PL201274B1 - Lek przeciwnowotworowy - Google Patents

Lek przeciwnowotworowy

Info

Publication number
PL201274B1
PL201274B1 PL353063A PL35306300A PL201274B1 PL 201274 B1 PL201274 B1 PL 201274B1 PL 353063 A PL353063 A PL 353063A PL 35306300 A PL35306300 A PL 35306300A PL 201274 B1 PL201274 B1 PL 201274B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
pharmaceutically acceptable
benzamide
polyethylene glycol
surfactant
Prior art date
Application number
PL353063A
Other languages
English (en)
Other versions
PL353063A1 (pl
Inventor
Masahiko Ishibashi
Masahiro Sakabe
Ikuo Sakai
Tsuneji Suzuki
Tomoyuki Ando
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of PL353063A1 publication Critical patent/PL353063A1/pl
Publication of PL201274B1 publication Critical patent/PL201274B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest lek przeciwnowotworowy o zwi ekszonej rozpuszczalno sci zawiera- j acy, jako sk ladnik aktywny, pochodn a benzamidu o wzorze (1) lub jej farmaceutycznie dopuszczaln a sól, w wysokim stezeniu, u zyteczn a jako inhibitor dezacetylazy histonowej oraz jedn a lub wi ecej ni z jedn a substancj e wybran a z grupy sk ladaj acej si e z 1) mieszaniny glikolu polietylenowego i srodka powierzchniowo czynnego wybranego z grupy sk ladaj acej si e z polisorbatu 80, laurylo-siarczanu sodu i estru sacharozy i kwasu t luszczowego, 2) chlorowodorku kwasu glutaminowego oraz 3) w eglanu propylenu. Lek charakteryzuje si e polepszon a wch lanialno sci a po podaniu doustnym, przy czym mo z- na go stosowa c równie z drog a iniekcji. Roztwór farmaceutyczny wytwarza si e za pomoc a rozpuszcze- nia pochodnej benzamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli w rozpuszczalniku organicznym i/lub cieczy kwasowej, a preparat farmaceutyczny wytwarza si e za pomoc a dodania srodka po- wierzchniowo czynnego, substancji kwasowej i/lub glikolu polietylenowego. PL PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 353063 (11) 201274 (13) B1
'Χΐχ (22) Data zgłoszenia: 29.08.2000 (51) Int.Cl. A61K 31/4406 (2006.01)
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 29.08.2000, PCT/EP00/08421 A61P 35/00 (2006.01)
Urząd Patentowy (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
Rzeczypospolitej Polskiej 08.03.2001, WO01/16106 PCT Gazette nr 10/01
(54) Lek przeciwnowotworowy
(73) Uprawniony z patentu: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT,Berlin,DE
(30) Pierwszeństwo:
30.08.1999,JP,11/242444 (72) Twórca(y) wynalazku: Masahiko Ishibashi,Chiba,JP Masahiro Sakabe,Chiba,JP
(43) Zgłoszenie ogłoszono: Ikuo Sakai,Chiba,JP
06.10.2003 BUP 20/03 Tsuneji Suzuki,Chiba,JP Tomoyuki Ando,Chiba,JP
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.03.2009 WUP 03/09 (74) Pełnomocnik: Pietruszyńska-Dajewska Elżbieta, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
(57) Przedmiotem wynalazku jest lek przeciwnowotworowy o zwiększonej ro zpuszczalności zawierający, jako składnik aktywny, pochodną benzamidu o wzorze (1) lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, w wysokim stężeniu, użyteczną jako inhibitor dezacetylazy histonowej oraz jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy składającej się z 1) mieszaniny glikolu polietylenowego i środka powierzchniowo czynnego wybranego z grupy składającej się z polisorbatu 80, laurylo-siarczanu sodu i estru sacharozy i kwasu tłuszczowego, 2) chlorowodorku kwasu glutaminowego oraz 3) węglanu propylenu. Lek charakteryzuje się polepszoną wchłanialnością po podaniu doustnym, przy czym można go stosować również drogą iniekcji. Roztwór farmaceutyczny wytwarza się za pomocą rozpuszczenia pochodnej benzamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli w rozpuszczalniku organicznym i/lub cieczy kwasowej, a preparat farmaceutyczny wytwarza się za pomocą dodania środka powierzchniowo czynnego, substancji kwasowej i/lub glikolu polietylenowego.
PL 201 274 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest lek przeciwnowotworowy o zwiększonej rozpuszczalności zawierający pochodną benzamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól. W szczególności przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający składnik aktywny w wysokim stężeniu, charakteryzujący się polepszoną wchłanialnością, który można stosować również drogą iniekcyjną.
Pochodne benzamidu i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują zdolność hamowania działania dezacetylazy histonowej i są użyteczne jako leki i/lub środki polepszające stan chorego w chorobach związanych z nadmiernym wzrostem komórek, jako środki wzmacniające działanie w terapii genowej i jako immunosupresanty. Szczególnie silne dział anie wykazują one jako ś rodki przeciwnowotworowe i są skuteczne w przypadkach nowotworów tkanki krwiotwórczej i guzów stałych (japoński niebadany opis patentowy HEI numer 10-152462).
Pochodne benzamidu do zastosowania według niniejszego wynalazku wykazują bardzo zadowalającą wchłanialność po podaniu doustnym myszom i szczurom, jednak w pewnych przypadkach wykazują niską wchłanialność po podaniu psom. Pewne przypadki niskiej wchłanialności po podaniu doustnym stwierdzono również wówczas, gdy stosowano je w preparatach wytwarzanych przy użyciu typowych dodatków, takich jak laktoza, skrobia kukurydziana, karboksymetyloceluloza, jasny bezwodny kwas krzemowy, glinometakrzemian magnezu, stearynian magnezu i tlenek tytanu. Ponadto występowała trudność z uzyskaniem stałego stężenia we krwi po podaniu tylko preparatu do podawania doustnie zawierającego jako składnik aktywny pochodną benzamidu lub jej sól.
Rozważano również możliwość stosowania roztworu buforu fosforanowego i tym podobnych, w celu rozpuszczenia pochodnych benzamidowych lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli w wodzie, w celu uzyskania ciekłych leków lub roztworów do iniekcji lecz ich niska rozpuszczalność czyni niemożliwym otrzymanie preparatu o odpowiednim stężeniu.
Dlatego, roztwory iniekcyjne zawierające jako składniki aktywne pochodne benzamidu lub ich sole muszą zajmować bardzo duże objętości ze względu na słabą rozpuszczalność składników aktywnych, tym samym trudnym jest stosowanie ich jako leków.
Publikacja Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1999), 96 (8), 4592-4597 XP 002158228 ujawnia zastosowanie syntetycznej pochodnej benzamidu, MS-27-275, inhibitora enzymu deacetylazy histonowej (HDA) do leczenia nowotworów ludzkich ze względu na jej aktywność przeciwnowotworową. W szczególnoś ci, MS-27-275 wytwarzano poprzez „rozpuszczanie za pomocą 0,05 N HCl, 0,1% Tween 80 i 5-fluorouracylu ... i rozcieńczenie roztworem soli fizjologicznej, po czym podawano doustnie nagim myszom.
Zgodnie z tą publikacją pochodną benzamidu należy podawać w połączeniu z 0,05 N HCl, 0,1% Tween 80 i roztworem soli fizjologicznej.
W celu rozwią zania problemów opisanych powyżej twórcy niniejszego wynalazku przeprowadzili dokładne badania nad wpływem różnych dodatków na pochodne benzamidu i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, pod kątem poprawienia ich rozpuszczalności i wchłanialności, w wyniku czego dokonali niniejszego wynalazku, który pozwala na osiągnięcie założonych celów przy użyciu dodatków pewnego typu.
Zatem, twórcy niniejszego wynalazku opracowali preparat farmaceutyczny zawierający pochodną benzamidu oraz jedną albo więcej niż jedną substancję wybraną z grupy składającej się z (1) mieszaniny glikolu polietylenowego i środka powierzchniowo czynnego, (2) soli aminokwasu i kwasu mineralnego i (3) węglanu propylenu.
W przeciwieństwie do rozwiązania ujawnionego w w/w publikacji, zgodnie z zastrze ż onym wynalazkiem, pochodną benzamidu podaje się w połączeniu z jedną albo więcej niż jedną substancją wybraną z grupy składającej się z (1) mieszaniny glikolu polietylenowego i środka powierzchniowo czynnego wybranego z grupy składającej się z polisorbatu 80, laurylosiarczanu sodu i estru sacharozy i kwasu tł uszczowego, (2) chlorowodorku kwasu glutaminowego i (3) wę glanu propylenu.
Przedmiotem wynalazku jest lek przeciwnowotworowy zawierający pochodną benzamidu o wzorze (1), charakteryzujący się tym, że zawiera pochodną benzamidu o wzorze (1):
PL 201 274 B1
w którym A oznacza jak ą kolwiek grupę przedstawioną wzorem (2):
lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy skł adają cej się z 1) mieszaniny glikolu polietylenowego i ś rodka powierzchniowo czynnego wybranego z grupy składającej się z polisorbatu 80, laurylosiarczanu sodu i estru sacharozy i kwasu tłuszczowego, 2) chlorowodorku kwasu glutaminowego, oraz 3) węglanu propylenu.
Korzystnie pochodna benzamidu stanowi związek o wzorze (3):
Korzystnie środkiem powierzchniowo czynnym jest laurylo-siarczan sodu.
Korzystnie środkiem powierzchniowo czynnym jest polisorbat 80.
Preparaty według wynalazku zawierające pochodne benzamidu i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują zwiększoną rozpuszczalność i polepszoną wchłanialność po podaniu doustnym, są użyteczne jako inhibitory dezacetylazy histonowej możliwe do podawania iniekcyjnego, zawierające składnik aktywny w wysokim stężeniu.
Krótki opis rysunków
Fig. 1 przedstawia seryjne zmiany stężenia w surowicy krwi po podaniu doustnie preparatów uzyskanych według przykładów 2 do 4 i przykładu porównawczego 1, niekarmionym samcom psów rasy bigiel wraz z 20 ml wody.
Poniżej niniejszy wynalazek przedstawia się bardziej szczegółowo. Preparaty zwykle wytwarza się przez dodanie jednego lub więcej dodatków do składnika aktywnego.
Składnikami aktywnymi dla preparatu są składniki aktywne według niniejszego wynalazku przedstawione wzorem (1), które zestawia się w tabeli 1 i są to związki wytwarzane sposobem opisanym, na przykład w japońskim niebadanym opisie patentowym HEI numer 10-152462.
PL 201 274 B1
Związek 1
Związek 2
Związek 3
Środki powierzchniowo czynne do zastosowania zgodnie z wynalazkiem obejmują anionowe środki powierzchniowo czynne, kationowe środki powierzchniowo czynne, niejonowe środki powierzchniowo czynne, amfoteryczne środki powierzchniowo czynne i tym podobne bez szczególnych ograniczeń; zalecane są: laurylosiarczan sodu, polisorbat 80, ester sacharozy i kwasu tłuszczowego, same lub w kombinacji.
Substancje kwasowe do zastosowania zgodnie z wynalazkiem obejmują kwasy mineralne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy; kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, kwas mlekowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas dl-jabłkowy, kwas stearynowy i kwas adypinowy; kwasy sulfonowe, takie jak aminoetylosulfonowy; kwasowe polisacharydy, takie jak kwas alginowy; kwasowe aminokwasy, takie jak kwas glutaminowy i kwas asparginowy; oraz sole aminokwasu z kwasem mineralnym, takie jak chlorowodorek glicyny, chlorowodorek kwasu asparaginowego i chlorowodorek kwasu glutaminowego.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem można zastosować jedną lub wiele substancji kwasowych.
Takie substancje kwasowe można formować ze składnikiem aktywnym oraz łącznie ze środkiem powierzchniowo czynnym, rozpuszczalnikiem organicznym, glikolem polietylenowym i/lub tym podobnymi lecz można również stosować jako roztwór w wodzie.
Rozpuszczalniki organiczne, które można stosować zgodnie z niniejszym wynalazkiem obejmują metanol, etanol, glikol propylenowy, glicerynę, dimetyloformamid i węglan propylenowy, przy czym można stosować jeden lub więcej niż jeden z nich, ewentualnie w postaci roztworu w wodzie.
Glikol polietylenowy stosowany zgodnie z wynalazkiem nie jest szczególnie ograniczany w odniesieniu do jego masy cząsteczkowej, lecz korzystnie jego masa cząsteczkowa waha się w zakresie od 200 do 20 000 i bardziej korzystnie w zakresie 200 do 600. Jeden lub więcej niż jeden typ tych glikoli można wybierać do zastosowania, ewentualnie w postaci roztworu w wodzie.
Płyn do kapsułkowania w kapsułkach miękkich, płyn do kapsułkowania w kapsułkach twardych i tym podobne, zgodnie z zastosowaniem wedł ug niniejszego wynalazku moż na wytwarzać za pomocą rozpuszczenia odpowiedniej ilości pochodnej benzamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli,
PL 201 274 B1
i) w cieczy zawierającej jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalniki organiczne, glikole polietylenowe i środki powierzchniowo czynne;
ii) w cieczy zawierającej wodę i jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalniki organiczne, glikole polietylenowe i środki powierzchniowo czynne;
iii) w cieczy zawierającej jedną lub więcej niż jedną substancję kwasową, wodę i jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalniki organiczne, glikole polietylenowe i środki powierzchniowo czynne; lub iv) w cieczy zawierającej jedną lub więcej niż jedną substancję kwasową i wodę, i wykonywania kapsułek miękkich zamykających płyn, kapsułek twardych zamykających płyn i tym podobnych znanych w tej dziedzinie.
Rozpuszczalnik organiczny, który można zastosować do wytwarzania kapsułek miękkich, kapsułek twardych i tym podobnych obejmuje metanol, etanol, glikol propylenowy, glicerynę, dimetyloformamid i węglan propylenowy; glikol polietylenowy, który można zastosować do wytwarzania kapsułek miękkich, kapsułek twardych i tym podobnych obejmuje glikole polietylenowe o masie cząsteczkowej od 200 do 600; środek powierzchniowo czynny, który można zastosować do wytwarzania kapsułek miękkich, kapsułek twardych i tym podobnych jest polisorbinianem 80; substancje kwasowe, które można zastosować do wytwarzania kapsułek miękkich, kapsułek twardych i tym podobnych obejmują kwasy mineralne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy; kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, kwas mlekowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas dl-jabłkowy, kwas stearynowy i kwas adypinowy; kwasy sulfonowe, takie jak kwas aminoetylosulfonowy; kwasowe polisacharydy, takie jak kwas alginowy; kwasowe aminokwasy, takie jak kwas glutaminowy i kwas asparaginowy; oraz sole aminokwasu z kwasem mineralnym, takie jak chlorowodorek glicyny, chlorowodorek kwasu asparaginowego i chlorowodorek kwasu glutaminowego.
Zgodnie z wynalazkiem, stałe preparaty, takie jak proszek, granulki, tabletki, pigułki i kapsułki można wytwarzać za pomocą dodawania do składnika aktywnego jednej lub więcej niż jednej substancji wybranej z grupy obejmującej środki powierzchniowo czynne, takie jak laurylosiarczan sodu i ester sacharozy z kwasem tł uszczowym; glikol polietylenowy, taki jak glikol polietylenowy 4000 i glikol polietylenowy 6000; substancje kwasowe obejmujące kwasy mineralne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy; kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, kwas mlekowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas dl-jabłkowy, kwas stearynowy i kwas adypinowy; kwasy sulfonowe, takie jak kwas aminoetylosulfonowy; kwasowe polisacharydy, takie jak kwas alginowy; kwasowe aminokwasy, takie jak kwas glutaminowy i kwas asparaginowy; oraz sole aminokwasu z kwasem mineralnym, takie jak chlorowodorek glicyny, chlorowodorek kwasu asparaginowego i chlorowodorek kwasu glutaminowego, oraz ponadto zaróbkę, środek wiążący, czynnik ułatwiający rozpad, środek poślizgowy, środek powlekający i tym podobne lub za pomocą podobnego wytwarzania zgodnie z konwencjonalnym sposobem znanym specjalistom w tej dziedzinie.
Zarobki do zastosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem obejmują D-mannitol, laktozę, sacharozę, skrobię kukurydzianą, krystaliczną celulozę i tym podobne. Środki wiążące stosowane zgodnie z niniejszym wynalazkiem obejmują hydroksypropylocelulozę, poliwinylopirolidon, żelatynę, glicerynę, wodę i tym podobne.
Środki ułatwiające rozpad do zastosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem obejmują karmelozę, karmelozę wapniową, sól sodową karboksymetylocelulozy, niskopodstawioną hydroksypropylocelulozę, skrobię częściowo wstępnie żelatynizowaną i tym podobne.
Środki poślizgowe do zastosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem obejmują stearynian magnezu, stearynian wapnia i tym podobne.
Środki powlekające do zastosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem obejmują hydroksypropylometylocelulozę, kopolimery kwasu metakrylowego, ftalan hydroksypropylometylocelulozy i tym podobne.
Tabletki, jeśli to konieczne, mogą być tabletkami, które są dookoła powleczone ogólnymi powłoczkami, takimi jak tabletki powleczone cukrem, tabletki zakapsułkowane w żelatynie, tabletki powleczone powłoczką do rozpuszczania w jelitach lub tabletki powleczone błonką. Ponadto tabletki mogą być dwuwarstwowe lub wielowarstwowe, które posiadają oddzielne warstwy ze składnikiem aktywnym, substancją kwasową, środkiem powierzchniowo czynnym i tym podobnymi.
PL 201 274 B1
Płyn do iniekcji zgodnie z niniejszym wynalazkiem można wytwarzać za pomocą rozpuszczenia odpowiedniej ilości pochodnej benzamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli,
i) w cieczy zawierającej jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalniki organiczne, glikole polietylenowe i środki powierzchniowo czynne;
ii) w cieczy zawierającej wodę i jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalniki organiczne, glikole polietylenowe i środki powierzchniowo czynne;
iii) w cieczy zawierającej jedną lub więcej niż jedną substancję kwasową, wodę i jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalniki organiczne, glikole polietylenowe i środki powierzchniowo czynne; lub iv) w cieczy zawierającej jedną lub więcej niż jedną substancję kwasową i wodę, i wykonywania płynu do iniekcji sposobem znanym dla specjalistów w tej dziedzinie. Rozpuszczalnik organiczny, który można zastosować do wytwarzania płynu do iniekcji obejmuje metanol, etanol, glikol propylenowy, glicerynę, dimetyloformamid i węglan propylenowy; glikol polietylenowy, który można zastosować do wytwarzania płynu do iniekcji obejmuje glikole polietylenowe o masie cząsteczkowej od 200 do 600; środek powierzchniowo czynny, który moż na zastosować do wytwarzania płynu do iniekcji obejmuje polisorbat 80; oraz substancje kwasowe, które można zastosować do wytwarzania płynu do iniekcji obejmują kwasy mineralne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy; kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, kwas mlekowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas dl-jabłkowy, kwas stearynowy i kwas adypinowy; kwasy sulfonowe, takie jak kwas aminoetylosulfonowy; kwasowe polisacharydy, takie jak kwas alginowy; kwasowe aminokwasy, takie jak kwas glutaminowy i kwas asparaginowy; oraz sole aminokwasu z kwasem mineralnym, takie jak chlorowodorek glicyny, chlorowodorek kwasu asparaginowego i chlorowodorek kwasu glutaminowego.
Sposobem alternatywnym, po rozpuszczeniu w wodzie jednej lub więcej niż jednej substancji wybranej z grupy obejmującej te substancje kwasowe, można rozpuszczać odpowiednią ilość pochodnej benzamidu lub jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji, w celu uzyskania płynu do iniekcji sposobem znanym dla specjalistów. W tym przypadku, środek powierzchniowo czynny, taki jak laurylosiarczan sodu i/lub ester sacharozy i kwasu tłuszczowego i/lub glikol polietylenowy, taki jak glikol polietylenowy 4000 i/lub glikol polietylenowy 6000 można stosować łącznie z nimi, w celu poprawienia rozpuszczalności pochodnej benzamidu.
Nie stosuje się szczególnych ograniczeń co do sposobu podawania preparatu farmaceutycznego według wynalazku i można go podawać sposobem odpowiednim dla wytwarzanej postaci, wieku, płci i stanu choroby pacjenta oraz innych czynników. Na przykład, tabletki, pigułki, leki ciekłe, syropy, zawiesiny, emulsje, granulki i kapsułki można podawać doustnie, podczas gdy płyny do iniekcji podaje się dożylnie, zarówno same jak i w mieszaninie z konwencjonalnymi ciekłymi roztworami zawierającymi glikozę, aminokwasy i tym podobne; jeśli jest to konieczne to podaje się je domięśniowo, podskórnie lub dootrzewnowo.
Dawka tych preparatów farmaceutycznych według niniejszego wynalazku może być odpowiednio dobrana w zależności od sposobu podawania, wieku, płci, stanu zdrowia pacjenta oraz innych czynników; przy czym dawka najbardziej aktywnych składników może wahać się od około 0,0001 do 100 mg na dzień na kilogram masy ciała. Ilość aktywnego składnika na dawkę jednostkową korzystnie waha się w zakresie od około 0,001 do 1000 mg.
P r z y k ł a d y
Poniżej niniejszy wynalazek bardziej szczegółowo przedstawiono w przykładach i w przykładzie porównawczym.
P r z y k ł a d 1
Po dokładnym zmieszaniu 100 mg związku 1 z 10 ml każdej z następujących substancji: 0,05 normalny kwas solny, metanol, etanol, węglan propylenowy, polisorbat 80, glikol polietylenowy 400, glikol polietylenowy 300, gliceryna, dimetyloacetamid lub glikol propylenowy, w temperaturze pokojowej i rozdzieleniu każdej z mieszanin za pomocą wirowania, uzyskuje się supernatant, który stosuje się jako roztwór farmaceutyczny. Porównawcze próbki kontrolne uzyskuje się również za pomocą rozpuszczenia 100 mg związku 1 w 10 ml każdego z następujących rozpuszczalników: woda oczyszczona, roztwór buforowy z octanu sodu o pH 4,0 lub roztwór buforowy z fosforanu sodu o pH 6,8 w temperaturze pokojowej i oddzielenia supernatanta za pomocą wirowania. W tabeli 2 przedstawiono wyniki pomiaru stężenia związku 1 w każdej próbce za pomocą HPLC. Wszystkie
PL 201 274 B1 próbki według wynalazku zawierały rozpuszczony związek 1 o stężeniu 5 mg/ml lub większym, co stanowi wartość dostateczną dla iniekcji. Z drugiej strony, wszystkie porównawcze próbki kontrolne zawierały rozpuszczony związek 1 tylko o stężeniu 0,2 mg/ml lub mniejszym, i tym samym nie gwarantowały stężenia niezbędnego dla iniekcji.
T a b e l a 2
Porównanie rozpuszczalności związku 1 w rozpuszczalniku
Rozpuszczalnik Stężenie związku 1 (mg/ml)
Porównawcze próbki kontrolne Woda 0,04
Bufor z octanu sodu, pH 4,0 Bufor fosforanowy, pH 6,8 0,20 0,04
0,05 N roztwór kwasu solnego 14,00
metanol 9,90
etanol 5,40
Próbki węglan propylenowy 17,50
według wynalazku polisorbat 80 29,90
glikol polietylenowy 400 77,70
glikol polietylenowy 300 69,10
gliceryna 10,00
dimetyloacetamid >100,00
glikol propylenowy 54,60
P r z y k ł a d 2
Zmieszano razem 10,13 g glikolu polietylenowego 400 i 1,08 g polisorbatu 80 i 200 mg związku 1, rozpuszczono całkowicie za pomocą ultradźwięków w czasie 30 minut z okazjonalnym mieszaniem. W celu uzyskania preparatu farmaceutycznego, przed podaniem uzyskanym roztworem napełniono twarde kapsułki żelatynowe tak, by uzyskać dawkę 1,5 mg/kg masy ciała psa.
P r z y k ł a d 3
200 mg związku 1, 700 mg glikolu polietylenowego 4000, 800 mg glikolu polietylenowego 6000, 600 mg laurylosiarczanu sodu i 1200 mg estru sacharozy z kwasem tłuszczowym odważono, wymieszano w moździerzu agatowym i mieszaninę rozdrabniano za pomocą tłuczka. W celu uzyskania preparatu farmaceutycznego, przed podaniem wymieszanym proszkiem napełniono twarde kapsułki żelatynowe tak, aby uzyskać dawkę 1,5 mg/kg masy ciała psa.
P r z y k ł a d 4
200 mg związku 1, 1350 mg chlorowodorku kwasu glutaminowego i 1950 mg D-mannitolu odważono, wymieszano w moździerzu agatowym i mieszaninę rozdrobniono za pomocą tłuczka. W celu uzyskania preparatu farmaceutycznego, przed podaniem wymieszanym proszkiem napełniono twarde kapsułki żelatynowe tak, aby uzyskać dawkę 1,5 mg/kg masy ciała psa.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1
200 mg związku 1 i 1000 mg D-mannitolu odważono, wymieszano w moździerzu agatowym i mieszaninę rozdrobniono za pomocą tł uczka. W celu uzyskania preparatu farmaceutycznego, przed podaniem wymieszanym proszkiem napełniono twarde kapsułki żelatynowe tak, aby uzyskać dawkę 1,5 mg/kg masy ciała psa.
P r z y k ł a d 5
Badania rozpuszczalności w wodzie
Zawartość każdego z preparatów farmaceutycznych uzyskanych w przykładzie 2, 3, 4 i w przykładzie porównawczym 1 zmieszano z wodą i badano jej rozpuszczalność za pomocą pomiaru stężenia związku 1 metodą HPLC lub obserwacji klarowności i barwy supernatantu. W tabeli 3 przedstawiono wynik badania rozpuszczalności w oparciu o pomiar stężenia związku 1 metodą HPLC lub za pomocą obserwacji klarowności i barwy każdego supernatantu, uzyskanego po tym jak zawartość każdego z preparatów uzyskanych w przykładach 2, 3, 4 i w przykładzie porównawczym 1 (ilość związku 1 wynosiła 20 mg) miesza się z 1 do 1000 ml wody. W wyniku mieszania z wodą preparatu według przykładu 2 nie znaleziono osadu związku 1 w jakiejkolwiek proporcji. W wyniku mieszania preparatu według przykładu 3 i według przykładu 4 rozpuszczalność była wyższa około 4 razy do około 100 razy w odniesieniu do przykładu porównawczego 1.
PL 201 274 B1
T a b e l a 3
Rozpuszczalność każdego preparatu farmaceutycznego w wodzie
Ilość wody
1 ml 10 ml 250 ml 1000 ml
Przykład 2 O O O O
Przykład 3 x x O O
Przykład 4 x O O O
Przykład porównawczy 1 x x x O
W tabeli symbol „x oznacza brak rozpuszczania związku 1, zaś symbol „O oznacza całkowite rozpuszczenie związku 1.
Badania wchłanialności po podaniu doustnym
Preparaty farmaceutyczne uzyskane w przykładach 2, 3 i 4 oraz w przykładzie porównawczym 1 podano doustnie niekarmionym samcom psów rasy bigiel z 20 ml wody.
Dożylnie pobierano próbki krwi po około 2,5 ml do heparynizowanego pojemnika po 15, 30 i 45 minutach oraz 1, 2, 4, 6 i 9 godzinach po podaniu. Krew poddawano wirowaniu i oddzielono osocze. Z surowicy oddzielano składnik aktywny za pomocą ekstrakcji na fazie stałej i jego stężenie mierzono za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Wynik przedstawiono na rysunku oznaczonym fig. 1. Dla przykładów 2, 3 i 4 uzyskano wyższe wyniki wchłanialności niż dla przykładu porównawczego 1.
W tabeli 4 przedstawiono parametry farmakokinetyczne uzyskane po podaniu doustnym preparatów farmaceutycznych według przykładów 2, 3, 4 i przykładu porównawczego 1, niekarmionym samcom psów rasy bigiel z 20 ml wody. Dla przykładów 2, 3 i 4 uzyskuje się wyższe wartości AUC i maksymalnego stężenia niż dla przykładu porównawczego 1, oraz polepszoną wchłanialność po podaniu doustnym.
T a b e l a 4
Parametry farmakokinetyczne dla każdego preparatu farmaceutycznego
Preparat AUCO 0^» ^g.hr/ml) Cmax ^g/ml) Tmax (hr)
Przykład 2 0,82 0,85 0,67
Przykład 3 0,83 0,52 1,08
Przykład 4 0,92 0,70 0,75
Przykład porównawczy 1 0,31 0,25 0,42
Wartości zestawione w tabeli są średnimi wartościami dla 3 pomiarów.
Zastosowanie przemysłowe
Roztwory farmaceutyczne wytwarza się za pomocą rozpuszczania pochodnej benzamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli w rozpuszczalnikach organicznych i/lub cieczach kwasowych, oraz preparaty farmaceutyczne wytwarza się za pomocą dodawania środków powierzchniowo czynnych, substancji kwasowych i/lub glikoli polietylenowych do pochodnych benzamidu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, tym samym uzyskując preparaty farmaceutyczne o wysokiej wchłanialności po podaniu doustnym, oraz płyny do iniekcji, które zawierają w wysokim stężeniu pochodne benzamidu lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, jako składniki aktywne, oraz które są użyteczne jako inhibitory dezacetylazy histonowej.
PL 201 274 B1

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Lek przeciwnowotworowy zawierający pochodną benzamidu o wzorze (1), znamienny tym, że zawiera pochodną benzamidu o wzorze (1):
    w którym A oznacza jakąkolwiek grupę przedstawioną wzorem (2):
    lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy składającej się z 1) mieszaniny glikolu polietylenowego i środka powierzchniowo czynnego wybranego z grupy składającej się z polisorbatu 80, laurylosiarczanu sodu i estru sacharozy i kwasu tłuszczowego, 2) chlorowodorku kwasu glutaminowego, oraz 3) węglanu propylenu.
  2. 2. Lek przeciwnowotworowy według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodna benzamidu stanowi związek o wzorze (3):
  3. 3. Lek przeciwnowotworowy według zastrz. 1, znamienny tym, że środkiem powierzchniowo czynnym jest laurylosiarczan sodu.
  4. 4. Lek przeciwnowotworowy według zastrz. 1, znamienny tym, że środkiem powierzchniowo czynnym jest polisorbat 80.
    PL 201 274 B1
    Rysunek
    STĘŻENIE ZWIĄZKU 1 W OSOCZU
PL353063A 1999-08-30 2000-08-29 Lek przeciwnowotworowy PL201274B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24244499A JP2001081031A (ja) 1999-08-30 1999-08-30 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤
PCT/EP2000/008421 WO2001016106A1 (en) 1999-08-30 2000-08-29 Benzamide formulation with histone deacetylase inhibitor activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL353063A1 PL353063A1 (pl) 2003-10-06
PL201274B1 true PL201274B1 (pl) 2009-03-31

Family

ID=17089193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL353063A PL201274B1 (pl) 1999-08-30 2000-08-29 Lek przeciwnowotworowy

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6638530B1 (pl)
EP (1) EP1208086B1 (pl)
JP (2) JP2001081031A (pl)
KR (1) KR100712640B1 (pl)
CN (1) CN1147472C (pl)
AR (1) AR025434A1 (pl)
AT (1) ATE318258T1 (pl)
AU (1) AU773617B2 (pl)
BG (1) BG65544B1 (pl)
BR (1) BR0013648A (pl)
CA (1) CA2382886C (pl)
CZ (1) CZ301737B6 (pl)
DE (1) DE60026144T2 (pl)
DK (1) DK1208086T3 (pl)
EE (1) EE05063B1 (pl)
ES (1) ES2259289T3 (pl)
HK (1) HK1046277B (pl)
HR (1) HRP20020182B1 (pl)
HU (1) HUP0203330A3 (pl)
IL (2) IL148357A0 (pl)
MX (1) MXPA02002090A (pl)
NO (1) NO322532B1 (pl)
NZ (1) NZ517520A (pl)
PL (1) PL201274B1 (pl)
PT (1) PT1208086E (pl)
RU (1) RU2260428C2 (pl)
SI (1) SI1208086T1 (pl)
SK (1) SK287252B6 (pl)
TW (1) TWI268778B (pl)
UA (1) UA72541C2 (pl)
WO (1) WO2001016106A1 (pl)
ZA (1) ZA200201424B (pl)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
EP1374855A1 (en) * 2001-03-30 2004-01-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal solutions
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2006252047B2 (en) * 2001-09-14 2010-02-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
MXPA04002397A (es) 2001-09-14 2004-12-02 Methylgene Inc Inhibidores de histona deacetilasa.
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6706686B2 (en) 2001-09-27 2004-03-16 The Regents Of The University Of Colorado Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy
WO2003032921A2 (en) 2001-10-16 2003-04-24 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain
WO2003070691A1 (fr) * 2002-02-21 2003-08-28 Osaka Industrial Promotion Organization Derive de n-hydroxycarboxamide
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
CA2632078C (en) 2002-03-04 2012-08-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods of inducing terminal differentiation
US7456219B2 (en) 2002-03-04 2008-11-25 Merck Hdac Research, Llc Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid
IL163875A0 (en) 2002-03-07 2005-12-18 Univ Delaware Methods, compositions, and kits for enhancing oli gonucleotide mediated nucleic acid sequence alteration using compositions comprising a histone de
GB0209715D0 (en) * 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10233412A1 (de) * 2002-07-23 2004-02-12 4Sc Ag Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB0226855D0 (en) * 2002-11-18 2002-12-24 Queen Mary & Westfield College Histone deacetylase inhibitors
US7244751B2 (en) * 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
EP1608628A2 (en) 2003-03-17 2005-12-28 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CN100455564C (zh) * 2003-09-12 2009-01-28 深圳微芯生物科技有限责任公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂的制备和应用
CN1882529A (zh) * 2003-09-24 2006-12-20 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
KR101153335B1 (ko) * 2003-09-24 2012-07-05 메틸진 인코포레이티드 히스톤 데아세틸라제의 억제제
ES2562778T3 (es) 2003-12-02 2016-03-08 The Ohio State University Research Foundation Ácidos grasos de cadena corta unidos a motivos quelantes de Zn2+ como una clase novedosa de inhibidores de histona deacetilasa
US20080057529A1 (en) * 2003-12-18 2008-03-06 Michele Pallaoro Method for Identifying Histone Deacetylase Inhibitors
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7642275B2 (en) 2004-12-16 2010-01-05 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2006094068A2 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 The Regents Of The University Of Michigan Hdac inhibitors that promote brm expression and brm related diagnostics
US20100087328A1 (en) * 2005-03-01 2010-04-08 The Regents Of The University Of Michigan Brm expression and related diagnostics
EP1896436A2 (en) 2005-05-11 2008-03-12 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TWI365068B (en) 2005-05-20 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Formulations of suberoylanilide hydroxamic acid and methods for producing same
AU2006270322A1 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2007017728A2 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 Orchid Research Laboratories Limited Novel heterocyclic compounds
EP2007720B1 (en) 2006-04-07 2013-12-25 MethylGene Inc. Benzamide derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP2007397B1 (en) * 2006-04-07 2013-07-24 Merrion Research III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
EP2040731A4 (en) * 2006-06-09 2010-05-19 Merrion Res Iii Ltd SOLID DOSAGE FORM FOR ORAL ADMINISTRATION CONTAINING AN ACTIVATOR
CA2680838A1 (en) 2007-03-28 2008-10-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Intraocular pressure-lowering agent comprising compound having histone deacetylase inhibitory effect as active ingredient
CA2706750A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-04 Ottawa Health Research Institute Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors
US20110182888A1 (en) * 2008-04-08 2011-07-28 Peter Ordentlich Administration of an Inhibitor of HDAC, an Inhibitor of HER-2, and a Selective Estrogen Receptor Modulator
US8999383B2 (en) * 2008-05-07 2015-04-07 Merrion Research Iii Limited Compositions of GnRH related compounds and processes of preparation
WO2009140164A1 (en) * 2008-05-16 2009-11-19 Chipscreen Biosciences Ltd. 6-aminonicotinamide derivatives as potent and selective histone deacetylase inhibitors
US8623853B2 (en) 2008-07-23 2014-01-07 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancers characterized by chromosomal rearrangement of the NUT gene
TWI480286B (zh) * 2009-02-25 2015-04-11 Merrion Res Iii Ltd 雙膦酸鹽類組合物及藥物遞送
US9089484B2 (en) 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
KR20140026354A (ko) 2011-01-07 2014-03-05 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 경구 투여용 철의 제약 조성물
CN103172540B (zh) * 2013-03-18 2015-07-01 潍坊博创国际生物医药研究院 苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用
EP3470536A1 (en) 2013-10-01 2019-04-17 The J. David Gladstone Institutes Compositions, systems and methods for gene expression noise drug screening and uses thereof
JP7211704B2 (ja) 2015-01-29 2023-01-24 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤
HRP20211511T1 (hr) 2015-07-02 2021-12-24 Acerta Pharma B.V. Čvrsti oblici i formulacije (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-n-(piridin-2-il)benzamida
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
EP3481376A4 (en) * 2016-07-08 2020-04-08 Ranedis Pharmaceuticals, LLC COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT AND / OR PREVENTION OF LYSOSOMAL STORAGE DISEASES AND OTHER MONOGENIC METABOLIC DISEASES
WO2018222572A1 (en) * 2017-06-01 2018-12-06 Warner Babcock Institute For Green Chemistry, Llc Non-covalent derivatives and methods of treatment
US20180353446A1 (en) * 2017-06-07 2018-12-13 Ranedis Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods of treating and/or preventing cancer
WO2020218518A1 (ja) 2019-04-25 2020-10-29 富士製薬工業株式会社 医薬製剤およびその製造方法
CN112294810B (zh) * 2019-07-29 2024-03-01 深圳微芯生物科技股份有限公司 含有西达本胺和表面活性剂的药物组合物
CA3199945A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Kinopharma, Inc. Pharmaceutical composition for preventing or treating viral perivaginal disease

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0956865T4 (da) * 1996-08-12 2010-11-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Medikamenter omfattende Rho-kinaseinhibitor
JP3354090B2 (ja) * 1996-09-30 2002-12-09 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 分化誘導剤
US6174905B1 (en) * 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
JP4405602B2 (ja) 1998-04-16 2010-01-27 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JP2000256194A (ja) * 1999-01-06 2000-09-19 Mitsui Chemicals Inc 核内レセプタ作動薬およびその効果増強剤
JP2001064177A (ja) * 1999-08-16 2001-03-13 Schering Ag ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤

Also Published As

Publication number Publication date
RU2260428C2 (ru) 2005-09-20
CA2382886A1 (en) 2001-03-08
KR100712640B1 (ko) 2007-05-02
KR20020023424A (ko) 2002-03-28
HRP20020182A2 (en) 2004-02-29
CZ2002724A3 (cs) 2002-07-17
BG106439A (en) 2002-11-29
CA2382886C (en) 2009-06-09
EE200200097A (et) 2003-04-15
NO20020952D0 (no) 2002-02-27
ATE318258T1 (de) 2006-03-15
BG65544B1 (bg) 2008-11-28
SI1208086T1 (sl) 2006-08-31
ES2259289T3 (es) 2006-10-01
CN1371366A (zh) 2002-09-25
HK1046277B (zh) 2004-11-26
ZA200201424B (en) 2002-11-27
MXPA02002090A (es) 2003-08-20
JP2003508386A (ja) 2003-03-04
NO20020952L (no) 2002-03-20
EP1208086A1 (en) 2002-05-29
EE05063B1 (et) 2008-08-15
HRP20020182B1 (en) 2007-08-31
IL148357A0 (en) 2002-09-12
DE60026144D1 (de) 2006-04-27
AR025434A1 (es) 2002-11-27
EP1208086B1 (en) 2006-02-22
DK1208086T3 (da) 2006-06-19
NO322532B1 (no) 2006-10-23
BR0013648A (pt) 2002-05-07
AU773617B2 (en) 2004-05-27
HUP0203330A3 (en) 2004-03-01
PT1208086E (pt) 2006-07-31
DE60026144T2 (de) 2006-11-16
WO2001016106A1 (en) 2001-03-08
AU6841600A (en) 2001-03-26
HUP0203330A2 (hu) 2003-02-28
TWI268778B (en) 2006-12-21
SK287252B6 (sk) 2010-04-07
UA72541C2 (en) 2005-03-15
JP2001081031A (ja) 2001-03-27
HK1046277A1 (en) 2003-01-03
NZ517520A (en) 2003-05-30
IL148357A (en) 2006-12-10
US6638530B1 (en) 2003-10-28
PL353063A1 (pl) 2003-10-06
CZ301737B6 (cs) 2010-06-09
CN1147472C (zh) 2004-04-28
SK2612002A3 (en) 2002-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201274B1 (pl) Lek przeciwnowotworowy
EP2068839B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
JP5794650B2 (ja) 難溶性薬物の溶解性改善製剤
KR101047042B1 (ko) 생체이용율을 향상시킨 경구용 제제
AU2006295440A1 (en) Capsule formulation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients
EP2964197B1 (en) Solid compositions comprising a glucokinase activator and methods of making and using the same
KR101237646B1 (ko) 생체이용률이 개선된 셀레콕시브 함유 고체 분산체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법
WO2018153925A1 (en) Stable pharmaceutical compositions comprising macitentan
JPH04360833A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤
PL201388B1 (pl) Preparaty farmaceutyczne w postaci stałej lub ciekłej zawierające pochodną benzamidu jako substancję czynną
KR102301743B1 (ko) 에피나코나졸 경구용 조성물
KR20240013126A (ko) 질환의 치료를 위한 소마토스타틴 조절제의 용도
US11285152B2 (en) Stable oral pharmaceutical composition of imatinib
US20060089387A1 (en) Stabilized pharmaceutical composition comprising antidiabetic agent
CN117396202A (zh) 给药方案
HU191851B (en) Process for producing of diurethical blood-pressure decreasing combinated medical preparates

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110829