа II, в особенности его осложнений, например ангиопатии, диабетической пролиферативной ретинопатии, диабетического макулярного отека, нефропатии, невропатии и синдрома Дауна, и других метаболических нарушений, связанных с выработкой инсулина или глюкагона, например ожирения, например патологического ожирения или гипоталамического или гиперинсулинемического ожирения;
b) для лечения наружных кишечных свищей и наружных свищей поджелудочной железы, синдрома раздраженной толстой кишки, воспалительных заболеваний, например болезни Грейвса, воспалительной болезни кишечника, псориаза или ревматоидного артрита, поликистозного заболевания почек, синдрома сбрасывания, синдрома водянистого стула, связанной по СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) диареи, вызванной химиотерапией диареи, острого или хронического панкреатита и желудочнокишечных вырабатывающих гормоны опухолей (например, опухолей ГЭП, например випом, глюкагоном, инсулином, карциноидных опухолей и т.п.), лимфоцитарных злокачественных новообразований, например лимфом или лейкозов, гепатоцеллюлярной карциномы, а также желудочно-кишечного кровотечения, например варикозного глоточного кровотечения;
c) для предупреждения или лечения ангиогенеза, воспалительных нарушений, указанных выше, включая воспалительные заболевания глаз, макулярный отек, например кистоидный макулярный отек, идиопатический кистоидный макулярный отек, экссудативную возрастную дегенерацию желтого пятна, нарушений, связанных с хориоидальной неоваскуляризацией, и пролиферативной ретинопатии;
б) для предупреждения или лечения заболеваний имплантированных сосудов, например васкулопа
- 7 018203 тий алло- или ксенотрансплантатов, например атеросклероза имплантированных сосудов, например при трансплантации органа, например сердца, комбинации сердца-легких, печени, почек или поджелудочной железы, или для предупреждения или лечения стеноза, рестеноза трансплантата вены и/или окклюзии сосудов после травмы сосудов, например, вызванной процедурами катетеризации или процедурами очистки сосудов, такими как чрескожная транслюминальная ангиопластика, лечение лазером или другими инвазивными процедурами, которые нарушают целостность интимы или эндотелия сосудов;
е) для борьбы с опухолями, экспрессирующими или накапливающими соматостатиновый рецептор, такими как опухоли гипофиза, например болезнь или синдром Кушинга, гастроэнтеропанкреатическими, карциноидными опухолями, опухолями центральной нервной системы, молочной железы, предстательной железы (включая запушенный стойкий к гормонам рак предстательной железы), опухолями яичников или ободочной кишки, мелкоклеточным раком легких, злокачественной кишечной непроходимостью, параганглиомами, раком почки, раком кожи, нейробластомами, феохромоцитомами, медуллярными карциномами щитовидной железы, миеломами, лимфомами, ходжкинскими и неходжкинскими лимфомами, опухолями костей и их метастазами, а также аутоиммунными или воспалительными нарушениями, например ревматоидным артритом, болезнью Грейвса или другими воспалительными заболеваниями глаз.
Микрочастицы и композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно применимы для лечения акромегалии и рака, например болезни или синдрома Кушинга, карциноидных опухолей.
Характеристики микрочастиц и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, можно изучить с помощью стандартных исследований на животных или клинических исследований.
Микрочастицы и композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, хорошо переносятся.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, высвобождаются из микрочастиц, предлагаемых в настоящем изобретении, и из композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, в течение нескольких недель, например от примерно 4 до примерно 8 недель, предпочтительно от примерно 4 до примерно 6 недель.
Разумеется, подходящая дозировка композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, будет меняться, например, в зависимости от подвергающегося лечению патологического состояния (например, типа заболевания или характера резистентности), использующегося лекарственного средства, необходимого эффекта и режима введения.
Обычно удовлетворительные результаты получают при введении, например парентеральном введении, в дозах порядка от примерно 0,2 до примерно 100 мг, например от 0,2 до примерно 35 мг, предпочтительно от примерно 3 до примерно 100 мг соединения А на одну инъекцию в месяц или примерно 0,03 до примерно 1,2 мг, например от 0,03 до 0,3 мг на 1 кг массы тела в месяц. Таким образом, подходящие месячные дозы для пациентов составляют порядка от примерно 0,3 до примерно 100 мг соединения А.
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без наложения каких-либо ограничений.
Пример 1. Микрочастицы.
Полимеры растворяют в количестве метиленхлорида, указанном в табл. 1. Затем раствор полимера прибавляют к памоату соединения А. Полученную суспензию обрабатывают с помощью и11га-Тиггах в течение 1 мин.
л воды нагревают до 90°С. Во время нагревания один за другим прибавляют фосфаты в количестве, указанном в табл. 1. При 90°С прибавляют ПВА 18-88 в количестве, указанном в табл. 1. Затем полученный раствор охлаждают до 20°С и объем доводят до необходимого значения путем прибавления воды.
Суспензию полимер/лекарственное средство и раствор ПВА/фосфат смешивают при постоянных скоростях подачи насосом, равных 90 мл/мин и 1800 мл/мин, при скорости перемешивания, равной 3300 об/мин, метиленхлорид выпаривают в вакууме с использованием программы регулирования температуры, которая обеспечивает нагревание со скоростью 2°С за 20 мин в течение 300 мин. Затем микрочастицы отфильтровывают, промывают водой (^ВИ) и сушат при пониженном давлении (0,1 мбар) при комнатной температуре.
Высушенные микрочастицы помещают во флаконы, откачивают и подвергают термической стерилизации. Термическую стерилизацию проводят с помощью гамма-излучения при дозе, равной от 27,7 до 34,1 кГр.
- 8 018203
Таблица 1
Пример 1 Сравнительный пример (пример 8 в ЗУО05/046645)
Звездообразный полимер: сополимер ЭД-лактида с гликолидом, обладающий М„, равной примерно 50000 Да Молярное отношение лактид:гликолид 50:50 1,30 1,278
Кезотег К.0 502Н Молярное отношение лактид:гликолид 50:50 1,30 1,278
Метиленхлорид 13,780 16,926
Памоат соединения А 1,401 1,445
Поливиниловый спирт (ПВА) 18-88 15,00 15,00
КН2РО4 5,43 5,43
Безводный Νβ2ΗΡΟ4 22,71 22,71
Вода (1УВи) До 3,0 л До 3,0 л
Количества приведены в граммах.
Пример 2. Составы разбавителей А-С.
КМЦ-Ыа, маннит и Р1игошс Т68 в количествах, указанных в табл. 2, при энергичном перемешивании магнитной мешалкой растворяют примерно в 15 мл горячей деионизированной воды при температуре примерно 90°С. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 20°С и доводят до 20,0 мл путем прибавления деионизированной воды.
Таблица 2
А В С Е Р С
КМЦ-Ка 0 0 0,05 0,14 0,28 0,35 0,40
Маннит 0 1,04 0,99 0,90 0,76 0,74 0,68
Р1игошс Р68 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04
Количества приведены в граммах.
Разбавитель Ό является предпочтительным для использования с микрочастицами во флаконах.
Разбавитель Е является предпочтительным для использования в двухкамерном шприце.
Пример 3. Высвобождение соединения А из микрочастиц.
Микрочастицы примера 1 и сравнительного примера в количестве, соответствующем 4 мг соединения А на 1 кг массы тела кролика, суспендируют 1 мл разбавителя состава Ό. Суспензию гомогенизируют путем встряхивания в течение примерно 30 с и с помощью иглы 19С путем инъекции вводят в левую икроножную мышцу кроликов (самки кроликов СЫпсЬШа Ьайагб в возрасте примерно 7 месяцев), массой примерно 3 кг до начала исследования.
Пробы крови (примерно 1 мл) берут в течение 55 дней. Содержание соединения А в плазме определяют с помощью иммуноферментного анализа (ЕЬ18А). Средние концентрации соединения А после введения приведены в табл. 3. Средние НИК (площадь под кривой) (дни 0-55) найдены равными 287 нг/мл/сутки для примера 1 и 227 нг/мл/сутки для сравнительного примера.
Таблица 3
Время после введения [дни] 0 0,021 0,042 0,083 0,167 0,25 1 2 3 6 9
Микрочастицы примера 1 0 2,20 3,64 6,66 8,33 8,04 3,69 2,87 2,34 3,83 6,46
Микрочастицы сравнительного примера 0 12,40 11,51 17,61 17,13 13,09 5,73 4,58 4,58 13,32 9,15
Время после введения[дни] 13 16 20 23 27 30 34 37 41 44 49
Микрочастицы примера 1 8,30 8,95 12,50 10,31 7,46 7,76 6,45 3,20 1,03 1,01 0,53
Микрочастицы сравнительного примера 4,82 4,93 6,89 6,22 7,71 3,30 1,39 0,88 0,47 0,0 0,0
Средние концентрации в нг/мл.
Пример 4. Скачок высвобождения соединения А из микрочастиц.
Исследования растворения проводили в ванне встряхивающего устройства при 37°С, 80 мин-1 (п=3) в течение 24 ч. Образцы отвешивали в пакеты из сложного полиэфира 4x4 см и герметизировали. Пакеты с образцами помещали во флаконы 8с1то11 объемом 50 мл и прибавляли 50 мл предварительно нагретой (37°С) среды.
Среду готовили путем растворения, например, 2,98 г дигидрата дигидрофосфата натрия, 8,0 г хло- 9 018203 рида натрия, 0,19 г дигидрофосфата калия, 0,01 г бензалконийхлорида и 0,2 г Т\уссп 80 в 1000 мл воды и доведения значения рН до 7,4 с помощью фосфорной кислоты.
Через 24 ч среду отсасывали. Данные нормировали на массу образца в каждом пакете. Скачок можно было определить, как выраженное в % содержание лекарственного средства, которое представляет собой выраженное в % отношение количества высвободившегося лекарственного средства к количеству, определенному ранее путем анализа, т.е. если 100 мг МР содержит 25 мг соединения А и 0,25 мг соединения А высвобождается через 24 ч, это означает, что скачок равен 1%.
Таблица 4
Скачок 0ч 24 ч
Микрочастицы примера 1 0% 0,75%
Микрочастицы сравнительного примера 0% 1,59%
Скачок в % содержания лекарственного средства.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения, включающая микрочастицы с полимерной матрицей, содержащей линейный и разветвленный сополимеры лактида с гликолидом и памоат пасиреотида в качестве активного ингредиента, полученной в процессе суспендирования памоата пасиреотида в растворе полимера, при котором указанный раствор полимера содержит метиленхлорид и полимерную смесь указанных линейного и разветвленного сополимеров лактида с гликолидом, причем концентрация полимерной смеси в метиленхлориде находится между 14,24 и 17,45% массы полимеров на массу раствора полимеров.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой активный ингредиент высвобождается в течение периода времени, равного не менее 4 неделям.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой полимерная матрица содержит линейный и разветвленный сополимеры лактида с гликолидом, где указанный разветвленный сополимер обладает среднемассовой молекулярной массой, равной от примерно 47000 до примерно 63000 Да.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой отношение количества линейного сополимера лактида с гликолидом к количеству разветвленного составляет примерно от 60:40 до 40:60.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой концентрация полимерной смеси в метиленхлориде составляет 15,9 мас.% полимеров на массу раствора полимеров.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.1, которая дополнительно включает поверхностно-активное вещество, агент, влияющий на пористость, и/или основную соль.
  7. 7. Набор, включающий микрочастицы по любому из пп.1-6 и разбавитель на водной основе.
  8. 8. Набор по п.7, в котором разбавитель на водной основе включает смачивающий агент, агент, регулирующий тоничность, и агент, увеличивающий вязкость.
  9. 9. Набор по п.8, в котором смачивающий агент выбран из группы, включающей полоксамер и/или полиоксиэтилен-сорбитановый эфир жирной кислоты.
  10. 10. Набор по п.8, в котором агент, регулирующий тоничность, выбран из группы, включающей маннит, хлорид натрия, глюкозу, декстрозу, сахарозу и глицерин.
  11. 11. Набор по п.8, в котором агент, увеличивающий вязкость, выбран из группы, включающей натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ-Ыа), сорбит, поливинилпирролидон и моностеарат алюминия.
  12. 12. Набор по п.7, предназначенный для применения во флаконах, в котором разбавитель на водной основе включает натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, маннит и 2-метилоксиран (Р1игошс Р68).
  13. 13. Способ приготовления микрочастиц, включающий растворение смеси линейного сополимера лактида с гликолидом и разветвленного сополимера лактида с гликолидом в метиленхлориде, с получением раствора полимера;
    прибавление этого раствора полимера к активному ингредиенту - памоату пасиреотида; приготовление водной дисперсии фосфатов и поливинилового спирта;
    смешивание раствора полимер/активный ингредиент с раствором поливиниловый спирт/фосфат; выпаривание метиленхлорида и отфильтровывание полученных микрочастиц, причем концентрация смеси полимеров в метиленхлориде составляет от 14,2 до 17,5 мас.% полимеров на массу раствора полимеров.
  14. 14. Способ по п.13, в котором концентрация смеси полимеров в метиленхлориде составляет примерно 15,9 мас.% полимеров на массу раствора полимеров.
  15. 15. Способ лечения заболевания или нарушения, этиология которого включает избыточную секрецию ОН- и/или ЮР-1 или связана с ней, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по п.1.
EA200901523A 2007-05-24 2008-05-23 Композиция пролонгированного высвобождения, содержащая памоат пасиреотида в микрочастицах с полимерной матрицей, способ получения микрочастиц и способ лечения EA018203B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07108796 2007-05-24
PCT/EP2008/056347 WO2008142153A1 (en) 2007-05-24 2008-05-23 An extended-release composition comprising a somatostatin derivative in microparticles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200901523A1 EA200901523A1 (ru) 2010-04-30
EA018203B1 true EA018203B1 (ru) 2013-06-28

Family

ID=38222465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200901523A EA018203B1 (ru) 2007-05-24 2008-05-23 Композиция пролонгированного высвобождения, содержащая памоат пасиреотида в микрочастицах с полимерной матрицей, способ получения микрочастиц и способ лечения

Country Status (42)

Country Link
US (2) US20100178344A1 (ru)
EP (2) EP2164473B1 (ru)
JP (1) JP5507447B2 (ru)
KR (2) KR20100017904A (ru)
CN (1) CN101677965B (ru)
AR (1) AR066677A1 (ru)
AU (1) AU2008252931B2 (ru)
BR (1) BRPI0811904A2 (ru)
CA (1) CA2683935C (ru)
CL (1) CL2008001509A1 (ru)
CO (1) CO6241097A2 (ru)
CR (1) CR11078A (ru)
CU (1) CU24028B1 (ru)
DK (1) DK2164473T3 (ru)
DO (1) DOP2009000262A (ru)
EA (1) EA018203B1 (ru)
EC (1) ECSP099793A (ru)
ES (1) ES2761227T3 (ru)
GE (1) GEP20125582B (ru)
GT (1) GT200900302A (ru)
HN (1) HN2009003296A (ru)
HU (1) HUE046490T2 (ru)
IL (1) IL201571B (ru)
MA (1) MA31445B1 (ru)
ME (1) ME00955B (ru)
MX (1) MX2009012536A (ru)
MY (1) MY148915A (ru)
NI (1) NI200900207A (ru)
NZ (1) NZ580589A (ru)
PA (1) PA8781501A1 (ru)
PE (1) PE20090387A1 (ru)
PL (1) PL2164473T3 (ru)
PT (1) PT2164473T (ru)
SI (1) SI2164473T1 (ru)
SM (1) SMP200900099B (ru)
SV (1) SV2009003421A (ru)
TN (1) TN2009000447A1 (ru)
TW (1) TWI412373B (ru)
UA (1) UA97396C2 (ru)
UY (1) UY31103A1 (ru)
WO (1) WO2008142153A1 (ru)
ZA (1) ZA200907168B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR057181A1 (es) * 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion
US20120156304A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Thomas Tice Branched polyol polyesters, blends, and pharmaceutical formulations comprising same
PL3199146T3 (pl) 2011-04-25 2020-03-31 Shan Dong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. Kompozycja mikrosfery rysperydonu o przedłużonym uwalnianiu
TWI562991B (en) 2012-04-23 2016-12-21 Otsuka Pharma Co Ltd Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same
AU2013265210B2 (en) * 2012-05-25 2016-09-15 Camurus Ab Somatostatin receptor agonist formulations
US10821200B2 (en) 2016-12-05 2020-11-03 Hyalo Technologies, LLC Method of sterilization of microparticles
EP3339372A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-27 Solvay SA Glycolic acid polymer composition
CN110870853B (zh) * 2018-08-29 2020-12-11 深圳翰宇药业股份有限公司 缓释帕瑞肽微球及其制备方法
JP7532367B2 (ja) * 2018-12-04 2024-08-13 バンダ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド イロペリドンの持効性投与

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998032423A1 (en) * 1997-01-29 1998-07-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
FI991120A (fi) * 1989-07-07 1999-05-17 Novartis Ag Vesiliukoisten peptidien pitkäaikaisesti vapautuvat koostumukset
US20050074492A1 (en) * 1996-04-23 2005-04-07 Kinerton Limited, An Irish Corporation Sustained release ionic conjugate
WO2005053732A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-16 Novartis Ag Biomarkers for the efficacy of somatostatin analogue treatment

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
CH656884A5 (de) 1983-08-26 1986-07-31 Sandoz Ag Polyolester, deren herstellung und verwendung.
CA2316052C (en) * 1989-07-07 2008-09-02 David Bodmer Sustained release formulations of water soluble peptides
US5538739A (en) 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
EP1240896A3 (en) 1998-07-23 2003-03-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Encapsulation of water soluble peptides
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
GB0326602D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Novartis Ag Organic compounds
MY158342A (en) * 2003-11-14 2016-09-30 Novartis Ag Pharmaceutical composition

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI991120A (fi) * 1989-07-07 1999-05-17 Novartis Ag Vesiliukoisten peptidien pitkäaikaisesti vapautuvat koostumukset
US20050074492A1 (en) * 1996-04-23 2005-04-07 Kinerton Limited, An Irish Corporation Sustained release ionic conjugate
US20060121120A1 (en) * 1996-04-23 2006-06-08 Biomeasure, Inc. Sustained release ionic conjugate
WO1998032423A1 (en) * 1997-01-29 1998-07-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
WO2005053732A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-16 Novartis Ag Biomarkers for the efficacy of somatostatin analogue treatment

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BLANCO-PRIETO M.J. ET AL.: "Importance of single or blended polymer types for controlled in vitro release and plasma levels of a somatostatin analogue entrapped in PLA/PLGA microspheres" JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 96, no. 3, 18 May 2004 (2004-05-18), pages 437-448, XP004505677, ISSN: 0168-3659, page 439-page 446 *

Also Published As

Publication number Publication date
AR066677A1 (es) 2009-09-02
EP2164473A1 (en) 2010-03-24
SV2009003421A (es) 2010-05-21
UA97396C2 (ru) 2012-02-10
SI2164473T1 (sl) 2020-02-28
ES2761227T3 (es) 2020-05-19
DOP2009000262A (es) 2010-10-15
GT200900302A (es) 2011-07-01
NI200900207A (es) 2010-09-07
SMP200900099B (it) 2010-11-12
PA8781501A1 (es) 2008-12-18
CR11078A (es) 2009-12-04
CN101677965A (zh) 2010-03-24
AU2008252931A1 (en) 2008-11-27
BRPI0811904A2 (pt) 2014-11-18
CO6241097A2 (es) 2011-01-20
US20100178344A1 (en) 2010-07-15
MA31445B1 (fr) 2010-06-01
PE20090387A1 (es) 2009-04-28
GEP20125582B (en) 2012-07-25
CU24028B1 (es) 2014-10-02
US9351923B2 (en) 2016-05-31
TW200906437A (en) 2009-02-16
ECSP099793A (es) 2010-01-29
JP2010527971A (ja) 2010-08-19
PT2164473T (pt) 2019-12-11
CL2008001509A1 (es) 2009-05-08
US20130129798A1 (en) 2013-05-23
KR20100017904A (ko) 2010-02-16
CA2683935A1 (en) 2008-11-27
UY31103A1 (es) 2009-01-05
IL201571B (en) 2018-11-29
EP2164473B1 (en) 2019-09-11
MX2009012536A (es) 2009-12-03
TN2009000447A1 (en) 2011-03-31
EP3666263A1 (en) 2020-06-17
CN101677965B (zh) 2015-09-09
CU20090200A7 (es) 2011-09-21
HUE046490T2 (hu) 2020-03-30
EA200901523A1 (ru) 2010-04-30
IL201571A0 (en) 2010-05-31
KR101930588B1 (ko) 2018-12-18
SMAP200900099A (it) 2010-01-19
AU2008252931B2 (en) 2011-09-01
HN2009003296A (es) 2014-02-10
NZ580589A (en) 2011-12-22
MY148915A (en) 2013-06-14
ZA200907168B (en) 2010-07-28
ME00955B (me) 2012-06-20
WO2008142153A1 (en) 2008-11-27
KR20160002937A (ko) 2016-01-08
DK2164473T3 (da) 2019-12-16
PL2164473T3 (pl) 2020-07-27
JP5507447B2 (ja) 2014-05-28
CA2683935C (en) 2016-07-19
TWI412373B (zh) 2013-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018203B1 (ru) Композиция пролонгированного высвобождения, содержащая памоат пасиреотида в микрочастицах с полимерной матрицей, способ получения микрочастиц и способ лечения
CN1234416C (zh) 持续释放疏水药物的组合物及其制备方法
JP2015129145A (ja) 医薬組成物
NO337172B1 (no) Mikropartikler som innbefatter en somatostatinanalog, farmasøytisk sammensetning, sett og anvendelse derav.
JP2011256185A (ja) オクトレオチド微粒子を含む医薬組成物
CN1969818A (zh) 一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂
JP2009541264A (ja) アロマターゼインヒビターの徐放製剤
CN115554269A (zh) 一种平稳释放氟维司群的微球及制备方法
CN1969823A (zh) 一种含氟尿嘧啶及其增效剂的缓释剂
CN1969824A (zh) 一种含氟尿嘧啶及其增效剂的抗癌缓释剂
CN104644566B (zh) 一种缓释乳糖酸阿奇霉素注射剂及其制备方法
CN1969826A (zh) 一种载氟尿嘧啶及其增效剂的缓释剂
CN101002729A (zh) 含血管抑制剂的抗癌缓释剂
CN101637446A (zh) 一种含复方抗癌缓释剂的注射剂
CN101637445A (zh) 一种复方抗癌缓释剂
CN1969819A (zh) 一种抗癌药物组合物
CN101427996A (zh) 一种新的抗癌缓释注射剂
CN101427995A (zh) 一种抗癌缓释剂
CN101224189A (zh) 含新生血管抑制剂的缓释注射剂
CN101224192A (zh) 一种含新生血管抑制剂的注射剂
CN101224193A (zh) 一种含新生血管抑制剂和细胞毒药物的复方缓释注射剂
CN101380295A (zh) 同载铂类化合物及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ MD

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ KG TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment