KR101708517B1 - 일정하게 높은 노출 수준을 갖는 옥트레오티드 데포 제제 - Google Patents

일정하게 높은 노출 수준을 갖는 옥트레오티드 데포 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서의 옥트레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 2종의 상이한 선형 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체 (PLGA)를 포함하는 서방형 제제에 관한 것이다.

Description

일정하게 높은 노출 수준을 갖는 옥트레오티드 데포 제제 {OCTREOTIDE DEPOT FORMULATION WITH CONSTANTLY HIGH EXPOSURE LEVELS}
본 발명은 활성 성분으로서의 옥트레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 특정한 선형 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체 (PLGA)를 포함하는 서방형 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은, 특히 말단비대증 환자의 장기간 유지 요법, 및 악성 카르시노이드 종양 및 혈관작용성 장 펩티드 (vasoactive intestinal peptide) 종양 (VIP종 (vipoma) 종양)과 관련된 심한 설사와 홍조의 치료를 위해 처방된다.
펩티드 약물은 통상 전신적으로, 예를 들어 비경구로 투여된다. 그러나, 비경구 투여는 통증이 있고, 특히 매일 반복 투여하는 경우 불쾌감을 일으킬 수 있다. 환자에게 주사하는 횟수를 최소화하기 위해서, 약물 물질은 유리하게는 데포 (depot) 제제로 투여된다. 주사가능한 데포 제제가 갖는 통상적인 결점은, 전체 방출 기간 동안 0에 가까운 혈장 수준과 높은 피크 수준과 같은 혈장 수준의 변동이다.
본 발명은 이제 높은 노출 수준을 일정하게 제공하는 개선된 데포 제제를 제공한다. 추가로, 본 발명의 데포 제제는 이러한 노출 수준에 신속하게 도달하는데, 즉 짧은 지체기 (lag phase)만을 갖거나 지체기가 없다. 본 발명의 데포 제제는 활성 성분 (약물 물질)으로서 옥트레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 옥트레오티드는 하기 구조를 갖는 소마토스타틴 유사체이다.
Figure 112011054088562-pct00001
활성 성분은 옥트레오티드의 제약상 허용되는 염의 형태, 예를 들어 무기산, 중합체성 산 또는 유기산 (예를 들어, 염산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말론산, 말레산, 타르타르산, 아스파르트산, 벤조산, 숙신산 또는 파모산 (엠본산))과의 산 부가염의 형태일 수 있다. 산 부가염은 1가 또는 2가 염 (예를 들어, 1 또는 2 산 당량을 첨가하느냐에 따라 달라짐)으로 존재할 수 있다. 옥트레오티드의 파모에이트 1가 염이 바람직하다.
말단비대증 환자의 hGH 및 IGF-1 수준을 충분히 제어하기 위해서는, 적어도 1.5 ng/ml, 1.8 ng/ml 또는 2 ng/ml이라는 일정하게 높은 옥트레오티드 혈장 수준이 상기 질환의 충분한 제어를 위해 요구된다 (치료 표적 혈장 농도). 이와 같이 높은 혈장 수준을 연장된 기간에 걸쳐 일정하게 달성할 수 있는 PLGA 데포 제제를 개발하는 것은 매우 어려운 것으로 증명되어 왔다. 지금까지 기재된 옥트레오티드 데포 제제 중 그 어느 것도 50일 초과의 연장된 시간에 걸쳐 토끼 (수컷 뉴질랜드 백색 토끼 (HsdIf:NZW); 도착시 약 3 kg ± 20％ (네덜란드 할란))에서 체중 1 kg당 12 mg의 투여량으로 표적 혈장 수준을 충족시킬 수 없다. 활성 성분으로서의 옥트레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체 (PLGA)를 포함하는 서방형 제제는, 예를 들어 GB2265311 또는 WO2007/071395에 기재된 바 있다. 그러나, 선행 기술의 제제는, 도 1에 기재된 배치 1-2와 같이 낮은 수준이 오래 지속되는 단계 ("지체기")를 나타내고/내거나 도 1에 기재된 배치 1-2 및 1-3과 같이 확산 제어 방출과 침식 제어 방출 사이에 "골짜기 (valley)"를 나타낸다.
놀랍게도, 본 발명에 따라, 락티드:글리콜리드 공단량체 (L:G) 비율이 75:25이고 상이한 점도를 갖는 2종의 상이한 선형 PLGA 중합체를 포함하는 제제가, 특히 지체기 또는 골짜기와 관련하여 유리한 방출 프로파일을 제공한다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 제제는 연장된 기간 (예컨대, 50일 이상) 동안 1.5 ng/ml, 1.8 ng/ml 또는 2 ng/mL 이상의 높은 옥트레오티드 혈장 수준을 지속적으로 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 연장된 시간에 걸친 유리한 방출 프로파일은, 현행 시판되는 옥트레오티드 서방형 제제 (산도스타틴 (Sandostatin)® LAR®로도 알려지고, 매 28일마다 투여됨)보다 더 긴 시간에 걸쳐 적용될 수 있는 서방형 제제에 특히 적합하다.
한 측면에서, 본 발명은 2종의 상이한 PLGA 중합체 (둘 모두 L:G 비율이 75:25이지만, 상이한 고유 점도를 가짐)의 블렌드로 이루어진 옥트레오티드 데포 제제를 제공한다. 상이한 중합체는 바람직하게는 상이한 말단 기, 예를 들어 에스테르 및 카르복시 말단 기를 갖는다. 상기 제제는 토끼에서 i.m. 주사 후에 50일 이상, 바람직하게는 약 2개월 이상 동안 일정하게 높은 노출을 나타낸다. 추가로, 본 발명의 데포 제제는 치료 표적 수준에 도달할 때까지 짧은 지체기를 나타낸다. 단일 주사의 경우, 최초 투여와 본 발명의 제제의 치료 표적 혈장 농도 도달 사이의 전형적인 지체기는 12일보다 짧으며, 예를 들어 4일 내지 12일 또는 6일 내지 10일이다.
약물 물질의 입자 크기 분포는 데포 형태로부터 약물의 방출 프로파일에 영향을 미친다. 데포 제제를 제조하기 위해 사용되는 약물 물질은 결정질이거나 무정형 분말의 형태이다. 약 0.1 ㎛ 내지 약 15 ㎛ (99％ > 0.1 ㎛, 99％ < 15 ㎛), 바람직하게는 1 내지 약 10 ㎛ 미만 (90％ > 1 ㎛, 90％ < 10 ㎛)의 입자 크기를 갖는 무정형 분말이 바람직하다. 약물 물질은 우선적으로 마이크로화 (micronization) 공정을 거쳐 원하는 입자 크기 분포를 제공한다.
추가적으로, 본 발명은, 활성 성분으로서의 옥트레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 폴리(락티드-코-글리콜리드) (PLGA) 매트릭스에 혼입하여 포함하는, 예를 들어 마이크로입자, 임플란트 (implant) 또는 반고체 제제의 형태인 서방형 제약 조성물 (데포)을 제공한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은, 이를 필요로 하는 환자 (바람직하게는, 인간)에서 45일 이상, 50일 이상, 60일 이상, 75일 이상 또는 90일 이상의 기간에 걸친 활성 성분의 지속 방출을 가능하게 한다. 본 발명의 제약 조성물은 60일 내지 120일의 활성 성분의 지속 방출을 가능하게 한다. 활성 성분이 방출되는 동안에 옥트레오티드의 혈장 수준은 치료적 범위 내에 있다. 옥트레오티드의 정확한 용량은 치료되는 병태, 치료되는 병태의 중증도, 대상체의 체중 및 요법의 기간을 비롯한 무수한 인자에 따라 달라질 것임을 이해해야 한다. 본 발명의 유리한 방출 프로파일은, 선행 기술의 제제와 비교하여 본 발명의 제약 조성물을 더 오랜 투여 간격으로 투여할 수 있게 해준다. 지금까지 매 28일보다 더 긴 투여 간격을 지닌 옥트레오티드 데포 제제가 요법용으로 승인된 것은 없었다. 본 발명의 데포 제제는, 유리한 방출 프로파일로 인해, 매 2개월마다 (예를 들어, 매 8주마다 또는 매 60일마다) 1회 내지 매 4개월마다 (예를 들어, 매 16주마다 또는 매 120일마다) 1회 투여하기에 적합하다. 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 데포 제제는 매 3개월마다 (예를 들어, 매 12주마다 또는 매 90일마다) 1회 투여된다.
놀랍게도, 혈장 수준의 변동은 본 발명에 따른 제약 조성물에서 2종의 상이한 선형 PLGA의 적합한 조합물을 사용함으로써 유의하게 감소될 수 있다.
약물 물질은 2종의 상이한 선형 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체 (PLGA)로 이루어진 생체분해성 중합체 매트릭스에 혼입된다. PLGA의 락티드:글리콜리드 단량체 비율은 75:25이다.
본 발명에 따른 PLGA의 분자량 (Mw) 범위는 1,000 내지 500,000 Da, 바람직하게는 5,000 내지 100,000 Da이다. 중합체의 구조는 선형이다.
본 발명에 따른 PLGA의 고유 점도 (inherent viscosity (IV))는 CHCl3 중에서 0.9 dl/g 미만, 우선적으로는 0.8 dl/g 미만, 바람직하게는 0.6 dl/g 미만, 보다 바람직하게는 CHCl3 중에서 0.1 dl/g 내지 0.5 dl/g이다. 고유 점도는 통상적인 유동 시간 측정 방법에 의해, 예를 들어 문헌 ["Pharmacopoee Europeenne", 1997, pages 17-18]에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다 (모세관법). 달리 언급하지 않는 한, 이러한 점도는 25℃에서 CHCl3 중 0.1％ 농도로 측정되었다.
본 발명에 따른 PLGA의 말단 기는 히드록시, 카르복시, 에스테르 등일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
데포 제제의 약물 물질 함량 (부하량)은 1％ 내지 30％, 바람직하게는 10％ 내지 25％, 보다 바람직하게는 15％ 내지 20％의 범위이다. 부하량은 PLGA 제제의 총 질량에 대한 유리 염기로서의 약물 물질의 중량비로 정의된다.
적합한 중합체는, 베링거 인겔하임 파마 게엠베하 운트 코. 카게 (Boehringer Ingelheim Pharma GmbH ＆ Co. KG; 독일 인겔하임 소재)의 레소머(RESOMER)®, 듀렉트 코포레이션 (Durect Corp.; 미국 알라바마주 펠햄 소재)의 락텔(LACTEL)®, 레이크쇼어 인코퍼레이티드 (Lakeshore, Inc.; 미국 메사추세츠주 캠브리지 소재)의 메디소브(MEDISORB)®, 퓨락 바이오켐 비브이 (PURAC biochem BV; 네덜란드 호린헴 소재)의 퓨라소브(PURASORB)®와 같이 상업적으로 시판되는 것들이 통상적으로 공지되어 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 특히 바람직한 중합체는 레소머 (Resomer)® RG 752 H 및 레소머® RG 753 S이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 무균적으로 제조되거나, 또는 비-무균적으로 제조된 후에 최종적으로 감마선 조사에 의해 멸균될 수 있다. 가능한 한 가장 높은 멸균 보장성으로 제품을 생성하는 감마선 조사에 의한 최종 멸균이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 제약 조성물은, 방출 거동을 조절하는 1종 이상의 제약 부형제를 0.1％ 내지 50％의 양으로 함유할 수 있다. 이러한 작용제의 예로는 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨 (CMC-Na), 덱스트린, 폴리에틸렌 글리콜, 적합한 계면활성제, 예컨대 폴록사머 (폴리(옥시에틸렌-블록-옥시프로필렌)으로도 알려짐), 폴리(옥시에틸렌)-소르비탄-지방산 에스테르 [상표명 트윈(TWEEN)®으로 공지 및 시판됨 (예를 들어, 트윈 20, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 80, 트윈 65, 트윈 85, 트윈 21, 트윈 61, 트윈 81)], 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 상표명 스판 (SPAN)으로 공지 및 시판되는 유형의 것), 레시틴, 무기 염, 예컨대 탄산아연, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 또는 프로타민, 예를 들어 인간 프로타민 또는 연어 프로타민, 또는 아민-잔기를 갖는 천연 또는 합성 중합체, 예컨대 폴리리신이 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 데포 혼합물이거나, 또는 조성, 분자량 및/또는 중합체 구조의 관점에서 상이한 중합체의 중합체 블렌드일 수 있다. 본원에서, 중합체 블렌드는 하나의 임플란트 또는 마이크로입자 중 2종의 상이한 선형 중합체의 고용체 또는 현탁액으로 정의된다. 대조적으로, 데포의 혼합물은 본원에서 각 데포에 1종 이상의 PLGA를 갖는 상이한 조성의 임플란트 또는 마이크로입자 또는 반고체 제제와 같은 2종의 데포의 혼합물로 정의된다. 2종의 PLGA가 중합체 블렌드로 존재하는 제약 조성물이 바람직하다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 임플란트, 반고체 (겔), 일단 주사되면 제자리에서 응고되는 액체 용액 또는 현탁액, 또는 마이크로입자의 형태일 수 있다. 마이크로입자가 바람직하다. 옥트레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 마이크로입자의 제조법은 공지되어 있으며, 예를 들어 US5,445,832 또는 US5,538,739에 개시되어 있다.
본 발명의 하기 부분은 중합체 마이크로입자에 초점을 맞추나, 기재사항은 또한 임플란트, 반고체 및 액체에도 적용가능하다.
본 발명에 따른 마이크로입자는 수 ㎛ 이하에서부터 수 ㎜까지, 예를 들어 약 0.01 ㎛ 내지 약 2 mm, 예를 들어 약 0.1 ㎛ 내지 약 500 ㎛의 직경을 가질 수 있다. 제약 마이크로입자의 직경은 최대 약 250 ㎛, 예를 들어 10 내지 200 ㎛, 바람직하게는 10 내지 130 ㎛, 보다 바람직하게는 10 내지 90 ㎛이다.
본 발명에 따른 마이크로입자는 항-응집제 (anti-agglomerating agent)와 혼합되거나, 항-응집제로 코팅되거나, 항-응집제의 층으로 덮힌, 예를 들어 프리필드 (prefilled) 주사기 또는 바이알일 수 있다. 적합한 항-응집제에는, 예를 들어 만니톨, 글루코스, 덱스트로스, 수크로스, 염화나트륨, 또는 수용성 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 상기된 특성을 가짐)이 포함된다.
본 발명의 데포 제제의 제조 공정은 마이크로입자에 대해 이하에 보다 상세히 기재되어 있다.
마이크로입자는 당업계에 공지된 몇가지 방법에 의해, 예를 들어 코아세르베이션 또는 상 분리, 분무 건조, 유-중-수 (W/O) 또는 수-중-유-중-수 (W/O/W) 또는 수-중-유-중-고체 (S/O/W) 유화/현탁 방법에 이어, 용매 추출 또는 용매 증발에 의해 제조될 수 있다. 유화/현탁 방법이 바람직한 방법이며, 이 방법은
(i) (ia) 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에 중합체 또는 중합체들을 용해시키고, 임의로 적합한 첨가제를 용해/분산시키는 단계,
(ib) 단계 (ia)에서 수득된 중합체 용액에 약물 물질을 용해/현탁/유화시키는 단계
를 포함하는 내부 유기 상의 제조 단계;
(ii) 안정화제와 임의로, 그러나 바람직하게는 완충 염을 함유하는 외부 수성 상의 제조 단계;
(iii) 내부 유기 상을 외부 수성 상과, 예를 들어 고전단력을 생성하는 장치 (예를 들어, 회전자-고정자 혼합기 (터빈) 또는 고정식 혼합기)로 혼합하여 에멀젼을 형성하는 단계; 및
(iv) 용매 증발 또는 용매 추출에 의해 마이크로입자를 경화시키고, 마이크로입자를 예를 들어 물로 세척하고, 마이크로입자를 수집 및 건조 (예를 들어, 동결-건조 또는 진공 하 건조)시키고, 마이크로입자를 140 ㎛의 체를 통해 체질 (sieving)하는 단계
를 포함한다.
중합체에 대한 적합한 유기 용매에는, 예를 들어 에틸 아세테이트, 아세톤, THF, 아세토니트릴, 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 헥사플루오로이소프로판올이 포함된다.
단계 (iib)에 대한 안정화제의 적합한 예로는, 0.1 내지 5％ 양의 폴리(비닐알콜) (PVA), 총량 0.01 내지 5％의 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC) 및/또는 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 폴리(비닐 피롤리돈), 젤라틴, 바람직하게는 돼지 또는 어류 젤라틴이 포함된다.
건조한 마이크로입자 조성물은 임의로 벌크로, 또는 최종 용기에 충진한 후 감마선 조사 (과잉 멸균)에 의해 최종적으로 멸균시킴으로써 가능한 한 가장 높은 멸균 보장성을 초래할 수 있다. 별법으로, 벌크로 멸균된 마이크로입자를 적합한 비히클에 재현탁시키고, 적합한 장치 (예컨대, 이중 챔버 주사기)에 현탁액으로 충진하고, 후속적으로 동결 건조시킬 수 있다.
또한, 마이크로입자를 함유하는 본 발명에 따른 제약 조성물은 재구성을 용이하게 하는 비히클을 함유할 수 있다.
투여 전에, 마이크로입자를 주사용으로 적합한 비히클에 현탁시킨다. 바람직하게는, 상기 비히클은 등장성을 보장하고 마이크로입자의 습윤성 및 침강 특성을 개선하기 위한, 만니톨, 염화나트륨, 글루코스, 덱스트로스, 수크로스, 또는 글리세린, 비-이온성 계면활성제, 예를 들어 폴록사머, 폴리(옥시에틸렌)-소르비탄-지방산 에스테르, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨 (CMC-Na), 소르비톨, 폴리(비닐피롤리돈), 또는 알루미늄 모노스테아레이트와 같은 제약 부형제를 함유하는 수계 비히클이다. 습윤성 및 점성 증진제가 0.01 내지 1％의 양으로 존재할 수 있고; 등장성 주사용 현탁액을 보장하기 위해 적합한 양의 등장화제가 첨가된다.
추가로, 본 발명은 특히 말단비대증 환자의 장기간 유지 요법, 및 악성 카르시노이드 종양 및 혈관작용성 장 펩티드 종양 (VIP종 종양)과 관련된 심한 설사와 홍조의 치료를 위한 본 발명에 따른 제약 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 제약 조성물의 유용성은 표준 임상 연구 또는 동물 연구로 입증될 수 있다.
추가로, 본 발명은 임의로 트랜스퍼 세트 (transfer set)가 장착된 바이알 중의 데포 제제를 앰플, 바이알 또는 프리필드 주사기 중의 수계 비히클과 함께 포함하거나, 또는 마이크로입자로서의 상기 데포 제제와 비히클을 이중 챔버 주사기에 분리시켜 포함하는 키트를 제공한다.
도 1은, 토끼에게 12 mg/kg을 i.m. 투여한 후 시간에 따른 옥트레오티드 혈청 농도 (4마리 동물의 평균 및 SD)에 대해 실시예 1-1, 1-2 및 1-3 (제제 변형 C, B 및 A)을 비교하여 나타낸다.
<실시예>
하기 실시예는 예시적이며, 본원에 기술된 본 발명의 범위를 제한하기 위함이 아니다. 실시예는 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제안하는 의도이다.
실시예 1: 마이크로입자 제조
적절한 양의 PLGA 중합체를 적절한 양의 디클로로메탄에 용해시켜, 표 2의 "PLGA 농도" 열에 언급된 바와 같은 적절한 중합체 농도를 수득하였다. 적절한 양의 약물 물질을 칭량하여 유리 비이커에 넣고, 중합체 용액을 약물 물질 상에 부어, 생성된 마이크로입자가 "약물 부하율" 열에 언급된 바와 같은 약물 부하율을 갖도록 하였다.
예를 들어, 약물 부하율이 20％이고, 중합체 농도가 20％인 마이크로입자에 대한 수치는 다음과 같았다: PLGA 중합체 3.547 g을 디클로로메탄 17.7 ml에 용해시켜 20％ (w/v)의 중합체 용액을 수득하였다. 유리 펩티드 함량이 68.8％인 옥트레오티드 파모에이트 1.453 g (1.00 g = 20％ 옥트레오티드 유리 염기에 상응)를 칭량하여 유리 비이커에 넣고, 중합체 용액을 악물 물질 상에 부었다.
현탁액을 얼음/물 혼합물로 냉각시키면서 울트라-투락스 (Ultra-Turrax) 회전자-고정자 혼합기로 20,000 rpm에서 1분 동안 균질화시켰다. 상기 현탁액을 S/O 현탁액으로 지칭하였다.
폴리비닐알콜 PVA 18-88 10.00 g, KH2PO4 3.62 g 및 Na2HPO4 15.14 g을 탈이온수 2.00 L에 용해시켜, pH 7.4로 완충된 0.5％ PVA 18-88 용액을 형성하였다.
가요성 튜브 펌프 (퍼펙스 (Perpex), 바이톤 튜브 (Viton tube))의 도움으로 10 ml/분의 속도로 S/O 현탁액을 터빈으로 펌핑하고, 기어 펌프 (펌핑 헤드 P140이 장착된 이스마텍 (Ismatec) MV-Z/B)로 200 ml/분의 속도로 수용액을 동일한 터빈으로 펌핑함으로써, S/O 현탁액을 0.5％ PVA 18-88 용액과 혼합하였다. 두 용액을 표 2에 기재된 바와 같이 터빈에서 혼합하였다. 균질화된 S/O/W 에멀젼을, 완충된 PVA 용액 200 ml가 미리 채워진 2 L 유리 비이커에 수집하였다.
이어서, S/O/W 에멀젼을 5시간에 45℃까지 가열하였다. 45℃의 온도를 추가로 2시간 분 동안 유지시킨 후, 배치를 다시 실온으로 냉각시켰다. 이러한 공정 도중 휘발성 디클로로메탄을 진공에 의해 제거하고, 배치를 4날 (4 blade)-프로펠러-교반기로 250 rpm에서 교반하였다.
그 결과, S/O/W 에멀젼으로부터 마이크로입자가 형성되어 나왔다. 마이크로입자를 여과 (5 ㎛)에 의해 수집하였다. 이를 물 200 ml로 5회 세척하고, 20℃ 및 0.030 mbar에서 36시간 동안 건조시켰다. 건조된 마이크로입자를 140 ㎛의 체를 통해 체질하고, 질소 하에 유리 바이알에 충진하였다. 이러한 방식으로 제조한 마이크로입자를 30 kGy의 조사량으로 감마선을 조사하여 멸균하였다.
마이크로입자의 입자 크기를 레이저 광 회절에 의해 측정하였다. 마이크로입자를 초음파를 사용하여 백유 (white spirit)에 재현탁시켰다. 표 2에서는 초음파 처리 120초 후의 직경 x90 (모든 입자의 90％가 이 값보다 더 작음)을 나타내었다.
마이크로입자의 분석을, 마이크로입자를 초음파에 의해 아세토니트릴과 메탄올의 3:2 혼합물에 용해시키고, 추가로 아세트산나트륨 완충액 (pH 4)으로 1:1 희석한 후, HPLC에 의해 측정하였다. 원심분리에 의해 잔류 미립자 물질로부터 용액을 정화하였다.
<표 2>
실시예 1-1: 2종의 선형 PLGA (75:25)의 블렌드에 의해 제조된 옥트레오티드 파모에이트 마이크로입자. 비교예 1-2 및 1-3: 2종 또는 3종의 선형 PLGA의 블렌드에 의해 제조된 옥트레오티드 파모에이트 마이크로입자.
Figure 112011054088562-pct00002
A: PLGA 65:35 에스테르 0.6 dL/g (％)
B: PLGA 75:25 산 0.2 dL/g (％)
C: PLGA 75:25 에스테르 0.4 dL/g (％)
D: PLGA 85:15 에스테르 0.6 dL/g (％)
실시예 2: 비히클 조성 A 내지 G
표 3에 나타낸 양의 CMC-Na, 만니톨 및 플루로닉 (Pluronic) F68을, 자기 교반기로 격렬하게 교반하면서 약 90℃의 고온의 탈이온수 약 15 ml에 용해시켰다. 생성된 맑은 용액을 20℃로 냉각시키고, 탈이온수를 채워 20.0 ml가 되게 하였다.
<표 3>
마이크로입자에 대한 적합한 비히클 (g으로 나타낸 양)
Figure 112011054088562-pct00003
실시예 3: 마이크로입자 현탁액
실시예 1-1, 1-2 또는 1-3의 마이크로입자 180 mg을 6 R 바이알 중에서 조성 D (표 3)의 비히클 1.0 ml에 현탁시켰다. 현탁액을 손으로 약 30초 동안 진탕시켜 균질화하였다. 재구성된 현탁액을 20 게이지 바늘을 이용하여 아무런 문제없이 주사할 수 있었다.
실시예 4: 마이크로입자의 동결건조
실시예 1-1, 1-2 또는 1-3의 마이크로입자 180 mg을 조성 F (표 3)의 비히클 1 ml에 재구성시키고, 1 내지 12시간 동안 교반하여 균질화한 다음, 동결건조기로 동결건조시켰다. 동결건조된 마이크로입자를 순수한 물 (주사용수) 1 ml로 재구성함으로써, 20 게이지 바늘을 이용하여 아무런 문제없이 주사할 수 있는, 빠르고 우수한 습윤성의 마이크로입자를 생성하였다.
실시예 5: 생체내 (토끼) 방출 프로파일
옥트레오티드를 함유하는 마이크로입자를 적합한 수성 비히클 1 ml에 현탁시키고, 생성된 현탁액을 12 mg/kg의 용량으로 수컷 뉴질랜드 백색 토끼에게 근육주사 (i.m.)하였다. 각 투여 형태 (시험군)마다 4마리의 동물을 사용하였다. 정해진 시간 (표 4에 나타냄) 후, 혈장 샘플을 채취하여 방사성면역분석법 (RIA)으로 옥트레오티드 농도를 분석하였다.
<표 4>
혈장 수준 실시예 1-1
Figure 112011054088562-pct00004

Claims (22)

  1. 75:25의 몰 L:G 비율 및 상이한 점도를 갖는 2종의 선형 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체 (PLGA) 및 활성 성분으로서의 옥트레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고,
    여기서, 한 중합체는 에스테르 말단 기를 갖고, 다른 중합체는 산 말단 기를 가지며, 상기 중합체는 25℃에서 0.1％ 농도의 CHCl3 중 0.8 dl/g 및 0.1 dl/g 사이의 상이한 고유 점도를 갖는 것인
    데포 제제.
  2. 제1항에 있어서, 활성 성분이 0.1 ㎛ 내지 15 ㎛ (90％ > 0.1 ㎛, 99％ < 15 ㎛)의 입자 크기를 갖는 무정형 분말의 형태인 데포 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 중합체가 CHCl3 중 0.1 dl/g 내지 0.5 dl/g의 고유 점도를 갖는 것인 데포 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 옥트레오티드의 파모에이트인 데포 제제.
  5. 제4항에 있어서, 점도가 0.6 dl/g, 0.4 dl/g 또는 0.2 dl/g으로부터 선택되는 것인 데포 제제.
  6. 제4항에 있어서, 마이크로입자, 반고체 또는 임플란트의 형태인 데포 제제.
  7. 제6항에 있어서, 마이크로입자의 형태인 데포 제제.
  8. 제7항에 있어서, 마이크로입자가 10 ㎛ 내지 90 ㎛의 직경을 갖는 것인 데포 제제.
  9. 제8항에 있어서, 마이크로입자가 추가로 항-응집제 (anti-agglomerating agent)로 덮히거나, 항-응집제로 코팅되어 있는 것인 데포 제제.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 감마선 조사에 의해 멸균된 데포 제제.
  11. 제4항에 있어서, 감마선 조사에 의해 멸균된 데포 제제.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 말단비대증 환자의 장기간 유지 요법, 및 악성 카르시노이드 종양 및 혈관작용성 장 펩티드 (vasoactive intestinal peptide) 종양 (VIP종 (vipoma) 종양)과 관련된 심한 설사와 홍조의 치료에 사용되는 데포 제제.
  13. 바이알 중의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 데포 제제를, 앰플, 바이알 또는 프리필드 (prefilled) 주사기 중의 수계 비히클과 함께 포함하거나, 또는 마이크로입자로서의 상기 데포 제제와 비히클을 이중 챔버 주사기에 분리시켜 포함하는 투여 키트.
  14. 삭제
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