JPS6046094B2 - 安定化されたプロスタグランジンｅ類粉末製剤 - Google Patents
安定化されたプロスタグランジンｅ類粉末製剤Info
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- JPS6046094B2 JPS6046094B2 JP6321477A JP6321477A JPS6046094B2 JP S6046094 B2 JPS6046094 B2 JP S6046094B2 JP 6321477 A JP6321477 A JP 6321477A JP 6321477 A JP6321477 A JP 6321477A JP S6046094 B2 JPS6046094 B2 JP S6046094B2
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- JP
- Japan
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- urea
- prostaglandin
- powder
- polyoxyethylene
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な安定化されたプロスタグランジンＥ類
粉末製剤及びその製法に関する。
粉末製剤及びその製法に関する。
本発明においてプロスタグランジンＥ類とは、下記式で
示される化合物ならびにこれらの誘導体を意味する。
示される化合物ならびにこれらの誘導体を意味する。
（（ＣＯＯＨ
プロスタグランジンＥ１
プロスタグランジンＥ２
プロスタグランジンＥ３
プロスタグランジンＥ類は、プロスタノイツクアシツド
と呼ばれる炭素数２０のモノカルボン酸を骨格とする不
飽和脂肪酸で、生体各組織に広く分布し、微量できわめ
て強力な作用を呈し、子宮筋の収縮及び弛緩、気管支平
滑筋の拡張、血圧降下１並びにホルモンによる脂肪組織
からの脂肪酸の遊離抑制など、多彩な効果が見出されて
おり、医薬として有用である。
と呼ばれる炭素数２０のモノカルボン酸を骨格とする不
飽和脂肪酸で、生体各組織に広く分布し、微量できわめ
て強力な作用を呈し、子宮筋の収縮及び弛緩、気管支平
滑筋の拡張、血圧降下１並びにホルモンによる脂肪組織
からの脂肪酸の遊離抑制など、多彩な効果が見出されて
おり、医薬として有用である。
しかしプロスタグランジンＥ（以下ＰＧＥと略記する）
類はその５員環のカルボニル基に対しβ位の水酸基が容
易に脱離して、エ ノン型（ＰＧＡ型）の化合物になり
やすい性質を有し、更にこの水酸基の脱離の触媒となる
カルボキシル基を有しているためきわめて不安定であり
、従来ＰＧＥ類の医薬品としての製剤化に際し、その安
定化が重要な課題とされている。本発明者らは、安定な
ＰＧＥ類の粉末製剤を得るため生理的に無害でかつ有効
な物質について種々研究した結果、特定の界面活性剤及
び尿素を存在させると、室温て油状又はろう状の界面活
性剤が包接化され、粉末状となり、そのまま粉末剤に、
またカプセル剤及び錠剤等の固形製剤として利用できる
ことを見出した。本発明はこの知見に基づくもので、プ
ロスタグランジンＥ類を含む生理的に無害な非イオン性
界面活性剤が尿素により包接化されていることを特徴と
するプロスタグランジンＥ類粉末製剤である。
類はその５員環のカルボニル基に対しβ位の水酸基が容
易に脱離して、エ ノン型（ＰＧＡ型）の化合物になり
やすい性質を有し、更にこの水酸基の脱離の触媒となる
カルボキシル基を有しているためきわめて不安定であり
、従来ＰＧＥ類の医薬品としての製剤化に際し、その安
定化が重要な課題とされている。本発明者らは、安定な
ＰＧＥ類の粉末製剤を得るため生理的に無害でかつ有効
な物質について種々研究した結果、特定の界面活性剤及
び尿素を存在させると、室温て油状又はろう状の界面活
性剤が包接化され、粉末状となり、そのまま粉末剤に、
またカプセル剤及び錠剤等の固形製剤として利用できる
ことを見出した。本発明はこの知見に基づくもので、プ
ロスタグランジンＥ類を含む生理的に無害な非イオン性
界面活性剤が尿素により包接化されていることを特徴と
するプロスタグランジンＥ類粉末製剤である。
本発明のＰＧＥ類製剤は、安定化助剤としての抗酸化剤
及び／又は緩衝剤を含有することが好ましく、これによ
り安定化効果が一層高められる。
及び／又は緩衝剤を含有することが好ましく、これによ
り安定化効果が一層高められる。
本発明において生理的に無害であり、かつ尿素により包
接化される非イオン性界面活性剤は、例えば次のもので
ある。ポリオキシエチレン（以下ＰＯＥと略記する）の
直鎖のエステル例えばＰＯＥラウレート、ＰＯＥステア
レート、ＰＯＥオレエート等、ポリオキシエチレンの直
鎖のエーテル例えばＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥス
テアリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル等、ポリオ
キシプロピレンの直鎖のエステル及びエーテルなど。こ
れらの界面活性剤も２種以上併用できる。抗酸化剤とし
ては、例えばアスコルビン酸又はその塩好ましくはナト
リウム塩、１−アスコルビン酸又はその塩好ましくはナ
トリウム塩、塩酸システイン、トコフエオール、没食子
酸プロピル、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロ
キシアニソール、ハイドロキノン等ならびにこれらの混
，合物が用いられる。
接化される非イオン性界面活性剤は、例えば次のもので
ある。ポリオキシエチレン（以下ＰＯＥと略記する）の
直鎖のエステル例えばＰＯＥラウレート、ＰＯＥステア
レート、ＰＯＥオレエート等、ポリオキシエチレンの直
鎖のエーテル例えばＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥス
テアリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル等、ポリオ
キシプロピレンの直鎖のエステル及びエーテルなど。こ
れらの界面活性剤も２種以上併用できる。抗酸化剤とし
ては、例えばアスコルビン酸又はその塩好ましくはナト
リウム塩、１−アスコルビン酸又はその塩好ましくはナ
トリウム塩、塩酸システイン、トコフエオール、没食子
酸プロピル、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロ
キシアニソール、ハイドロキノン等ならびにこれらの混
，合物が用いられる。
緩衝剤としては、例えばクエン酸、酒石酸等又はこれら
の塩好ましくはナトリウム塩ならびにこれらの混合物が
用いられる。抗酸化剤と緩衝剤を併用してもよい。非イ
オン性界面活性剤はＰＧＥ類の重量に対し５〜５００ｆ
８、好ましくは１０〜２０皓、尿素は１２．５〜１２（
４）倍、好ましくは２３〜５０Ｃ＠（いずれも重量）の
量で用いられる。
の塩好ましくはナトリウム塩ならびにこれらの混合物が
用いられる。抗酸化剤と緩衝剤を併用してもよい。非イ
オン性界面活性剤はＰＧＥ類の重量に対し５〜５００ｆ
８、好ましくは１０〜２０皓、尿素は１２．５〜１２（
４）倍、好ましくは２３〜５０Ｃ＠（いずれも重量）の
量で用いられる。
安定化助剤として抗酸化剤および／又は緩衝剤は、混合
物又は製剤全体の０．０１〜１重量％程度で添加するこ
とが好ましい。本発明のＰＧＥ類粉末製剤は、β位の各
成分のほか普通の賦形剤その他の添加物を含有すること
ができる。賦形剤としては、澱粉例えばばれいしよ澱粉
、とうもろこし澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ等、
糖類例えば乳糖、白糖等、糖アルコール類例えばマンニ
ット、ソルビツト等、セルロース類例えば微結晶セルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース
等が用いられ）る。新規な安定化されたＰＧＥ類粉末製
剤は種々の方法で製造することができる。
物又は製剤全体の０．０１〜１重量％程度で添加するこ
とが好ましい。本発明のＰＧＥ類粉末製剤は、β位の各
成分のほか普通の賦形剤その他の添加物を含有すること
ができる。賦形剤としては、澱粉例えばばれいしよ澱粉
、とうもろこし澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ等、
糖類例えば乳糖、白糖等、糖アルコール類例えばマンニ
ット、ソルビツト等、セルロース類例えば微結晶セルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース
等が用いられ）る。新規な安定化されたＰＧＥ類粉末製
剤は種々の方法で製造することができる。
通常は非イオン性界面活性剤にＰＧＥ類を溶解したのち
尿素を加えて製造する。この方法は界面活性剤が常温て
液状・である場合に用いられ、こうしてＰＧＥ類粉末製
剤が得られる。常温で固体ないしろう状の界面活性剤の
場合には、加熱溶融して液状としたのち尿素を加えて攪
拌後冷却すると、ＰＧＥ類粉末製剤が得られる。両方法
において溶解の際に溶媒特に”水又はアルコール等を用
いてもよく、次いで溶媒を好ましくは減圧下に加温しな
がら蒸発除去することができる。安定化助剤を添加する
場合には、微粉状のものを少量の界面活性剤、その溶融
物又は溶媒に溶解したのち加えることが好ましい。また
賦形剤等は製造時に安定化助剤と同様にして、又は固体
製剤の場合は製造後に添加混合することができる。本発
明のＰＧＥ類粉末製剤は凍結乾燥により製造することも
できる。
尿素を加えて製造する。この方法は界面活性剤が常温て
液状・である場合に用いられ、こうしてＰＧＥ類粉末製
剤が得られる。常温で固体ないしろう状の界面活性剤の
場合には、加熱溶融して液状としたのち尿素を加えて攪
拌後冷却すると、ＰＧＥ類粉末製剤が得られる。両方法
において溶解の際に溶媒特に”水又はアルコール等を用
いてもよく、次いで溶媒を好ましくは減圧下に加温しな
がら蒸発除去することができる。安定化助剤を添加する
場合には、微粉状のものを少量の界面活性剤、その溶融
物又は溶媒に溶解したのち加えることが好ましい。また
賦形剤等は製造時に安定化助剤と同様にして、又は固体
製剤の場合は製造後に添加混合することができる。本発
明のＰＧＥ類粉末製剤は凍結乾燥により製造することも
できる。
この場合は好ましくは次のように操作する。水性媒体好
ましくは水にＰＧＥ類、非イオン性界面活性剤、尿素及
び所望により安定化助剤及び賦形剤を溶解し、得られた
水溶液を無菌操作法により例えばメンブラン等を用いて
精密ろ過を行つたのち、バイアル又はアンプル等に分注
し、次いで常法により無菌的に凍結乾燥する。この場合
賦形剤としては前記の糖又は糖アルコールが好ましく、
凍結乾燥後に加えてもよい。以上のようにＰＧＥ類の非
イオン性界面活性剤への溶解の際に尿素を存在させると
、ＰＧＥ類を溶解含有する非イオン性界面活性剤は尿素
により包接化される。前記の包接化合物の生成は、差動
操査熱量計によるサーモグラム（第１図及び第２図）並
びに粉末Ｘ線回折像（第３図及び第４図）により確認さ
れる。
ましくは水にＰＧＥ類、非イオン性界面活性剤、尿素及
び所望により安定化助剤及び賦形剤を溶解し、得られた
水溶液を無菌操作法により例えばメンブラン等を用いて
精密ろ過を行つたのち、バイアル又はアンプル等に分注
し、次いで常法により無菌的に凍結乾燥する。この場合
賦形剤としては前記の糖又は糖アルコールが好ましく、
凍結乾燥後に加えてもよい。以上のようにＰＧＥ類の非
イオン性界面活性剤への溶解の際に尿素を存在させると
、ＰＧＥ類を溶解含有する非イオン性界面活性剤は尿素
により包接化される。前記の包接化合物の生成は、差動
操査熱量計によるサーモグラム（第１図及び第２図）並
びに粉末Ｘ線回折像（第３図及び第４図）により確認さ
れる。
これらの図面には一例として、尿素対非イオン性界面活
性剤としてのポリオキシエチレン（４０）ステアレート
（室温にて固体）の比率が２．５：１、そしてプロスタ
グランジンＥ２（ＰＧＥ２と略す）含量が１％の組成に
ついて示す。なお第３図及び第４図における相対強度は
、尿素単結晶の入射角２θ＝２２．４相の回折線の強度
を１００％とした場合の強度である。すなわち少量のＰ
ＧＥ２を含む室温にて固体のポリオキシエチレンステア
レート（４０）を、溶融せずに乳鉢等により室温にて物
理的に尿素と混合した場合、この混合物のサーモグラム
（第１図）にはポリオキシエチレン（４０）ステアレー
トの遷移ピーク（３９℃付近）が認められ、その粉末Ｘ
線回折像（第３図）には尿素の単結晶の存在を示す２θ
＝２２．４）の回折線が強く現われており、単なる混合
物であることを示している。
性剤としてのポリオキシエチレン（４０）ステアレート
（室温にて固体）の比率が２．５：１、そしてプロスタ
グランジンＥ２（ＰＧＥ２と略す）含量が１％の組成に
ついて示す。なお第３図及び第４図における相対強度は
、尿素単結晶の入射角２θ＝２２．４相の回折線の強度
を１００％とした場合の強度である。すなわち少量のＰ
ＧＥ２を含む室温にて固体のポリオキシエチレンステア
レート（４０）を、溶融せずに乳鉢等により室温にて物
理的に尿素と混合した場合、この混合物のサーモグラム
（第１図）にはポリオキシエチレン（４０）ステアレー
トの遷移ピーク（３９℃付近）が認められ、その粉末Ｘ
線回折像（第３図）には尿素の単結晶の存在を示す２θ
＝２２．４）の回折線が強く現われており、単なる混合
物であることを示している。
これに対し前記のアルコール溶解法により尿素を添加し
て得られた混合物のサーモグラム（第２図）においては
、ポリオキシエチレンステアレート（４０）の遷移ピー
クは完全に消失し、その粉末Ｘ線回折像（第４図）には
尿素のテトラゴナールの結晶の存在を示す２０＝２２．
４トの回折線はほとんど消失している。これらの事実か
ら、ヘキサゴナールの尿素が生成したものと思われ、ポ
リオキシエチレンステアレートが尿素により包接化され
たことが判る。さらに前者混合物は、ポリオキシエチレ
ンステアレートの融点（３８〜４３キＣ）から１００℃
まで昇温するにつれて外観的に融解してくるが、後者の
包接化合物は１００℃で長時間加熱しても融解現象はみ
られず、粉末状態を維持し、従つてポリオキシエチレン
ステアレートが尿素に包接化されたことが明らかである
。尿素の使用量は、非イオン性界面活性剤に対して１〜
２０倍、好ましくは２〜４倍、特に２．３倍である。
て得られた混合物のサーモグラム（第２図）においては
、ポリオキシエチレンステアレート（４０）の遷移ピー
クは完全に消失し、その粉末Ｘ線回折像（第４図）には
尿素のテトラゴナールの結晶の存在を示す２０＝２２．
４トの回折線はほとんど消失している。これらの事実か
ら、ヘキサゴナールの尿素が生成したものと思われ、ポ
リオキシエチレンステアレートが尿素により包接化され
たことが判る。さらに前者混合物は、ポリオキシエチレ
ンステアレートの融点（３８〜４３キＣ）から１００℃
まで昇温するにつれて外観的に融解してくるが、後者の
包接化合物は１００℃で長時間加熱しても融解現象はみ
られず、粉末状態を維持し、従つてポリオキシエチレン
ステアレートが尿素に包接化されたことが明らかである
。尿素の使用量は、非イオン性界面活性剤に対して１〜
２０倍、好ましくは２〜４倍、特に２．３倍である。
新規なＰＧＥ類粉末製剤は、きわめて安定であり長期保
存してもＰＧＥ類の分解はほとんど起こらない。
存してもＰＧＥ類の分解はほとんど起こらない。
さらに本製剤は容易に水溶液となしうるので吸入剤又は
注射剤として利用することができ、カプセル剤及び錠剤
等の固型製剤として利用することもできる。従つて新規
なＰＧＥ類粉末製剤は種々の投与法のための予製剤とし
ても重要である。実施例１ プロスタグランジンＥ２ｌｇを４５℃に加温したポリオ
キシエチレン（４０）ステアレート１００ｇに溶解し、
これにあらかじめ尿素２５０ｇを無水エタノール８００
ｍ１に溶解した溶液全量を徐々に加えて５分間攪拌した
のち、エタノールを減圧留去し、粉末製剤とする。
注射剤として利用することができ、カプセル剤及び錠剤
等の固型製剤として利用することもできる。従つて新規
なＰＧＥ類粉末製剤は種々の投与法のための予製剤とし
ても重要である。実施例１ プロスタグランジンＥ２ｌｇを４５℃に加温したポリオ
キシエチレン（４０）ステアレート１００ｇに溶解し、
これにあらかじめ尿素２５０ｇを無水エタノール８００
ｍ１に溶解した溶液全量を徐々に加えて５分間攪拌した
のち、エタノールを減圧留去し、粉末製剤とする。
実施例２
プロスタグランジンＥ２ｌｇを４５℃に加温したポリオ
キシエチレン（４０）ステアレート１００ｇに溶解し、
これにあらかじめ尿素２５０ｇを無水エタノール８００
ｍ１に溶解した溶液全量を徐々に加えて５分間攪拌する
。
キシエチレン（４０）ステアレート１００ｇに溶解し、
これにあらかじめ尿素２５０ｇを無水エタノール８００
ｍ１に溶解した溶液全量を徐々に加えて５分間攪拌する
。
更に１−アスコルビン酸凄及びクエン酸次を加えて攪拌
したのち、エタノールを減圧留去し、粉末製剤とする。
実施例３ プロスタグランジンＥ２ｌｇをポリオキシエチレン（２
）ラウレート１００ｇに溶解したのち、、尿素２５０ｇ
を攪拌しながら、徐々に加え、さらに白色粉末状を呈す
るまて充分に攪拌を続け粉末製剤とする。
したのち、エタノールを減圧留去し、粉末製剤とする。
実施例３ プロスタグランジンＥ２ｌｇをポリオキシエチレン（２
）ラウレート１００ｇに溶解したのち、、尿素２５０ｇ
を攪拌しながら、徐々に加え、さらに白色粉末状を呈す
るまて充分に攪拌を続け粉末製剤とする。
実施例４プロスタグランジンＥ２ｌｇを４５℃に加温溶
融したポリオキシエチレン（４０）ステアレート１００
ｇに溶解し、これに尿素２５０ｇを攪拌しながら、徐々
の加え、さらに白色粉末状を呈するまで充分に攪拌を続
け粉末製剤とする。
融したポリオキシエチレン（４０）ステアレート１００
ｇに溶解し、これに尿素２５０ｇを攪拌しながら、徐々
の加え、さらに白色粉末状を呈するまで充分に攪拌を続
け粉末製剤とする。
）実施例５
プロスタグランジンＥ２ｌｇｌポリオキシエチレン（４
０）ステアレート１００ｇ及び尿素２５０ｇに水１００
０ｍ１を加えて溶解したのち、凍結乾燥して粉末製剤と
する。
０）ステアレート１００ｇ及び尿素２５０ｇに水１００
０ｍ１を加えて溶解したのち、凍結乾燥して粉末製剤と
する。
５安定性試験：
前記実施例と同様に処理して得られた本発明の製剤の安
定性を試験した。
定性を試験した。
各試料を５０℃又は１００℃で保存し、経時試料につい
て試験開始時に対するＰＧＥ２の残存率をアルカリ処理
ののち吸光光度Ｏ法により測定した。その結果を第１〜
２表に示す。
て試験開始時に対するＰＧＥ２の残存率をアルカリ処理
ののち吸光光度Ｏ法により測定した。その結果を第１〜
２表に示す。
第１図はＰＧＥ２、非イオン性界面活性剤及び尿素の単
純混合物のサーモグラム、第２図はＰＧＥ２を含有する
非イオン性界面活性剤と尿素との包接化合物のサーモグ
ラム、第３図は前記の単純混合物のＸ線回折像、そして
第４図は前記の包接化合物のＸ線回折像を示す図である
。
純混合物のサーモグラム、第２図はＰＧＥ２を含有する
非イオン性界面活性剤と尿素との包接化合物のサーモグ
ラム、第３図は前記の単純混合物のＸ線回折像、そして
第４図は前記の包接化合物のＸ線回折像を示す図である
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ プロスタグランジンＥ類を含む生理的に無害な非イ
オン性界面活性剤が尿素により包接化されていることを
特徴とするプロスタグランジンＥ類粉末製剤。 ２ 安定化助剤としての抗酸化剤及び／又は緩衝剤を含
有することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
プロスタグランジンＥ類粉末製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6321477A JPS6046094B2 (ja) | 1977-06-01 | 1977-06-01 | 安定化されたプロスタグランジンｅ類粉末製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6321477A JPS6046094B2 (ja) | 1977-06-01 | 1977-06-01 | 安定化されたプロスタグランジンｅ類粉末製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS53148518A JPS53148518A (en) | 1978-12-25 |
| JPS6046094B2 true JPS6046094B2 (ja) | 1985-10-14 |
Family
ID=13222715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6321477A Expired JPS6046094B2 (ja) | 1977-06-01 | 1977-06-01 | 安定化されたプロスタグランジンｅ類粉末製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6046094B2 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5634619A (en) * | 1979-08-31 | 1981-04-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Production of prostaglandin vaginal suppository |
| US4310543A (en) * | 1980-10-09 | 1982-01-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Prostaglandin compositions |
| JPS60169430A (ja) * | 1984-02-14 | 1985-09-02 | Teijin Ltd | プロスタグランジン類製剤用組成物 |
| JP2627158B2 (ja) * | 1987-11-20 | 1997-07-02 | ゼリア新薬工業株式会社 | 脂溶性物質の安定な水溶液 |
| DE4309579C3 (de) * | 1993-03-24 | 2000-01-27 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Packung |
| US5631287A (en) * | 1994-12-22 | 1997-05-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
-
1977
- 1977-06-01 JP JP6321477A patent/JPS6046094B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS53148518A (en) | 1978-12-25 |
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