KR20160002937A

KR20160002937A - 마이크로입자 중에 소마토스타틴 유도체를 포함하는 연장-방출 조성물

Info

Publication number: KR20160002937A
Application number: KR1020157032784A
Authority: KR
Inventors: 올리비에 랑베르; 마르크 리멘쉬니터; 피토미르 푸체노빅
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2007-05-24
Filing date: 2008-05-23
Publication date: 2016-01-08
Also published as: AR066677A1; EP2164473A1; SV2009003421A; UA97396C2; SI2164473T1; ES2761227T3; DOP2009000262A; GT200900302A; NI200900207A; SMP200900099B; PA8781501A1; CR11078A; CN101677965A; AU2008252931A1; BRPI0811904A2; CO6241097A2; US20100178344A1; MA31445B1; PE20090387A1; GEP20125582B

Abstract

본 발명은 소마토스타틴 유사체를 포함하는 개선된 마이크로입자, 상기 마이크로입자의 제조 방법 및 상기 마이크로입자를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

마이크로입자 중에 소마토스타틴 유도체를 포함하는 연장-방출 조성물 {AN EXTENDED-RELEASE COMPOSITION COMPRISING A SOMATOSTATIN DERIVATIVE IN MICROPARTICLES}

본 발명에 따른 바람직한 소마토스타틴 유사체는, 시클로[{4-(NH₂-C₂H₄-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] 또는 파시레오타이드(pasireotide)라고도 불리는, 유리 형태, 염 또는 복합체 형태, 또는 보호된 형태의 하기 화학식의 화합물 A, 및 그의 부분입체이성질체 및 혼합물이다. Phg는 -HN-CH(C₆H₅)-CO-를 의미하고, Bzl은 벤질을 의미한다.

화합물 A에 대한 바람직한 염은 락테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 숙시네이트 및 파모에이트 (단일염 및 이염(di-salt) 포함), 보다 바람직하게는 아스파르테이트 이염 및 파모에이트 단일염, 가장 바람직하게는 파모에이트 단일염이다.

본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물 A 및 그의 합성은, 예를 들어 WO02/10192에 상세하게 기재되어 있으며, 그의 내용이 본원에 포함된다.

WO05/046645 (그의 내용이 본원에 포함됨)는, 예를 들어 약리학상 허용되는 생체적합성 중합체에 임베딩되고(embedded) 적합한 비히클에 현탁된, 소마토스타틴 유사체 (예를 들어, 화합물 A)를 포함하는 마이크로입자를 투여함으로써 연장된 기간에 걸쳐, 예를 들어 6개월 이하의 몇주에 걸쳐, 바람직하게는 적어도 4주에 걸쳐 활성제 모두 또는 실질적으로 모두가 방출됨을 기재하고 있다.

그러나, WO05/046645에 기재된 화합물 A의 마이크로입자 제형은 때때로 다소 순조롭지 않은 활성 성분 (약물)의 약물동력학 방출 프로파일을 나타낸다. 작용 지속시간이 때때로 만족스럽지 않은데, 즉 충분히 오래 지속되지 않는다.

그러나, 특히 투여 후 (약물 분출) 첫 날(들)내에 약물의 상대적으로 높은 초기 방출은 원치않는 부작용, 예를 들어 구역 또는 일시적으로 매우 높은 혈액 글루코스 수준과 같은 문제들을 초래할 수 있다. 약물의 혈장 농도가 더 높은 수준의 정상 상태(steady state) 조건에 도달하는 경우, 이러한 약물 분출은 반복 투여시에 보다 더 우려된다.

놀랍게도, 화합물 A를 포함하는 마이크로입자의 제조 공정 동안 제형의 전체 조성을 일정하게 유지시키면서 중합체/약물 농도를 변화시키는 것이 마이크로입자의 특성을 개선시킴이 밝혀졌다.

본 발명에 따른 신규 마이크로입자를 포함하는 제약 조성물은, WO05/046645에 기재된 마이크로입자를 포함하는 제약 조성물에 비해, 활성 성분의 더 낮은 초기 방출 및/또는 더 긴 작용 지속시간 및/또는 순조로운 약물동력학 방출 프로파일 (특히, 반복 투여시)을 나타낸다.

본 발명에 따른 제약 조성물의 개선된 특성은, 예를 들어 인간에서의 임상 실험으로 얻어진 결과에 의해 입증될 수 있다.

도 1은, 실시예 1 또는 참조 실시예 (WO05/046645의 실시예 8)에 따른 마이크로입자 중 화합물 A 40 mg의 단일 투여량 투여에 따른 건강한 인간 자원자에서의 화합물 A의 비교 방출 프로파일을 도시한다. 마이크로입자를 비히클 D에 현탁시키고, 근육내로 (i.m.) 투여하였다. 혈액 샘플 주기적으로 수집하고, 방사면역측정법 (Radioimmunoassay; RIA) 분석에 의해 화합물 A의 혈장 수준을 측정하였다. 얻어진 결과는, 참조 실시예에 따른 마이크로입자의 약물동력학 프로파일에 비해 본 발명에 따른 마이크로입자의 방출 프로파일에서의 유의하게 감소된 약물 분출을 나타낸다.

예를 들어, 본 발명에 따른 제약 조성물의 개선된 특성은 또한 토끼에서의 생체내 실험에 의해 측정할 수 있다. 화합물 A와 관련하여 토끼와 인간에서의 약물학적 프로파일이 밀접히 관련되어 있으므로, 토끼에서 얻어진 결과는 용이하면서 높은 신뢰도로 인간에서의 상응하는 경우로 이입될 수 있다.

토끼에서의 단회 투여 후, 본 발명에 따른 제약 조성물의 방출 프로파일은 다음과 같이 요약될 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서의 화합물 A 파모에이트와 1종 이상의 생체분해성 중합체를 포함하는 중합체 매트릭스를 갖는 마이크로입자를 포함하며, 4 mg/kg 투여 후 처음 24시간내 토끼에서 활성 성분의 최대 혈장 농도 (분출)가 15 ng/ml 미만, 바람직하게는 12 또는 10 ng/ml인 연장 방출용 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 연장 방출용 제약 조성물은, 1종 이상의 생체분해성 중합체와 활성 성분으로서의 화합물 A 파모에이트로 이루어진 중합체 매트릭스를 갖는 마이크로입자를 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 성분으로서의 화합물 A 파모에이트와 1종 이상의 생체분해성 중합체를 포함하는 중합체 매트릭스를 갖는 마이크로입자를 포함하며, 토끼에게 투여 후 제2일 내지 제10일의 활성 성분의 최소 혈장 농도에 대한 투여 후 처음 24시간내 활성 성분의 최대 혈장 농도 (분출)의 비율이 5 미만 또는 4 미만인 연장 방출용 제약 조성물을 제공한다. 투여 후 제2일 내지 제10일의 활성 성분의 최소 혈장 농도에 대한 투여 후 처음 24시간내 활성 성분의 최대 혈장 농도 (분출)의 비율이 3.7 미만, 또는 바람직하게는 3.6 미만인 것이 보다 더 바람직하다.

다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 성분으로서의 화합물 A 파모에이트와 1종 이상의 생체분해성 중합체를 포함하는 중합체 매트릭스를 갖는 마이크로입자를 포함하며, 토끼에게 화합물 A 투여 후 제12일 이전에는 최대 혈장 농도 (t_max)에 도달하지 않는 것인 연장 방출용 제약 조성물을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 성분으로서의 화합물 A 파모에이트와 1종 이상의 생체분해성 중합체를 포함하는 중합체 매트릭스를 갖는 마이크로입자를 포함하며, 토끼에게 화합물 A의 투여 후 제2일 내지 제35일의 혈장 농도가 2 ng/ml를 초과하는 것인 연장 방출용 제약 조성물을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 성분으로서의 화합물 A 파모에이트와 1종 이상의 생체분해성 중합체를 포함하는 중합체 매트릭스를 갖는 마이크로입자를 포함하며, 활성 성분인 화합물 A가 적어도 4주의 기간에 걸쳐 방출되는 것인 연장 방출용 제약 조성물을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 본 발명의 마이크로입자를 포함하는 데포(depot) 제약 제형을 제공한다.

화합물 A의 분출은, 별법으로 또는 추가로, 예를 들어 본 발명의 실시예 4에 기재된 시험관내 용해 시험에 의해 측정할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서의 화합물 A 파모에이트와 1종 이상의 생체분해성 중합체를 포함하는 중합체 매트릭스를 갖는 마이크로입자를 포함하며, 24시간 후 화합물 A 내용물의 분출률 (％)이 1.2％ 미만, 1.0％ 미만, 0.9％ 미만 또는 0.8％ 미만인 연장 방출용 제약 조성물을 제공한다. 용해 시험에 의해 측정한 24시간 후 화합물 A 내용물의 분출률 (％)은, 적절하게는 0.5％ 내지 1.2％ 또는 0.6％ 내지 1.0％이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 A 파모에이트의 비경구 투여를 위한 투여 형태 (본원에 기재된 바와 같은 마이크로입자를 포함함)를 투여하는 것을 포함하는, 화합물 A에 의한 처치에 호응하는 질환의 치료가 필요한 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 투여 형태는, 토끼에게 4 mg/kg 투여 후 처음 24시간내 토끼에서 활성 성분의 최대 혈장 농도 (분출)가 15 ng/ml 미만, 바람직하게는 12 또는 10 ng/ml이 되도록 화합물 A를 방출한다. 상기 방법 중 한 실시양태에서, 토끼에게 화합물 A 투여 후 제12일 이전에는 최대 혈장 농도 (t_max)에 도달하지 않는다. 다른 실시양태에서, 토끼에게 화합물 A의 투여 후 제2일 내지 제35일의 혈장 농도는 2 ng/ml를 초과한다. 별법으로 또는 추가로, 분출은 실시예 4에 기재된 방법에 의해 측정하며, 화합물 A 내용물의 1.2％ 또는 1％ 미만이다. 예를 들어, 적어도 2주 마다 또는 적어도 4주 마다 (예를 들어, 매달) 또는 적어도 6주 마다 또는 적어도 8주 마다 (또는, 예를 들어 2개월 마다) 투여를 실시할 수 있다. 화합물 A에 호응하는 질환에는, 과도한 GH- 및/또는 IGF-1 분비를 포함하거나 그와 관련된 병인에 의한 질환 또는 장애가 포함된다.

한 실시양태에서, 본 발명은, 과도한 GH 분비 및/또는 과도한 IGF-1을 포함하거나 그와 관련된 병인에 의한 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 하기 기재된 마이크로입자의 제조 방법에 의해 수득가능한 화합물 A의 제형의 용도를 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A에 의한 처치에 호응하는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 화합물 A의 용도를 제공하며, 여기서 화합물 A는, 활성 성분으로서의 화합물 A 파모에이트와 1종 이상의 생체분해성 중합체를 포함하는 중합체 매트릭스를 갖는 마이크로입자를 포함하며, 토끼에게 4 mg/kg 투여 후 처음 24시간내 토끼에서 활성 성분의 최대 혈장 농도 (분출)가 15 ng/ml 미만, 바람직하게는 12 또는 10 ng/ml이 되도록 마이크로입자가 화합물 A를 방출하는 것을 특징으로 하는 마이크로입자를 포함하는 비경구 투여용 투여 형태 중에 존재한다. 한 실시양태에서, 토끼에게 화합물 A 투여 후 제12일 이전에는 최대 혈장 농도 (t_max)에 도달하지 않는다. 다른 실시양태에서, 화합물 A의 제2일 내지 제35일의 혈장 농도는 2 ng/ml를 초과한다. 분출은 별법으로 또는 추가로 실시예 4에 기재된 시험관내 용해 시험에 의해 측정할 수 있으며, 화합물 A 내용물의 1.2％ 또는 1％ 미만이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은, 1종 이상의 생체분해성 중합체 (예를 들어, 선형 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체 및 분지형 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체의 혼합물)와 활성 성분으로서의 화합물 A 파모에이트를 포함하는 중합체 매트릭스를 갖는 마이크로입자를 포함하는 연장 방출용 제약 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 마이크로입자는 메틸렌 클로라이드 [14.24％ 내지 17.45％, 바람직하게는 15.0％ 내지 16.5％, 보다 더 바람직하게는 약 15.9％ (w/w)의 농도]로 중합체 혼합물을 용해시키는 것을 특징으로 하는 하기 기재된 마이크로입자 제조 방법에 의해 제조하였다. 예를 들어, 상기 제약 조성물은, 말단비대증, GEP 종양, 쿠싱(Cushing) 및 종양, 예를 들어 간세포 암종, 유방암의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 상기 조성물은, 본원에 기재된 바와 같이 화합물 A에 대해 유리한 방출 프로파일 (특히, 감소된 초기 분출)을 나타낸다.

화합물 A (유리 염기)는, 마이크로입자의 건조 중량의 중량 기준으로 약 1 내지 약 35％, 바람직하게는 약 10 내지 약 35％, 보다 더 바람직하게는 약 20％ 내지 약 30％의 양으로 존재할 수 있다.

바람직하게는, 마이크로입자를 제조하기 위해 사용되는 본 발명의 화합물은 무정형 분말의 형태이다.

본 발명의 화합물의 입자 크기 및/또는 입자 크기 분포는 마이크로입자로부터의 약물의 방출 프로파일에 영향을 미칠 수 있다.

전형적으로, 입자 크기가 작을수록, 처음 확산 단계 동안, 예를 들어 처음 20일간 분출 및 방출이 더 적다. 바람직하게는, 마이크로입자를 제조하기 위해 사용되는 본 발명의 화합물의 입자 크기는 약 0.1 μm 내지 약 15 μm, 바람직하게는 약 5 μm 미만, 보다 더 바람직하게는 약 3 μm 미만이다.

입자 크기 분포는, 바람직하게는 x10 < 0.8 μm (즉, 입자의 10％가 0.8 μm 보다 작음); x50 < 3.0 μm (즉, 입자의 50％가 3.0 μm 보다 작음); 또는 x90 < 5.0 μm (즉, 입자의 90％가 5.0 μm 보다 작음)이다.

마이크로입자의 중합체 매트릭스는 1종 이상의 생체분해성 중합체를 포함한다. 용어 "중합체"는 단일중합체(homopolymer) 또는 공중합체(copolymer)를 의미한다. 바람직한 실시양태에서, 마이크로입자의 중합체 매트릭스는 1종 이상의 생체분해성 중합체로 이루어져 있다.

중합체 매트릭스는 모든 또는 실질적으로 모든 활성 성분이 방출된 후에 1 내지 6 개월 이내에 투여 부위로부터 수송되도록 충분히 분해되게 디자인된다.

본 발명의 바람직한 중합체는 선형 폴리에스테르 및 분지쇄 폴리에스테르 (즉, 폴리올 잔기, 예를 들어 글루코스로부터 방사상으로 퍼지는 선형 쇄를 갖는 폴리에스테르)이다. 선형 폴리에스테르는 락톤 이량체의 축합에 의해 α-히드록시 카르복실산, 예를 들면 락트산 및/또는 글리콜산으로부터 제조될 수 있는데, 예를 들면 US 3,773,919 (그의 내용이 본원에 포함됨)를 참조한다.

선형 또는 분지형 (성상(star)) 중합체 내의 바람직한 폴리에스테르 쇄는 α-카르복실산 잔기인 락트산과 글리콜산의 공중합체 또는 락톤 이량체의 공중합체이다. 선형 또는 분지형 폴리에스테르 중 폴리락티드-코-글리콜리드의 락티드:글리콜리드 몰비는 바람직하게는 약 75:25 내지 25:75, 예를 들면 60:40 내지 40:60, 55:45 내지 45:55, 예를 들면 가장 바람직하게는 52:48 내지 48:52이다. 약 50:50이 특히 바람직하다.

본 발명에 따라 바람직하게 사용되는 선형 폴리에스테르, 예를 들어 선형 폴리락티드-코-글리콜리드 (PLG)는 중량 평균 분자량 (M_w)이 약 10,000 내지 약 500,000 Da, 예를 들어 약 47,000 내지 약 63,000, 예를 들어 약 50,000 Da이다. 상기 중합체는, 예를 들어 1.2 내지 2의 다분산도 M_w/M_n을 갖는다. 적합한 예에는, 예를 들어 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 예를 들어 일반식 -[(C₆H₈O₄)_x(C₄H₄O₄)_y]_n- (각각의 x, y 및 n은 총 합이 상기 나타낸 M_w가 되게 하는 값을 가짐)을 갖는 것, 예를 들어 상업적으로 입수가능한 것, 예를 들어 레소머즈(Resomers; 등록상표) (베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim) 제품), 특히 레소머즈(등록상표) RG, 예를 들어 레소머(등록상표) RG 502, 502H, 503, 503H, 504, 504H가 포함된다.

본 발명에 따라 바람직하게 사용되는 분지형 폴리에스테르, 예를 들면 분지형 폴리락티드-코-글리콜리드를, 폴리히드록시 화합물, 예를 들면 폴리올, 예를 들면 글루코스 또는 만니톨을 개시제로서 사용하여, 제조할 수 있다. 폴리올의 이러한 에스테르는 공지되어 있고 예를 들면 GB 2,145,422 B (그의 내용이 본원에 포함됨)에 기술되어 있다. 폴리올은 3개 이상의 히드록시기를 함유하고, 20,000 Da 이하의 분자량을 갖는데, 폴리올의 1개 이상, 바람직하게는 2개 이상, 예를 들면 평균적으로 3개의 히드록시기는 폴리-락티드 또는 코-폴리-락티드 쇄를 함유하는 에스테르기의 형태를 갖는다. 전형적으로 0.2％의 글루코스를 사용하여 중합을 개시한다. 분지형 폴리에스테르(Glu-PLG)는 선형 폴리락티드 쇄의 방사상 구조를 갖는 중심 글루코스 잔기를 갖는데, 예를 들면 이것은 성상 구조를 갖는다.

고리 열림 중합을 실현가능하게 만드는 촉매의 존재 하에서 승온에서 폴리올과 락티드를 또한 바람직하게는 글리콜리드를 반응시킴으로써, 선형 폴리락티드-코-글리콜리드 쇄(Glu-PLG)의 방사상 구조를 갖는 중심 글루코스 잔기를 갖는 분지형 폴리에스테르를 제조할 수 있다.

선형 폴리락티드-코-글리콜리드 쇄(Glu-PLG)의 방사상 구조를 갖는 중심 글루코스 잔기를 갖는 분지형 폴리에스테르는 바람직하게는 약 10,000 내지 200,000, 바람직하게는 25,000 내지 100,000, 특히 35,000 내지 60,000 또는 47,000 내지 63,000, 예를 들면 약 50,000 Da의 중량 평균 분자량 M_w를 갖고, 예를 들면 1.5 내지 3.0, 예를 들면 1.7 내지 2.5의 다분산도를 갖는다. M_w 35,000 또는 M_w 60,000의 성상 중합체의 고유점도는 각각 아세톤 또는 클로로포름 중 0.20 dl/g 내지 0.70 dl/g, 예컨대 0.36 또는 0.51 dl/g이다. 53,800의 M_w를 갖는 성상 중합체는 아세톤 또는 클로로포름 중 0.25 dl/g 내지 0.50 dl/g의 점도, 예컨대 실온에서 아세톤 중 0.34 dl/g의 점도를 갖는다.

바람직하게는, 중합체 매트릭스는 선형 및 분지형 폴리락티드-코-글리콜리드를 포함한다. 보다 바람직하게는, 중합체 매트릭스는 레소머(등록상표) RG 및 성상 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체 (중량 평균 분자량이 약 47,000 내지 약 63,000, 예를 들어 약 50,000 Da임)를 포함한다. 바람직하게는, 선형 대 분지형 폴리락티드-코-글리콜리드의 비율은 50:50 내지 25:75이다. 보다 바람직하게는, 상기 비율은 약 50:50이다.

중합체 매트릭스는 마이크로입자의 중량을 기준으로 약 40 내지 99％의 총량으로 존재할 수 있다.

또다른 실시양태에서 본 발명은,

(i) (ia) 중합체를 메틸렌 클로라이드 중에 14.24％ 내지 17.45％, 바람직하게는 15.0％ 내지 16.5％, 보다 더 바람직하게는 약 15.9％ (w/w)의 농도로 용해시키고,

임의로,

다공성에 영향을 미치는 작용제를 단계(ia)에서 수득된 용액에 용해/분산시키거나,

염기성 염을 단계(ia)에서 수득된 용액에 첨가하거나,

계면활성제를 단계(ia)에서 수득된 용액에 첨가하고;

(ib) 본 발명의 화합물을 단계(ia)에서 수득된 중합체 용액에 현탁시키거나,

본 발명의 화합물을 단계(ia)에서 사용된 용매와 혼화성인 용매에 용해시키고 상기 용액을 중합체 용액과 혼합하거나,

본 발명의 화합물을 중합체 용액에 직접 용해시키거나,

수용성 염의 형태의 본 발명의 화합물을 수성상에 용해시키고 상기 수용액을 중합체 용액(ia)과 함께 유화시키는 것을 포함하는,

내부 유기상을 제조하는 단계;

(ii) (iia) pH를 7 내지 7.5로 조정하기 위해 완충제, 예를 들면 아세트산염 또는 인산염 완충제 (예를 들어, Na₂HPO₄ 및 KH₂PO₄)를 제조하고,

(iib) 안정화제를 단계(iia)에서 수득된 용액에 용해시키는 것을 포함하는,

외부 수성상을 제조하는 단계;

(iii) 예를 들면 고전단력을 발휘하는 장치, 예를 들면 터빈 또는 고정식 혼합기를 사용하거나 초음파 적용 또는 초음파 균질화에 의해, 내부 유기상과 외부 수성상을 혼합하여 유화액을 형성하는 단계; 및

(iv) 용매 증발 또는 용매 추출에 의해 마이크로입자를 경화시키고, 마이크로입자를 예를 들면 물로 세척하고, 마이크로입자를 수집 및 건조, 예를 들면 동결건조 또는 진공하에 건조시키는 단계

를 포함하는, 본 발명의 마이크로입자의 제조 방법을 제공한다.

중합체를 위한 적합한 유기 용매에는, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 헥사플루오로이소프로판올 또는 에틸 아세테이트가 포함된다. 바람직한 유기 용매는 메틸렌 클로라이드이다. 메틸렌 클로라이드 중 중합체 혼합물의 농도는 14.24％ 내지 17.45％ (중합체 중량/중합체 용액 중량), 바람직하게는 15.0％ 내지 16.5％, 보다 더 바람직하게는 약 15.9％ (w/w)이다.

단계(iib)를 위한 안정화제의 적합한 예에는,

(a) 바람직하게는 약 10,000 내지 약 150,000 Da, 예를 들면 약 30,000 Da의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리비닐 알코올(PVA)(적합하게는 폴리비닐 알코올은 20℃에서 4％ 수용액으로서 측정되거나 DIN 53015에 의해 측정 시 약 3 내지 약 9 mPa·s의 동적점도라는 낮은 점도를 갖는다. 적합하게는, 폴리비닐 알코올은 폴리비닐 아세테이트의 가수분해를 통해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 폴리비닐 아세테이트의 함량은 폴리비닐 알코올의 약 10 내지 약 90％이다. 적합하게는, 가수분해도는 약 85 내지 약 89％이다. 전형적으로는, 잔여 아세틸 함량은 약 10 내지 12％이다. 바람직한 상표는 클라리안트 아게 스위처랜드(Clariant AG Switzerland)에서 입수가능한 모위올(Mowiol; 등록상표) 4-88, 8-88 및 18-88이다.

바람직하게는 폴리비닐 알코올은 외부 수성상의 부피를 기준으로 약 0.1 내지 약 5 중량％, 예를 들면 약 0.5 중량％의 양으로 존재한다),

(b) 예를 들면 각각 셀룰로스와 에틸렌 옥사이드 및 셀룰로스와 프로필렌 옥사이드의 반응에 의해 형성된 히드록시에틸 셀룰로스(HEC) 및/또는 히드록시프로필 셀룰로스(HPC)(HEC 및 HPC는 광범위한 점도를 갖는 유형으로서 입수가능한데, 바람직하게는 점도는 중간 정도이다. 바람직한 상표는 헤르큘레스 인코포레이티드(Hercules Inc.)의 나트로졸(Natrosol; 등록상표), 예를 들면 헤르큘레스 인코포레이티드의 나트로졸 250MR 및 클루셀(Klucel; 등록상표)을 포함한다.

바람직하게는, HEC 및/또는 HPC는 외부 수성상의 부피를 기준으로 약 0.01 내지 약 5 중량％, 예를 들면 약 0.5 중량％의 총량으로 존재한다),

(c) 예를 들어, 적합하게는 약 2,000 내지 20,000 Da의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈(적합한 예는 약 2,500 Da의 평균분자량을 갖는 포비돈 K12F, 약 8,000 Da의 평균분자량을 갖는 포비돈 K15, 또는 약 10,000 Da의 평균분자량을 갖는 포비돈 K17로서 공지된 것을 포함한다. 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈은 외부 수성상의 부피를 기준으로 약 0.1 내지 약 50 중량％, 예를 들면 10 중량％의 양으로 존재한다),

(d) 젤라틴, 바람직하게는 돼지 또는 어류의 젤라틴(적합하게는, 젤라틴은 20℃에서 10％ 수용액의 경우 약 25 내지 약 35 cps의 점도를 갖는다. 전형적으로, 10％ 용액의 pH는 약 6 내지 약 7이다. 적합한 상표는 고분자량의, 예를 들면 미국 뉴저지주 크랜버리 소재의 노르랜드 프로덕츠 인코포레이티드(Norland Products Inc.)에서 입수가능한 노르랜드 고분자량 어류 젤라틴이다.

바람직하게는, 젤라틴은 외부 수성상의 부피를 기준으로 약 0.01 내지 약 5 중량％, 예를 들면 약 0.5 중량％의 양으로 존재한다)

가 포함된다.

바람직하게는, 폴리비닐 알코올 또는 젤라틴이 사용된다. 폴리비닐 알코올, 특히 PVA 18-88이 가장 바람직하다.

바람직한 실시양태에서, 마이크로입자의 제조 방법에는,

- 선형 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체와 분지형 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체의 혼합물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키는 단계,

- 이 중합체 용액를 활성 성분 화합물 A 파모에이트에 첨가하는 단계,

- 인산염 및 폴리비닐 알코올의 수용액을 제조하는 단계,

- 중합체/활성 성분 용액을 폴리비닐 알코올/인산염 용액과 혼합하는 단계,

- 메틸렌 클로라이드를 증발시키고, 수득한 마이크로입자를 여과 분리하는 단계

가 포함되며, 여기서 메틸렌 클로라이드 중 중합체 혼합물의 농도는 14.2％ 내지 17.5％ (w/w)이다

메틸렌 클로라이드 중 중합체 혼합물의 농도가 약 15.9％ (w/w)인 것이 보다 더 바람직하다.

생성된 마이크로입자는, 예를 들어 주사 바늘의 통과를 용이하게 하기 위해 수 서브마이크로미터 내지 수 밀리미터의 직경; 예를 들어 최대 약 250 μm, 예를 들어 10 내지 200 μm, 바람직하게는 10 내지 130 μm, 보다 바람직하게는 10 내지 90 μm, 보다 더 바람직하게는 10 내지 60 μm의 직경이 선호된다. 입자 크기 분포 범위가 좁은 것이 바람직하다. 예를 들어, 바람직한 입자 크기 분포는 x10 < 15 μm, x50 < 40 μm 및 x90 < 70 μm이다.

마이크로입자 및 1회 투여량 제제의 내용물 균일성은 탁월하다. 1회 투여량 제제는 이론적 투여량의 약 75 내지 약 125％, 예를 들면 약 85 내지 약 115％, 예를 들면 약 90 내지 약 110％, 또는 약 95 내지 약 105％를 갖도록 제조될 수 있다.

건조한 상태의 마이크로입자는, 예를 들면 항-응집제와 혼합되거나 이것으로써 코팅될 수 있거나, 예를 들면 예비충전된 주사기 또는 바이알 내에서 항-응집제의 층에 의해 피복될 수 있다.

적합한 항-응집제는 예를 들면 만니톨, 글루코스, 덱스트로스, 수크로스, 염화나트륨, 또는 예를 들면 상기된 성질을 갖는 수용성 중합체, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

바람직하게는, 항-응집제는 마이크로입자의 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 10％, 예를 들면 약 4％의 양으로 존재한다.

투여 전에, 마이크로입자를 주사에 적합한 비히클에 현탁시킨다.

이에 따라, 본 발명은 비히클 중에 본 발명의 마이크로입자를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 비히클은 임의로 a) 1종 이상의 습윤제; 및/또는 b) 1종 이상의 장성 조절제(tonicity agent); 및/또는 c) 1종 이상의 증점제를 추가로 함유할 수 있다.

바람직하게는, 비히클은 수계 비히클이며, 예를 들어 물 (예를 들어, 탈이온수)를 함유할 수 있으며, 임의로 pH를 7 내지 7.5로 조정하기 위한 완충제, 예를 들어 인산염 완충제 (예컨대, Na₂HPO₄ 및 KH₂PO₄의 혼합물) 및 상기 나타낸 바와 같은 1종 이상의 작용제 a), b) 및/또는 c)를 함유할 수 있다.

그러나, 물을 비히클로서 사용하는 경우에는, 본 발명의 마이크로입자가 현탁되지 않고 수성상의 상부에 뜰 수 있다. 본 발명의 마이크로입자가 수성 매질에 현탁되는 능력을 개선하기 위해서, 비히클은 바람직하게는 습윤제 a)를 포함한다. 습윤제는 마이크로입자로 하여금 비히클에 빠르고 적합하게 현탁될 수 있게 하는 것으로 선택된다. 바람직하게는, 마이크로입자는 비히클에 의해 빠르게 습윤되고 빠르게 현탁액을 형성한다.

본 발명의 마이크로입자를 수계 비히클에 현탁시키기에 적합한 습윤제에는, 상기된 특성을 갖는 비-이온성 계면활성제, 예를 들면 폴록사머, 또는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르를 포함된다. 습윤제의 혼합물도 사용될 수 있다. 바람직하게는, 습윤제에는 플루로닉 F68, 트윈20 및/또는 트윈80이 포함된다.

습윤제는 투여되는 조성물의 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 1％, 바람직하게는 0.01 내지 0.5％로 존재할 수 있고, 비히클의 약 0.01 내지 5 mg/ml, 예를 들면 약 2 mg/ml로 존재할 수 있다.

바람직하게는, 비히클은 장성 조절제 b), 예를 들면 만니톨, 염화나트륨, 글루코스, 덱스트로스, 수크로스 또는 글리세린을 추가로 포함한다. 바람직하게는, 장성 조절제는 만니톨이다.

장성 조절제의 양은 투여되는 조성물의 등장성을 조절하는 것으로 선택된다. 예를 들면 상기에서 언급된 바와 같은 응집을 감소시키기 위해서, 장성 조절제가 마이크로입자 내에 함유된 경우, 장성 조절제의 양은 둘의 합이라고 이해된다. 예를 들면, 만니톨은 바람직하게는 투여되는 조성물의 중량을 기준으로 약 1 내지 약 5％, 바람직하게는 약 4.5％일 수 있다.

바람직하게는, 비히클은 증점제 c)를 추가로 포함한다. 적합한 증점제에는 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨(CMC-Na), 소르비톨, 폴리비닐피롤리돈, 또는 알루미늄 모노스테아레이트가 포함된다.

낮은 점도를 갖는 CMC-Na가 적절하게 사용될 수 있다. 실시양태는 상기된 바와 같을 수 있다. 전형적으로, 낮은 분자량을 갖는 CMC-Na가 사용된다. 점도는 60 rpm에서 스핀들 1을 갖는 브룩필드(Brookfield) LVT 점도계에서 25℃에서 1％(w/w) 수용액으로서 측정 시 약 1 내지 약 30 mPa·s, 예를 들면 약 10 내지 약 15 mPa·s일 수 있거나, 0.1 내지 1％ 수용액으로서 NaCMC 7LF(저분자량)의 용액의 경우 1 내지 15 mPa·s일 수 있다.

상기된 바와 같은 특성을 갖는 폴리비닐피롤리돈이 사용될 수 있다.

증점제, 예를 들면 CMC-Na는 비히클의 약 0.1 내지 약 2％, 예를 들면 약 0.7 또는 약 1.75％의 양 (부피 기준)으로, 예를 들면 비히클 내에 약 1 내지 약 30 mg/ml, 예를 들면 약 7 mg/ml 또는 약 17.5 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은, 본 발명의 마이크로입자 및 본 발명의 비히클을 포함하는 키트를 제공한다. 예를 들면, 키트는, 하기된 바와 같이, 투여되는 본 발명의 화합물을 정확한 양으로 포함하는 마이크로입자, 및 약 1 내지 약 5 ml, 예를 들면 약 2 ml의 본 발명의 비히클을 포함할 수 있다.

한 실시양태에서, 임의로 항-응집제와 혼합된, 건조한 마이크로입자를 용기, 예를 들면 바이알 또는 주사기 내에 충진시키고, 예를 들면 감마 방사선을 사용하여 멸균시킬 수 있다. 투여 전, 적합한 비히클, 예를 들면 상기된 비히클을 첨가함으로써, 마이크로입자를 용기 내에서 현탁시킬 수 있다. 예를 들면, 임의로 항-응집제, 증점제 및/또는 장성 조절제와 혼합된 마이크로입자와 현탁용 비히클을 이중 챔버 주사기 내에 따로따로 보관할 수 있다. 마이크로입자와 항-응집제 및/또는 점증제 및/또는 장성 조절제와의 혼합물은 또한 본 발명의 일부를 형성한다.

또다른 실시양태에서, 무균 조건에서, 임의로 항-응집제와 혼합된 건조한 멸균 마이크로입자를 적합한 비히클, 예를 들면 상기된 비히클 내에 현탁시키고, 용기, 예를 들면 바이알 또는 주사기 내에 충진시킬 수 있다. 이어서 비히클의 용매, 예를 들면 물을, 예를 들면 동결건조 또는 진공하 증발을 통해 제거함으로써, 용기 내에 마이크로입자와 비히클의 고체 성분의 혼합물을 형성한다. 투여 전, 적합한 비히클, 예를 들면 물, 예를 들면 주입용 물, 또는 바람직하게는 낮은 몰농도의 인산염 완충제 용액을 첨가함으로써, 마이크로입자와 비히클의 고체 성분을 용기 내에서 현탁시킬 수 있다. 예를 들면, 마이크로입자와 임의로 항-응집제와 비히클의 고체 성분의 혼합물과, 현탁용 비히클, 예를 들면 물을 이중 챔버 주사기 내에 따로따로 보관할 수 있다.

본 발명의 마이크로입자 및 조성물은,

a) 과도한 GH 분비 및/또는 과도한 IGF-1을 포함하거나 이와 관련된 병인을 갖는 장애의 예방 또는 치료, 예를 들어 말단 비대증의 치료, 및 I형 또는 II형 당뇨병, 특히 그의 합병증 (예를 들어, 혈관병증, 당뇨병성 증식성 망막병증, 당뇨성 황반부종, 신장병증, 신경병증 및 새벽 현상 (dawn phenomenon)), 및 인슐린 또는 글루카곤 분비와 관련된 여타 대사 장애, 예를 들어 비만 (예를 들어, 병리적 (morbid) 비만, 시상하부성 비만 또는 고인슐린혈증성 비만)의 치료,

b) 장피부 누공 및 췌장피부 누공, 과민성 장 증후군, 염증성 질환, 예를 들어 그레이브 질환 (Grave's Disease), 염증성 장 질환, 건선 또는 류마티스성 관절염, 다낭성 신장 질환, 덤핑 증후군, 수양성 설사 증후군, AIDS-관련 설사, 화학요법-유발 설사, 급성 또는 만성 췌장염 및 위장관 호르몬 분비 종양 (예를 들어, GEP 종양, 예를 들어 VIP종, 글루카곤종, 인슐린종, 카르시노이드 등), 림프구암, 예를 들어 림프종 또는 백혈병, 간세포암종 및 위장관 출혈, 예를 들어 정맥류 식도 출혈의 치료,

c) 맥관형성(angiogenesis), 염증성 안구 질환을 비롯한 상기 명시된 바와 같은 염증성 장애, 황반부종, 예를 들어 낭포 황반 부종, 특발성 낭포 황반 부종, 삼출성 연령-관련 황반 변성, 맥락막 혈관신생(neovascularization)-관련 장애 및 증식성 망막병증의 예방 또는 치료,

d) 예를 들어, 심장, 폐, 심장과 폐, 간, 신장 또는 췌장의 이식과 같은 장기 이식에서의 이식 혈관 질환, 예를 들어 동종이식 또는 이종이식 혈관병증, 예를 들어 이식 혈관 아테롬성 동맥경화증의 예방 또는 퇴치, 또는 예를 들어, 카테터 삽입 시술 또는 혈관 스크레이핑 시술, 예를 들어 경피적 경혈관 혈관확장술 (percutaneous transluminal angioplasty), 레이저 치료, 또는 혈관 내막 또는 내피의 통합성을 파괴하는 여타 침습 (invasive) 시술로 인한 정맥 이식 협착증, 재협착증 및/또는 혈관 손상에 따른 혈관 폐색의 예방 또는 치료,

e) 소마토스타틴 수용체 발현성 또는 축적성 종양, 예를 들어 뇌하수체 종양, 예를 들어 쿠싱 질환 또는 증후군, 위-장췌장 (gastro-enteropancreatic) 종양, 카르시노이드 종양, 중추신경계암, 유방암, 전립선암 (진행성 호르몬-난치성 전립선암 포함), 난소 또는 대장 종양, 소세포 폐암, 악성 장 폐색, 부신경절종, 신장암, 피부암, 신경모세포종, 크롬친화세포종, 갑상선수질암종, 골수종, 림프종, 호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma) 및 비-호지킨 림프종, 골 종양 및 그의 전이, 및 자가면역성 또는 염증성 장애, 예를 들어 류마티스성 관절염, 그레이브 질환 또는 여타 염증성 안구 질환의 치료

에 유용하다.

바람직하게는, 본 발명의 마이크로입자 및 조성물은 말단비대증 및 암, 예를 들어 쿠싱 질환 또는 증후군, 카르시노이드의 치료에 있어서 유용하다.

본 발명의 마이크로입자 및 조성물의 특성은 표준 동물 실험 또는 임상 실험으로 시험할 수 있다.

본 발명의 마이크로입자 및 조성물은 내약성이 우수하다.

본 발명의 화합물은, 본 발명의 마이크로입자 및 본 발명의 조성물로부터, 몇 주의 기간, 예를 들어 약 4주 내지 약 8주에 걸쳐서, 바람직하게는 약 4주 내지 약 6주에 걸쳐서 방출된다.

본 발명의 조성물의 적당한 투여량은 물론, 예를 들면 치료되는 질병 (예를 들면 질병의 유형 또는 내성), 사용되는 약물, 요망되는 효과 및 투여방법에 따라 달라질 것이다.

대체로, 만족스러운 결과는 1개월 마다 주사 당 약 0.2 내지 약 100 mg, 예를 들어 0.2 내지 약 35 mg, 바람직하게는 약 3 내지 약 100 mg의 범위의 화합물 A의 투여량 또는 1개월마다 체중 1 kg당 약 0.03 내지 약 1.2 mg, 예를 들어 0.03 내지 0.3 mg의 투여량에서 투여시 (예를 들어, 비경구 투여) 수득된다. 따라서, 환자에 대한 화합물 A의 적합한 매달 투여량은 약 0.3 mg 내지 약 100 mg 범위이다.

하기 실시예는 어떠한 제한도 없이 본 발명을 예시하기 위한 것이다.

<실시예>

실시예 1: 마이크로입자

중합체를 표 1에 명시된 양의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 이후, 중합체 용액을 화합물 A 파모에이트에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 울트라-투락스(Ultra-Turrax)로 1분 동안 처리하였다.

물 2 L를 90℃로 가열하였다. 가온 동안, 표 1에 나타낸 양의 인산염을 차례차례 첨가하였다. 90℃에서, 표 1에 나타낸 양의 PVA 18-88을 첨가하였다. 이후, 생성된 용액을 20℃로 냉각시키고, 필요한 부피까지 물로 채웠다.

중합체/약물 현탁액 및 PVA/인산염 용액을 90 ml/분 및 1800 ml/분의 일정 펌프 속도에서, 3300 upm의 혼합 속도에서 혼합하고, 20분마다 2도씩 300분에 걸쳐 가열하는 온도 프로그램을 이용하여 메틸렌 클로라이드를 진공하에 증발시켰다. 후속적으로, 마이크로입자를 여과 분리하고, 물 (WBU)로 세척하고, 실온에서 감압 하에 (0.1 mbar) 건조시켰다.

건조된 마이크로입자를 바이알에 충진하고, 탈기시키고, 최종적으로 멸균시켰다. 최종 멸균을 감마선-조사 (조사량 27.7 내지 34.1 kGy 적용)에 의해 수행하였다.

실시예 2: 비히클 조성물 A 내지 G

표 2에 명시된 바와 같은 양의 CMC-Na, 만니톨 및 플루로닉 F68을, 자석 교반기를 사용하여 강하게 교반하면서, 약 90℃의 온도의 뜨거운 탈이온수 약 15 ml에 용해시켰다. 생성된 맑은 용액을 20℃로 냉각시키고 탈이온수를 사용하여 20.0 ml까지 채웠다.

비히클 D는 바이알 중에서 마이크로입자와 함께 사용하기에 바람직하다.

비히클 E는 이중 챔버 주사기에서 사용하기에 바람직하다.

실시예 3: 마이크로입자로부터 화합물 A의 방출

토끼 체중 1 kg당 화합물 A 4 mg에 상응하는 양의 실시예 1 및 참조 실시예의 마이크로입자를 비히클 조성물 D 1 ml에 현탁시켰다. 현탁액을 약 30초 동안 진탕시켜 균질화하고, 조사 개시 전 칭량한 무게가 약 3 kg인 토끼 (수컷 친칠라 바스타드(Chinchilla bastard) 토끼, 약 7개월령)의 좌측 장딴지 근육에 19G 바늘을 이용하여 주사하였다.

55일에 걸쳐 혈액 샘플 (약 1 ml)을 수집하였다. ELISA 방법을 이용하여, 화합물 A의 혈장 수준을 측정하였다. 투여 후 화합물 A의 평균 농도를 표 3에 나타내었다. 평균 AUC (0-55 d)는, 실시예 1에 대해 287 ng/ml/d이고, 참조 실시예에 대해 227 ng/ml/d인 것으로 나타났다.

실시예 4: 마이크로입자로부터 화합물 A의 분출

진탕기 배쓰 세트 중에서, 37℃에서, 80분-1 (n=3) 24시간 동안 용해 시험을 수행하였다. 샘플을 4x4 cm의 폴리에스테르 백에 담고, 단단히 밀봉하였다. 샘플 백을 50 ml 쇼트(Schott) 병에 위치시키고, 미리-가온시킨 (37℃) 매질 50 ml를 첨가하였다.

매질은, 예를 들어 수소인산이나트륨 이수화물 2.98 g, 염화나트륨 8.0 g, 인산이수소칼륨 0.19 g, 벤즈알코늄 클로라이드 0.01 g 및 트윈 80 0.2 g을 물 1000 ml에 용해시키고, 85％ 인산에 의해 pH를 7.4로 조정함으로써 제조하였다.

24시간 후, 매질을 흡입제거하였다. 개별 백내의 샘플 중량에 대해 데이터를 표준화하였다. 분출은, 미리 측정된 분석과 관련하여 방출된 약물의 백분율인 약물 함량 (％)으로서 측정할 수 있었으며, 즉 MP 100mg이 화합물 A 25mg을 함유하고, 24시간 후 화합물 A 0.25mg이 방출되었다면, 이는 분출률이 1％임을 의미한다.

Claims

환자에게 파시레오타이드 파모에이트의 비경구 투여를 위한 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 파시레오타이드에 의한 처치에 호응하는 질환의 치료가 필요한 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법.