KR20130124113A - 세레콕시브 및 폴록사머를 포함하는 공융 혼합물 - Google Patents

세레콕시브 및 폴록사머를 포함하는 공융 혼합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20130124113A
KR20130124113A KR1020120047766A KR20120047766A KR20130124113A KR 20130124113 A KR20130124113 A KR 20130124113A KR 1020120047766 A KR1020120047766 A KR 1020120047766A KR 20120047766 A KR20120047766 A KR 20120047766A KR 20130124113 A KR20130124113 A KR 20130124113A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
poloxamer
cerecoxib
celecoxib
eutectic
eutectic mixture
Prior art date
Application number
KR1020120047766A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101455901B1 (ko
Inventor
박은석
이윤석
박천웅
오택운
김주영
하정명
신지호
Original Assignee
성균관대학교산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 성균관대학교산학협력단 filed Critical 성균관대학교산학협력단
Priority to KR1020120047766A priority Critical patent/KR101455901B1/ko
Priority to US13/677,738 priority patent/US20130296280A1/en
Publication of KR20130124113A publication Critical patent/KR20130124113A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101455901B1 publication Critical patent/KR101455901B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 난용성 약물인 세레콕시브에 폴록사머를 첨가하여 공융 현상을 일으킴으로써, 용해도 및 생체이용률이 현저하게 증가된 세레콕시브를 제공하는 공융 혼합물에 관한 것이다.

Description

세레콕시브 및 폴록사머를 포함하는 공융 혼합물{Eutectic composition comprising celecoxib and poloxamer}
본 발명은 세레콕시브 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 폴록사머를 포함하는 공융 혼합물에 관한 것이다.
세레콕시브는 사이클로옥시게나제-2의 억제제로서 현재 많이 사용되고 있으며, Celebrex(등록상표명)으로 항염증제로 시판되고 있다. 세레콕시브의 제조 방법은 미국공개특허 제5,466,823호 및 미국공개특허 제5,892,053호에 개시되어 있으며, 국제공개특허 제00/32189호는 세레콕시브가 길고 응집성이 있는 바늘 모양을 형성하는 경향이 있는 결정형을 지닌다고 개시하고 있다.
세레콕시브는 수성 매질에서 매우 낮은 용해도를 지니기 때문에, 예컨대 정제나 캡슐 형태로 경구 투여시 위장관 내에서 빨리 흡수되도록 잘 용해되고 분산되지 않는 문제가 있다. 이로 인하여 생체이용률도 약 22 내지 40%로 낮은 문제가 있다(Drug Metab Dispos. 2000:28:308-314). 또한, 세레콕시브는 비교적 많은 투여량을 필요로 하고, 이로 인해서 빠른 흡수를 위해 충분히 치료적으로 효과적인 양을 제공하는 데 어려움을 가중시킨다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 세레콕시브를 가용화시키기 위한 여러 가지 기술이 종래에 사용되어 왔다.
Crison 및 Amidon의 미국공개특허 제5,993,858호는 수용성 약물의 생체이용률을 증가시키기 위한 부형제 제제를 개시하고 있다. 상기 제제는 오일 또는 다른 액체 물질, 계면활성제 및 친수성 보조-계면활성제를 포함하며, 일반적으로 위장액과 혼합되었을 때, 에멀젼, 어떤 경우에는 마이크로에멀젼을 형성하도록 고안되었다. 그러나, 자기-에멀젼화 제제도 위장액에서 침전 및/또는 결정화하려는 경향을 여전히 가지기 때문에 세레콕시브의 제형으로 부적절한 문제가 있다.
또한, 세레콕시브의 가용화를 위하여 포접 화합물 또는 고체 분산체 기술 등이 사용되었으나, 용해도 향상 효과가 미약하여 생체이용률이 거의 개선되지 않았다.
일반적으로 약물은 분말 상태보다 반 고형상 또는 액상이 빠른 용출 및 신속한 약효를 나타낸다. 이와 같은 점에 착안하여 세레콕시브를 액상으로 만들기 위한 많은 노력들이 있었으나, 세레콕시브를 액상으로 만들기 위해서는 다량의 용매가 필요하고(Drug Discoveries & Therapeutics. 2010; 4(6):459-471., Acta Poloniae Pharmaceutica - drug research 61(5):335-341), 제조 후에도 주위의 온도 및 습도 등의 환경 변화에 영향을 많이 받는 문제가 있다.
이에, 본 발명자는 세레콕시브의 용해도를 개선하여 생체이용률을 극대화시키고자 예의 노력한 결과, 폴록사머가 세레콕시브와 공융 현상을 일으켜 세레콕시브의 수용해도를 현저하게 향상시키고, 제조 후에도 환경 변화에 물리 화학적으로 안정성을 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 난용성 약물인 세레콕시브에 폴록사머를 첨가하여 공융 현상을 일으킴으로써, 용해도 및 생체이용률이 현저하게 증가된 세레콕시브-폴록사머 공융 혼합물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 세레콕시브(celecoxib) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 폴록사머를 포함하는 공융 혼합물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "세레콕시브(celecoxib)"는 화학명으로 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드를 의미하는 약물로서, 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물을 의미한다. 세레콕시브는 선택적인 사이클로옥시게나제-2 억제효과를 가지며 일반적으로 항염증제, 사이클로옥시게나제-2 매개 장애 또는 질환의 예방 및 치료에 사용되고 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001

본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한 염"은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함할 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 또는 칼륨, 알칼리 토금속, 예를 들어, 마그네슘을 포함할 수 있다.
일반적으로 급속 방출, 또는 용출형 약학 제형은 종래의 일반적인 투여형태 또는 서방형의 투여형태와 비교하여 단기간의 효과적인 예방 및 치료를 제공할 수 있다. 예컨대, 급성 통증의 경감 및 치료를 위해서, 빠른 용해성을 가지는 세레콕시브는 신속한 통증 완화를 제공하는데 유용할 것이다. 다만, 세레콕시브를 제형화하는 데에는 하기와 같은 몇 가지 문제가 있었다.
세레콕시브는 수성 매질에서 매우 낮은 용해도를 가지고 있기 때문에 정제 또는 캡슐 형태로 제형화할 경우, 위장관 내에서 신속한 용해와 분산이 이루어지지 않는다. 또한, 세레콕시브는 정전기적 특성, 응집성, 낮은 벌크 밀도, 낮은 압축성 및 불량한 유동성을 가지고 있기 때문에 균일성을 가진 조성물을 제조하기 어려운 단점이 있다. 이와 같이, 세레콕시브는 낮은 용해도로 인하여, 균일한 혼합물을 제조하기 어려울 뿐만 아니라, 방출 및 용출도 효과적이지 못하여 생체 이용률이 저하되는 문제가 있었다.
본 발명에 따른 공융 혼합물은 상기와 같은 문제를 해결하기 위하여 세레콕시브 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 폴록사머를 첨가함으로써, 용해도가 현저하게 개선된 공융 혼합물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "폴록사머"는 폴리(옥시에틸렌) 및 폴리(옥시프로필렌)의 블록 공중합체로서, 비이온성 계면활성제의 하나이고, 하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물을 의미한다.
[화학식 2]
Figure pat00002

상기 식에서 x는 2 내지 125이고, y는 5 내지 235이나, 단 2x는 2x+y의 10 내지 80%이고, 폴록사머 비이온성 계면활성제의 수 평균 분자량은 1,100 내지 14,600일 수 있다. 상기 폴록사머는 상업적으로 손쉽게 입수 가능하며, 예컨대 BASF Corporation, Performance Products 등으로부터 구입하여 사용할 수 있다. 바람직하게 상기 폴록사머는 폴록사머 188 또는 폴록사머 407 중 어느 하나일 수 있다.
상기 폴록사머는 세레콕시브와 상온에서 공융 현상을 일으킴으로써, 세레콕시브의 수용해도를 현저하게 증가시키고, 생체내 이용률을 증가시키는 역할을 한다.
바람직하게 상기 세레콕시브에 대한 폴록사머의 중량비는 3:7 내지 6:4일 수 있다. 또한, 보다 바람직하게 본 발명에 따른 공융 혼합물은 세레콕시브 1 중량부에 대하여 폴록사머 1.5 중량부를 포함할 수 있다.
구체적인 일 실험예에서, 세레콕시브와 폴록사머의 비율에 따른 상변화를 관찰하였다(도 1). 그 결과, 도 1에 나타나듯이, 영역 Ι에서는 폴록사머와 세레콕시브가 모두 고체 상태이며, 영역 Ⅱ에서는 폴록사머가 고체, 세레콕시브가 액체 상태이고, 영역 Ⅲ에서는 폴록사머가 액체 상태, 세레콕시브가 고체 상태이고, 영역 Ⅳ에서는 폴록사머과 세레콕시브가 모두 액체 상태인 것을 확인하였다. 세레콕시브가 액체가 되는 영역은 세레콕시브만을 단독(100%)으로 포함하는 경우 150℃를 상회하는 온도로 관찰되어, 상온에서는 세레콕시브가 결정형을 나타내는 것을 확인하였다. 이는, 세레콕시브를 상온에서 단독으로 복용하는 경우, 결정형으로 인하여 생체이용률이 저하될 수 밖에 없는 점을 의미한다. 그러나, 상기 세레콕시브에 폴록사머를 첨가하게 되는 경우, 서로 공융 현상을 일으키면서 용해도가 현저하게 높아져, 상온에서도 액체 또는 반고형의 상태를 유지할 수 있는 것을 확인하였다. 특히, 세레콕시브 및 폴록사머를 4:6의 중량 비율로 포함하는 경우, 상온 범위 내의 공융점을 가지는 것을 확인하였다.
또한, 구체적인 다른 실험예에서, 세레콕시브와 폴록사머의 비율에 따른 PXRD 패턴을 측정하였다. 그 결과, 세레콕시브의 중량 비율이 80%를 넘게 되거나, 20% 미만이 되는 경우(즉, 폴록사머의 중량 비율이 20% 미만이거나, 80% 이상이 되는 경우)에는 결정성이 현저하게 증가하였다(도 2). 이로써, 상기 세레콕시브에 대한 폴록사머의 중량비가 3:7 내지 6:4의 범위에서 결정성이 거의 없는 상태가 되는 것을 알 수 있었다.
본 발명에서 사용되는 용어, "결정성이 거의 없는 상태"이란 규칙적인 결정질 구조가 부족한 상태의 입자를 의미하는 것으로, 결정질이 거의 없는 세레콕시브 입자는 유사한 크기의 세레콕시브 입자보다 더 적은 에너지로 분해되기 때문에, 이로 인하여 증가된 용해, 용출 속도를 나타낼 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 공융 혼합물은 당업자에게 통상적으로 사용되는 임의의 적절한 방법을 이용하여 제조할 수 있으며, 상기 공융 혼합물의 예시적인 제조방법은 다음과 같다:
(a) 세레콕시브 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 폴록사머를 용매 액체에 용해시켜서 용액을 형성하는 단계 및 (b) 상기 용액을 냉각시켜서, 세레콕시브-폴록사머 공융 혼합물을 형성하는 단계.
상기 공융 혼합물은 반고형 또는 액체의 형태일 수 있으며, 또한 건조시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
세레콕시브-폴록사머 공융 혼합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 적절한 용매 액체는 세레콕시브가 용해될 수 있는 임의의 약학적으로 허용가능한 용매를 포함한다. 세레콕시브 용해를 용이하게 하기 위해 열 및 교반을 이용할 수 있다.
또한, 용매 액체는 비용매 부분, 예컨대 물, 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 에틸 카프릴레이트, 프로필렌글리콜라우레이트, 디에틸 글리콜 모노에틸에테르, 테트라에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 트리에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 등의 보조용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게 상기 보조용매로는 폴리에틸렌글리콜을 사용할 수 있다. 폴리에틸렌글리콜을 사용하는 경우, 본 발명에 따른 공융 혼합물을 연질 캡슐에 충전하기가 보다 용이한 장점이 있다.
본 발명에 따른 공융 혼합물의 제조는 상기 방법 또는 당업자에게 자명한 다른 방법에 따라 제조한 후, 추가로 제형화하지 않고 투여하거나 또는 단순히 물이나 기타 약학적으로 허용가능한 액체 중의 단순한 현탁액 상태로 투여할 수 있다.
또는, 본 발명에 따른 공융 혼합물은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 추가로 제형화될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "부형제"는 세레콕시브의 전달을 위한 담체 또는 매체로서 사용되거나 약학 조성물에 첨가되어 취급성 또는 보관성을 향상시키거나, 투여 단위의 조성물을 경구 투여에 적합한 캡슐이나 정제 등의 물품으로 제조하기 용이하도록 하는 임의의 물질을 의미한다. 부형제는 희석제, 붕해제, 결합제, 점착제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 방향제, 계면활성제 및 포접 화합물 등을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 계면활성제 또는 포접 화합물일 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "계면활성제"는 용액 속에서 계면에 흡착하여 그 표면장력을 감소시키는 물질을 의미한다. 상기 계면활성제는 당업계에서 통상적으로 사용되는 어떤 계면활성제라도 사용될 수 있으며, 예컨대 트윈 80(tween 80), 스팬 80(span 80), 크레모포어 RH40(cremophore RH 40) 및 크레모포어 EL 중 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "포접 화합물"은 어떤 화학종(호스트)이 형성하는 1~3차원의 분자규모 공간에 치수와 형상이 적합한 다른 화학종(게스트)이 수납(포접)되어 생기는 복합 화학종을 의미한다. 포접 화합물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 어떤 포접 화합물도 사용될 수 있으며, 예컨대 사이클로덱스트린일 수 있다.
본 발명의 공융 혼합물은 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 공융 혼합물은 난용성 약물인 세레콕시브에 폴록사머를 첨가하여 공융 현상을 일으킴으로써, 용해도 및 생체이용률이 현저하게 증가된 세레콕시브를 제공하는 효과가 있다.
도 1은, 본 발명의 일 실험예에 따른 세레콕시브의 상변화 그래프이다.
도 2는, 본 발명의 일 실험예에 따른 세레콕시브의 PXRD 패턴 그래프이다.
도 3은, 본 발명의 일 실험예에 따른 첨가제 종류에 따른 용출 양상 그래프이다.
도 4는, 본 발명의 일 실험예에 따른 온도에 따른 점도 변화 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 7
하기 표 1에 나타난 바와 같은 조성으로, 세레콕시브 및 폴록사머 등을 혼합하여 공융 혼합물을 제조하고, 80℃로 중탕 또는 직접 가열하였다. 그 후, 혼합물을 교반하여 균질하게 섞은 후, 실온 또는 냉온에서 냉각하여 실시예 1 내지 6의 세레콕시브-폴록사머 공융 혼합물을 제조하였다. 실시예 7의 경우, 세레콕시브, 폴록사머 및 트윈 80을 혼합하고 80℃로 중탕 또는 직접 가열한 후, 혼합물을 균질하게 교반하고 실온 또는 냉온에서 냉각한 후에, 폴리에틸렌글리콜을 첨가하여 세레콕시브-폴록사머 공융 혼합물을 제조하였다.
　 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7
세레콕시브 100 100 100 100 100 100 100
폴록사머 407 150 150 150 150 150 150 150
폴리에틸렌글리콜 400 100 100
트윈 80 　 100 100
스판 80 　 　 100
크레모포어 EL 100
크레모포어 RH40 100
HP-β-CD 100
총 무게(mg) 350 350 350 350 350 350 450
비교예 1 내지 2
폴록사머를 포함하지 않고, 세레콕시브만을 단독으로 포함하는 경우 및 폴록사머의 함량에 따른 용출 양상을 비교하기 위하여, 하기 표 2의 조성으로 실시예 1 내지 7과 동일한 방법으로 혼합물을 제조하였다.
　 비교예1 비교예2
세레콕시브 100 100
폴록사머 407 100
폴리에틸렌글리콜 400 100
트윈 80 200 100
스판 80
크레모포어 EL
크레모포어 RH40
HP-β-CD
총 무게(mg) 300 400
실험예 1: 세레콕시브의 비율에 따른 상변화 관찰
세레콕시브 : 폴록사머의 중량 비율을 0%에서 100%로 변화시키면서 DSC를 이용하여 상변화 분석을 실시하였다. 분석은 Exstar 600 (Seiko)를 사용하였으며, 0~200℃의 온도 범위에서 열분석을 실시하였다. 승온속도는 10℃/분으로 하였고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
그 결과, 도 1에 나타나듯이, 세레콕시브와 폴록사머의 혼합물은 4가지 상을 나타내었다. 영역 Ι은 폴록사머와 세레콕시브가 모두 고체 상태이며, 영역 Ⅱ에서는 폴록사머가 고체, 세레콕시브가 액체 상태이고, 영역 Ⅲ에서는 폴록사머가 액체 상태, 세레콕시브가 고체 상태이고, 영역 Ⅳ에서는 폴록사머과 세레콕시브가 모두 액체 상태를 나타내었다. 이 중 특히, 세레콕시브가 40 중량% 정도로 포함된 경우, 용해도가 급증하는 공융점을 형성하는 것을 확인하였다. 이로써, 세레콕시브에 폴록사머를 첨가하게 되는 경우 공융 현상을 일으킴으로써, 용해도는 현저하게 높아지고 궁극적으로 상온에서도 액체 또는 반고형의 상태를 유지할 수 있는 것을 확인하였다.
실험예 2: 세레콕시브의 비율에 따른 PXRD 패턴
세레콕시브와 폴록사머의 중량 비율에 따른, 세레콕시브의 결정형 변화를 관찰하기 위하여 D8 focus (Bruker AXS)를 사용하여 PXRD 패턴을 측정하였다. 측정은 2-theta degree 3~40℃의 범위에서 하였으며, 1°/분의 속도로 측정하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다.
그 결과, 도 2에 나타나듯이, 세레콕시브의 중량 비율이 80%를 넘게 되거나, 20% 미만이 되는 경우(즉, 폴록사머의 중량 비율이 20% 미만이거나, 80% 이상이 되는 경우)에는 결정성이 현저하게 증가하였다. 또한, 세레콕시브에 대한 폴록사머의 중량비가 3:7 내지 6:4의 범위에서 결정성이 현저히 줄어들어 결정성이 거의 없는 상태가 되는 것을 알 수 있었다. 즉, 상기 중량 범위 내의 세레콕시브와 폴록사머를 사용하는 경우, 세레콕시브가 결정성이 거의 없는 상태로 변화하므로 용해도 및 생체 이용률이 개선되는 효과가 있는 것이다.
실험예 3: 첨가제에 따른 용출 양상
실시예 1 내지 6의 용출 양상을 확인하기 위하여 대한약전 용출 제2 법인 패들법을 사용하여 용출시험을 수행하였다. 대조예로는 시판중인 세레브렉스(한국화이자)를 사용하였다. 구체적으로, rpm 100, pH 1.2의 용액 900mL에서 용출 시험을 수행하였다. 분석은 HPLC-UV를 사용하여 용출 양상을 분석하였고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
그 결과, 대조예로 사용한 세레브렉스는 30분 후에도 용출이 거의 이루어지지 않는 것을 확인하였다. 반면 본 발명에 따른 실시예 1 내지 5의 경우, 시험시작 30분 후, 최소 20%에서 최대 70%나 용출이 되는 것을 확인할 수 있었다. 이로써, 세레콕시브에 폴록사머를 첨가한 경우, 용출율이 현저하게 개선되는 것을 확인하였다.
실험예 4: 온도에 따른 점도 변화
온도에 따른 점도 변화를 알아보기 위하여 실시예 2 및 7을 사용하여 점도를 측정하였다. 구체적으로, DVⅡ + viscometer (Brookfield) 에 #63 스핀들을 장착하여 12 rpm의 속도로 점도를 측정하였고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
그 결과, 도 4에 나타나듯이 실시예 2 및 7의 공융혼합물은 모두 온도가 증가함에 따라서, 점도가 현저하게 감소하는 것을 확인하였다.

Claims (8)

  1. 세레콕시브(celecoxib) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 폴록사머를 포함하는 공융 혼합물.
  2. 상기 폴록사머는 폴록사머 188 또는 폴록사머 407 중 어느 하나인 공융 혼합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 세레콕시브에 대한 폴록사머의 중량비는 3:7 내지 6:4인 공융 혼합물.
  4. 제1항에 있어서, 세레콕시브 1 중량부에 대하여 폴록사머 1.5 중량부를 포함하는 공융 혼합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 공융 혼합물은 계면활성제 또는 포접 화합물을 포함하는 공융 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 포접 화합물은 베타 사이클로덱스트린인 공융 화합물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 공융 화합물은 보조용매를 포함하는 공융 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 보조용매는 폴리에틸렌글리콜인 공융 화합물.


KR1020120047766A 2012-05-04 2012-05-04 세레콕시브 및 폴록사머를 포함하는 공융 혼합물 KR101455901B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120047766A KR101455901B1 (ko) 2012-05-04 2012-05-04 세레콕시브 및 폴록사머를 포함하는 공융 혼합물
US13/677,738 US20130296280A1 (en) 2012-05-04 2012-11-15 Eutectic mixture comprising celecoxib and poloxamer

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120047766A KR101455901B1 (ko) 2012-05-04 2012-05-04 세레콕시브 및 폴록사머를 포함하는 공융 혼합물

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020140063999A Division KR20140075662A (ko) 2014-05-27 2014-05-27 세레콕시브 및 폴록사머를 포함하는 공융 혼합물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130124113A true KR20130124113A (ko) 2013-11-13
KR101455901B1 KR101455901B1 (ko) 2014-11-03

Family

ID=49512996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020120047766A KR101455901B1 (ko) 2012-05-04 2012-05-04 세레콕시브 및 폴록사머를 포함하는 공융 혼합물

Country Status (2)

Country Link
US (1) US20130296280A1 (ko)
KR (1) KR101455901B1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180012277A (ko) * 2015-05-28 2018-02-05 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 통증 치료를 위한 셀레콕시브 경구용 조성물
KR20230005479A (ko) 2021-07-01 2023-01-10 순천대학교 산학협력단 온도감응성 겔을 이용한 고체분산체의 조성 및 이의 제조방법

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101710792B1 (ko) 2015-07-14 2017-02-28 주식회사 유영제약 세레콕시브 및 트라마돌을 함유하는 약제학적 조성물
CN110621305A (zh) * 2017-07-24 2019-12-27 爱科思华制药研发有限责任公司 高载药量药物组合物
CN116782897A (zh) * 2020-10-28 2023-09-19 特默罗制药股份有限公司 水不溶性的cox-2抑制剂的水性制剂

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2339328A3 (en) * 2002-12-30 2011-07-13 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of celecoxib
US8298581B2 (en) * 2003-03-26 2012-10-30 Egalet A/S Matrix compositions for controlled delivery of drug substances

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180012277A (ko) * 2015-05-28 2018-02-05 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 통증 치료를 위한 셀레콕시브 경구용 조성물
KR20230005479A (ko) 2021-07-01 2023-01-10 순천대학교 산학협력단 온도감응성 겔을 이용한 고체분산체의 조성 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR101455901B1 (ko) 2014-11-03
US20130296280A1 (en) 2013-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101454086B1 (ko) 이마티닙 메실레이트의 안정화된 무정형 형태
TWI478921B (zh) 醫藥調配物
KR101455901B1 (ko) 세레콕시브 및 폴록사머를 포함하는 공융 혼합물
JP5439182B2 (ja) 化学物質のミセルのナノ粒子
PL201274B1 (pl) Lek przeciwnowotworowy
JP2013521318A (ja) ダビガトランエテキシラートを含有する医薬組成物
KR20210116702A (ko) 주사용 제제
CN102215816A (zh) 共晶和包含所述共晶的药物制剂
JP2013527164A (ja) タダラフィルを含む固体経口剤形
SG190210A1 (en) Pharmaceutical compositions
TW201429507A (zh) 包含作爲活性成分的四唑衍生物之具改良溶解度的固態分散體
NL2025092B1 (en) Solid deep eutectic solvent formulation platform
KR20130109570A (ko) 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 비수성 액체 형태의 경구투여용 약학 조성물
KR20180036638A (ko) 두타스테리드와 타다라필을 용해시킨 경구용 캡슐 제형의 복합제제
KR20140075662A (ko) 세레콕시브 및 폴록사머를 포함하는 공융 혼합물
JP7536098B2 (ja) ウチデロンの経口固形製剤
KR102294171B1 (ko) 난용성 약물의 가용화제를 이용한 고체분산체 제조
KR102306856B1 (ko) 용출률 및 경구 흡수율이 개선된 셀레콕시브 고체 분산체 및 이의 제조방법
US20200405714A1 (en) Tadalafil free base-containing film dosage form containing polyethylene glycol-based polymer and/or vinyl pyrrolidone-based polymer as dispersion stabilizer
TW200800207A (en) Sustained-release preparation
JP2002138051A (ja) レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤含有組成物
WO2022034914A1 (ja) 易溶性固形製剤およびその製法
KR102635930B1 (ko) 자가나노유화 약물전달시스템을 이용한 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제 및 이의 제조방법
KR102641708B1 (ko) 알칼리화제를 포함하는 셀레콕시브 함유 고체분산체 및 이의 제조방법
NL2028762B1 (en) Micelle-generating formulations for enhanced bioavailability

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
A107 Divisional application of patent
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171016

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180917

Year of fee payment: 5