PL201274B1 - Lek przeciwnowotworowy - Google Patents
Lek przeciwnowotworowyInfo
- Publication number
- PL201274B1 PL201274B1 PL353063A PL35306300A PL201274B1 PL 201274 B1 PL201274 B1 PL 201274B1 PL 353063 A PL353063 A PL 353063A PL 35306300 A PL35306300 A PL 35306300A PL 201274 B1 PL201274 B1 PL 201274B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- pharmaceutically acceptable
- benzamide
- polyethylene glycol
- surfactant
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 18
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 5
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 14
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 12
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 12
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 9
- -1 sucrose fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 9
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 claims description 8
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 17
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 14
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003707 glutamic acid hydrochloride Drugs 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 6
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- DWHMPBALQYTJFJ-DKWTVANSSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O DWHMPBALQYTJFJ-DKWTVANSSA-N 0.000 description 4
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920001284 acidic polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 150000004805 acidic polysaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 4
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 4
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical class NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 3
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 3
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N bakuchiol Chemical compound CC(C)=CCC[C@@](C)(C=C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- BBJIPMIXTXKYLZ-UHFFFAOYSA-N isoglutamic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(O)=O BBJIPMIXTXKYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest lek przeciwnowotworowy o zwi ekszonej rozpuszczalno sci zawiera- j acy, jako sk ladnik aktywny, pochodn a benzamidu o wzorze (1) lub jej farmaceutycznie dopuszczaln a sól, w wysokim stezeniu, u zyteczn a jako inhibitor dezacetylazy histonowej oraz jedn a lub wi ecej ni z jedn a substancj e wybran a z grupy sk ladaj acej si e z 1) mieszaniny glikolu polietylenowego i srodka powierzchniowo czynnego wybranego z grupy sk ladaj acej si e z polisorbatu 80, laurylo-siarczanu sodu i estru sacharozy i kwasu t luszczowego, 2) chlorowodorku kwasu glutaminowego oraz 3) w eglanu propylenu. Lek charakteryzuje si e polepszon a wch lanialno sci a po podaniu doustnym, przy czym mo z- na go stosowa c równie z drog a iniekcji. Roztwór farmaceutyczny wytwarza si e za pomoc a rozpuszcze- nia pochodnej benzamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli w rozpuszczalniku organicznym i/lub cieczy kwasowej, a preparat farmaceutyczny wytwarza si e za pomoc a dodania srodka po- wierzchniowo czynnego, substancji kwasowej i/lub glikolu polietylenowego. PL PL PL PL
Description
RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 353063 | (11) 201274 (13) B1 |
'Χΐχ | (22) Data zgłoszenia: 29.08.2000 | (51) Int.Cl. A61K 31/4406 (2006.01) |
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 29.08.2000, PCT/EP00/08421 | A61P 35/00 (2006.01) | |
Urząd Patentowy | (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | |
Rzeczypospolitej Polskiej | 08.03.2001, WO01/16106 PCT Gazette nr 10/01 |
(54) Lek przeciwnowotworowy | |
(73) Uprawniony z patentu: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT,Berlin,DE | |
(30) Pierwszeństwo: | |
30.08.1999,JP,11/242444 | (72) Twórca(y) wynalazku: Masahiko Ishibashi,Chiba,JP Masahiro Sakabe,Chiba,JP |
(43) Zgłoszenie ogłoszono: | Ikuo Sakai,Chiba,JP |
06.10.2003 BUP 20/03 | Tsuneji Suzuki,Chiba,JP Tomoyuki Ando,Chiba,JP |
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
31.03.2009 WUP 03/09 | (74) Pełnomocnik: Pietruszyńska-Dajewska Elżbieta, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. |
(57) Przedmiotem wynalazku jest lek przeciwnowotworowy o zwiększonej ro zpuszczalności zawierający, jako składnik aktywny, pochodną benzamidu o wzorze (1) lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, w wysokim stężeniu, użyteczną jako inhibitor dezacetylazy histonowej oraz jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy składającej się z 1) mieszaniny glikolu polietylenowego i środka powierzchniowo czynnego wybranego z grupy składającej się z polisorbatu 80, laurylo-siarczanu sodu i estru sacharozy i kwasu tłuszczowego, 2) chlorowodorku kwasu glutaminowego oraz 3) węglanu propylenu. Lek charakteryzuje się polepszoną wchłanialnością po podaniu doustnym, przy czym można go stosować również drogą iniekcji. Roztwór farmaceutyczny wytwarza się za pomocą rozpuszczenia pochodnej benzamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli w rozpuszczalniku organicznym i/lub cieczy kwasowej, a preparat farmaceutyczny wytwarza się za pomocą dodania środka powierzchniowo czynnego, substancji kwasowej i/lub glikolu polietylenowego.
PL 201 274 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest lek przeciwnowotworowy o zwiększonej rozpuszczalności zawierający pochodną benzamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól. W szczególności przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający składnik aktywny w wysokim stężeniu, charakteryzujący się polepszoną wchłanialnością, który można stosować również drogą iniekcyjną.
Pochodne benzamidu i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują zdolność hamowania działania dezacetylazy histonowej i są użyteczne jako leki i/lub środki polepszające stan chorego w chorobach związanych z nadmiernym wzrostem komórek, jako środki wzmacniające działanie w terapii genowej i jako immunosupresanty. Szczególnie silne dział anie wykazują one jako ś rodki przeciwnowotworowe i są skuteczne w przypadkach nowotworów tkanki krwiotwórczej i guzów stałych (japoński niebadany opis patentowy HEI numer 10-152462).
Pochodne benzamidu do zastosowania według niniejszego wynalazku wykazują bardzo zadowalającą wchłanialność po podaniu doustnym myszom i szczurom, jednak w pewnych przypadkach wykazują niską wchłanialność po podaniu psom. Pewne przypadki niskiej wchłanialności po podaniu doustnym stwierdzono również wówczas, gdy stosowano je w preparatach wytwarzanych przy użyciu typowych dodatków, takich jak laktoza, skrobia kukurydziana, karboksymetyloceluloza, jasny bezwodny kwas krzemowy, glinometakrzemian magnezu, stearynian magnezu i tlenek tytanu. Ponadto występowała trudność z uzyskaniem stałego stężenia we krwi po podaniu tylko preparatu do podawania doustnie zawierającego jako składnik aktywny pochodną benzamidu lub jej sól.
Rozważano również możliwość stosowania roztworu buforu fosforanowego i tym podobnych, w celu rozpuszczenia pochodnych benzamidowych lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli w wodzie, w celu uzyskania ciekłych leków lub roztworów do iniekcji lecz ich niska rozpuszczalność czyni niemożliwym otrzymanie preparatu o odpowiednim stężeniu.
Dlatego, roztwory iniekcyjne zawierające jako składniki aktywne pochodne benzamidu lub ich sole muszą zajmować bardzo duże objętości ze względu na słabą rozpuszczalność składników aktywnych, tym samym trudnym jest stosowanie ich jako leków.
Publikacja Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1999), 96 (8), 4592-4597 XP 002158228 ujawnia zastosowanie syntetycznej pochodnej benzamidu, MS-27-275, inhibitora enzymu deacetylazy histonowej (HDA) do leczenia nowotworów ludzkich ze względu na jej aktywność przeciwnowotworową. W szczególnoś ci, MS-27-275 wytwarzano poprzez „rozpuszczanie za pomocą 0,05 N HCl, 0,1% Tween 80 i 5-fluorouracylu ... i rozcieńczenie roztworem soli fizjologicznej, po czym podawano doustnie nagim myszom.
Zgodnie z tą publikacją pochodną benzamidu należy podawać w połączeniu z 0,05 N HCl, 0,1% Tween 80 i roztworem soli fizjologicznej.
W celu rozwią zania problemów opisanych powyżej twórcy niniejszego wynalazku przeprowadzili dokładne badania nad wpływem różnych dodatków na pochodne benzamidu i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, pod kątem poprawienia ich rozpuszczalności i wchłanialności, w wyniku czego dokonali niniejszego wynalazku, który pozwala na osiągnięcie założonych celów przy użyciu dodatków pewnego typu.
Zatem, twórcy niniejszego wynalazku opracowali preparat farmaceutyczny zawierający pochodną benzamidu oraz jedną albo więcej niż jedną substancję wybraną z grupy składającej się z (1) mieszaniny glikolu polietylenowego i środka powierzchniowo czynnego, (2) soli aminokwasu i kwasu mineralnego i (3) węglanu propylenu.
W przeciwieństwie do rozwiązania ujawnionego w w/w publikacji, zgodnie z zastrze ż onym wynalazkiem, pochodną benzamidu podaje się w połączeniu z jedną albo więcej niż jedną substancją wybraną z grupy składającej się z (1) mieszaniny glikolu polietylenowego i środka powierzchniowo czynnego wybranego z grupy składającej się z polisorbatu 80, laurylosiarczanu sodu i estru sacharozy i kwasu tł uszczowego, (2) chlorowodorku kwasu glutaminowego i (3) wę glanu propylenu.
Przedmiotem wynalazku jest lek przeciwnowotworowy zawierający pochodną benzamidu o wzorze (1), charakteryzujący się tym, że zawiera pochodną benzamidu o wzorze (1):
PL 201 274 B1
w którym A oznacza jak ą kolwiek grupę przedstawioną wzorem (2):
lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy skł adają cej się z 1) mieszaniny glikolu polietylenowego i ś rodka powierzchniowo czynnego wybranego z grupy składającej się z polisorbatu 80, laurylosiarczanu sodu i estru sacharozy i kwasu tłuszczowego, 2) chlorowodorku kwasu glutaminowego, oraz 3) węglanu propylenu.
Korzystnie pochodna benzamidu stanowi związek o wzorze (3):
Korzystnie środkiem powierzchniowo czynnym jest laurylo-siarczan sodu.
Korzystnie środkiem powierzchniowo czynnym jest polisorbat 80.
Preparaty według wynalazku zawierające pochodne benzamidu i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują zwiększoną rozpuszczalność i polepszoną wchłanialność po podaniu doustnym, są użyteczne jako inhibitory dezacetylazy histonowej możliwe do podawania iniekcyjnego, zawierające składnik aktywny w wysokim stężeniu.
Krótki opis rysunków
Fig. 1 przedstawia seryjne zmiany stężenia w surowicy krwi po podaniu doustnie preparatów uzyskanych według przykładów 2 do 4 i przykładu porównawczego 1, niekarmionym samcom psów rasy bigiel wraz z 20 ml wody.
Poniżej niniejszy wynalazek przedstawia się bardziej szczegółowo. Preparaty zwykle wytwarza się przez dodanie jednego lub więcej dodatków do składnika aktywnego.
Składnikami aktywnymi dla preparatu są składniki aktywne według niniejszego wynalazku przedstawione wzorem (1), które zestawia się w tabeli 1 i są to związki wytwarzane sposobem opisanym, na przykład w japońskim niebadanym opisie patentowym HEI numer 10-152462.
PL 201 274 B1
Związek 1
Związek 2
Związek 3
Środki powierzchniowo czynne do zastosowania zgodnie z wynalazkiem obejmują anionowe środki powierzchniowo czynne, kationowe środki powierzchniowo czynne, niejonowe środki powierzchniowo czynne, amfoteryczne środki powierzchniowo czynne i tym podobne bez szczególnych ograniczeń; zalecane są: laurylosiarczan sodu, polisorbat 80, ester sacharozy i kwasu tłuszczowego, same lub w kombinacji.
Substancje kwasowe do zastosowania zgodnie z wynalazkiem obejmują kwasy mineralne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy; kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, kwas mlekowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas dl-jabłkowy, kwas stearynowy i kwas adypinowy; kwasy sulfonowe, takie jak aminoetylosulfonowy; kwasowe polisacharydy, takie jak kwas alginowy; kwasowe aminokwasy, takie jak kwas glutaminowy i kwas asparginowy; oraz sole aminokwasu z kwasem mineralnym, takie jak chlorowodorek glicyny, chlorowodorek kwasu asparaginowego i chlorowodorek kwasu glutaminowego.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem można zastosować jedną lub wiele substancji kwasowych.
Takie substancje kwasowe można formować ze składnikiem aktywnym oraz łącznie ze środkiem powierzchniowo czynnym, rozpuszczalnikiem organicznym, glikolem polietylenowym i/lub tym podobnymi lecz można również stosować jako roztwór w wodzie.
Rozpuszczalniki organiczne, które można stosować zgodnie z niniejszym wynalazkiem obejmują metanol, etanol, glikol propylenowy, glicerynę, dimetyloformamid i węglan propylenowy, przy czym można stosować jeden lub więcej niż jeden z nich, ewentualnie w postaci roztworu w wodzie.
Glikol polietylenowy stosowany zgodnie z wynalazkiem nie jest szczególnie ograniczany w odniesieniu do jego masy cząsteczkowej, lecz korzystnie jego masa cząsteczkowa waha się w zakresie od 200 do 20 000 i bardziej korzystnie w zakresie 200 do 600. Jeden lub więcej niż jeden typ tych glikoli można wybierać do zastosowania, ewentualnie w postaci roztworu w wodzie.
Płyn do kapsułkowania w kapsułkach miękkich, płyn do kapsułkowania w kapsułkach twardych i tym podobne, zgodnie z zastosowaniem wedł ug niniejszego wynalazku moż na wytwarzać za pomocą rozpuszczenia odpowiedniej ilości pochodnej benzamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli,
PL 201 274 B1
i) w cieczy zawierającej jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalniki organiczne, glikole polietylenowe i środki powierzchniowo czynne;
ii) w cieczy zawierającej wodę i jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalniki organiczne, glikole polietylenowe i środki powierzchniowo czynne;
iii) w cieczy zawierającej jedną lub więcej niż jedną substancję kwasową, wodę i jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalniki organiczne, glikole polietylenowe i środki powierzchniowo czynne; lub iv) w cieczy zawierającej jedną lub więcej niż jedną substancję kwasową i wodę, i wykonywania kapsułek miękkich zamykających płyn, kapsułek twardych zamykających płyn i tym podobnych znanych w tej dziedzinie.
Rozpuszczalnik organiczny, który można zastosować do wytwarzania kapsułek miękkich, kapsułek twardych i tym podobnych obejmuje metanol, etanol, glikol propylenowy, glicerynę, dimetyloformamid i węglan propylenowy; glikol polietylenowy, który można zastosować do wytwarzania kapsułek miękkich, kapsułek twardych i tym podobnych obejmuje glikole polietylenowe o masie cząsteczkowej od 200 do 600; środek powierzchniowo czynny, który można zastosować do wytwarzania kapsułek miękkich, kapsułek twardych i tym podobnych jest polisorbinianem 80; substancje kwasowe, które można zastosować do wytwarzania kapsułek miękkich, kapsułek twardych i tym podobnych obejmują kwasy mineralne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy; kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, kwas mlekowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas dl-jabłkowy, kwas stearynowy i kwas adypinowy; kwasy sulfonowe, takie jak kwas aminoetylosulfonowy; kwasowe polisacharydy, takie jak kwas alginowy; kwasowe aminokwasy, takie jak kwas glutaminowy i kwas asparaginowy; oraz sole aminokwasu z kwasem mineralnym, takie jak chlorowodorek glicyny, chlorowodorek kwasu asparaginowego i chlorowodorek kwasu glutaminowego.
Zgodnie z wynalazkiem, stałe preparaty, takie jak proszek, granulki, tabletki, pigułki i kapsułki można wytwarzać za pomocą dodawania do składnika aktywnego jednej lub więcej niż jednej substancji wybranej z grupy obejmującej środki powierzchniowo czynne, takie jak laurylosiarczan sodu i ester sacharozy z kwasem tł uszczowym; glikol polietylenowy, taki jak glikol polietylenowy 4000 i glikol polietylenowy 6000; substancje kwasowe obejmujące kwasy mineralne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy; kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, kwas mlekowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas dl-jabłkowy, kwas stearynowy i kwas adypinowy; kwasy sulfonowe, takie jak kwas aminoetylosulfonowy; kwasowe polisacharydy, takie jak kwas alginowy; kwasowe aminokwasy, takie jak kwas glutaminowy i kwas asparaginowy; oraz sole aminokwasu z kwasem mineralnym, takie jak chlorowodorek glicyny, chlorowodorek kwasu asparaginowego i chlorowodorek kwasu glutaminowego, oraz ponadto zaróbkę, środek wiążący, czynnik ułatwiający rozpad, środek poślizgowy, środek powlekający i tym podobne lub za pomocą podobnego wytwarzania zgodnie z konwencjonalnym sposobem znanym specjalistom w tej dziedzinie.
Zarobki do zastosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem obejmują D-mannitol, laktozę, sacharozę, skrobię kukurydzianą, krystaliczną celulozę i tym podobne. Środki wiążące stosowane zgodnie z niniejszym wynalazkiem obejmują hydroksypropylocelulozę, poliwinylopirolidon, żelatynę, glicerynę, wodę i tym podobne.
Środki ułatwiające rozpad do zastosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem obejmują karmelozę, karmelozę wapniową, sól sodową karboksymetylocelulozy, niskopodstawioną hydroksypropylocelulozę, skrobię częściowo wstępnie żelatynizowaną i tym podobne.
Środki poślizgowe do zastosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem obejmują stearynian magnezu, stearynian wapnia i tym podobne.
Środki powlekające do zastosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem obejmują hydroksypropylometylocelulozę, kopolimery kwasu metakrylowego, ftalan hydroksypropylometylocelulozy i tym podobne.
Tabletki, jeśli to konieczne, mogą być tabletkami, które są dookoła powleczone ogólnymi powłoczkami, takimi jak tabletki powleczone cukrem, tabletki zakapsułkowane w żelatynie, tabletki powleczone powłoczką do rozpuszczania w jelitach lub tabletki powleczone błonką. Ponadto tabletki mogą być dwuwarstwowe lub wielowarstwowe, które posiadają oddzielne warstwy ze składnikiem aktywnym, substancją kwasową, środkiem powierzchniowo czynnym i tym podobnymi.
PL 201 274 B1
Płyn do iniekcji zgodnie z niniejszym wynalazkiem można wytwarzać za pomocą rozpuszczenia odpowiedniej ilości pochodnej benzamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli,
i) w cieczy zawierającej jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalniki organiczne, glikole polietylenowe i środki powierzchniowo czynne;
ii) w cieczy zawierającej wodę i jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalniki organiczne, glikole polietylenowe i środki powierzchniowo czynne;
iii) w cieczy zawierającej jedną lub więcej niż jedną substancję kwasową, wodę i jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalniki organiczne, glikole polietylenowe i środki powierzchniowo czynne; lub iv) w cieczy zawierającej jedną lub więcej niż jedną substancję kwasową i wodę, i wykonywania płynu do iniekcji sposobem znanym dla specjalistów w tej dziedzinie. Rozpuszczalnik organiczny, który można zastosować do wytwarzania płynu do iniekcji obejmuje metanol, etanol, glikol propylenowy, glicerynę, dimetyloformamid i węglan propylenowy; glikol polietylenowy, który można zastosować do wytwarzania płynu do iniekcji obejmuje glikole polietylenowe o masie cząsteczkowej od 200 do 600; środek powierzchniowo czynny, który moż na zastosować do wytwarzania płynu do iniekcji obejmuje polisorbat 80; oraz substancje kwasowe, które można zastosować do wytwarzania płynu do iniekcji obejmują kwasy mineralne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy; kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, kwas mlekowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas dl-jabłkowy, kwas stearynowy i kwas adypinowy; kwasy sulfonowe, takie jak kwas aminoetylosulfonowy; kwasowe polisacharydy, takie jak kwas alginowy; kwasowe aminokwasy, takie jak kwas glutaminowy i kwas asparaginowy; oraz sole aminokwasu z kwasem mineralnym, takie jak chlorowodorek glicyny, chlorowodorek kwasu asparaginowego i chlorowodorek kwasu glutaminowego.
Sposobem alternatywnym, po rozpuszczeniu w wodzie jednej lub więcej niż jednej substancji wybranej z grupy obejmującej te substancje kwasowe, można rozpuszczać odpowiednią ilość pochodnej benzamidu lub jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji, w celu uzyskania płynu do iniekcji sposobem znanym dla specjalistów. W tym przypadku, środek powierzchniowo czynny, taki jak laurylosiarczan sodu i/lub ester sacharozy i kwasu tłuszczowego i/lub glikol polietylenowy, taki jak glikol polietylenowy 4000 i/lub glikol polietylenowy 6000 można stosować łącznie z nimi, w celu poprawienia rozpuszczalności pochodnej benzamidu.
Nie stosuje się szczególnych ograniczeń co do sposobu podawania preparatu farmaceutycznego według wynalazku i można go podawać sposobem odpowiednim dla wytwarzanej postaci, wieku, płci i stanu choroby pacjenta oraz innych czynników. Na przykład, tabletki, pigułki, leki ciekłe, syropy, zawiesiny, emulsje, granulki i kapsułki można podawać doustnie, podczas gdy płyny do iniekcji podaje się dożylnie, zarówno same jak i w mieszaninie z konwencjonalnymi ciekłymi roztworami zawierającymi glikozę, aminokwasy i tym podobne; jeśli jest to konieczne to podaje się je domięśniowo, podskórnie lub dootrzewnowo.
Dawka tych preparatów farmaceutycznych według niniejszego wynalazku może być odpowiednio dobrana w zależności od sposobu podawania, wieku, płci, stanu zdrowia pacjenta oraz innych czynników; przy czym dawka najbardziej aktywnych składników może wahać się od około 0,0001 do 100 mg na dzień na kilogram masy ciała. Ilość aktywnego składnika na dawkę jednostkową korzystnie waha się w zakresie od około 0,001 do 1000 mg.
P r z y k ł a d y
Poniżej niniejszy wynalazek bardziej szczegółowo przedstawiono w przykładach i w przykładzie porównawczym.
P r z y k ł a d 1
Po dokładnym zmieszaniu 100 mg związku 1 z 10 ml każdej z następujących substancji: 0,05 normalny kwas solny, metanol, etanol, węglan propylenowy, polisorbat 80, glikol polietylenowy 400, glikol polietylenowy 300, gliceryna, dimetyloacetamid lub glikol propylenowy, w temperaturze pokojowej i rozdzieleniu każdej z mieszanin za pomocą wirowania, uzyskuje się supernatant, który stosuje się jako roztwór farmaceutyczny. Porównawcze próbki kontrolne uzyskuje się również za pomocą rozpuszczenia 100 mg związku 1 w 10 ml każdego z następujących rozpuszczalników: woda oczyszczona, roztwór buforowy z octanu sodu o pH 4,0 lub roztwór buforowy z fosforanu sodu o pH 6,8 w temperaturze pokojowej i oddzielenia supernatanta za pomocą wirowania. W tabeli 2 przedstawiono wyniki pomiaru stężenia związku 1 w każdej próbce za pomocą HPLC. Wszystkie
PL 201 274 B1 próbki według wynalazku zawierały rozpuszczony związek 1 o stężeniu 5 mg/ml lub większym, co stanowi wartość dostateczną dla iniekcji. Z drugiej strony, wszystkie porównawcze próbki kontrolne zawierały rozpuszczony związek 1 tylko o stężeniu 0,2 mg/ml lub mniejszym, i tym samym nie gwarantowały stężenia niezbędnego dla iniekcji.
T a b e l a 2
Porównanie rozpuszczalności związku 1 w rozpuszczalniku
Rozpuszczalnik | Stężenie związku 1 (mg/ml) | |
Porównawcze próbki kontrolne | Woda | 0,04 |
Bufor z octanu sodu, pH 4,0 Bufor fosforanowy, pH 6,8 | 0,20 0,04 | |
0,05 N roztwór kwasu solnego | 14,00 | |
metanol | 9,90 | |
etanol | 5,40 | |
Próbki | węglan propylenowy | 17,50 |
według wynalazku | polisorbat 80 | 29,90 |
glikol polietylenowy 400 | 77,70 | |
glikol polietylenowy 300 | 69,10 | |
gliceryna | 10,00 | |
dimetyloacetamid | >100,00 | |
glikol propylenowy | 54,60 |
P r z y k ł a d 2
Zmieszano razem 10,13 g glikolu polietylenowego 400 i 1,08 g polisorbatu 80 i 200 mg związku 1, rozpuszczono całkowicie za pomocą ultradźwięków w czasie 30 minut z okazjonalnym mieszaniem. W celu uzyskania preparatu farmaceutycznego, przed podaniem uzyskanym roztworem napełniono twarde kapsułki żelatynowe tak, by uzyskać dawkę 1,5 mg/kg masy ciała psa.
P r z y k ł a d 3
200 mg związku 1, 700 mg glikolu polietylenowego 4000, 800 mg glikolu polietylenowego 6000, 600 mg laurylosiarczanu sodu i 1200 mg estru sacharozy z kwasem tłuszczowym odważono, wymieszano w moździerzu agatowym i mieszaninę rozdrabniano za pomocą tłuczka. W celu uzyskania preparatu farmaceutycznego, przed podaniem wymieszanym proszkiem napełniono twarde kapsułki żelatynowe tak, aby uzyskać dawkę 1,5 mg/kg masy ciała psa.
P r z y k ł a d 4
200 mg związku 1, 1350 mg chlorowodorku kwasu glutaminowego i 1950 mg D-mannitolu odważono, wymieszano w moździerzu agatowym i mieszaninę rozdrobniono za pomocą tłuczka. W celu uzyskania preparatu farmaceutycznego, przed podaniem wymieszanym proszkiem napełniono twarde kapsułki żelatynowe tak, aby uzyskać dawkę 1,5 mg/kg masy ciała psa.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1
200 mg związku 1 i 1000 mg D-mannitolu odważono, wymieszano w moździerzu agatowym i mieszaninę rozdrobniono za pomocą tł uczka. W celu uzyskania preparatu farmaceutycznego, przed podaniem wymieszanym proszkiem napełniono twarde kapsułki żelatynowe tak, aby uzyskać dawkę 1,5 mg/kg masy ciała psa.
P r z y k ł a d 5
Badania rozpuszczalności w wodzie
Zawartość każdego z preparatów farmaceutycznych uzyskanych w przykładzie 2, 3, 4 i w przykładzie porównawczym 1 zmieszano z wodą i badano jej rozpuszczalność za pomocą pomiaru stężenia związku 1 metodą HPLC lub obserwacji klarowności i barwy supernatantu. W tabeli 3 przedstawiono wynik badania rozpuszczalności w oparciu o pomiar stężenia związku 1 metodą HPLC lub za pomocą obserwacji klarowności i barwy każdego supernatantu, uzyskanego po tym jak zawartość każdego z preparatów uzyskanych w przykładach 2, 3, 4 i w przykładzie porównawczym 1 (ilość związku 1 wynosiła 20 mg) miesza się z 1 do 1000 ml wody. W wyniku mieszania z wodą preparatu według przykładu 2 nie znaleziono osadu związku 1 w jakiejkolwiek proporcji. W wyniku mieszania preparatu według przykładu 3 i według przykładu 4 rozpuszczalność była wyższa około 4 razy do około 100 razy w odniesieniu do przykładu porównawczego 1.
PL 201 274 B1
T a b e l a 3
Rozpuszczalność każdego preparatu farmaceutycznego w wodzie
Ilość wody | ||||
1 ml | 10 ml | 250 ml | 1000 ml | |
Przykład 2 | O | O | O | O |
Przykład 3 | x | x | O | O |
Przykład 4 | x | O | O | O |
Przykład porównawczy 1 | x | x | x | O |
W tabeli symbol „x oznacza brak rozpuszczania związku 1, zaś symbol „O oznacza całkowite rozpuszczenie związku 1.
Badania wchłanialności po podaniu doustnym
Preparaty farmaceutyczne uzyskane w przykładach 2, 3 i 4 oraz w przykładzie porównawczym 1 podano doustnie niekarmionym samcom psów rasy bigiel z 20 ml wody.
Dożylnie pobierano próbki krwi po około 2,5 ml do heparynizowanego pojemnika po 15, 30 i 45 minutach oraz 1, 2, 4, 6 i 9 godzinach po podaniu. Krew poddawano wirowaniu i oddzielono osocze. Z surowicy oddzielano składnik aktywny za pomocą ekstrakcji na fazie stałej i jego stężenie mierzono za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Wynik przedstawiono na rysunku oznaczonym fig. 1. Dla przykładów 2, 3 i 4 uzyskano wyższe wyniki wchłanialności niż dla przykładu porównawczego 1.
W tabeli 4 przedstawiono parametry farmakokinetyczne uzyskane po podaniu doustnym preparatów farmaceutycznych według przykładów 2, 3, 4 i przykładu porównawczego 1, niekarmionym samcom psów rasy bigiel z 20 ml wody. Dla przykładów 2, 3 i 4 uzyskuje się wyższe wartości AUC i maksymalnego stężenia niż dla przykładu porównawczego 1, oraz polepszoną wchłanialność po podaniu doustnym.
T a b e l a 4
Parametry farmakokinetyczne dla każdego preparatu farmaceutycznego
Preparat | AUCO 0^» ^g.hr/ml) | Cmax ^g/ml) | Tmax (hr) |
Przykład 2 | 0,82 | 0,85 | 0,67 |
Przykład 3 | 0,83 | 0,52 | 1,08 |
Przykład 4 | 0,92 | 0,70 | 0,75 |
Przykład porównawczy 1 | 0,31 | 0,25 | 0,42 |
Wartości zestawione w tabeli są średnimi wartościami dla 3 pomiarów.
Zastosowanie przemysłowe
Roztwory farmaceutyczne wytwarza się za pomocą rozpuszczania pochodnej benzamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli w rozpuszczalnikach organicznych i/lub cieczach kwasowych, oraz preparaty farmaceutyczne wytwarza się za pomocą dodawania środków powierzchniowo czynnych, substancji kwasowych i/lub glikoli polietylenowych do pochodnych benzamidu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, tym samym uzyskując preparaty farmaceutyczne o wysokiej wchłanialności po podaniu doustnym, oraz płyny do iniekcji, które zawierają w wysokim stężeniu pochodne benzamidu lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, jako składniki aktywne, oraz które są użyteczne jako inhibitory dezacetylazy histonowej.
PL 201 274 B1
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Lek przeciwnowotworowy zawierający pochodną benzamidu o wzorze (1), znamienny tym, że zawiera pochodną benzamidu o wzorze (1):w którym A oznacza jakąkolwiek grupę przedstawioną wzorem (2):lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy składającej się z 1) mieszaniny glikolu polietylenowego i środka powierzchniowo czynnego wybranego z grupy składającej się z polisorbatu 80, laurylosiarczanu sodu i estru sacharozy i kwasu tłuszczowego, 2) chlorowodorku kwasu glutaminowego, oraz 3) węglanu propylenu.
- 2. Lek przeciwnowotworowy według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodna benzamidu stanowi związek o wzorze (3):
- 3. Lek przeciwnowotworowy według zastrz. 1, znamienny tym, że środkiem powierzchniowo czynnym jest laurylosiarczan sodu.
- 4. Lek przeciwnowotworowy według zastrz. 1, znamienny tym, że środkiem powierzchniowo czynnym jest polisorbat 80.PL 201 274 B1RysunekSTĘŻENIE ZWIĄZKU 1 W OSOCZU
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP24244499A JP2001081031A (ja) | 1999-08-30 | 1999-08-30 | 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤 |
PCT/EP2000/008421 WO2001016106A1 (en) | 1999-08-30 | 2000-08-29 | Benzamide formulation with histone deacetylase inhibitor activity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL353063A1 PL353063A1 (pl) | 2003-10-06 |
PL201274B1 true PL201274B1 (pl) | 2009-03-31 |
Family
ID=17089193
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL353063A PL201274B1 (pl) | 1999-08-30 | 2000-08-29 | Lek przeciwnowotworowy |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6638530B1 (pl) |
EP (1) | EP1208086B1 (pl) |
JP (2) | JP2001081031A (pl) |
KR (1) | KR100712640B1 (pl) |
CN (1) | CN1147472C (pl) |
AR (1) | AR025434A1 (pl) |
AT (1) | ATE318258T1 (pl) |
AU (1) | AU773617B2 (pl) |
BG (1) | BG65544B1 (pl) |
BR (1) | BR0013648A (pl) |
CA (1) | CA2382886C (pl) |
CZ (1) | CZ301737B6 (pl) |
DE (1) | DE60026144T2 (pl) |
DK (1) | DK1208086T3 (pl) |
EE (1) | EE05063B1 (pl) |
ES (1) | ES2259289T3 (pl) |
HK (1) | HK1046277B (pl) |
HR (1) | HRP20020182B1 (pl) |
HU (1) | HUP0203330A3 (pl) |
IL (2) | IL148357A0 (pl) |
MX (1) | MXPA02002090A (pl) |
NO (1) | NO322532B1 (pl) |
NZ (1) | NZ517520A (pl) |
PL (1) | PL201274B1 (pl) |
PT (1) | PT1208086E (pl) |
RU (1) | RU2260428C2 (pl) |
SI (1) | SI1208086T1 (pl) |
SK (1) | SK287252B6 (pl) |
TW (1) | TWI268778B (pl) |
UA (1) | UA72541C2 (pl) |
WO (1) | WO2001016106A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200201424B (pl) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8119159B2 (en) * | 1999-02-22 | 2012-02-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
US20070148228A1 (en) * | 1999-02-22 | 2007-06-28 | Merrion Research I Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
EP1374855A1 (en) * | 2001-03-30 | 2004-01-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicinal solutions |
CN101851173A (zh) | 2001-09-14 | 2010-10-06 | 梅特希尔基因公司 | 组蛋白脱乙酰化酶抑制剂 |
US6897220B2 (en) | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US7868204B2 (en) | 2001-09-14 | 2011-01-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
AU2006252047B2 (en) * | 2001-09-14 | 2010-02-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US6706686B2 (en) | 2001-09-27 | 2004-03-16 | The Regents Of The University Of Colorado | Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy |
US20040087657A1 (en) | 2001-10-16 | 2004-05-06 | Richon Victoria M. | Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain using histone deacetylase inhibitors |
AU2003211362A1 (en) * | 2002-02-21 | 2003-09-09 | Osaka Industrial Promotion Organization | N-hydroxycarboxamide derivative |
EP1487426B1 (en) | 2002-03-04 | 2012-08-22 | Sloan-kettering Institute For Cancer Research | Methods of inducing terminal differentiation |
US7148257B2 (en) | 2002-03-04 | 2006-12-12 | Merck Hdac Research, Llc | Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid |
US7456219B2 (en) | 2002-03-04 | 2008-11-25 | Merck Hdac Research, Llc | Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid |
DE60331297D1 (de) | 2002-03-07 | 2010-04-01 | Univ Delaware | Verfahren zur verstärkung der oligonucleotid-vermittelten nucleinsäuresequenzänderung unter verwendung von zusammensetzungen mit einem hydroxyharnstoff |
GB0209715D0 (en) * | 2002-04-27 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
DE10233412A1 (de) * | 2002-07-23 | 2004-02-12 | 4Sc Ag | Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren |
US7154002B1 (en) | 2002-10-08 | 2006-12-26 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
US7250514B1 (en) | 2002-10-21 | 2007-07-31 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
GB0226855D0 (en) * | 2002-11-18 | 2002-12-24 | Queen Mary & Westfield College | Histone deacetylase inhibitors |
US7244751B2 (en) * | 2003-02-14 | 2007-07-17 | Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. | Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity |
US7375228B2 (en) | 2003-03-17 | 2008-05-20 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
CN100455564C (zh) * | 2003-09-12 | 2009-01-28 | 深圳微芯生物科技有限责任公司 | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂的制备和应用 |
CN101445469B (zh) * | 2003-09-24 | 2013-02-13 | 梅特希尔基因公司 | 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 |
US7868205B2 (en) | 2003-09-24 | 2011-01-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
CA2552279C (en) * | 2003-12-02 | 2014-07-15 | The Ohio State University Research Foundation | Zn2+-chelating motif-tethered short -chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors |
EP1697538A1 (en) * | 2003-12-18 | 2006-09-06 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Method for identifying histone deacetylase inhibitors |
US7253204B2 (en) | 2004-03-26 | 2007-08-07 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
JP2008524246A (ja) | 2004-12-16 | 2008-07-10 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
US7604939B2 (en) * | 2005-03-01 | 2009-10-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods of identifying active BRM expression-promoting HDAC inhibitors |
US20100087328A1 (en) * | 2005-03-01 | 2010-04-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Brm expression and related diagnostics |
JP2008540574A (ja) | 2005-05-11 | 2008-11-20 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
TWI365068B (en) | 2005-05-20 | 2012-06-01 | Merck Sharp & Dohme | Formulations of suberoylanilide hydroxamic acid and methods for producing same |
CN101263121A (zh) | 2005-07-14 | 2008-09-10 | 塔克达圣地亚哥公司 | 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 |
WO2007017728A2 (en) * | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Orchid Research Laboratories Limited | Novel heterocyclic compounds |
KR101191322B1 (ko) * | 2006-04-07 | 2012-10-16 | 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 | 증진제를 함유하는 고형 경구용 투여 제형 |
AU2007234843B2 (en) | 2006-04-07 | 2013-07-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
JP2009539862A (ja) * | 2006-06-09 | 2009-11-19 | メリオン リサーチ Iii リミテッド | 強化剤を含む固体経口投与剤形 |
US20100056522A1 (en) | 2007-03-28 | 2010-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Intraocular pressure-lowering agent comprising compound having histone deacetylase inhibitor effect as active ingredient |
US20110044952A1 (en) * | 2007-11-27 | 2011-02-24 | Ottawa Health Research Institute | Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors |
WO2009126662A1 (en) * | 2008-04-08 | 2009-10-15 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Administration of an inhibitor of hdac, an inhibitor of her-2, and a selective estrogen receptor modulator |
TW200950799A (en) * | 2008-05-07 | 2009-12-16 | Merrion Res Iii Ltd | Compositions of GnRH related compounds and processes of preparation |
EP2285376A4 (en) * | 2008-05-16 | 2011-07-20 | Chipscreen Biosciences Ltd | 6-AMINONICOTINAMIDE DERIVATIVES FORMING POWERFUL AND SELECTIVE HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS |
US8623853B2 (en) | 2008-07-23 | 2014-01-07 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Treatment of cancers characterized by chromosomal rearrangement of the NUT gene |
US20100215743A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Leonard Thomas W | Composition and drug delivery of bisphosphonates |
US9089484B2 (en) | 2010-03-26 | 2015-07-28 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration |
JP2014501784A (ja) | 2011-01-07 | 2014-01-23 | メリオン・リサーチ・Iii・リミテッド | 経口投与用の鉄の医薬組成物 |
CN103172540B (zh) * | 2013-03-18 | 2015-07-01 | 潍坊博创国际生物医药研究院 | 苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用 |
EP3470536A1 (en) | 2013-10-01 | 2019-04-17 | The J. David Gladstone Institutes | Compositions, systems and methods for gene expression noise drug screening and uses thereof |
JP7211704B2 (ja) | 2015-01-29 | 2023-01-24 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | Glp-1アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤 |
LT3613745T (lt) | 2015-07-02 | 2021-10-11 | Acerta Pharma B.V. | (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-n-(piridin-2-il)benzamido kietosios formos ir vaistinės formos |
TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
MX2019000342A (es) * | 2016-07-08 | 2019-09-04 | Ranedis Pharmaceuticals Llc | Composiciones y metodos para tratar y/o prevenir enfermedades de almacenamiento lisosomal y otras enfermedades metabolicas monogeneticas. |
WO2018222572A1 (en) * | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Warner Babcock Institute For Green Chemistry, Llc | Non-covalent derivatives and methods of treatment |
WO2018226939A1 (en) * | 2017-06-07 | 2018-12-13 | Ranedis Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods of treating and/or preventing cancer |
CN114126590B (zh) | 2019-04-25 | 2024-01-05 | 富士制药工业股份有限公司 | 医药制剂及其制造方法 |
CN112294810B (zh) * | 2019-07-29 | 2024-03-01 | 深圳微芯生物科技股份有限公司 | 含有西达本胺和表面活性剂的药物组合物 |
KR20230098175A (ko) | 2020-10-28 | 2023-07-03 | 가부시키가이샤 키노파마 | 바이러스성 질 주변부 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0956865B2 (en) * | 1996-08-12 | 2010-08-18 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | MEDICINES COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR |
US6174905B1 (en) * | 1996-09-30 | 2001-01-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Cell differentiation inducer |
JP3354090B2 (ja) * | 1996-09-30 | 2002-12-09 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 分化誘導剤 |
JP4405602B2 (ja) * | 1998-04-16 | 2010-01-27 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 |
JP2000256194A (ja) * | 1999-01-06 | 2000-09-19 | Mitsui Chemicals Inc | 核内レセプタ作動薬およびその効果増強剤 |
JP2001064177A (ja) * | 1999-08-16 | 2001-03-13 | Schering Ag | ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤 |
-
1999
- 1999-08-30 JP JP24244499A patent/JP2001081031A/ja active Pending
-
2000
- 2000-08-29 HU HU0203330A patent/HUP0203330A3/hu unknown
- 2000-08-29 AT AT00956496T patent/ATE318258T1/de active
- 2000-08-29 SK SK261-2002A patent/SK287252B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 UA UA2002032271A patent/UA72541C2/uk unknown
- 2000-08-29 EE EEP200200097A patent/EE05063B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 MX MXPA02002090A patent/MXPA02002090A/es active IP Right Grant
- 2000-08-29 EP EP00956496A patent/EP1208086B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-29 RU RU2002107992/15A patent/RU2260428C2/ru active IP Right Revival
- 2000-08-29 US US10/069,582 patent/US6638530B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-29 BR BR0013648-4A patent/BR0013648A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-29 SI SI200030851T patent/SI1208086T1/sl unknown
- 2000-08-29 CN CNB008122849A patent/CN1147472C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-29 AR ARP000104493A patent/AR025434A1/es unknown
- 2000-08-29 KR KR1020027002163A patent/KR100712640B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 PT PT00956496T patent/PT1208086E/pt unknown
- 2000-08-29 DK DK00956496T patent/DK1208086T3/da active
- 2000-08-29 AU AU68416/00A patent/AU773617B2/en not_active Ceased
- 2000-08-29 JP JP2001519675A patent/JP2003508386A/ja not_active Withdrawn
- 2000-08-29 DE DE60026144T patent/DE60026144T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-29 CA CA002382886A patent/CA2382886C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-29 PL PL353063A patent/PL201274B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 CZ CZ20020724A patent/CZ301737B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 NZ NZ517520A patent/NZ517520A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 TW TW089117485A patent/TWI268778B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 ES ES00956496T patent/ES2259289T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-29 WO PCT/EP2000/008421 patent/WO2001016106A1/en active IP Right Grant
- 2000-08-29 IL IL14835700A patent/IL148357A0/xx active IP Right Grant
-
2002
- 2002-02-20 ZA ZA200201424A patent/ZA200201424B/en unknown
- 2002-02-25 IL IL148357A patent/IL148357A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-26 BG BG106439A patent/BG65544B1/bg unknown
- 2002-02-27 HR HR20020182A patent/HRP20020182B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-27 NO NO20020952A patent/NO322532B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-22 HK HK02107642.5A patent/HK1046277B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL201274B1 (pl) | Lek przeciwnowotworowy | |
EP2068839B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt | |
JP5794650B2 (ja) | 難溶性薬物の溶解性改善製剤 | |
KR101047042B1 (ko) | 생체이용율을 향상시킨 경구용 제제 | |
AU2006295440A1 (en) | Capsule formulation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients | |
EP2964197B1 (en) | Solid compositions comprising a glucokinase activator and methods of making and using the same | |
KR101237646B1 (ko) | 생체이용률이 개선된 셀레콕시브 함유 고체 분산체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법 | |
WO2018153925A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions comprising macitentan | |
JPH04360833A (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤 | |
PL201388B1 (pl) | Preparaty farmaceutyczne w postaci stałej lub ciekłej zawierające pochodną benzamidu jako substancję czynną | |
KR102301743B1 (ko) | 에피나코나졸 경구용 조성물 | |
KR20240013126A (ko) | 질환의 치료를 위한 소마토스타틴 조절제의 용도 | |
US11285152B2 (en) | Stable oral pharmaceutical composition of imatinib | |
US20060089387A1 (en) | Stabilized pharmaceutical composition comprising antidiabetic agent | |
ES2672986T3 (es) | Composiciones farmacéuticas que contienen dexketoprofeno y tramadol | |
CN117396202A (zh) | 给药方案 | |
HU191851B (en) | Process for producing of diurethical blood-pressure decreasing combinated medical preparates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110829 |