JP7353453B1 - エマルジョン、及びその製造方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】ニモジピンを含有する新たなエマルジョンを提供すること。【解決手段】ニモジピン、リン脂質、中性脂質、トリスヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、トコフェロール、及び水を含む、エマルジョン。【選択図】なし

Description

本発明は、エマルジョン、及びその製造方法に関する。より具体的には、本発明は、ニモジピンを含有する脂質ナノ粒子を含むエマルジョン、及びその製造方法に関する。
ニモジピンは、カルシウムチャネルブロッカーとして知られている。ニモジピンはまた、血液脳関門に容易に浸透し、脳血液供給を改善することが知られている。そのため、ニモジピンは、急性脳血管障害、くも膜下出血後の脳血管れん縮、それによって引き起こされる虚血性神経障害、高血圧、片頭痛などの回復期の血液循環を改善するために臨床的に広く使用されている。
市販されているニモジピン製剤として、例えば、ニモトップ（バイエル社）が知られている。また、ニモジピンの乳化組成物としては、例えば、特許文献１には、ニモジピン０．０２－０．２３質量濃度％、注射用油２－３０質量濃度％、乳化剤０．８－３質量濃度％、錯化剤０－０．１質量濃度％、安定剤０－０．３質量濃度％、及び浸透圧調節剤１－３質量濃度％を含むことを特徴とする、ニモジピン注射用組成物が開示されている。また、例えば、特許文献２には、アミノ酸を含有するニモジピンサブミクロン乳注射剤が開示されている。
特表２０２１－５３５９３２号公報 中国特許出願公開第１０５７９６４９４号明細書
ニモトップは、ニモジピンを溶解させるために２５％と高濃度のエタノールの他、エタノール以外の有機溶媒（ＰＥＧ４００）も使用されている。また、ニモトップは使用時点で他の希釈液と混合する必要があるが、ニモジピンの析出を抑制するために、投与直前に生理食塩水等の希釈液と混合すること、ニモジピンを可溶化するためにエタノールが希釈されると、徐々にニモジピン結晶の析出が始まるため、三方活栓と注射用ポンプからなる、煩雑な点滴セットを使用すること、点滴速度を非常にゆっくりにすることが必要となり、医療現場への負担が大きい。また患者は、ニモジピン注射剤投与の間（一般的には５時間以上）、ニモジピン注射剤に使用されているエタノールによって引き起こされる血管痛に耐えなければならず、苦痛が強いられる。
ニモジピンの薬物キャリアとして、ミセルやエマルジョンを採用すれば、ニモジピンの安定性、及び投与中の患者のコンプライアンスを大幅に改善できると期待される。ニモジピンの乳化組成物は、例えば、特許文献１及び２に開示されるようにいくつか知られてはいるものの、充分な選択肢が提供されているとはいえない状況である。
そこで、本発明は、ニモジピンを含有する新たなエマルジョンを提供することを目的とする。本発明はまた、当該エマルジョンの製造方法を提供することを目的とする。
本発明は、例えば、以下の各発明に関する。
［１］
ニモジピン、リン脂質、中性脂質、トコフェロール、及び水、並びにトリスヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む、エマルジョン。
［２］
前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファジチルグリセロール、ホスファチジルイノシトール及びスフィンゴミエリンからなる群より選択される少なくとも１種である、［１］に記載のエマルジョン。
［３］
前記中性脂質が、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、ナタネ油、トウモロコシ油及び中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる群より選択される少なくとも１種である、［１］又は［２］に記載のエマルジョン。
［４］
ｐＨが５以上９以下である、［１］～［３］のいずれかに記載のエマルジョン。
［５］
前記ニモジピンの含有量が、エマルジョン全量を基準として、０．０２重量％以上０．２重量％以下であり、
前記リン脂質の含有量が、エマルジョン全量を基準として、１重量％以上３重量％以下であり、
前記中性脂質の含有量が、エマルジョン全量を基準として、５重量％以上１０重量％以下であり、
前記トリスヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種の含有量が、エマルジョン全量を基準として、０．０１重量％以上０．２重量％以下であり、
前記トコフェロールの含有量が、エマルジョン全量を基準として、０．０１重量％以上０．２重量％以下である、［１］～［４］のいずれかに記載のエマルジョン。
［６］
注射剤である、［１］～［５］のいずれかに記載のエマルジョン。
［７］
希釈せずに投与されるように使用される、［１］～［６］のいずれかに記載のエマルジョン。
［８］
ａ）ニモジピンを有機溶媒に加熱溶解するステップ、
ｂ）リン脂質、中性脂質、トコフェロール、及びトリスヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を水系溶媒に添加し、次いで粗乳化するステップ、並びに
ｃ）ステップｂ）で得られた粗乳化物にステップａ）で得られた溶液を滴下しつつ分散した液を更に高圧乳化処理するステップ
を含む、エマルジョンの製造方法。
［９］
Ａ）ニモジピンを有機溶媒に加熱溶解するステップ、
Ｂ）リン脂質、及びトリヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を水系溶媒に添加して分散するステップ、
Ｃ）ステップＡ）で得られた溶液と中性脂質及びトコフェロールを混和するステップ、並びに
Ｄ）ステップＢ）で得られた分散液にステップＣ）で得られた溶液を滴下しつつ粗乳化した液を更に高圧乳化処理するステップ
を含む、エマルジョンの製造方法。
本発明によれば、ニモジピンを含有する新たなエマルジョンを提供することができる。本発明によればまた、当該エマルジョンの製造方法を提供することができる。
以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
＜本発明の特徴＞
（エマルジョン）
本発明は、ニモジピン、リン脂質、中性脂質、トリスヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、トコフェロール、及び水を含む、エマルジョンを提供することに特徴を有する。
（エマルジョンの製造方法）
本発明は、ａ）ニモジピンを有機溶媒に加熱溶解するステップ、ｂ）リン脂質、中性脂質、トリスヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、及びトコフェロールを水系溶媒に添加し、次いで粗乳化するステップ、並びにｃ）ステップｂ）で得られた粗乳化物にステップａ）で得られた溶液を滴下しつつ分散した液を更に高圧乳化処理するステップを含む、エマルジョンの製造方法（第１の製造方法）を提供することに特徴を有する。
本発明はまた、Ａ）ニモジピンを有機溶媒に加熱溶解するステップ、Ｂ）リン脂質、及びトリヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を水系溶媒に添加して分散するステップ、Ｃ）ステップＡ）で得られた溶液と中性脂質及びトコフェロールを混和するステップ、並びにＤ）ステップＢ）で得られた分散液にステップＣ）で得られた溶液を滴下しつつ粗乳化した液を更に高圧乳化処理するステップを含む、エマルジョンの製造方法（第２の製造方法）を提供することに特徴を有する。
＜エマルジョン＞
本実施形態に係るエマルジョンは、ニモジピン、リン脂質、中性脂質、トリスヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、トコフェロール、及び水を含む。
本実施形態に係るエマルジョンは、ニモジピンを含有する脂質ナノ粒子が水相に分散している水中油型（Ｏ／Ｗ型）エマルジョンである。当該脂質ナノ粒子において、ニモジピンは、少なくともリン脂質から構成される外殻に内包されている。
（ニモジピン）
ニモジピンは、３－（２－メトキシエチル） ５－プロパン－２－イル ２，６－ジメチル－４－（３－ニトロフェニル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレートとも称される化合物である。本実施形態に係るエマルジョンに使用されるニモジピンは、Ｒ体であってもよく、Ｓ体であってもよく、Ｒ体とＳ体の混合物（例えば、Ｒ体とＳ体が１：１で含まれるラセミ混合物）であってもよい。
本実施形態に係るエマルジョン中のニモジピンの含有量は、例えば、エマルジョン全量を基準として、０．００１質量％以上１質量％以下であってよく、０．００５質量％以上０．８質量％以下であってよく、０．０１質量％以上０．５質量％以下であってよく、０．０１５質量％以上０．３質量％以下であってよく、０．０２質量％以上０．２質量％以下であってよい。
本実施形態に係るエマルジョン中のニモジピンの含有量は、例えば、４０℃１ヶ月相当の条件で保存した後、保存前の含有量を基準として７０質量％以上であってよく、７５質量％以上であってよく、８０質量％以上であってよく、８５質量％以上であってよく、９０質量％以上であってよく、９５質量％以上であってよい。
（リン脂質）
本実施形態に係るエマルジョンは、脂質ナノ粒子の構成成分としてリン脂質を含む。リン脂質としては、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファジチルグリセロール及びホスファチジルイノシトール等のグリセロリン脂質、並びにスフィンゴミエリン等のスフィンゴリン脂質等が挙げられる。リン脂質は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
リン脂質としては、例えば、卵黄、大豆又は菜種等の動植物原料由来のリン脂質を特に制限なく使用することができる。
本実施形態に係るエマルジョン中のリン脂質の含有量は、前記脂質膜層を形成するのに充分な量であればよく、例えば、エマルジョン全量を基準として、０．５質量％以上１０質量％以下であってよく、０．６質量％以上８質量％以下であってよく、０．７質量％以上６質量％以下であってよく、０．８質量％以上５質量％以下であってよく、０．９質量％以上４質量％以下であってよく、１質量％以上３質量％以下であってよい。
（中性脂質）
本実施形態に係るエマルジョンは、中性脂質を含む。中性脂質は、例えば、ニモジピンの可溶化を補助するために使用される。中性脂質としては、例えば、大豆油、ゴマ油、ナタネ油、サフラワー油、オリーブ油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、米油、ヒマワリ油、グレープシード油及び小麦胚芽油等の植物油、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、長鎖脂肪酸トリグリセリド（ＬＣＴ）が挙げられる。中性脂質は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
本実施形態に係るエマルジョン中の中性脂質の含有量は、例えば、エマルジョン全量を基準として、１質量％以上２０質量％以下であってよく、１．２質量％以上１８質量％以下であってよく、１．４質量％以上１６質量％以下であってよく、１．６質量％以上１４質量％以下であってよく、１．８質量％以上１２質量％以下であってよく、２質量％以上１０質量％以下であってよい。
（トリスヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種）
本実施形態に係るエマルジョンは、トリスヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む。トリスヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含むことによって、ニモジピンの分解を抑制し、保存安定性を向上させることができると共に、乳化安定性を向上させることもできる。
トリスヒドロキシメチルアミノメタンの塩としては、例えば、塩酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、ホウ酸塩等が挙げられる。トリスヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種は、水系溶媒中でｐＨが７以上９以下の範囲内になるように使用するのが好ましい。また、トリスヒドロキシメチルアミノメタンを水に溶解させた後、例えば、塩酸、酢酸、マレイン酸、ホウ酸等の酸でｐＨを７以上９以下の範囲内に調製した緩衝液を調製した後、当該緩衝液をエマルジョンの原料として用いてもよい。
本実施形態に係るエマルジョン中のトリスヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種の含有量は、ニモジピンの安定性を高めるのに充分な量であればよく、例えば、エマルジョン全量を基準として、０．００２質量％以上１質量％以下であってよく、０．００４質量％以上０．８質量％以下であってよく、０．００６質量％以上０．６質量％以下であってよく、０．００８質量％以上０．４質量％以下であってよく、０．０１質量％以上０．２質量％以下であってよい。
（トコフェロール）
本実施形態に係るエマルジョンは、トコフェロールを含む。トコフェロールは、ニモジピンの分解を抑制し、保存安定性を向上させるために使用される。トコフェロールとしては、例えば、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロールが挙げられる。これらのトコフェロールには、それぞれ複数の光学異性体が存在しているが、本実施形態に係るエマルジョンに使用されるトコフェロールは、いずれの光学異性体であってもよく、好ましくはラセミ体（例えば、ｄｌ－α－トコフェロール）である。本実施形態に係るエマルジョンにおいて、トコフェロールは、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
本実施形態に係るエマルジョン中のトコフェロールの含有量は、ニモジピンの安定性を高めるのに充分な量であればよく、例えば、エマルジョン全量を基準として、０．００２質量％以上１質量％以下であってよく、０．００４質量％以上０．８質量％以下であってよく、０．００６質量％以上０．６質量％以下であってよく、０．００８質量％以上０．４質量％以下であってよく、０．０１質量％以上０．２質量％以下であってよい。
（水）
本実施形態に係るエマルジョンは、水を含む。水としては、例えば、第十八改正日本薬局方に定義される、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水及び注射用蒸留水等を挙げることができる。水は、ニモジピンを含有する脂質ナノ粒子の外相（水相）を構成する。外相は、例えば、水相を形成する際に使用する水系溶媒（例えば、水、緩衝液）、油相を形成する際に使用する有機溶媒等を含む。
本実施形態に係るエマルジョン中の水の含有量は、上述した各成分の残部であってよく、具体的には例えば、エマルジョン全量を基準として、０質量％超１００質量％未満であってよい。
＜その他成分＞
本実施形態に係るエマルジョンは、本発明による効果を阻害しない範囲で、医薬品として許容されるその他成分を更に含んでいてもよい。その他成分としては、例えば、溶剤又は可溶化剤、乳化補助剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤が挙げられる。
（溶剤又は可溶化剤）
溶剤又は可溶化剤は、例えば、ニモジピンの可溶化を補助するために使用される。溶剤又は可溶化剤として、例えば、有機溶媒や界面活性剤を用いることができる。
有機溶媒としては、例えば、エタノール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、プロピレングリコール、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、テトラヒドロフラン、等が挙げられる。
界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
（乳化補助剤）
乳化補助剤は、エマルジョンの乳化安定性を高めるために使用される。乳化補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等の界面活性剤、ベヘニルアルコール、ステアリルアルコール等の高級アルコール、オレイン酸、オレイン酸ナトリウム等の高級脂肪酸又はその塩、疎水化ヒアルロン酸又はその塩等のヒアルロン酸誘導体（例えば、「ヒアロリペア」、キユーピー（株）製）等が挙げられる。
（浸透圧調整剤）
浸透圧調整剤は、エマルジョンの浸透圧比を所望の値に調節するために使用される。浸透圧調整剤としては、例えば、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、グルコース、トレハロース、マルトース、スクロース、ラフィノース、ラクトース、デキストラン等の糖類、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の塩類、濃グリセリンが挙げられる。
（ｐＨ調整剤）
ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸等の強酸、水酸化ナトリウム等の強塩基が挙げられる。
本実施形態に係るエマルジョンは、ニモジピン、リン脂質、中性脂質、トリスヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、トコフェロール、及び水を組み合わせて使用しているため、ニモジピンの保存安定性に優れ、かつ乳化安定性に優れている。そのため、本実施形態に係るエマルジョンは、有機溶媒（例えば、エタノール）、合成界面活性剤及びアミノ酸等を実質的に含有しないか、又は従来と比べて低い含有量にすることができる。
本実施形態に係るエマルジョン中の有機溶媒の含有量は、例えば、エマルジョン全量を基準として、５質量％以下であってよく、４質量％以下であってよく、３質量％以下であってよく、２．５質量％以下であってよい。また、本実施形態に係るエマルジョン中のエタノールの含有量は、例えば、エマルジョン全量を基準として、５質量％以下であってよく、４質量％以下であってよく、３質量％以下であってよく、２．５質量％以下であってよい。本実施形態に係るエマルジョン中の合成界面活性剤の含有量は、例えば、エマルジョン全量を基準として、５質量％以下であってよく、４質量％以下であってよく、３質量％以下であってよく、２質量％以下であってよく、１質量％以下であってよく、０質量％であってよい。本実施形態に係るエマルジョン中のアミノ酸の含有量は、例えば、エマルジョン全量を基準として、５質量％以下であってよく、４質量％以下であってよく、３質量％以下であってよく、２質量％以下であってよく、１質量％以下であってよく、０質量％であってよい。
本実施形態に係るエマルジョンに含まれる脂質ナノ粒子の粒子径は、０ｎｍ超４００ｎｍ以下であることが好ましい。これにより、注射剤として使用するのに適したエマルジョンになる。本明細書において「粒子径」とは、動的光散乱法により測定される平均粒子径を意味する。粒子径は、動的光散乱法を利用した粒子径測定装置（例えば、ゼータサイザーナノ，マルバーン・パナリティカル株式会社製）により測定することができる。本実施形態に係るエマルジョンに含まれる脂質ナノ粒子の粒子径は、乳化力に優れ、かつ注射剤として使用するのに適するものである観点から、０ｎｍ超３５０ｎｍ以下、１０ｎｍ超３００ｎｍ以下、１５ｎｍ以上２５０ｎｍ以下、２０ｎｍ以上２００ｎｍ以下であってよい。さらに、本実施形態に係るエマルジョンに含まれる脂質ナノ粒子の調製直後の平均粒子径と４０℃１ヶ月保存後の平均粒子径の変化が８０ｎｍ以内であり、７０ｎｍ以内であるとよく、さらに６０ｎｍ以内、５０ｎｍ以内、４０ｎｍ以内、３５ｎｍ以内であるとよい。なお、本実施形態に係るエマルジョンに含まれる脂質ナノ粒子の保存後の平均粒子径は、上述した範囲内となる。
本実施形態に係るエマルジョンは、ニモジピンの保存安定性に優れており、調製直後のニモジピンの含有量と４０℃１ヶ月保存後のニモジピンの含有量の比（４０℃１ヶ月保存後／調製直後）が、９５％以上１０５％以下の範囲内であってよい。
本実施形態に係るエマルジョンのｐＨは特に制限はなく、例えば、３以上１１以下であってよい。本実施形態に係るエマルジョンのｐＨは、ニモジピンの分解を抑制し、保存安定性を向上させるという観点からは、４以上１０以下であることが好ましく、５以上９以下であることがより好ましく、６以上９以下であることが更に好ましく、７以上９以下であることが更により好ましい。
本実施形態に係るエマルジョンは、例えば、医薬用組成物として好適に使用することができる。また、本実施形態に係るエマルジョンは、ニモジピンを含有しているため、急性脳血管障害、くも膜下出血後の脳血管れん縮、それによって引き起こされる虚血性神経障害、高血圧、片頭痛などの回復期の血液循環を改善することができることから、高血圧症、脳卒中、片頭痛、くも膜下出血などの脳出血性疾患の治療用組成物として好適に使用することができる。
本実施形態に係るエマルジョンは、例えば、注射剤、脂肪乳剤等として使用できる。
本実施形態に係るエマルジョンを投与する対象は、例えば、ヒト等の哺乳動物であってよい。
本実施形態に係るエマルジョンの投与量、投与タイミング、投与期間は、対象疾患、投与対象の属性（性別、年齢等）等に応じて、適宜設定することができる。
本実施形態に係るエマルジョンは、希釈せずに投与することもできる。
＜エマルジョンの製造方法＞
本実施形態に係るエマルジョンは、ａ）ニモジピンを有機溶媒に加熱溶解するステップ、ｂ）リン脂質、中性脂質、トリスヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、及びトコフェロールを水系溶媒に添加し、次いで粗乳化するステップ、並びにｃ）ステップｂ）で得られた粗乳化物にステップａ）で得られた溶液を滴下しつつ分散した液を更に高圧乳化処理するステップを含む製造方法（第１の製造方法）により得ることができる。
本実施形態に係るエマルジョンはまた、Ａ）ニモジピンを有機溶媒に加熱溶解するステップ、Ｂ）リン脂質、及びトリヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を水系溶媒に添加して分散するステップ、Ｃ）ステップＡ）で得られた溶液と中性脂質及びトコフェロールを混和するステップ、並びにＤ）ステップＢ）で得られた分散液にステップＣ）で得られた溶液を滴下しつつ粗乳化した液を更に高圧乳化処理するステップを含む製造方法（第２の製造方法）により得ることもできる。
（第１の製造方法）
（ステップａ））
ステップａ）では、ニモジピンを有機溶媒に加熱溶解する。使用する有機溶媒は、ニモジピンを溶解可能なものであればよく、例えば、エタノール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、プロピレングリコール、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、テトラヒドロフラン、等が挙げられる。
ステップａ）での加熱溶解の際の温度は、例えば、４０～８０℃の範囲内で設定してよい。加熱溶解の際の温度は、好ましくは５０～７０℃の範囲内であり、５５～６５℃の範囲内である。
ステップａ）では、必要に応じて、ニモジピン以外の成分も一緒に有機溶媒に溶解させてもよいが、ニモジピンの分解を抑制するという観点から、リン脂質及び中性脂質は、一緒に有機溶媒に溶解させないことが好ましい。言い換えると、ステップａ）で得られる溶液は、リン脂質及び中性脂質を含まないことが好ましい。なお、他の成分として乳化補助剤を使用する場合、乳化補助剤も一緒に有機溶媒に溶解させないことが好ましく、ステップａ）で得られる溶液は、乳化補助剤を含まないことが好ましい。
ステップｂ）では、リン脂質、中性脂質、トリスヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、及びトコフェロールを水系溶媒に添加し、次いで粗乳化する。水系溶媒としては、例えば、第十八改正日本薬局方に定義される、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水及び注射用蒸留水等が挙げられる。ステップｂ）で添加する緩衝剤は、緩衝液の状態で添加してもよい。
ステップｂ）では、リン脂質、中性脂質、トリスヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、及びトコフェロールを水系溶媒に添加した後、例えば、撹拌等により溶解させてもよい。また、必要に応じて、４０～８０℃に加熱して溶解させてもよい。
第１の製造方法において、ステップａ）とステップｂ）を実施する順序は任意であり、例えば、ステップａ）を先に実施してもよく、ステップｂ）を先に実施してもよく、ステップａ）とステップｂ）を同時に実施してもよい。
（ステップｃ））
ステップｃ）では、ステップｂ）で得られた粗乳化物にステップａ）で得られた溶液を滴下しつつ分散した液を更に高圧乳化処理する。ステップｃ）の実施により、本実施形態に係るエマルジョンが得られる。高圧乳化処理前の分散は、例えば、ステップａ）で得られた溶液をステップｂ）で得られた粗乳化物に一定の速度で緩やかに滴下し、次いで５０～７０℃にて５，０００～１５，０００ｒｐｍで１～３０分間加熱及び攪拌することで実施することができる。高圧乳化処理前の分散で得られるエマルジョンに含まれる脂質ナノ粒子の粒子径は、通常１ｎｍ～５００ｎｍの範囲である。
高圧乳化処理は、例えば、高圧乳化機を使用して実施することができる。高圧乳化処理は、例えば、５０～７０℃の温度条件下、５０～２００ＭＰａの圧力で３～３０回通液を行うことで実施することができる。高圧乳化機としては、マイクロフルイダイザー（マイクロフルイディクス社製）、ナノマイザー（吉田機械興業（株）製）、スターバースト（（株）スギノマシン製）等のチャンバー型高圧ホモジナイザー、ゴーリンタイプホモジナイザー（ＡＰＶ社製）、ラニエタイプホモジナイザー（ラニエ社製）、高圧ホモジナイザー（ニロ・ソアビ社製）、ホモゲナイザー（三和機械（株）製）、高圧ホモゲナイザー（イズミフードマシナリ（株）製）、超高圧ホモジナイザー（イカ社製）等の均質バルブ型高圧ホモジナイザーが挙げられる。高圧乳化処理で得られるエマルジョンに含まれる脂質ナノ粒子の粒子径は、通常１ｎｍ～２５０ｎｍの範囲である。
（その他ステップ）
第１の製造方法は、必要に応じて、上記各ステップに加えてエマルジョンを滅菌するステップを更に含んでいてもよい。
滅菌するステップでは、ステップｃ）で得られたエマルジョンを滅菌する。エマルジョンの滅菌は、常法に従って実施することができる。具体的には、例えば、エマルジョンを孔径０．２～０．５μｍのメンブレンフィルター（例えば、ナイロンシリンジフィルター）を通過させることで滅菌することができる。また、例えば、エマルジョンを湿熱式滅菌機にて加熱加圧処理（例えば、１２１℃、２０分間）することで滅菌することができる。
（第２の製造方法）
（ステップＡ））
ステップＡ）では、ニモジピンを有機溶媒に加熱溶解する。ステップＡ）は、第１の製造方法のステップａ）と同様に実施することができる。
（ステップＢ））
ステップＢ）では、リン脂質、及びトリヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を水系溶媒に添加して分散する。水系溶媒としては、例えば、第十八改正日本薬局方に定義される、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水及び注射用蒸留水等が挙げられる。ステップＢ）で添加するトリヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種は、緩衝液の状態で添加してもよい。
ステップＢ）では、リン脂質、及びトリヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を水系溶媒に添加した後、例えば、撹拌等により分散させてもよい。
ステップＣ）では、ステップＡ）で得られた溶液と中性脂質及びトコフェロールを混和する。ステップＣ）では、中性脂質及びトコフェロールをステップＡ）で得られた溶液に添加した後、例えば、撹拌等により混和させてもよい。
第２の製造方法において、ステップＡ）及びステップＢ）を実施する順序は任意であり、例えば、ステップＡ）を先に実施してもよく、ステップＢ）を先に実施してもよく、ステップＡ）及びステップＢ）を同時に実施してもよい。ステップＣ）は長時間に及ぶとニモジピンの分解を促進する恐れがあるため、極力短時間とするのが好ましい。つまり、ステップＡ）及びステップＢ）を実施した後にステップＣ）を実施することが好ましい。
ステップＤ）では、ステップＢ）で得られた分散液にステップＣ）で得られた溶液を滴下しつつ粗乳化した液を更に高圧乳化処理する。ステップＤ）の実施により、本実施形態に係るエマルジョンが得られる。高圧乳化処理前の粗乳化は、例えば、ステップＣ）で得られた溶液をステップＢ）で得られた分散液に一定の速度で緩やかに滴下し、次いで５０～７０℃にて５，０００～１５，０００ｒｐｍで１～３０分間加熱及び攪拌することで実施することができる。高圧乳化処理前の粗乳化で得られるエマルジョンに含まれる脂質ナノ粒子の粒子径は、通常１ｎｍ～５００ｎｍの範囲である。
高圧乳化処理は、第１の製造方法のステップｃ）と同様に実施することができる。
（その他ステップ）
第２の製造方法は、必要に応じて、上記各ステップに加えてエマルジョンを滅菌するステップを更に含んでいてもよい。滅菌するステップは、第１の製造方法で説明した方法と同様に実施することができる。
以下、実施例等に基づいて、本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
実施例で使用した成分と略号との対応は以下に示すとおりである。
ＮＰ：ニモジピン，東京化成工業株式会社製
ＰＣ：ＰＣ－９８Ｔ（商品名），キユーピー株式会社製（ホスファチジルコリン含有量９８％以上に精製した卵黄レシチン）
ＰＬ：ＰＬ－１００Ｍ（商品名），キユーピー株式会社（ホスファチジルコリン８０％、ホスファチジルエタノールアミン２０％を含んだ卵黄レシチン）
ＭＣＴ：ココナードＲＫ（商品名），花王株式会社製（トリカプリル酸グリセリル）
ＬＣＴ：日局ダイズ油，カネダ株式会社製（脂肪酸の炭素数が主に１８の長鎖脂肪酸トリグリセリド）
ＨＡ：ヒアロリペア（商品名）,キユーピー株式会社製（加水分解ヒアルロン酸アルキル（Ｃ１２－１３）グリセリル）
Ｔｒｉｓ：２－アミノ－２－ヒドロキシメチル－１，３－プロパンジオール９９９（商品名）（トリスヒドロキシメチルアミノメタン），富士フィルム和光株式会社製
ＶＥ：ビタミンＥ，ｄｌ－α－トコフェロール特級（商品名）,関東化学株式会社製（ｄｌ－α－トコフェロール）
〔試験例１：ニモジピンを分解する因子の調査〕
＜ニモジピン含有エタノール製剤の調製及び安定性評価＞
ニモジピンを０．２質量％となるようにエタノールに溶解し、０．２質量％ＮＰエタノール溶液を調製した。表１に示す組成となるように１０ｍＬバイアル瓶に各成分を添加した後、容器を密閉して撹拌し、ニモジピン含有エタノール製剤を調製した。調製したニモジピン含有エタノール製剤を６０℃で保存し、適時ニモジピンの定量を行った。結果を併せて表１に示す。
＜ニモジピンの定量＞
ニモジピンの定量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、以下の条件で行った。
移動相：水：メタノール：アセトニトリル（２７：３５：３８）の混合溶液
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲルカラム（内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ、粒径５μｍ）
温度：３０℃
検出方法：紫外線（ＵＶ）検出器（検出波長２３７ｎｍ）
Figure 0007353453000001
表１に示すとおり、エタノール又は水によりニモジピンの分解が促進されることはなかった。一方、リン脂質（ＰＬ、ＰＣ）、又は中性脂質（ＭＣＴ）によりニモジピンの分解が促進されることが明らかとなった。
〔試験例２：リン脂質に起因するニモジピンの分解を抑制する物質の探索〕
試験例１で明らかとなったリン脂質に起因するニモジピンの分解を抑制し得る物質の探索を実施した。探索の結果を抜粋して記載する。
＜ニモジピン含有エタノール製剤の調製及び安定性評価＞
０．２質量％ＮＰエタノール溶液は試験例１と同様に調製した。クエン酸及びクエン酸三ナトリウム（無水物、いずれも富士フィルム和光株式会社製）をそれぞれ０．５質量％になるように水に溶解した後、それらをｐＨ５．０になるように混和して、０．５質量％クエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）を調製した。リン酸二水素ナトリウム（無水物、富士フィルム和光株式会社製）及びリン酸水素二ナトリウム（無水物、関東化学株式会社製）をそれぞれ０．５質量％になるように水に溶解した後、それらをｐＨ７．０になるように混和して、０．５質量％リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を調製した。Ｔｒｉｓを０．５質量％になるように水に溶解した後、１Ｍ塩酸でｐＨ９．０に調整して、０．５質量％Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ９．０）を調製した。ＶＥを１質量％になるようにエタノールに溶解して、１％ＶＥエタノール溶液を調製した。
表２に示す組成となるように１０ｍＬバイアル瓶に各成分を添加した後、容器を密閉して撹拌し、ニモジピン含有エタノール製剤を調製した。調製したニモジピン含有エタノール製剤を６０℃で保存し、適時ニモジピンの定量を行った。ニモジピンの定量は、試験例１と同様の方法で行った。結果を併せて表２に示す。
表２に示すとおり、リン脂質に起因するニモジピンの分解は、緩衝剤又はトコフェロールの添加により、抑制されることが明らかとなった。
〔試験例３：トコフェロール含有量によるニモジピンの分解抑制効果の確認〕
試験例２で明らかとなったリン脂質に起因するニモジピンの分解を抑制し得る物質であるトコフェロールについて、トコフェロール含有量とニモジピンの分解抑制効果との関係を確認した。
＜ニモジピン含有エタノール製剤の調製及び安定性評価＞
０．２質量％ＮＰエタノール溶液及び１質量％ＶＥエタノール溶液は試験例２と同様に調製した。
表３に示す組成となるように１０ｍＬバイアル瓶に各成分を添加した後、容器を密閉して撹拌し、ニモジピン含有エタノール製剤を調製した。調製したニモジピン含有エタノール製剤を６０℃で保存し、適時ニモジピンの定量を行った。ニモジピンの定量は、試験例１と同様の方法で行った。結果を併せて表３に示す。
表３に示すとおり、リン脂質に起因するニモジピンの分解はトコフェロール添加によって抑制されること、及びトコフェロール添加量が０．０１質量％でも抑制効果があることが明らかとなった。
〔試験例４：緩衝剤による乳化安定化の評価〕
ニモジピン含有脂質ナノ粒子を含むエマルジョンを調製し、緩衝剤の乳化への影響を評価した。
＜ニモジピン含有脂質ナノ粒子を含むエマルジョンの製造＞
以下の方法により、ニモジピン含有脂質ナノ粒子を含むエマルジョンを調製した。
ＮＰをエタノールと混和し、６０℃に加温して溶解し、ＮＰエタノール溶液を調製した。ＭＣＴ、ＬＣＴ及びＶＥを混和し、６０℃に加温して溶解し、油相を調製した。６０℃に加温した純水中にＰＬ及び各種緩衝液（０．５質量％Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ９．０）、０．５質量％クエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）、０．５質量％リン酸緩衝液（ｐＨ７．０））を添加し、５分間粗乳化を行い、粗乳化物（１）を得た。６０℃に加温した粗乳化物（１）を撹拌しながら、直前で油相と混和したＮＰエタノール溶液を滴下し、５分間粗乳化を行い、粗乳化物（２）を得た。粗乳化物（２）を高圧乳化機（マイクロフルイダイザー，マイクロフルイディクス社製）にて１５０ＭＰａで５回処理した後、バイアル瓶に充填した。次いで、加圧加熱滅菌機にて１２１℃、２０分間滅菌処理を行って、ＮＰを内包する脂質ナノ粒子を含むエマルジョンを調製した。各成分は、表４に示す組成となるように使用した。
＜粒子径の評価＞
各脂質ナノ粒子の粒子径を加圧加熱滅菌機における滅菌前及び滅菌後に測定した。粒子径は、粒子径測定装置（ゼータサイザーナノ，マルバーン・パナリティカル株式会社製）を使用して動的光散乱法にて測定した。結果を表４に併せて示す。
表４に示すとおり、緩衝剤の添加によりニモジピンの安定化効果が得られるものの、緩衝剤の種類によって、エマルジョンの乳化安定性が大きく異なることが明らかとなった。比較例４－１及び比較例４－２に示すとおり、クエン酸緩衝剤及びリン酸緩衝剤は、滅菌前後で脂質ナノ粒子の粒子径が増大しており、エマルジョンの乳化を不安定化することが明らかとなった。一方、実施例４－１～４－３に示すとおり、Ｔｒｉｓ緩衝剤は、脂質ナノ粒子の粒子経の増大が抑制されており、乳化安定性が向上することが明らかとなった。
〔試験例５：ニモジピン含有脂質ナノ粒子を含むエマルジョンの調製及び評価〕
＜ニモジピン含有脂質ナノ粒子を含むエマルジョンの調製及び安定性評価＞
以下の方法により、ニモジピン含有脂質ナノ粒子を含むエマルジョンを調製した。
ＮＰをエタノールと混和し、６０℃に加温して溶解し、ＮＰエタノール溶液を調製した。６０℃に加温した純水中にＰＬ、ＭＣＴ、ＬＣＴ、ＶＥ、濃グリセリン及び０．５質量％Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ９．０）を添加し、５分間粗乳化を行い、粗乳化物（１）を得た。６０℃に加温した粗乳化物（１）を撹拌しながらＮＰエタノール溶液を滴下し、５分間粗乳化を行い、粗乳化物（２）を得た。粗乳化物（２）を高圧乳化機（マイクロフルイダイザー，マイクロフルイディクス社製）にて１５０ＭＰａで５回処理した後、処理物をバイアル瓶に充填し、ＮＰを内包する脂質ナノ粒子を含むエマルジョンを調製した（実施例５－１）。各成分は、表５に示す組成となるように使用した。
ＮＰをＰＬ、ＭＣＴ及びエタノールと混和し、６０℃に加温して溶解し、脂質エタノール溶液を調製した。６０℃に加温した純水中に乳化補助剤としてＨＡを添加し、５分間撹拌して水相とした。６０℃に加温した水相を撹拌しながら脂質エタノール溶液を滴下し、５分間粗乳化を行い、粗乳化物を得た。粗乳化物を高圧乳化機（マイクロフルイダイザー，マイクロフルイディクス社製）にて１５０ＭＰａで５回処理した後、処理物をバイアル瓶に充填し、ＮＰを内包する脂質ナノ粒子を含むエマルジョンを調製した（比較例５－１）。各成分は、表５に示す組成となるように使用した。
各エマルジョンについて、調製直後及び６０℃で２週間保存した後、試験例１と同様の方法でニモジピンの定量を行った。結果を表５に併せて示す。
Figure 0007353453000005
表５に示したとおり、ニモジピンを脂質と共に加温溶解するとニモジピンの分解が促進するため、調製直後の定量値が低くなることが明らかとなった（実施例５－１は９５％に対し、比較例５－１は７４％）。また、Ｔｒｉｓ緩衝剤及びトコフェロールを含まない比較例５－１のエマルジョンは、ニモジピンの保存安定性が低いことが明らかとなった（実施例５－１は保存前後の差分が－２％に対し、比較例５－１は－２０％）。
〔試験例６：ニモジピン含有脂質ナノ粒子を含むエマルジョンの調製及び評価〕
＜ニモジピン含有脂質ナノ粒子を含むエマルジョンの調製及び安定性評価＞
以下の方法により、ニモジピン含有脂質ナノ粒子を含むエマルジョンを調製した。
ＮＰをエタノールと混和し、６０℃に加温して溶解し、ＮＰエタノール溶液を調製した。６０℃に加温した純水中にＰＬ、ＭＣＴ、ＬＣＴ、ＶＥ、濃グリセリン及び０．５質量％Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ９．０）を添加し、５分間粗乳化を行い、粗乳化物（１）を得た。６０℃に加温した粗乳化物（１）を撹拌しながらＮＰエタノール溶液を滴下し、５分間粗乳化を行い、粗乳化物（２）を得た。粗乳化物（２）を高圧乳化機（マイクロフルイダイザー，マイクロフルイディクス社製）にて１５０ＭＰａで５回処理した後、処理物を０．２μｍメンブレンフィルターを通過させてからバイアル瓶に充填し、ＮＰを内包する脂質ナノ粒子を含むエマルジョンを調製した（実施例６－１）。各成分は、表６に示す組成となるように使用した。
ＮＰをエタノールと混和し、６０℃に加温して溶解し、ＮＰエタノール溶液を調製した。６０℃に加温した純水中にＨＡ、ＰＬ、ＭＣＴ、ＬＣＴ、濃グリセリン及び０．５質量％Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ９．０）を添加し、５分間粗乳化を行い、粗乳化物（１）を得た。６０℃に加温した粗乳化物（１）を撹拌しながらＮＰエタノール溶液を滴下し、５分間粗乳化を行い、粗乳化物（２）を得た。粗乳化物（２）を高圧乳化機（マイクロフルイダイザー，マイクロフルイディクス社製）にて１５０ＭＰａで５回処理した後、処理物をバイアル瓶に充填し、ＮＰを内包する脂質ナノ粒子を含むエマルジョンを調製した（比較例６－１）。各成分は、表６に示す組成となるように使用した。
各エマルジョンについて、調製直後及び４０℃で１ヶ月保存した後、試験例１と同様の方法でニモジピンの定量を行った。また、各エマルジョンについて、調製直後及び４０℃で１ヶ月保存した後、試験例４と同様の方法で粒子径の評価を行った。結果を表６に併せて示す。
Figure 0007353453000006
表６に示すとおり、トコフェロールを含む実施例６－１のエマルジョンの方がニモジピンの保存安定性に優れることが明らかとなった。
〔試験例７：ニモジピン含有脂質ナノ粒子を含むエマルジョンの調製及び評価〕
＜ニモジピン含有脂質ナノ粒子を含むエマルジョンの調製及び安定性評価＞
以下の方法により、ニモジピン含有脂質ナノ粒子を含むエマルジョンを調製した。
ＮＰをエタノールと混和し、６０℃に加温して溶解し、ＮＰエタノール溶液を調製した。６０℃に加温した純水中にＨＡ、ＰＬ、ＭＣＴ、ＬＣＴ、ＶＥ、オレイン酸ナトリウム、濃グリセリン及び０．５質量％Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ９．０）を添加し、５分間粗乳化を行い、粗乳化物（１）を得た。６０℃に加温した粗乳化物（１）を撹拌しながらＮＰエタノール溶液を滴下し、５分間粗乳化を行い、粗乳化物（２）を得た。粗乳化物（２）を高圧乳化機（マイクロフルイダイザー，マイクロフルイディクス社製）にて１２０ＭＰａで１０回処理した後、処理物を０．２μｍメンブレンフィルターを通過させてからバイアル瓶に充填し、ＮＰを内包する脂質ナノ粒子を含むエマルジョンを調製した（実施例７－１～７－４）。各成分は、表７に示す組成となるように使用した。
各エマルジョンについて、調製直後及び６０℃で２週間又は４週間保存した後、試験例１と同様の方法でニモジピンの定量を行った。また、各エマルジョンについて、調製直後及び６０℃で２週間又は４週間保存した後、試験例４と同様の方法で粒子径の評価を行った。結果を表７に併せて示す。
本発明の構成を充足する実施例７－１～７－４のエマルジョンは、いずれもニモジピンの保存安定性及び乳化安定性に優れることが明らかとなった。
〔試験例８：ニモジピン含有脂質ナノ粒子を含むエマルジョンの調製及び評価〕
＜ニモジピン含有脂質ナノ粒子を含むエマルジョンの調製及び安定性評価＞
以下の方法により、ニモジピン含有脂質ナノ粒子を含むエマルジョンを調製した。
ＮＰをエタノールと混和し、６０℃に加温して溶解し、ＮＰエタノール溶液を調製した。６０℃に加温した純水中にＨＡ、ＰＬ、ＭＣＴ、ＬＣＴ、ＶＥ、濃グリセリン及び０．５質量％Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ９．０）を添加し、５分間粗乳化を行い、粗乳化物（１）を得た。６０℃に加温した粗乳化物（１）を撹拌しながらＮＰエタノール溶液を滴下し、５分間粗乳化を行い、粗乳化物（２）を得た。粗乳化物（２）を高圧乳化機（マイクロフルイダイザー，マイクロフルイディクス社製）にて１２０ＭＰａで１０回処理した後、処理物を０．２μｍメンブレンフィルターを通過させてからバイアル瓶に充填し、ＮＰを内包する脂質ナノ粒子を含むエマルジョンを調製した（実施例８－１～８－２）。各成分は、表８に示す組成となるように使用した。
各エマルジョンについて、調製直後及び６０℃で１週間保存した後、試験例１と同様の方法でニモジピンの定量を行った。また、各エマルジョンについて、調製直後及び６０℃で１週間保存した後、試験例４と同様の方法で粒子径の評価を行った。結果を表８に併せて示す。
Figure 0007353453000008
本発明の構成を充足する実施例８－１～８－２のエマルジョンは、いずれもニモジピンの保存安定性及び乳化安定性に優れることが明らかとなった。

Claims (9)

  1. ニモジピン、リン脂質、中性脂質、トコフェロール、及び水、並びにトリスヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む、エマルジョン。
  2. 前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファジチルグリセロール、ホスファチジルイノシトール及びスフィンゴミエリンからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載のエマルジョン。
  3. 前記中性脂質が、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、ナタネ油、トウモロコシ油及び中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載のエマルジョン。
  4. ｐＨが５以上９以下である、請求項１に記載のエマルジョン。
  5. 前記ニモジピンの含有量が、エマルジョン全量を基準として、０．０２重量％以上０．２重量％以下であり、
    前記リン脂質の含有量が、エマルジョン全量を基準として、１重量％以上３重量％以下であり、
    前記中性脂質の含有量が、エマルジョン全量を基準として、５重量％以上１０重量％以下であり、
    前記トリスヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種の含有量が、エマルジョン全量を基準として、０．０１重量％以上０．２重量％以下であり、
    前記トコフェロールの含有量が、エマルジョン全量を基準として、０．０１重量％以上０．２重量％以下である、請求項１に記載のエマルジョン。
  6. 注射剤である、請求項１に記載のエマルジョン。
  7. 希釈せずに投与されるように使用される、請求項１に記載のエマルジョン。
  8. ａ）ニモジピンを有機溶媒に加熱溶解するステップ、
    ｂ）リン脂質、中性脂質、トコフェロール、及びトリスヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を水系溶媒に添加し、次いで粗乳化するステップ、並びに
    ｃ）ステップｂ）で得られた粗乳化物にステップａ）で得られた溶液を滴下しつつ分散した液を更に高圧乳化処理するステップ
    を含む、エマルジョンの製造方法。
  9. Ａ）ニモジピンを有機溶媒に加熱溶解するステップ、
    Ｂ）リン脂質、及びトリヒドロキシメチルアミノメタン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を水系溶媒に添加して分散するステップ、
    Ｃ）ステップＡ）で得られた溶液と中性脂質及びトコフェロールを混和するステップ、並びに
    Ｄ）ステップＢ）で得られた分散液にステップＣ）で得られた溶液を滴下しつつ粗乳化した液を更に高圧乳化処理するステップ
    を含む、エマルジョンの製造方法。
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