JPH08508016A - キットの形の薬剤学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、プロスタグランジンＥ₁含有エマルジョンを製造するためのキット、該キットの製造方法及び該キット中に含まれるエマルジョン組成物の製造方法に関する。該キットによって製造されたエマルジョンは非経口投与用に適している。

Description

【発明の詳細な説明】 キットの形の薬剤学的組成物 技術分野 本発明は、プロスタグランジンＥ₁（ＰＧＥ₁）を含有する、直接的非経口適用 のための脂肪エマルジョンを製造するためのキットに関する。 特に本発明は、 ａ） 凍結乾燥されたＰＧＥ₁含有無水エマルジョン組成物、 ｂ） 水性分散剤 及び ｃ） フィルター から成るキットに関し、該キットは凍結乾燥されたＰＧＥ₁含有無水エマルジョ ン組成物ａ）を水性分散液ｂ）と混合しかつフィルターｃ）によって押出すこと によって、適用準備のできたＰＧＥ₁含有脂肪エマルジョンを製造するために使 用される。 背景技術 ＰＧＥ₁は、例えば動脈閉鎖症の治療のために有効に使用される高効力の組織 ホルモンである。この場合、生理学的食塩水に溶解され、治療すべき身体部位の できるだけ近くで非経口的に、好ましくは動脈内に注入されるＰＧＥ₁−α−シ クロデキストリン錯体が使用されている。しかし、動脈内注入の際の圧力条件が 高くかつ希釈効果が小さいために、装置的設備及び治療医の能力に対する要求が 高い。静脈内注入は成程比較的容易に実施することができるが、ＰＧＥ₁の局所 的刺戟作用のためにこの場合にも比較的高い希釈度で徐々にしか注入され得ない 。目標部位に到達する前の血管系における作用物質の延長された滞留時間及び特 に肺循環の付加的通過は、一緒になって作用物質の分解の増大をもたらす。動脈 内ならびに静脈内注入は設備及び注入速度の入念な調節に対する要求が高いので 、一般には入院を要し、開業医によっては実施されない。このために動脈閉鎖症 における有効な作用物質の広範な適用が妨げられている。 脂肪エマルジョンは分散系であって、該系中では分散された内部相（innere P hase）が、水から成る閉じ いる微細な脂肪粒子から成る。 ＰＧＥ₁は、主として親油性物質として脂肪エマルジョンの内部相中に部分的 に又は完全に包埋されうる。ＰＧＥ₁はそれから同エマルジョンから遅延的に放 出される。これによって局所的な高濃度が回避され、作用物質の分解が減少され 、作用時間が高められるので、脂肪エマルジョン中での包埋が前記の難点を回避 するためには適当である。 非経口適用のためのＰＧＥ₁含有脂肪エマルジョンは、ＰＧＥ₁を油相中に溶か し、この油相を次に通常 の製造法に従ってさらに加工することによって製造することができる。これは例 えば、加熱された油相及び水相を先ず混合機で粗く予備乳化させ、次に高圧ホモ ジナイザーで微細に乳化させ、得られた脂肪エマルジョンを次に過熱された水蒸 気で滅菌する。微細乳化は、大きな脂肪粒子による血圧変化及び塞栓（Embolie ）の危険を避けるために必要である。このようなＰＧＥ₁含有脂肪エマルジョン は、なるほどＰＧＥ₁の従来の使用の前記欠点を解決するために適当であるが、 作用物質の加水分解による小さい貯蔵安定性を有しており、このためにＰＧＥ₁ の一般的な使用能力が妨げられている。 米国特許第４，６８４，６３３号明細書によれば、植物性油、燐脂質及び水か ら成る、プロスタグランジン含有脂肪エマルジョンは、ホスファチジルエタノー ルアミンの除去された燐脂質を使用することによって安定化されうる。しかし作 用物質の安定化は、１２５℃で２．２分間という短時間滅菌条件の場合のみ示さ れる。長時間安定の場合の安定のための資料は不足している。また脂肪エマルジ ョン製剤は水も含有しているので、加水分解による作用物質の分解は原理的に除 去され得ない。 また完全な作用物質を含む脂肪エマルジョンは、適用準備のできた脂肪エマル ジョン中での作用物質の安定化の他に、該エマルジョンを使用直前に初めて製造 することによって使用されうる。この例をヨーロッパ特許第０３３１７５５号明 細書は記載しているが、これは作用物質、サッカライド及び／又はアミノ酸から 成る脂肪エマルジョンであって、これらの成分は使用直前に合体して十分に混合 する。十分な混合は脂肪エマルジョン中への作用物質の分配を可能にするために どうしても必要である。しかし使用の際長い混合時間は欠点である。 ヨーロッパ特許第０３３１７５５号明細書の例３で挙げたプロスタグランジン に関する実施例は、プロスタグランジン及びトリエタノールアミンから成る作用 物質組成物を記載している。しかしトリエタノールアミンは生理学的には危惧が ないわけではなく、従って薬剤学的調合剤中でそれを使用することは、特に注射 剤（Injektabilia）の場合にはできるだけ避けるべきである。 従ってさらに、ＰＧＥ₁含有脂肪エマルジョンを使用するための、簡単にかつ 迅速に取扱うことのできる手段に対する要求が起こった。このような手段は、貯 蔵中の作用物質の加水分解を無水（水不含）によって原則的に除き、生理学的に 危険のない助剤のみを使用しかつ使用前の長い装置−及び平衡時間を避けるべき である。 発明の開示 従来技術の前記欠点は、 ａ） 凍結乾燥されたＰＧＥ₁含有無水エマルジョン組成物、 ｂ） 水性分散剤 及び ｃ） フィルター から成る、すぐ使用できるＰＧＥ₁含有エマルジョンのためのキットを使用する ことによって除去することができた。 この場合にはＰＧＥ₁は無水エマルジョン組成物中に含有されているので、加 水分解による作用物質の分解は原則的に除外され、エマルジョンの脂肪相中への 分配は初めから保証されている。 キット中に含まれた、ＰＧＥ₁含有エマルジョン組成物は、有利には少なくと も１種の凍結剤及び／又は 脂肪、燐脂質及び／又は親水性乳化剤を含有する。極性脂肪は、そのヒドロキシ ル基が高級脂肪酸の他に短鎖カルボン酸でもエステル化されているか又はエステ ル化されずに遊離の形で存在しておりかつ高級脂肪酸によるトリグリセリドと対 照的に極性溶剤に対する一定の親和性を有するようなグリセリドである。親水性 乳化剤は、その乳化特性がその親水性基によって決定的に決められ、好ましくは 水中脂肪エマルジョンを形成するような界面活性剤である。 キット中に含まれたＰＧＥ₁含有エマルジョン組成物は、好ましくはアセチル 化モノグリセリド、グリセ リンホスファチド及び／又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー を含有する。 キット中に含まれたＰＧＥ₁含有無水エマルジョン組成物は、特に好ましくは ジアセチル化モノグリセリドホスファチジルコリン及び／又はポロクサメル（Po loxamer）１８８を含有する。 有利な実施態様によれば、脂肪成分及び乳化剤は、１：２〜１０：１の重量割 合で、好ましくは３：２の重量割合で存在する。 他の有利な実施態様によれば、ホスファチド及び親水性乳化剤は３：１〜１： ２の重量割合、好ましくは３：２の重量割合で存在する。 有利な実施態様によれば、キット中に含まれた、ＰＧＥ₁含有無水エマルジョ ン組成物は、凍結保護剤／ビルダーとして、生理学的認容性のモノー、ジー又は オリゴサッカリド、トレハロース及びラクトース及び／又は糖アルコール、すな わちソルビット又はマンニットを含有する。 特に有利な実施態様によれば、すぐ使用できるＰＧＥ1含有エマルジョンのた めのキットは、細孔径０．５〜１．３μｍ、好ましくは０．８μｍを有するメン ブランフィルター（Membranfilter）又は相応のディープベッドフィルター（Tie fenfilter）であるフィルターを含む。この場合、該フィルターがカニューレと 取付接続部との間に組込まれている市販の装置が好ま しい。 好ましい実施態様によれば、キット中に含まれている、ＰＧＥ₁含有無水エマ ルジョン組成物は、特にα−、β−、γ−又はδ−トコフェロールのようなトコ フェロール、好ましくはα−トコフェロールならびにそれらの生理学的認容性塩 、すなわち燐酸塩、コハク酸塩及び酢酸塩及び／又は生理学的認容性緩衝塩の群 から選択される少なくとも１種の常用酸化防止剤を含有する。 特に有利な実施態様によれば、キットによって製造される、すぐ使用できるエ マルジョンの内部相は平均粒径０．１μｍ〜５μｍ、好ましくは０．５μｍ〜２ ．０μｍを有する。 本発明のキット中に含まれるエマルジョン組成物は、薬剤製造において慣用の 方法及び技術によって製造されるエマルジョンから水相を凍結乾燥によって除去 することによって製造されうる。 従ってまた、本発明の対象は、本発明のキット中に含まれるＰＧＥ₁含有無水 エマルジョン組成物を製造する方法であって、その特徴は、常法で作用物質含有 エマルジョンを製造し、次に同エマルジョンの外部の水相を次に凍結乾燥によっ て除去することである。 本発明のキットを用いることによって、すぐ使用できる、つまり直接的非経口 投与のために適したＰＧＥ₁含有エマルジョンを簡単に製造することができる。 従ってまた本発明の対象は、すぐ使用できるＰＧＥ₁含有エマルジョンを本発 明のキットによって製造する方法であり、その特徴とするところは、ＰＧＥ₁含 有無水エマルジョン組成物ａ）を水性分散剤ｂ）と混合しかつフィルターｃ）に よって押出すことである。 実施例 ポロクサメル（Poloxamer）１８８ ２．８ｇ及びトレハロース４０．０ｇを 、注射目的のために水３２０ｇ中に加熱下に溶解させた。次にホスファチジルコ リン４．００ｇ、ジアセチル化モノグリセリド１３．０ｇ、α−トコフェロール ０．２０ｇを、不活性雰囲気中で少し加熱しながら無水エタノール２０．０ｇ中 に溶かした。 水相を、温度調節装置、撹拌機及びスプロケットホイール分散機（Zahnkranzd ispergierer）（ドイツ国シュタウフェン在 Jahnke ＆ Kunkel GmbH社製Ultratu rrax）を有する、予め滅菌した適当な反応容器（ドイツ国シュタウフェン在 Ja hnke ＆ Kunkel GmbH社製ＩＫＡ Laborreaktor LR-A １０００）中に移し、１m bar未満の真空で撹拌下に８０℃に加熱した。真空を保ち及び撹拌を続けながら 、エタノール性乳化剤−脂質相を、分散機（Ultraturrax）で十分に均質化しつ つ水相中に直接注入した。次に撹拌を止めず、真空を維持しながら室温に冷却し 、その間に約１分間の間隔で数回スプロケットホイール分散機（Zahnkran zdispergierer）で十分に均質化した。作用物質を混入するために冷却したエマ ルジョンにＰＧＥ₁−α−シクロデキストリン錯体１３１．６ｍｇを加えた。得 られた作用物質含有エマルジョンを無菌濾過し、無菌条件下でかつ単一用量当り ２ｍｌの注入容積（約１ｃｍの高さ）を有する分配セットを用いて予め滅菌した ガラス瓶に移した。充填後同ガラス瓶に栓を施し、同瓶を凍結乾燥機中に入れ、 −５０℃で５時間以上凍結させた。次に行った凍結乾燥工程は次表に従って行っ た： 次に、窒素の同時的導入下に真空を除去し、ガラス瓶（Vials）を栓の液圧降 下によって閉じ、凍結乾燥器を開いた後無菌条件下で同乾燥器から取出した。 ガラス瓶中に含まれた生成物ケーキは水を加えると崩壊して自然に均質エマル ジョンになった。このエマルジョンを注射器を用いて、この注射器とカニューレ との間に存在する、細孔径０．８μｍを有するメンブランフィルターを介して取 出し、エマルジョンの粒度（容積分布）に関して試験した（方法：レーザ光散乱 ；Malvern Master Sizer，Serie ３．０１、Malvern Instruments Ltd.，Spring Lane，South Malvern，Worc estershire，WR１４、１ AQ，UK）。 測定によって、すべての粒子の９９．９％は＜４．１０μｍであり、＞５．６ ４μｍの粒子は存在せず；平均粒度は１．１５μｍであることが判った。従って 本発明のエマルジョンは非経口投与のために適当な粒度分布を有する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年５月２６日 【補正内容】 請求の範囲 1．ａ） 凍結乾燥されたＰＧＥ₁含有無水エマルジョン組成物、 ｂ） 水性分散剤 及び ｃ） フィルター から成る，すぐ使用できるＰＧＥ₁含有エマルジョンのためのキット。 2． ＰＧＥ₁含有無水エマルジョン組成物がアセチル化モノグリセリド、グリセ リンホスファチド及び／又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー を含有する、請求項１記載のキット。 3． ＰＧＥ₁含有無水エマルジョン組成物がジアセチル化モノグリセリド、ホス ファチジルコリン及び／又はポロクサメル１８８を含有する、請求項１又は２記 載のキット。 4． 脂肪成分及び乳化剤が１：２〜１０：１の重量割合、好ましくは３：２の 重量割合で存在する、請求項１から３までのいずれか１項記載のキット。 5． 燐脂質及び親水性乳化剤が３：１〜１：２の重量割合、好ましくは３：２ の重量割合で存在する、請求項１から４までのいずれか１項記載のキット。 6． ＰＧＥ₁含有無水エマルジョン組成物が凍結保護剤／骨格形成剤として生理 学的認容性モノ−、ジ−又はオリゴサッカリド、特にトレハロース及びラク トース及び／又は糖アルコールすなわちソルビット又はマンニットを含有する、 請求項１から５までのいずれか１項記載のキット。 7． フィルターが細孔径０．５〜１．３μｍ、好ましくは０．８μｍを有する メンブランフィルター又は相応のディープベッドフィルターであり、好ましくは カニューレと取付接続部の間に組込まれている、請求項１から６までのいずれか １項記載のキット。 8． ＰＧＥ₁含有無水エマルジョン組成物が、特にα，β，γ又はδ−トコフェ ロールのようなトコフェロール、好ましくはα−トコフェロールならびにそれら の生理学的認容性塩、すなわち燐酸塩、コハク酸塩及び酢酸塩及び／又は生理学 的認容性緩衝塩の群から選択される少なくとも１種の常用の酸化防止剤を含有す る、請求項１から７までのいずれか１項記載のキット。 9． エマルジョンの内部相は、平均粒径０．１〜５μｍ、好ましくは０．５μ ｍ〜２．０μｍを有する、請求項１から８までのいずれか１項記載のキット。 10．請求項１から請求項９までのいずれか１項記載の、すぐ使用できるＰＧＥ₁ 含有エマルジョン用キットの一部としての無水エマルジョン組成物を製造するに 当り、作用物質含有エマルジョンを常法で製造し、次に同エマルジョンの外部の 水相を凍結乾燥によって除去することを特徴とする無水エマルジョン 組成物の製造方法。 11．請求項１から請求項１０までのいずれか１項記載の、すぐ使用できるＰＧＥ₁ 含有エマルジョン用キットによってすぐ使用できるＰＧＥ₁含有エマルジョンを 製造するに当り、ＰＧＥ₁含有無水エマルジョン組成物ａ）を水性分散剤ｂ）と 混合しかつフィルタｃ）によって押出すことを特徴とする、すぐ使用できるＰＧ Ｅ₁含有エマルジョンの製造方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/24 7433−4Ｃ Ａ６１Ｋ 47/24 Ｈ 47/32 7433−4Ｃ 47/32 Ｈ 47/36 7433−4Ｃ 47/36 Ｚ (72)発明者 ジーフェルト， フランク ドイツ連邦共和国 Ｄ―51399 ブルシャ イト ビュルガーマイスター―シュミット ―シュトラーセ 46

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1．ａ） 凍結乾燥されたＰＧＥ₁含有無水エマルジョン組成物、 ｂ） 水性分散剤 及び ｃ） フィルター から成る，すぐ使用できるＰＧＥ₁含有エマルジョンのためのキット。 2． ＰＧＥ₁含有無水エマルジョン組成物が少なくとも１種の凍結保護剤及び／ 又は少なくとも１種のビルダー、極性脂肪、燐脂質及び／又は親水性乳化剤を含 有する、請求項１記載のキット。 3． ＰＧＥ₁含有無水エマルジョン組成物がアセチル化モノグリセリド、グリセ リンホスファチド及び／又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー を含有する、請求項１又は２記載のキット。 4． ＰＧＥ₁含有無水エマルジョン組成物がジアセチル化モノグリセリド、ホス ファチジルコリン及び／又はポロクサメル１８８を含有する、請求項１から３ま でのいずれか１項記載のキット。 5． 脂肪成分及び乳化剤が１：２〜１０：１の重量割合、好ましくは３：２の 重量割合で存在する、請求項１から４までのいずれか１項記載のキット。 6． 燐脂質及び親水性乳化剤が３：１〜１：２の重量割合、好ましくは３：２ の重量割合で存在する、請 求項１から５までのいずれか１項記載のキット。 7． ＰＧＥ₁含有無水エマルジョン組成物が凍結保護剤／ビルダーとして生理学 的認容性モノ−、ジ−又はオリゴサッカリド、特にトレハロース及びラクトース 及び／又は糖アルコールすなわちソルビット又はマンニットを含有する、請求項 １から６までのいずれか１項記載のキット。 8． フィルターが細孔径０．５〜１．３μｍ、好ましくは０．８μｍを有する メンブランフィルター又は相応のディープベッドフィルターであり、好ましくは カニューレと取付接続部の間に組込まれている、請求項１から７までのいずれか １項記載のキット。 9． ＰＧＥ₁含有無水エマルジョン組成物が、特にα，β，γ又はδ−トコフェ ロールのようなトコフェロール、好ましくはα−トコフェロールならびにそれら の生理学的認容性塩、すなわち燐酸塩、コハク酸塩及び酢酸塩及び／又は生理学 的認容性緩衝塩の群から選択される少なくとも１種の常用の酸化防止剤を含有す る、請求項１から９までのいずれか１項記載のキット。 10．エマルジョンの内部相は、平均粒径０．１〜５μｍ、好ましくは０．５μｍ 〜２．０μｍを有する、請求項１から８までのいずれか１項記載のキット。 11．請求項１から請求項１０までのいずれか１項記載の、すぐ使用できるＰＧＥ₁ 含有エマルジョン用キ ットの一部としての無水エマルジョン組成物を製造するに当り、作用物質含有エ マルジョンを常法で製造し、次に同エマルジョンの外部の水相を凍結乾燥によっ て除去することを特徴とする無水エマルジョン組成物の製造方法。 12．請求項１から請求項１０までのいずれか１項記載の、すぐ使用できるＰＧＥ₁ 含有エマルジョン用キットによってすぐ使用できるＰＧＥ₁含有エマルジョンを 製造するに当り、ＰＧＥ₁含有無水エマルジョン組成物ａ）を水性分散剤ｂ）と 混合しかつフィルタｃ）によって押出すことを特徴とする、すぐ使用できるＰＧ Ｅ₁含有エマルジョンの製造方法。