KR20240013126A - 질환의 치료를 위한 소마토스타틴 조절제의 용도 - Google Patents

질환의 치료를 위한 소마토스타틴 조절제의 용도 Download PDF

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KR20240013126A
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에이제이 마단
샤 로사 루오
알란 에스 크라스너
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크리네틱스 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

소마토스타틴 조절제의 제형, 이러한 제형을 제조하는 방법 및 소마토스타틴 활성의 조절로부터 이익이 되는 병태, 질환 또는 장애의 치료에서 이러한 제형을 사용하는 방법이 본원에 기재되어 있다.

Description

질환의 치료를 위한 소마토스타틴 조절제의 용도
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2021년 5월 25일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/193,010호; 및 2021년 11월 1일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/274,409호의 이익을 주장하고, 이들의 각각은 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
기술분야
소마토스타틴 조절제를 포함하는 약학 조성물 및 약제, 이러한 약학 조성물 및 약제를 제조하는 방법 및 소마토스타틴 활성의 조절로부터 이익이 되는 병태, 질환 또는 장애의 치료에서 이러한 약학 조성물 및 약제를 사용하는 방법이 본원에 기재되어 있다.
소마토스타틴은 G-단백질 결합 소마토스타틴 수용체와의 상호작용 및 많은 2차 호르몬의 방출의 억제를 통해 내분비계를 조절하고 신경전달 및 세포 증식에 영향을 미치는 펩타이드 호르몬이다. 6개의 하위유형 소마토스타틴 수용체 단백질(SSTR1, SSTR2a, SSTR2b, SSTR3, SSTR4, SSTR5)이 확인되었고, 5개의 상이한 소마토스타틴 수용체 유전자에 의해 암호화된다. 특정한 하위유형 소마토스타틴 수용체 또는 이들의 조합의 조절은 소마토스타틴 활성을 조절하는 것으로부터 이익인 병태, 질환 또는 장애의 치료에 매력적이다.
일 양태에서, 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 35 ng/mL 또는 적어도 약 40 ng/mL의 화합물 A의 최저 혈액 혈장 농도를 달성하기에 충분한 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6일]-2-하이드록시-벤조니트릴(화합물 A), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량을 말단비대증을 갖는 인간에게 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서 말단비대증을 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 최저 혈액 혈장 농도는 약 20 ng/mL, 약 21 ng/mL, 약 22 ng/mL, 약 23 ng/mL, 약 24 ng/mL, 약 25 ng/mL, 약 26 ng/mL, 약 27 ng/mL, 약 28 ng/mL, 약 29 ng/mL, 약 30 ng/mL, 약 31 ng/mL, 약 32 ng/mL, 약 33 ng/mL, 약 34 ng/mL, 약 35 ng/mL, 약 36 ng/mL, 약 37 ng/mL, 약 38 ng/mL, 약 39 ng/mL 또는 약 40 ng/mL이다.
또 다른 양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량을 말단비대증을 갖는 인간에게 경구로 투여하는 단계; 인간에서 화합물 A의 혈액 혈장 최저 농도를 결정하는 단계; 및 인간이 화합물 A의 적어도 한계치 최저 혈액 혈장 농도를 갖지 않으면 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량을 증가시키는 단계를 포함하는, 인간에서 말단비대증을 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 한계치 최저 혈액 혈장 농도는 약 20 ng/mL, 약 21 ng/mL, 약 22 ng/mL, 약 23 ng/mL, 약 24 ng/mL, 약 25 ng/mL, 약 26 ng/mL, 약 27 ng/mL, 약 28 ng/mL, 약 29 ng/mL, 약 30 ng/mL, 약 31 ng/mL, 약 32 ng/mL, 약 33 ng/mL, 약 34 ng/mL, 약 35 ng/mL, 약 36 ng/mL, 약 37 ng/mL, 약 38 ng/mL, 약 39 ng/mL, 약 40 ng/mL, 약 41 ng/mL, 약 42 ng/mL, 약 43 ng/mL, 약 44 ng/mL, 약 45 ng/mL, 약 46 ng/mL, 약 47 ng/mL, 약 48 ng/mL, 약 49 ng/mL, 약 50 ng/mL, 약 51 ng/mL, 약 52 ng/mL, 약 53 ng/mL, 약 54 ng/mL, 약 55 ng/mL, 약 56 ng/mL, 약 57 ng/mL, 약 58 ng/mL, 약 59 ng/mL 또는 약 60 ng/mL이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 한계치 최저 혈액 혈장 농도는 약 20 ng/mL, 약 21 ng/mL, 약 22 ng/mL, 약 23 ng/mL, 약 24 ng/mL, 약 25 ng/mL, 약 26 ng/mL, 약 27 ng/mL, 약 28 ng/mL, 약 29 ng/mL, 약 30 ng/mL, 약 31 ng/mL, 약 32 ng/mL, 약 33 ng/mL, 약 34 ng/mL, 약 35 ng/mL, 약 36 ng/mL, 약 37 ng/mL, 약 38 ng/mL, 약 39 ng/mL 또는 약 40 ng/mL이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량을 증가시키는 것은 1일 용량을 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 10 mg과 동등한 양만큼 증가시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 10 mg/일 내지 약 80 mg/일과 동등하다. 일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 20 mg/일 내지 약 60 mg/일과 동등하다. 일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 10 mg/일, 약 20 mg/일, 약 30 mg/일, 약 40 mg/일, 약 50 mg/일, 약 60 mg/일, 약 70 mg/일 또는 약 80 mg/일과 동등하다. 일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 20 mg/일, 약 30 mg/일, 약 40 mg/일, 약 50 mg/일 또는 약 60 mg/일과 동등하다.
또 다른 양태에서, 혈청 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 농도, 성장 호르몬(GH) 농도 또는 둘 다를 개선하는 것을 포함하는, 인간에서 말단비대증을 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있고, 상기 방법은 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 말단비대증을 갖는 인간에게 경구로 1일 1회 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 혈청 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 농도, 성장 호르몬(GH) 농도 또는 둘 다의 개선은 IGF-1 농도, GH 농도 또는 둘 다의 감소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 혈청 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 농도를 개선하는 것은 약 2.5 미만의 정상 상한(ULN)의 IGF-1 배수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혈청 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 농도, 성장 호르몬(GH) 농도 또는 둘 다의 개선은 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 35 ng/mL 또는 적어도 약 40 ng/mL의 화합물 A의 최저 혈액 혈장 농도를 달성하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혈청 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 농도, 성장 호르몬(GH) 농도 또는 둘 다의 개선은 약 20 ng/mL, 약 21 ng/mL, 약 22 ng/mL, 약 23 ng/mL, 약 24 ng/mL, 약 25 ng/mL, 약 26 ng/mL, 약 27 ng/mL, 약 28 ng/mL, 약 29 ng/mL, 약 30 ng/mL, 약 31 ng/mL, 약 32 ng/mL, 약 33 ng/mL, 약 34 ng/mL, 약 35 ng/mL, 약 36 ng/mL, 약 37 ng/mL, 약 38 ng/mL, 약 39 ng/mL 또는 약 40 ng/mL인 화합물 A의 최저 혈액 혈장 농도를 달성하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혈청 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 농도, 성장 호르몬(GH) 농도 또는 둘 다를 개선하는 것은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 10 mg/일 내지 약 80 mg/일과 동등한 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혈청 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 농도, 성장 호르몬(GH) 농도 또는 둘 다를 개선하는 것은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 10 mg/일, 약 20 mg/일, 약 30 mg/일, 약 40 mg/일, 약 50 mg/일, 약 60 mg/일, 약 70 mg/일 또는 약 80 mg/일과 동등한 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 적정 스케줄에 따라 경구로 투여된다.
추가의 양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 적정 스케줄을 통해 말단비대증을 갖는 인간에게 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서 말단비대증을 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 적정 스케줄은 초기 시간 기간 동안 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 초기 용량의 매일의 투여, 이어서 초기 용량보다 높은 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용량의 매일의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 초기 시간 기간은 1일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주 또는 약 8주를 포함한다. 일부 실시형태에서, 초기 시간 기간은 약 2주를 포함한다.
일부 실시형태에서, 적정 스케줄은 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 상향적정 또는 하향적정, 이어서 선택적인 재상향적정을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적정 스케줄은 약 1주 내지 약 4주 동안 초기 용량에서 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하고, 단 환자가 초기 용량을 관용하면, 제1 증분 값과 동등한 양만큼 용량을 증가시키는 것 또는 환자가 초기 용량을 관용하지 않으면, 제1 증분 값과 동등한 양만큼 용량을 감소시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 적정 스케줄은 추가로 약 1주 내지 약 4주 동안 증가된 용량에서 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하고, 단 환자가 증가된 용량을 관용하면, 추가로 제2 증분 값과 동등한 양만큼 용량을 증가시키는 것; 또는 약 1주 내지 약 4주 동안 감소된 용량에서 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하고, 단 환자가 감소된 용량을 관용하면, 선택적으로 제2 증분 값과 동등한 양만큼 용량을 증가시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 초기 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 10 mg/일 또는 약 20 mg/일과 동등하다. 일부 실시형태에서, 제1 증분은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 10 mg과 동등한 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 양과 동등하다. 일부 실시형태에서, 제1 증분은 제2 증분 값과 동등하다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 각각의 용량 증가 전에 말단비대증을 갖는 인간의 혈청 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 농도를 평가하는 단계; 및 혈청 IGF-1 농도가 정상 상한(ULN) 초과이면 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량 양을 증가시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 각각의 용량 증가 전에 말단비대증을 갖는 인간의 혈청 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 농도를 평가하는 단계; 및 혈청 IGF-1 농도가 정상 상한(ULN)의 약 1.1배, 약 1.2배, 약 1.3배, 약 1.4배, 약 1.5배, 약 1.6배, 약 1.7배, 약 1.8배, 약 1.9배, 약 2배, 약 2.1배, 약 2.2배, 약 2.3배, 약 2.4배, 약 2.5배 또는 2.5배 초과이면 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량 양을 증가시키는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 적정 스케줄은 최적화된 용량이 얻어질 때까지 반복된다. 일부 실시형태에서, 최적화된 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 30 mg/일, 약 40 mg/일, 약 50 mg/일, 약 60 mg/일, 약 70 mg/일 또는 약 80 mg/일과 동등하다. 일부 실시형태에서, 최적화된 용량은 약 20 ng/mL, 약 21 ng/mL, 약 22 ng/mL, 약 23 ng/mL, 약 24 ng/mL, 약 25 ng/mL, 약 26 ng/mL, 약 27 ng/mL, 약 28 ng/mL, 약 29 ng/mL, 약 30 ng/mL, 약 31 ng/mL, 약 32 ng/mL, 약 33 ng/mL, 약 34 ng/mL, 약 35 ng/mL, 약 36 ng/mL, 약 37 ng/mL, 약 38 ng/mL, 약 39 ng/mL 또는 약 40 ng/mL의 화합물 A의 정상 상태 혈장 최저 농도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 말단비대증을 갖는 인간에게 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서 말단비대증을 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있고, 인간은 치료에 반응하지 않거나 치료에 관용되지 않거나 소마토스타틴 유사체에 의한 치료에 대한 반응을 소실한다. 일부 실시형태에서, 소마토스타틴 유사체는 옥트레오타이드, 란레오타이드 또는 파시레오타이드이다.
일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 적정 스케줄에 따라 경구로 투여된다.
추가의 또 다른 양태에서, (a) 화합물 A에 의한 치료의 개시 전에 말단비대증을 갖는 대상체의 혈청 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 농도를 평가하는 단계; (b) 초기 시간 기간 동안 초기 1일 용량에서 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계; (c) 말단비대증을 갖는 대상체의 혈청 IGF-1 농도를 재평가하는 단계; 및 (d) 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 매일의 투여를 계속하고, 선택적으로 단계 (a)에서의 혈청 IGF-1 농도가 단계 (c)의 혈청 IGF-1 농도보다 높으면 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량 양을 증가시키거나, 선택적으로 단계 (c)에서의 혈청 IGF-1 농도가 단계 (a)에서의 혈청 IGF-1 농도와 실질적으로 유사하면 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 매일의 투여를 중단하는 단계를 포함하는, 말단비대증을 갖는 대상체에서 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 대한 임상 반응을 평가하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 초기 시간 기간은 약 2주, 약 3주 또는 약 4주이다. 일부 실시형태에서, 초기 시간 기간은 약 2주이다.
일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 적정 스케줄에 따라 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 적정 스케줄은 약 2주의 기간 동안 처음의 1일 양에서의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여, 이어서 증가된 1일 양에서의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여 또는 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여의 하나 이상의 사이클을 포함한다.
일부 실시형태에서, 혈청 IGF-1 농도가 정상 상한(ULN)의 약 1.1배, 약 1.2배, 약 1.3배, 약 1.4배, 약 1.5배, 약 1.6배, 약 1.7배, 약 1.8배, 약 1.9배, 약 2배, 약 2.1배, 약 2.2배, 약 2.3배, 약 2.4배, 약 2.5배 또는 2.5배 초과이면 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량은 증가된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 10 mg/일과 동등한 증분 용량 양에서 증가된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량은 약 2주의 빈도로 증가된다.
일부 실시형태에서, 증분 용량 증가의 사이클은 최적화된 용량이 얻어질 때까지 반복된다. 일부 실시형태에서, 최적화된 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 30 mg/일, 약 40 mg/일, 약 50 mg/일, 약 60 mg/일, 약 70 mg/일 또는 약 80 mg/일과 동등하다. 일부 실시형태에서, 최적화된 용량은 약 20 ng/mL, 약 21 ng/mL, 약 22 ng/mL, 약 23 ng/mL, 약 24 ng/mL, 약 25 ng/mL, 약 26 ng/mL, 약 27 ng/mL, 약 28 ng/mL, 약 29 ng/mL, 약 30 ng/mL, 약 31 ng/mL, 약 32 ng/mL, 약 33 ng/mL, 약 34 ng/mL, 약 35 ng/mL, 약 36 ng/mL, 약 37 ng/mL, 약 38 ng/mL, 약 39 ng/mL 또는 약 40 ng/mL의 화합물 A의 정상 상태 혈장 최저 농도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 최적화된 용량은 대상체에서의 정상 혈청 IGF-1 농도를 유지시킨다.
일부 실시형태에서, 대상체에서의 정상 혈청 IGF-1 농도는 정상 상한(ULN)의 약 1배 미만이다.
또 다른 양태에서, 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6일]-2-하이드록시-벤조니트릴(화합물 A), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 말단비대증을 갖는 인간에게 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서 말단비대증을 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있고; 말단비대증을 갖는 인간은 소마토스타틴 유사체에 의해 이전에 치료되었고; 치료는 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 40 mg/일과 동등한 1일 용량으로 개시된다. 일부 실시형태에서, 말단비대증을 갖는 인간은 소마토스타틴 유사체에 의한 치료에 반응하고 관용되었다. 일부 실시형태에서, 소마토스타틴 유사체는 옥트레오타이드, 란레오타이드 또는 파시레오타이드이다. 일부 실시형태에서, 말단비대증 징후 및 증상은 옥트레오타이드 또는 란레오타이드 데포 단일요법에서 이전에 제어되었다. 일부 실시형태에서, 옥트레오타이드 또는 란레오타이드 데포 단일요법에서의 말단비대증 징후 및 증상의 제어는 IGF-1 ≤ 1.0× ULN을 포함한다. 일부 실시형태에서, IGF-1 수준 및 말단비대증 징후 및 증상은 약 1개월의 빈도로 평가된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량은 IGF-1 > 0.9× ULN이면 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 60 mg/일과 동등한 1일 용량으로 증가된다. 일부 실시형태에서, 인간이 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량 양을 관용하지 않으면, 1일 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 20 mg/일과 동등한 양만큼 감소된다.
또 다른 양태에서, 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6일]-2-하이드록시-벤조니트릴(화합물 A), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 말단비대증을 갖는 인간에게 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서 말단비대증을 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있고; 말단비대증을 갖는 인간은 치료 미경험이거나; 말단비대증을 갖는 인간은 마지막 4개월 이내에 말단비대증에 대해 치료되지 않았거나; 말단비대증을 갖는 인간은 소마토스타틴 유사체에 의해 이전에 치료되었고, 소마토스타틴 유사체에 의한 치료는 종료되고, 충분한 시간 기간은 소마토스타틴 유사체가 인간의 워시아웃을 허용하도록 경과하고; 치료는 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 20 mg/일과 동등한 1일 용량으로 개시된다. 일부 실시형태에서, 소마토스타틴 유사체는 옥트레오타이드, 란레오타이드 또는 파시레오타이드이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량은 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주 또는 약 9주의 기간에 걸쳐 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 40 mg/일과 동등한 1일 용량으로 증가된다. 일부 실시형태에서, IGF-1 수준 및 말단비대증 징후 및 증상은 약 1개월의 빈도로 평가된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량은 IGF-1 > 0.9× ULN이면 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 60 mg/일과 동등한 1일 용량으로 증가된다. 일부 실시형태에서, 말단비대증을 갖는 인간이 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량 양을 관용하지 않으면, 1일 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 20 mg/일과 동등한 양만큼 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 약 20 ng/mL, 약 21 ng/mL, 약 22 ng/mL, 약 23 ng/mL, 약 24 ng/mL, 약 25 ng/mL, 약 26 ng/mL, 약 27 ng/mL, 약 28 ng/mL, 약 29 ng/mL, 약 30 ng/mL, 약 31 ng/mL, 약 32 ng/mL, 약 33 ng/mL, 약 34 ng/mL, 약 35 ng/mL, 약 36 ng/mL, 약 37 ng/mL, 약 38 ng/mL, 약 39 ng/mL 또는 약 40 ng/mL의 화합물 A의 정상 상태 혈장 최저 농도를 제공한다. 일부 실시형태에서, IGF-1 수준이 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 60 mg/일 또는 초과와 동등한 화합물 A-모노하이드로클로라이드 또는 용매화물의 1일 용량 양에 의한 치료 후 정상 상한을 초과하여 머무르면 화합물 A에 의한 치료는 중단된다.
일부 실시형태에서, 인간이 화합물 A, 화합물 A-모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물을 관용하지 않으면 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료는 중단된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 10 mg/일과 동등한 증분 용량 양에서 증가된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 A에 의한 치료의 임의의 방법에서, 상기 방법은 대상체에서 혈청 포도당 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료가 개시될 때; 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용량이 조정될 때; 또는 둘 다에 대상체에서의 혈청 포도당 수준이 측정된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료가 개시될 때; 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용량이 증가될 때; 또는 둘 다에 대상체에서 혈청 포도당 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체에서 혈청 포도당 수준을 측정하는 것은 경구 포도당 부하 시험(OGTT)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체에서의 피크 혈청 포도당 농도가 경구 포도당 부하 시험(OGTT)에 의해 측정된 것처럼 150 mg/dl 초과이면 항당뇨병성 치료는 선택적으로 개시되거나, 항당뇨병성 치료는 선택적으로 조정된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 하나 이상의 캡슐 또는 정제의 형태로 투여된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 하나 이상의 캡슐의 형태로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 하나 이상의 캡슐의 형태로 투여되고, 캡슐은 본원에 기재된 HMG 캡슐이다.
일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 하나 이상의 정제의 형태로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 하나 이상의 정제의 형태로 투여되고, 정제는 본원에 기재된 것과 같다.
일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 하나 이상의 정제의 형태로 투여되고, 각각의 정제는 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 분무 건조된 고체 분산물; 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용 가능한 성분; 및 선택적으로 하나 이상의 필름 코팅제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 (a) 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물; 및 (b) 약학적으로 허용 가능한 중합체를 포함하고; 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물은 약학적으로 허용 가능한 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스에 분산된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분은 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 붕괴제, 하나 이상의 활택제 및 하나 이상의 유동화제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분은 미정질 셀룰로스, 만니톨, 전호화분 전분 크로스카르멜로스 나트륨 크로스포비돈, 염화나트륨, 1:1 염화나트륨:염화칼륨, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 실시형태에서, 각각의 정제는 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 약 2 중량% 내지 약 20 중량%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 정제는 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량% 또는 약 15 중량%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 정제는 약학적으로 허용 가능한 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스의 약 10 중량% 내지 약 35 중량%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 정제는 약학적으로 허용 가능한 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스에 분산된 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 약 2 중량% 내지 약 15 중량%(중합체 매트릭스에서 분산된 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물은 정제의 약 20 중량% 내지 약 35 중량%임); 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 붕괴제, 하나 이상의 활택제 및 하나 이상의 유동화제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분의 약 40 중량% 내지 약 80 중량%; 및 선택적으로 하나 이상의 필름 코팅제의 약 5 중량% 미만을 포함한다.
일부 실시형태에서, 정제는 약학적으로 허용 가능한 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스에 분산된 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 분무 건조된 분산물의 약 20 중량% 내지 약 40 중량%; 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 붕괴제, 하나 이상의 붕괴제 조제, 하나 이상의 활택제 및 하나 이상의 유동화제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분의 약 60 중량% 내지 약 80 중량%; 및 선택적으로 하나 이상의 필름 코팅제의 약 5 중량% 미만을 포함한다.
일부 실시형태에서, 분무 건조된 분산물은 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물 대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 또는 폴리비닐피롤리돈 폴리비닐 아세테이트 공중합체(PVP/VA)의 중합체 매트릭스의 약 15/85 내지 약 35/65 비를 포함한다.
일부 실시형태에서, 각각의 정제는 약학적으로 허용 가능한 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스에 분산된 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 분무 건조된 분산물의 약 20 중량% 내지 약 35 중량%(분무 건조된 분산물은 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물 대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 또는 폴리비닐피롤리돈 폴리비닐 아세테이트 공중합체(PVP/VA)의 중합체 매트릭스의 약 15/85 내지 약 35/65 비를 포함); 미정질 셀룰로스, 만니톨, 전호화분 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 염화나트륨, 1:1 염화나트륨:염화칼륨, 이산화규소 및 스테아르산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분의 약 60 중량% 내지 약 80 중량%; 선택적으로 하나 이상의 필름 코팅제의 약 5 중량% 미만을 포함한다.
일부 실시형태에서, 각각의 정제는 약학적으로 허용 가능한 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스에 분산된 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 분무 건조된 분산물의 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34% 또는 약 35 중량%(분무 건조된 분산물은 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물 대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 또는 폴리비닐피롤리돈 폴리비닐 아세테이트 공중합체(PVP/VA)의 중합체 매트릭스의 약 15/85 또는 약 35/65 비를 포함); 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 붕괴제, 하나 이상의 붕괴제 조제, 하나 이상의 활택제 및 하나 이상의 유동화제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분의 약 60 중량% 내지 약 80 중량%; 및 선택적으로 하나 이상의 필름 코팅제의 약 5 중량% 미만을 포함한다.
일부 실시형태에서, 각각의 정제는 약학적으로 허용 가능한 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스에 분산된 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 분무 건조된 분산물의 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34% 또는 약 35 중량%(분무 건조된 분산물은 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물 대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 또는 폴리비닐피롤리돈 폴리비닐 아세테이트 공중합체(PVP/VA)의 중합체 매트릭스의 약 15/85 또는 약 35/65 비를 포함); 미정질 셀룰로스, 만니톨, 전호화분 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 염화나트륨, 1:1 염화나트륨:염화칼륨, 이산화규소 및 스테아르산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분의 약 60 중량% 내지 약 80 중량%; 및 선택적으로 하나 이상의 필름 코팅제의 약 5 중량% 미만을 포함한다.
일부 실시형태에서, 각각의 정제는 약학적으로 허용 가능한 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스에 분산된 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 약 2 중량% 내지 약 15 중량%(중합체 매트릭스에서 분산된 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물은 정제의 약 20 중량% 내지 약 35 중량%임); 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 붕괴제, 하나 이상의 활택제 및 하나 이상의 유동화제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분의 약 40 중량% 내지 약 80 중량%; 및 선택적으로 하나 이상의 필름 코팅제의 약 5 중량% 미만을 함유한다.
일부 실시형태에서, 각각의 정제는 약학적으로 허용 가능한 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스에 분산된 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 분무 건조된 분산물의 약 20 중량% 내지 약 40 중량%; 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 붕괴제, 하나 이상의 붕괴제 조제, 하나 이상의 활택제 및 하나 이상의 유동화제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분의 약 60 중량% 내지 약 80 중량%; 및 선택적으로 하나 이상의 필름 코팅제의 약 5 중량% 미만을 포함한다.
일부 실시형태에서, 분무 건조된 분산물은 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물 대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 또는 폴리비닐피롤리돈 폴리비닐 아세테이트 공중합체(PVP/VA)의 중합체 매트릭스의 약 15/85 내지 약 35/65 비를 포함한다.
일부 실시형태에서, 각각의 정제는 약학적으로 허용 가능한 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스에 분산된 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 분무 건조된 분산물의 약 20 중량% 내지 약 35 중량%(분무 건조된 분산물은 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물 대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 또는 폴리비닐피롤리돈 폴리비닐 아세테이트 공중합체(PVP/VA)의 중합체 매트릭스의 약 15/85 내지 약 35/65 비를 포함); 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 붕괴제, 하나 이상의 붕괴제 조제, 하나 이상의 활택제 및 하나 이상의 유동화제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분의 약 60 중량% 내지 약 80 중량%; 및 선택적으로 하나 이상의 필름 코팅제의 약 5 중량% 미만을 포함한다.
일부 실시형태에서, 각각의 정제는 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 약 10 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 60 mg 또는 약 80 mg을 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 정제는 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 약 10 mg을 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 정제는 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 약 20 mg을 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 정제는 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 약 30 mg을 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 정제는 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 약 40 mg을 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 정제는 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 약 50 mg을 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 정제는 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 약 60 mg을 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 정제는 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 약 70 mg을 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 정제는 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 약 80 mg을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 식사 전 적어도 30분에 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 식사 전 적어도 60분에 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A는 공복에 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A는 식사 전 적어도 30분에 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A는 식사 전 적어도 60분에 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A는 식사 후 적어도 180분에 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A는 식사 전 적어도 60분에 투여되고, 식사 후 적어도 180분에 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A는 취침 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A는 식사 전 적어도 30분에 공복에 한잔의 물과 함께 1일 1회 투여된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 생체이용률은 양성자 펌프 억제제, 히스타민 H2-수용체 길항제 또는 제산제의 공동투여에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는다. 일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 상부 위장(GI)관의 pH를 변경하는 약물과 공동투여되지 않는다.
일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 상부 위장(GI)관의 pH를 변경하는 약물과 공동투여되면, 투여된 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량 양은 증가된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량 양은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 10 mg/일 또는 약 20 mg/일과 동등한 양만큼 증가된다.
일부 실시형태에서, 상부 위장(GI)관의 pH를 변경하는 약물은 양성자 펌프 억제제, 히스타민 H2-수용체 길항제 또는 제산제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 도파민 작용제와 공동투여된다. 일부 실시형태에서, 도파민 작용제는 카베르골린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 도파민 작용제는 카베르골린이고, 약 0.5 mg/주 내지 약 0.5 mg/일의 용량 및 빈도로 투여된다.
일 양태에서, 말단비대증 또는 신경내분비 종양을 갖는 인간에게 본원에 기재된 분무 건조된 분산물 정제의 어느 하나를 경구로 투여하는 단계를 포함하는 인간에서 말단비대증 또는 신경내분비 종양 또는 둘 다를 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 정제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 정제는 식사 전 적어도 30분에 투여된다. 일부 실시형태에서, 정제는 식사 전 적어도 60분에 투여된다. 일부 실시형태에서, 정제는 식사 후 적어도 180분에 투여된다. 일부 실시형태에서, 정제는 식사 전 적어도 60분에 투여되고, 식사 후 적어도 180분에 투여된다. 일부 실시형태에서, 정제는 공복에 투여된다. 일부 실시형태에서, 정제는 식사 전 적어도 30분에 공복에 한잔의 물과 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 정제는 취침 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 정제로부터의 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 생체이용률은 양성자 펌프 억제제, 히스타민 H2-수용체 길항제 또는 제산제의 공동투여에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는다.
본원에 기재된 화합물, 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 자명할 것이다. 그러나, 본 개시내용의 정신 및 범위 내의 다양한 변경 및 변형이 이 상세한 설명으로부터 당업자에게 자명할 것이므로 상세한 설명 및 구체적인 예가 구체적인 실시형태를 나타내면서 오직 예시의 방식으로 주어진다는 것이 이해되어야 한다.
도 1. 화합물 A-HCl의 HMG 캡슐 제형 또는 SDD 정제 제형이 투여된 인간에서의 관찰된 용량 비례성을 예시한다.
도 2. 펜타가스트린 전처리가 있거나 없는 개에서의 화합물 A-HCl의 HMG 캡슐 제형 및 SDD 정제 제형의 성능을 예시한다.
도 3. Acrobat 경계 임상 실험의 1차 분석 집단에서 관찰된 호르몬 수준을 예시한다.
도 4. Acrobat 경계 및 진전 임상 실험에서 관찰된 용량 반응의 증거를 예시한다.
도 5. 치료학적 효과에 필요한 추정된 최저 혈장 팔투소틴 농도 및 SDD 정제 제형에 대해 예상된 용량 비례 효과의 예상을 예시한다.
도 6. PPI를 섭취하지 않는 말단비대증 환자의 예상된 최저 혈장 팔투소틴 농도 및 40 mg의 HMG 캡슐 제형(투약 후 2시간 공복)에 있는 말단비대증 환자의 최저 혈장 팔투소틴 농도와 비교된 60 mg의 SDD 정제(투약 후 1시간 공복)에 있는 PPI를 섭취한 말단비대증 환자의 예상된 최저 혈장 팔투소틴 농도를 예시한다.
도 7a. 팔투소틴 단일요법에서의 환자의 하위집단에 대한 Acrobat Advance 연구로부터의 중간 결과를 보여준다.
도 7b. 진전 연구에 이전에 등록한 환자의 하위집단에 대한 Acrobat Advance 연구로부터의 중간 결과를 예시한다.
도 8a. 연구에 등록된 모든 환자에 대한 Acrobat Advance 연구로부터의 중간 결과를 예시한다.
도 8b. 팔투소틴 및 카베르골린에 의한 치료에서의 환자의 하위집단에 대한 Acrobat Advance 연구로부터의 중간 결과를 예시한다.
소마토트로핀 방출 억제 인자(SRIF)로도 공지된 소마토스타틴(SST)은 초기에 양 시상하부로부터 14-아미노산 펩타이드로서 단리되었다(Brazeau et al., Science 179, 77-79, 1973). 14-아미노산 소마토스타틴과 유사한 생물학적 활성을 갖는 N 말단 연장된 28-아미노산 펩타이드는 후속하여 단리되었다(Pradayrol et, al., FEBS Letters, 109, 55-58, 1980; Esch et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 77, 6827-6831, 1980). SST는 다른 신경펩타이드, 신경전달물질, 호르몬, 사이토카인 및 성장 인자에 반응하여 몇몇 세포 유형에 의해 제조된 조절 펩타이드이다. SST는 이의 표적 세포에 영향을 미치는 내분비 및 주변분비 경로 둘 다를 통해 작용한다. 많은 이들 효과는 다른 호르몬, 대부분 특히 성장 호르몬(GH)의 분비의 억제와 관련된다. 이들은 중추 신경계(CNS) 및 장에서 매우 다양한 세포 유형에 의해 제조되고, 성장 호르몬(GH), 인슐린, 글루카곤뿐만 아니라 항증식성인 많은 다른 호르몬의 분비의 조절을 포함하는 다수의 기능을 갖는다.
소마토스타틴의 이들 다면성 작용은 6개의 소마토스타틴 수용체 단백질(SSTR1, SSTR2a, SSTR2b, SSTR3, SSTR4, SSTR5)에 의해 매개된다. 6개의 소마토스타틴 수용체 단백질은 5개의 상이한 소마토스타틴 수용체 유전자에 의해 암호화된다(Reisine and Bell, Endocr Rev. 16, 427-442, 1995; Patel and Srikant, Trends Endocrinol Metab 8, 398-405, 1997). 모든 수용체는 G 단백질 결합 수용체(GPCR) 슈퍼패밀리의 클래스-A 하위그룹의 구성원이다. SST2A 수용체는 인간 종양에서 가장 널리 발현된 하위유형이고, GH 분비가 억제되는 주요 수용체이다. 달리 기술되지 않는 한, SSTR2의 용어는 SSTR2a를 의미한다.
소마토스타틴 수용체 하위유형의 어느 하나, 또는 이들의 조합을 선택적으로 조절하는 것이 가능하다. 일부 실시형태에서, 다른 소마토스타틴 수용체 하위유형 또는 이들의 조합에 비해 소마토스타틴 수용체 하위유형의 어느 하나를 선택적으로 조절하는 것은 다양한 임상 분야에서 유용하다. 일부 실시형태에서, 다른 소마토스타틴 수용체 하위유형에 비해 소마토스타틴 수용체 하위유형의 어느 하나를 선택적으로 조절하는 것은 다양한 임상 분야에서 원치 않는 부작용을 감소시킨다.
예를 들면, SSTR2 활성의 조절은 뇌하수체 전엽으로부터의 성장 호르몬(GH) 방출의 억제 및 췌장으로부터의 글루카곤 방출을 매개한다. SSTR2는 또한 비제한적인 예로서 세포 증식, 통각, 염증 및 혈관신생과 같은 많은 다른 생물학적 기능에 연루된다. 일부 실시형태에서, 선택적 SSTR2 조절제는 말단비대증, 뇌하수체 거인증, 장 신경내분비 종양, 통증, 신경병증, 신장병증 및 염증뿐만 아니라 비정상 혈관 성장으로부터 생긴 망막병증의 치료에 사용된다. 일부 다른 실시형태에서, 선택적 SSTR2 조절제는 무엇보다도 관절염, 통증, 암, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 크론병, 쿠싱병, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군 및 안과학적 장애, 예컨대 연령 관련 황반 변성(AMD), 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종 및 그레이브스 안병증의 치료에 사용된다.
일부 실시형태에서, SSTR3 작용제는 인슐린 분비를 억제한다. 일부 실시형태에서, SSTR4 작용제는 소염 효과 및 진통 효과를 나타낸다. 일부 실시형태에서, SSTR5 작용제는 인슐린 분비를 억제한다. 게다가, SSTR5는 또한 성장 호르몬의 방출을 조절하는 것에 연루되었다.
소마토스타틴 펩타이드 및 이의 수용체 하위유형은 또한 뇌에서 널리 발현되고, 이의 활성의 파괴 또는 감소는 몇몇 정신 질환 및 신경퇴행성 질환에서 잠재적으로 관여된다. 예를 들면, 대뇌 피질 및 해마에서의 소마토스타틴의 농도는 정신분열증에서 감소되고, 이 환자 그룹에서의 가장 일치하는 신경병리학적 소견 중 하나는 소마토스타틴을 발현하는 피질 억제성 인터뉴런의 결핍이다. 소마토스타틴은 또한 발작과 연관된 뇌 영역에서 고도로 발현되고, 뇌전증에서 중요한 역할을 갖는 것으로 또한 연루되었다. 소마토스타틴 수준은 알츠하이머 환자 및 파킨슨 환자의 해마에서 감소되어서, 신경퇴행에 대한 잠재적인 약물 표적으로서의 이의 신호전달의 복원을 제시한다.
일 양태에서, 화합물 A는 소마토스타틴 조절제에 의한 치료를 필요로 하는 포유류에 대한 경구 투여에 순응적인 선택적 비펩타이드 SST2 바이어싱된 작용제이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 광범위한 치료 분야에 대해 이용성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 비제한적인 예로서 말단비대증, 뇌하수체 거인증, 신경내분비 종양, 망막병증 및 다른 안과학적 장애, 신경병증, 신장병증, 호흡기 질환, 암, 통증, 신경퇴행성 질환, 염증성 질환뿐만 아니라 정신 장애 및 신경퇴행성 장애와 같은 다양한 질환 또는 병태의 치료에 사용된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 포유류에서의 말단비대증, 신경내분비 종양 또는 둘 다의 치료에 사용된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 포유류에서의 말단비대증의 치료에 사용된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 신경내분비 종양의 치료에 사용된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 포유류에서의 뇌하수체 거인증의 치료에 사용된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 포유류에서의 다양한 호르몬 및 영양 인자의 분비를 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 비제한적인 예로서 GH, 인슐린, 글루카곤 및 프로락틴과 같은 소정의 내분비 분비를 억제하도록 사용된다. 소정의 내분비 분비의 억제는 말단비대증; 내분비 종양, 예컨대 카르시노이드, VIP종, 인슐린종 및 글루카곤종; 또는 당뇨병 및 망막병증, 신경병증 및 신장병증을 포함하는 당뇨병 관련 병리학과 같은 장애의 치료에 유용하다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 AIDS 또는 콜레라와 같은 질환과 연관된 췌장염, 누공, 출혈 궤양 및 설사와 같은 장애의 치료를 위해 췌장, 위 및 장에서의 외분비 분비를 억제하도록 사용된다. 본원에 기재된 화합물의 투여에 의해 치료될 수 있는 IGF-1(뿐만 아니라 일부 내분비 인자)과 같은 영양 인자의 자가분비 또는 주변분비 분비를 수반하는 장애는 유방, 전립선 및 폐(소세포 및 비소세포 표피모양 둘 다)의 암뿐만 아니라 간세포암, 신경모세포종, 결장 및 췌장 선암(관 유형), 연골육종 및 흑색종, 당뇨병성 망막병증, 및 혈관 이식편과 연관된 죽상동맥경화증 및 혈관성형술 후 재협착을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 신경인성 염증의 매개자(예를 들어, 물질 P 또는 타키키닌)를 억제하도록 사용되고, 류마티스 관절염; 건선; 예컨대 화상, 습진 또는 다른 소양감 원천과 연관된 국소 염증; 염증성 장 질환; 자극성 장 증후군; 천식 및 다른 호흡기 질환을 포함하는 알레르기의 치료에 사용된다. 일부 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 중추 신경계에서 신경조절제로서 작용하고, 알츠하이머병 및 치매, 통증 및 두통의 다른 형태의 치료에 유용하다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 간경변 및 식도정맥류를 포함하는 내장 혈류를 수반하는 장애에서 세포보호를 제공한다.
화합물 A는 본원에 기재된 치료의 방법에 유용한 소마토스타틴 조절제이다.
화합물 A
본원에 사용된 것과 같이, 화합물 A는 하기에 도시된 화학 구조를 갖는 3-(4-(4-아미노-피페리딘-1일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6일)-2-하이드록시-벤조니트릴에 관한 것이다.
화합물 A는 또한 "팔투소틴"으로 알려져 있다. 다른 명칭은 알려져 있거나 화합물 A에 주어질 수 있다.
화합물 A는 선택적 비펩타이드 SST2 바이어싱된 작용제이다. 임상 연구에서, 화합물 A는 약 70%의 추정된 생체이용율 및 약 42시간 내지 약 50시간의 관찰된 반감기를 갖는 것으로 나타났다. 일부 실시형태에서, 화합물 A는 말단비대증, 신경내분비 종양 또는 둘 다를 치료하도록 사용된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A는 말단비대증을 치료하도록 사용된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A는 신경내분비 종양을 치료하도록 사용된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A는 뇌하수체 거인증을 치료하도록 사용된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태는 본원에 기재된 제형으로 혼입된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A는 약학적으로 허용 가능한 염으로서 본원에 기재된 제형으로 혼입된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A는 약학적으로 허용 가능한 용매화물로서 본원에 기재된 제형으로 혼입된다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 무효화하지 않고, 비교적 비독성인 담체 또는 희석제와 같은 재료를 지칭하고, 즉 재료는 원치 않는 생물학적 효과를 야기하거나 이것이 함유된 조성물의 임의의 성분과 해로운 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여된다.
"약학적으로 허용 가능한 염"의 용어는 적합한 음이온과 조합된 치료학적 활성제의 양이온성 형태, 또는 대안적인 실시형태에서 적합한 양이온과 조합된 치료학적 활성제의 음이온성 형태로 이루어진 치료학적 활성제의 형태를 지칭한다. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. 약학 염은 통상적으로 비이온성 종보다 위액 및 장관액에서 더 가용성이고 더 신속히 가용성이고, 그래서 고체 투여량 형태에 유용하다. 더욱이, 이의 용해도가 대개 pH의 함수이므로, 소화관의 하나 또는 또 다른 부분에서의 선택적 용해가 가능하고, 이 능력은 지연된 방출 거동 및 지속된 방출 거동의 일 양태로서 조작될 수 있다. 또한, 염 형성 분자가 중성 형태와 평형일 수 있으므로, 생물학적 막을 통한 통과가 조정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물을 산과 반응시켜 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물(즉, 유리 염기 형태)은 염기성이고, 유기 산 또는 무기 산과 반응한다. 무기 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 및 메타인산을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 유기 산은 1-하이드록시-2-나프토산; 2,2-디클로로아세트산; 2-하이드록시에탄설폰산; 2-옥소글루타르산; 4-아세타미도벤조산; 4-아미노살리실산; 아세트산; 아디프산; 아스코르브산(L); 아스파르트산(L); 벤젠설폰산; 벤조산; 캄포산(+); 캄퍼-10-설폰산(+); 카프르산(데칸산); 카프로산(헥산산); 카프릴산(옥탄산); 탄산; 신남산; 시트르산; 사이클람산; 도데실황산; 에탄-1,2-디설폰산; 에탄설폰산; 포름산; 푸마르산; 갈락타르산; 겐티스산; 글루코헵톤산(D); 글루콘산(D); 글루쿠론산(D); 글루탐산; 글루타르산; 글리세로인산; 글리콜산; 히푸르산; 이소부티르산; 락트산(DL); 락토비온산; 라우르산; 말레산; 말산(-L); 말론산; 만델산(DL); 메탄설폰산; 나프탈렌-1,5-디설폰산; 나프탈렌-2-설폰산; 니코틴산; 올레산; 옥살산; 팔미트산; 파모산; 인산; 프로피온산; 피로글루탐산(-L); 살리실산; 세바스산; 스테아르산; 숙신산; 황산; 타르타르산(+L); 티오시안산; 톨루엔설폰산(p); 및 운데실렌산을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 화합물 A는 화합물 A 하이드로클로라이드 및 화합물 A 메탄설폰산으로부터 선택된 약학적으로 허용 가능한 염으로서 본원에 기재된 제형으로 혼입된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A 염 형태는 화합물 A 모노하이드로클로라이드이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A 염 형태는 화합물 A 디하이드로클로라이드이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A 염 형태는 화합물 A 모노메탄설폰산이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A 염 형태는 화합물 A 디메탄설폰산이다.
일 양태에서, 화합물 A 모노하이드로클로라이드(화합물 A-HCl)는 본원에 기재된 약학 조성물로 혼입된다. 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6일]-2-하이드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드 및 팔투소틴 모노하이드로클로라이드로도 알려진 화합물 A 모노하이드로클로라이드(화합물 A-HCl)는 하기 구조를 갖는다:
일부 실시형태에서, 화합물 A 염 형태는 무정질이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A 모노하이드로클로라이드는 무정질이다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 염 형태는 결정질이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A 모노하이드로클로라이드는 결정질이다.
약학적으로 허용 가능한 염에 대한 언급이 용매 첨가 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 실시형태에서, 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 및 기타에 의한 결정화의 공정 동안 형성된다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되거나, 알코올레이트는 용매가 알코올일 때 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 편리하게는 본원에 기재된 공정 동안 제조되거나 형성된다. 게다가, 본원에 제공된 화합물은 선택적으로 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재한다.
포유류, 예컨대 인간에게 투여 가능한 치료제는 하기 규제 가이드라인에 의해 제조되어야 한다. 이러한 정부 규제된 가이드라인은 우수 의약품 제조 및 관리 기준(GMP: Good Manufacturing Practice)이라 칭해진다. GMP 가이드라인은 예를 들면 최종 생성물에서의 잔류 용매의 양과 같은 활성 치료제의 허용 가능한 오염 수준을 서술한다. 바람직한 용매는 GMP 시설에서 사용하기에 적합하고 산업 안전성 관심과 일치하는 것이다. 용매의 카테고리는 예를 들면 International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (November 2005)에 정의되어 있다.
용매는 3개의 클래스로 분류된다. 클래스 1 용매는 독성이고 피해져야 한다. 클래스 2 용매는 치료제의 제조 동안 사용이 제한되는 용매이다. 클래스 3 용매는 낮은 독성 잠재력을 갖고 인간 건강에 더 낮은 위험을 갖는 용매이다. 클래스 3 용매에 대한 데이터는 이들이 급성 또는 단기간 연구에서 덜 독성이고 유전독성 연구에서 음성이라는 것을 나타낸다.
피해져야 하는 클래스 1 용매는 벤젠; 탄소 테트라클로라이드; 1,2-디클로로에탄; 1,1-디클로로에텐; 및 1,1,1-트리클로로에탄을 포함한다.
클래스 2 용매의 예는 아세토니트릴, 클로로벤젠, 클로로포름, 사이클로헥산, 1,2-디클로로에텐, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸아세타미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 2-에톡시에탄올, 에틸렌글리콜, 포름아미드, 헥산, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸부틸 케톤, 메틸사이클로헥산, N-메틸피롤리딘, 니트로메탄, 피리딘, 설폴란, 테트랄린, 톨루엔, 1,1,2-트리클로로에텐 및 자일렌이다.
낮은 독성을 보유하는 클래스 3 용매는 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, tert-부틸메틸 에테르(MTBE), 쿠멘, 디메틸 설폭사이드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트 및 테트라하이드로푸란을 포함한다.
활성 약학 성분(API)에서의 잔류 용매는 API의 제조로부터 기원한다. 대부분의 경우에, 용매는 실질적인 제조 기법에 의해 완전히 제거되지 않는다. API의 합성을 위한 용매의 적절한 선택은 수율을 향상시키거나 결정 형태, 순도 및 용해도와 같은 특징을 결정할 수 있다. 따라서, 용매는 합성 공정에서 중요한 매개변수이다.
일부 실시형태에서, 화합물 A-HCl을 포함하는 조성물은 유기 용매(들)의 잔류 양을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-HCl을 포함하는 조성물은 클래스 2 또는 클래스 3 용매의 잔류 양을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-HCl을 포함하는 조성물은 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, tert-부틸메틸에테르, 헵탄, 이소프로판올, 메탄올, 아세톤, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 톨루엔 및 에탄올로부터 선택된 용매의 잔류 양을 포함한다.
달리 기술되지 않는 한, 본 출원에 사용된 하기 용어는 하기에 주어진 정의를 갖는다. "포함하는"의 용어뿐만 아니라 "포함한다", "포함한" 및 "포함된"과 같은 다른 형태의 사용은 제한이 아니다. 본원에 사용된 제목 부문은 오직 체계적 목적을 위한 것이고, 기재된 대상을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본원에 사용된 것과 같은 "조절한다"의 용어는 오직 예에 의해 표적의 활성을 향상시키도록, 표적의 활성을 억제하도록, 표적의 활성을 제한하도록, 또는 표적의 활성을 연장하도록을 포함하여 표적의 활성을 변경하도록 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 것과 같이 "조절제"의 용어는 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 분자를 지칭한다. 상호작용은 작용제, 부분 작용제, 역작용제, 길항제, 분해제 또는 이들의 조합의 상호작용을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 조절제는 작용제이다.
본원에 사용된 것과 같이 "투여한다", "투여하는", "투여" 및 기타의 용어는 생물학적 작용의 원하는 부위로의 화합물 또는 조성물의 전달이 가능하게 하도록 사용될 수 있는 방법을 지칭한다. 이들 방법은 경구 투여 경로를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 당업자는 본원에 기재된 화합물 및 방법과 사용될 수 있는 투여 기법과 친숙하다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 경구로 투여된다.
본원에 사용된 것과 같이 "공동투여" 또는 기타의 용어는 단일 환자에 대한 선택된 치료제의 투여를 포함하도록 의도되고, 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일한 시간 또는 상이한 시간에 제제가 투여되는 치료 요법을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 것과 같이 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"의 용어는 치료되는 질환 또는 병태의 증상의 하나 이상을 약간의 정도로 경감시키는 투여되는 제제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경을 포함한다. 예를 들면, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의미한 감소를 제공하는 데 필요한 본원에 개시된 것과 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 경우에 적절한 "유효량"은 용량 상승 연구와 같은 기법을 사용하여 선택적으로 결정된다.
본원에 사용된 것과 같이 "향상시킨다" 또는 "향상시키는"의 용어는 효력 또는 지속기간에서 원하는 효과를 증가시키거나 연장시킨다는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 향상시키는 것과 관련하여, "향상시키는"의 용어는 효력 또는 지속기간에서 시스템에서의 다른 치료제의 효과를 증가시키거나 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 것과 같이 "향샹 유효량"은 원하는 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 향상시키기 위해 적절한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 것과 같이 "약학 조합"의 용어는 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 배합으로부터 생기고 활성 성분의 고정 조합 및 비고정 조합 둘 다를 포함하는 생성물을 의미한다. "고정 조합"의 용어는 활성 성분, 예를 들면 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 공동작용제가 둘 다 단일 집합체 또는 투여량의 형태로 동시에 환자에게 투여된다는 것을 의미한다. "비고정 조합"의 용어는 활성 성분, 예를 들면 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 공동작용제가 특정 개재 시간 제한 없이 동시에, 함께 또는 순차적으로 별개의 집합체로서 환자에게 투여된다는 것을 의미하고, 이러한 투여는 환자의 신체에서 2종의 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 치료, 예를 들면 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
"제조 물품" 및 "키트"의 용어는 동의어로 사용된다.
"대상체" 또는 "환자"의 용어는 포유류를 포함한다. 포유류의 예는 포유류 강의 임의의 구성원: 인간, 비인간 영장류, 예컨대 침팬치, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축 동물; 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그를 포함하는 실험실 동물 및 기타를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일 양태에서, 포유류는 인간이다.
본원에 사용된 것과 같이 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"의 용어는 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 완화하거나 약화하거나 개선하는 것, 추가 증상을 예방하는 것, 질환 또는 병태를 억제하는 것, 예를 들면 질환 또는 병태의 발생을 정지시키는 것, 질환 또는 병태를 경감시키는 것, 질환 또는 병태의 회귀를 야기하는 것, 질환 또는 병태에 의해 생긴 상태를 경감시키는 것, 또는 예방학적으로 및/또는 치료학적으로 질환 또는 병태의 증상을 중단시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 의해 말단비대증을 치료하는 것은 성장 호르몬(GH), 인슐린 성장 인자 1(IGF-1) 또는 둘 다를 억제하는 것을 포함한다.
약학 조성물
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학 조성물로 제형화된다. 약학 조성물은 약학적으로 사용된 조제물로 활성 화합물의 가공을 수월하게 하는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 불활성 성분을 사용하여 종래의 방식으로 제형화된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 본원에 기재된 약학 조성물의 요약은 예를 들면 본원에 이러한 개시내용에 대해 참고로 포함된 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)에서 발견된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학 조성물에서 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 조합되어 투여된다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 투여는 작용 부위에 대한 화합물의 전달이 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 가져와진다. 가장 적합한 경로가 예를 들어 수혜자의 병태 및 장애에 따라 달라질 수 있지만, 이 방법은 경장 경로(경구를 포함)를 통한 전달을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 경구 투여에 적합한 약학 조성물은 별개의 단위로서, 예컨대 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐 또는 정제로서; 또는 분말 또는 과립으로서 제시된다.
경구로 사용될 수 있는 약학 조성물은 정제, 젤라틴으로 제조된 푸시-피트 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비탈로 제조된 밀봉 캡슐을 포함한다. 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 압축 또는 몰딩에 의해 정제를 만들 수 있다. 적합한 기계에서 결합제, 불활성 희석제 또는 활택제, 표면 활성제 또는 분산제와 선택적으로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 활성 성분을 압축함으로써 압축 정제를 제조할 수 있다. 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제에 의해 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 몰딩함으로써 몰딩된 정제를 만들 수 있다. 일부 실시형태에서, 정제는 코팅되거나 빗금표시되고 이것 내의 활성 성분의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화된다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다. 푸시-피트 캡슐은 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 활택제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및 선택적으로 안정화제와의 혼합물에서 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 일부 실시형태에서, 안정화제가 첨가된다. 드라제 코어는 적합한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위해, 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 선택적으로 함유할 수 있는 진한 당 용액을 사용할 수 있다. 확인을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 규명하기 위해 정제에 염료 또는 안료를 첨가할 수 있다.
고체 경구 투여량 형태를 제조하기 위한 종래의 기법은 (1) 건조 혼합, (2) 직접적인 압축, (3) 밀링, (4) 건조 또는 비수성 과립화 또는 (5) 습식 과립화인 방법 중 하나 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예를 들면, Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)을 참조한다. 다른 방법은 예를 들면 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동 층 분무 건조 또는 코팅(예를 들면, 워스터(wurster) 코팅), 탠젠셜 코팅, 탑 분무, 타정, 압출 및 기타를 포함한다.
특히 상기 언급된 성분 이외에, 본원에 기재된 화합물 및 조성물이 해당 제형의 유형과 관련하여 당해 분야에 관습적인 다른 제제를 포함할 수 있고, 예를 들면 경구 투여에 적절한 것이 착향료를 포함할 수 있다고 이해되어야 한다.
화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 정제가 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 정제는 약학적으로 허용 가능한 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스에 분산된 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물; 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 붕괴제, 하나 이상의 활택제 및 하나 이상의 유동화제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분; 및 선택적으로 하나 이상의 필름 코팅제를 포함한다.
일부 실시형태에서, (a) 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물; 및 (b) 약학적으로 허용 가능한 중합체를 포함하는 분무 건조된 고체 분산물이 본원에 기재되어 있고; 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물은 약학적으로 허용 가능한 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스에 분산된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 분무 건조된 고체 분산물에 의해 제조된 정제가 본원에 기재되어 있다.
분무 건조된 고체 분산물(SDD)
대부분의 작은 분자 약물에 대한 무정질 상태는 열동역학적으로 불안정하고, 유리 전이 온도(Tg)가 충분히 높지 않으면, 또한 역학적으로 불안정하다. 그러나, 무정질 상태는 부형제 매트릭스에서 약물의 희석에 의해 안정화될 수 있다. 무정질 분자가 높은 Tg 매트릭스에 분산될 때, 낮은 분자 이동성은 저장 시 상 분리에 필요한 분자 이동성을 억제하는 확산 장벽을 제공한다. 약물 농후 도메인으로의 상 분리는 소실된 용해도 이점을 생성시키는 결정 핵의 형성 및 결국 널리 퍼진 결정화에 대한 전구체이다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물을 제조하는 데 사용하기 위한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 높은 Tg를 갖는 중합체이다. 활성 약학 성분(API) 및 부형제가 고체 상태에서 서로 열동역학적으로 혼화성이 아닌 경우에, 분무 건조된 분산물(SDD)은 흡수된 물을 포함하는 혼합물의 생성된 Tg가 통상적인 저장 조건보다 적어도 10℃ 내지 20℃ 높도록 제형화된다. 추가로, 흡수된 물이 분산의 가소성을 부여하고 Tg를 낮출 것이므로, 비흡습성 중합체 또는 패키징 구성의 선택을 통해 저장 동안 물 흡수와 관련하여 고려가 이루어져야 한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 분무 건조된 고체 분산물에서의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물은 실질적으로 무정질이다.
일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 중합체는 알킬 에테르, 알킬 에스테르, 프탈레이트 에스테르의 임의의 조합에 의해 선택적으로 작용기화된 셀룰로스; 비닐 알코올; 비닐 아세테이트; 프로필렌 글리콜; 피롤리돈; 비닐피롤리돈, 옥시에틸렌; 옥시프로필렌; 메타크릴산; 메틸 메타크릴레이트; 에틸렌 글리콜; 에틸렌 글리콜 글리세라이드; 에틸렌 옥사이드; 프로필렌 옥사이드; 2-에틸-2-옥사졸린; 말레산; 메틸 비닐 에테르; 비닐 카프로락탐; 또는 이들의 조합의 중합체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시에틸 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올 폴리비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 폴리프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐피롤리돈 폴리비닐 아세테이트 공중합체(PVP/VA), 폴리에틸렌 폴리비닐 알코올 공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필 메틸-셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디에스테르, 하이드록시프로필셀룰로스, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드 블록의 공중합체, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린), 폴리(말레산/메틸 비닐 에테르), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 사작용성 블록 공중합체, d-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 또는 이들의 조합이다.
일부 실시형태에서, 분무 건조된 분산물은 추가로 분산 중합체를 포함한다. 분산 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트; HPMCAS, 예컨대 HPMCAS-H, HPMCAS-L 또는 HPMCAS-M), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시에틸 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올 폴리비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 폴리프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐피롤리돈 폴리비닐 아세테이트 공중합체(PVP/VA), 폴리에틸렌 폴리비닐 알코올 공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
HPMCAS는 하이드록실: 메톡시, 하이드록시프로필옥시, 아세테이트 및 숙시네이트에서 반무작위로 치환된 치환기의 4개의 유형을 갖는 셀룰로스 중합체이다. 중합체는 3개의 등급으로 이용 가능하다: HPMCAS 분자에서 아세틸 및 숙시노일 기의 함량(중량%)에 기초한 L, M 및 H. 등급 L: 5-9 중량% 아세테이트, 14-18 중량% 숙시네이트, 20-24 중량% 메톡시, 5-9 중량% 하이드록시프로필옥시. 등급 M: 7-11 중량% 아세테이트, 10-14 중량% 숙시네이트, 21-25 중량% 메톡시, 5-9 중량% 하이드록시프로필옥시. 등급 H: 10-14 중량% 아세테이트, 4-8 중량% 숙시네이트, 22-26 중량% 메톡시, 6-10 중량% 하이드록시프로필옥시.
일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 중합체는 PVP/VA 64, PVP 30, HPMCAS-L, HPMCAS-M, HPMCAS-H, Eudragit L100-55, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(PMMAMA 또는 상품명 Eudragit L100), Eudragit EPO, HPMC E15, HPMC E3, HPMC E5, HPMCP-HP55 및 Soluplus로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 중합체는 PVP/VA 64 및 HPMCAS-M으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 중합체는 PVP/VA 64이다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 중합체는 HPMCAS-M이다.
일부 실시형태에서, 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물 대 분산 중합체의 중량비는 약 1:10 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물 대 분산 중합체의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:10이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물 대 분산 중합체의 중량비는 약 1:3 내지 약 1:8이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물 대 분산 중합체의 중량비는 약 1:4 내지 약 1:7이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물 대 분산 중합체의 중량비는 약 1:4 내지 약 1:6이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물 대 분산 중합체의 중량비는 약 1:5 내지 약 1:6이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물 대 분산 중합체의 중량비는 약 1:10이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물 대 분산 중합체의 중량비는 약 1:9이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물 대 분산 중합체의 중량비는 약 1:8이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물 대 분산 중합체의 중량비는 약 1:7이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물 대 분산 중합체의 중량비는 약 1:6이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물 대 분산 중합체의 중량비는 약 1:5이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물 대 분산 중합체의 중량비는 약 1:4이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물 대 분산 중합체의 중량비는 약 1:3이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물 대 분산 중합체의 중량비는 약 1:2이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물 대 분산 중합체의 중량비는 약 1:1이다.
일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 적어도 5 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 적어도 10 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 적어도 15 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 적어도 20 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 적어도 25 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. % 양은 유리 염기, 즉 화합물 A에 기초하여 계산된다.
일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량% 또는 약 25 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량%, 약 25 중량%, 약 26 중량%, 약 27 중량%, 약 28 중량%, 약 29 중량%, 약 30 중량%, 약 31 중량%, 약 32 중량%, 약 33 중량%, 약 34 중량% 또는 약 35 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 15%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 35%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. % 양은 유리 염기, 즉 화합물 A에 기초하여 계산된다.
일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 5 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 6 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 7 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 8 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 9 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 10 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 11 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 12 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 13 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 14 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 15 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 16 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 17 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 18 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 19 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 20 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 21 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 22 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 23 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 24 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 25 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 26 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 27 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 28 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 29 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 30 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 31 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 32 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 33 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 34 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 약 35 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. % 양은 유리 염기, 즉 화합물 A에 기초하여 계산된다.
일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 추가로 비수성 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 비수성 용매는 검출 가능한 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 비수성 용매가 없다.
일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 추가로 tert-부탄올, n-프로판올, n-부탄올, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 비수성 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 추가로 메탄올, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 비수성 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물은 추가로 메탄올을 포함한다.
정제
일 양태에서, 약학적으로 허용 가능한 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스에 분산된 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물; 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 붕괴제, 하나 이상의 활택제 및 하나 이상의 유동화제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분; 및 선택적으로 하나 이상의 필름 코팅제를 포함하는 정제가 본원에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스에 분산된 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물은 본원에 기재된 분무 건조된 고체 분산물이다.
일부 실시형태에서, 정제는 약 2 중량% 내지 약 20 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 정제는 약 2 중량% 내지 약 15 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 정제는 약 10 중량% 내지 약 30 중량%의 약학적으로 허용 가능한 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 정제는 약 20 중량% 내지 약 35 중량%의 약학적으로 허용 가능한 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스를 포함한다.
일부 실시형태에서, 정제는 약 10 중량% 내지 약 30 중량%의 약학적으로 허용 가능한 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스에 분산된 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 정제는 약 10 중량% 내지 약 30 중량%의 약학적으로 허용 가능한 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스에 분산된 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물; 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 붕괴제, 하나 이상의 활택제 및 하나 이상의 유동화제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분; 및 선택적으로 약 5 중량% 미만의 하나 이상의 필름 코팅제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물 이외에, 정제에서의 추가의 부형제는 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 붕괴제, 하나 이상의 활택제, 하나 이상의 유동화제 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조된 고체 분산물 이외에, 정제에서의 추가의 부형제는 미정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스포비돈, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 실시형태에서, 정제는 하나 이상의 충전제/결합제/희석제를 포함한다. 충전제/결합제/희석제는 셀룰로스(예컨대, 미정질 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스), 전분, 젤라틴, 당(예컨대, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 만니톨 및 락토스), 천연 및 합성 검(예컨대, 아카시아, 나트륨 알기네이트, 판워 검 및 가티 검), 폴리비닐피롤리디논, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 및 임의의 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 정제는 미정질 셀룰로스 및 만니톨을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 정제에서의 하나 이상의 충전제/결합제/희석제는 총 정제 중량의 약 20 중량% 내지 약 80 중량%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 정제에서의 하나 이상의 충전제/결합제/희석제는 총 정제 중량의 약 40 중량% 내지 약 65 중량%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 정제에서의 하나 이상의 충전제/결합제/희석제는 총 정제 중량의 약 50 중량% 내지 약 65 중량%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 정제에서의 하나 이상의 충전제/결합제/희석제는 총 정제 중량의 약 45 중량%, 약 50 중량%, 약 55 중량%, 약 60 중량%, 약 65 중량% 또는 약 70 중량%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 정제에서의 하나 이상의 충전제/결합제/희석제는 총 정제 중량의 약 58 중량%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 총 정제 중량의 70 중량% 미만, 65 중량% 미만, 60 중량% 미만, 55 중량% 미만 또는 50 중량% 미만은 하나 이상의 충전제/결합제/희석제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 총 정제 중량의 60 중량% 미만은 하나 이상의 충전제/결합제/희석제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 정제는 하나 이상의 붕괴제를 포함한다. 붕괴제는 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 비검(veegum) HV, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 임의의 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 정제는 크로스포비돈을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 정제에서의 하나 이상의 붕괴제는 총 정제 중량의 약 2 중량% 내지 약 30 중량%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 정제에서의 하나 이상의 붕괴제는 총 정제 중량의 약 5 중량% 내지 약 20 중량%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 정제에서의 하나 이상의 붕괴제는 총 정제 중량의 약 10 중량% 내지 약 20 중량%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 정제에서의 하나 이상의 붕괴제는 총 정제 중량의 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량% 또는 약 20 중량%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 정제에서의 하나 이상의 붕괴제는 총 정제 중량의 약 15 중량%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 총 정제 중량의 20 중량% 미만은 하나 이상의 붕괴제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 정제는 하나 이상의 활택제를 포함한다. 활택제는 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 임의의 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 정제는 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 정제에서의 하나 이상의 활택제는 총 정제 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 정제에서의 하나 이상의 활택제는 총 정제 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 정제에서의 하나 이상의 활택제는 총 정제 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 정제에서의 하나 이상의 활택제는 총 정제 중량의 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량% 또는 약 1 중량%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 정제에서의 하나 이상의 활택제는 총 정제 중량의 약 0.5 중량%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 총 정제 중량의 2 중량% 미만은 하나 이상의 활택제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 총 정제 중량의 1 중량% 미만은 하나 이상의 활택제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 정제는 하나 이상의 유동화제를 포함한다. 유동화제는 유동성을 개선하기 위해 분말에 첨가된 물질이다. 유동화제의 예는 스테아르산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 전분 및 탈크를 포함한다. 일부 실시형태에서, 정제는 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 정제에서의 하나 이상의 활택제는 총 정제 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 정제에서의 하나 이상의 활택제는 총 정제 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 정제에서의 하나 이상의 활택제는 총 정제 중량의 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 정제에서의 하나 이상의 활택제는 총 정제 중량의 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 1.1 중량%, 약 1.2 중량%, 약 1.3 중량%, 약 1.4 중량%, 약 1.5 중량%, 약 1.6 중량%, 약 1.7 중량%, 약 1.8 중량%, 약 1.9 중량% 또는 약 2 중량%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 정제에서의 하나 이상의 활택제는 총 정제 중량의 약 1 중량%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 총 정제 중량의 2 중량% 미만은 하나 이상의 활택제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 총 정제 중량의 1.5 중량% 미만은 하나 이상의 활택제를 포함한다.
추가의 부형제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 정제는 비제한적인 예로서 완충제, 유동화제, 보존제 및 착색제를 포함하는 추가의 부형제를 포함한다. 추가의 부형제, 예컨대 벌크화제, 긴장성 제제 및 킬레이트화제는 실시형태의 범위 내에 있다.
완충제의 비제한적인 예는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화마그네슘, 락트산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 수산화알루미늄, 수산화알루미늄/중탄산나트륨 공침물, 아미노산과 완충액의 혼합물, 글리신산알루미늄과 완충액의 혼합물, 아미노산의 산 염과 완충액의 혼합물 및 아미노산의 알칼리 염과 완충액의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 추가의 완충제는 시트르산나트륨, 타르타르산나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 나트륨 폴리포스페이트, 칼륨 폴리포스페이트, 나트륨 피로포스페이트, 칼륨 피로포스페이트, 이나트륨 하이드로겐포스페이트, 이칼륨 하이드로겐포스페이트, 삼나트륨 포스페이트, 삼칼륨 포스페이트, 아세트산나트륨, 칼륨 메타포스페이트, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 규산마그네슘, 아세트산칼슘, 칼슘 글리세로포스페이트, 염화칼슘, 수산화칼슘, 락트산칼슘, 탄산칼슘, 중탄산칼슘 및 다른 칼슘 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 정제는 보존제를 포함한다. 보존제는 항미생물제, 항산화제 및 멸균성을 향상시키는 제제를 포함한다. 예시적인 보존제는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, BHA, BHT, 시트르산, 에리쏘르브산, 푸마르산, 말산, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 파라벤(메틸파라벤, 에틸파라벤, 부틸파라벤), 벤조산, 소르브산칼륨, 바닐린 및 기타를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 정제는 생성된 액체 형태의 정체 및/또는 심미적 목적을 위한 착색제를 포함한다. 적합한 착색제는 예시적으로 FD&C 레드 3호, FD&C 레드 20호, FD&C 레드 40호, FD&C 옐로우 6호, FD&C 블루 2호, D&C 그린 5호, D&C 오렌지 5호, 카라멜, 산화제2철 및 이들의 혼합물을 포함한다.
추가의 부형제는 정제 실시형태에서 고려된다. 이들 추가의 부형제는 본원에 기재된 정제 조성물에 의한 기능 및 상용성에 기초하여 선택되고, 예를 들면 본원에 그 전문이 참고로 포함된 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, (Easton, PA: Mack Publishing Co 1975); Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms (New York, NY: Marcel Decker 1980); 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed (Lippincott Williams & Wilkins 1999)에서 발견될 수 있다.
추가의 실시형태에서, 본원에 기재된 정제는 코팅된 정제, 예컨대 장용 코팅된 정제, 당 코팅된 또는 필름 코팅된 정제이다.
일 실시형태에서, 개별 단위 투여량은 또한 경구 섭취 시 또는 희석제와의 접촉 시 붕괴하는 필름 코팅을 포함한다. 일 실시형태에서, 이들 제형은 종래의 기법에 의해 제조된다.
압축 정제는 상기 기재된 벌크 블렌드 제형을 압축함으로써 제조된 고체 투여량 형태이다. 다양한 실시형태에서, 입에서 용해하도록 설계된 압축 정제는 하나 이상의 착향료를 포함할 것이다. 다른 실시형태에서, 압축 정제는 최종 압축 정제를 둘러싸는 필름을 포함할 것이다. 일부 실시형태에서, 필름 코팅(예를 들면, Opadry® 코팅 또는 당 코팅)은 환자 순응도를 돕는다. Opadry®를 포함하는 필름 코팅은 통상적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 5%의 범위이다. 다른 실시형태에서, 압축 정제는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
정제 코어를 형성하고 후속하여 코어를 코팅하기 위해 활성 성분(예를 들면, 화합물 A-HCl) 및 하나 이상의 타정 부형제의 조합을 포함하는 필름 코팅된 정제가 본원에 제공된다. 정제 코어는 종래의 타정 공정을 사용하여 그리고 후속하는 압축 및 코팅에 의해 제조된다.
장용 코팅은 위산의 작용에 저항하지만 장에서 용해하거나 붕괴하는 코팅이다.
일 양태에서, 본원에 개시된 경구 고체 투여량 형태는 장용 코팅(들)을 포함한다. 장용 코팅은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체; 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트; 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트; 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트); 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP); 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체; 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트(및 이의 숙시네이트 및 프탈레이트 버전); 스티롤 말레산 공중합체; 폴리메타크릴산/아크릴산 공중합체; 하이드록시에틸 에틸 셀룰로스 프탈레이트; 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트; 셀룰로스 아세테이트 테트라하이드로프탈레이트; 아크릴 수지; 쉘락 중 하나 이상을 포함한다.
장용 코팅은 이것이 소장에 도달할 때까지 이것이 용해하지 않도록 정제, 환제, 캡슐, 펠릿, 비드, 과립, 입자 등에 올려진 코팅이다.
당 코팅된 정제는 당 코팅에 의해 둘러싸인 압축 정제이고, 이것은 불쾌한 맛 또는 향을 덮고 산화로부터 정제를 보호하는 것에 유리할 수 있다.
필름 코팅된 정제는 수용성 재료의 얇은 층 또는 필름에 의해 덮인 압축 정제이다. 필름 코팅은 하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반 특징을 부여한다. 다수의 압축 정제는 적층 정제 및 프레스 코팅된 또는 건조 코팅된 정제를 포함하는 하나 초과의 압축 사이클에 의해 제조된 압축 정제이다. 일부 실시형태에서, 정제는 신속한 활성 방출을 위한 즉각적인 붕괴를 허용하는 수용성, pH 의존적 필름 코팅(예를 들면, Opadry 제품)에 의해 코팅된다.
정제 내 투여량
일부 실시형태에서, 정제에서의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물의 양은 약 5 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 실시형태에서, 정제에서의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물의 양은 약 5 mg 내지 약 80 mg이다. 일부 실시형태에서, 정제에서의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물의 양은 약 5 mg 내지 약 60 mg이다. 일부 실시형태에서, 정제에서의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물의 양은 약 10 mg 내지 약 40 mg이다.
일부 실시형태에서, 정제에서의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물의 양은 약 10 mg이다. 일부 실시형태에서, 정제에서의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물의 양은 약 20 mg이다. 일부 실시형태에서, 정제에서의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물의 양은 약 30 mg이다. 일부 실시형태에서, 정제에서의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물의 양은 약 40 mg이다. 일부 실시형태에서, 정제에서의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물의 양은 약 50 mg이다. 일부 실시형태에서, 정제에서의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물의 양은 약 60 mg이다. 일부 실시형태에서, 정제에서의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물의 양은 약 70 mg이다. 일부 실시형태에서, 정제에서의 화합물 A-HCl 또는 이의 용매화물의 양은 약 80 mg이다.
투약 방법 및 치료 요법
일 실시형태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 소마토스타틴 활성의 조절로부터 이익인 포유류에서 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제로서 사용된다. 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에서 본원에 기재된 임의의 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 상기 포유류에 대한 치료학적 유효량의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 투여를 수반한다.
소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 A를 함유하는 조성물은 예방학적 치료 및/또는 치료학적 치료를 위해 투여된다. 소정의 치료 분야에서, 조성물은 질환 또는 병태의 증상 중 적어도 하나를 치유하거나 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 질환 또는 병태를 이미 겪는 환자에게 투여된다. 이 용도에 효과적인 양은 질환 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전의 치료제, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응 및 주치의의 판단에 따라 달라진다. 치료학적 유효량은 선택적으로 비제한적인 예로서 용량 상승 및/또는 임상 실험에 이르는 범위를 포함하는 방법에 의해 결정된다.
그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료에 사용된 용량은 통상적으로 화합물 A의 일당 약 10 mg 내지 약 100 mg의 범위이다. 일 실시형태에서, 원하는 용량은 편리하게는 단일 용량으로 또는 예를 들면 매일 2개, 3개, 4개 또는 이것 초과의 하위용량으로서 동시에 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로 제시된다.
일 양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)은 SST2 작용제에 의한 치료를 필요로 하는 인간에게 매일 투여된다. 일 양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)은 1일 1회 투여된다. 일 양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)은 1일 2회 투여된다. 일 양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)은 격일로 투여된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)은 연속 투약 스케줄에서 인간에게 경구로 투여된다. 일 양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)은 연속 매일의 투약 스케줄에서 인간에게 투여된다.
용어 "연속 투약 스케줄"은 정기적 간격의 특정한 치료제의 투여를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 연속 투약 스케줄은 특정한 치료제로부터의 임의의 약물 휴약 없이 정기적 간격에서의 특정한 치료제의 투여를 지칭한다. 일부 다른 실시형태에서, 연속 투약 스케줄은 사이클에서의 특정한 치료제의 투여를 지칭한다. 일부 다른 실시형태에서, 연속 투약 스케줄은 약물 투여의 사이클에서의 특정한 치료제의 투여, 이어서 특정한 치료제로부터의 약물 휴약(예를 들면, 워시아웃 기간 또는 약물이 투여되지 않을 때의 다른 이러한 시간 기간)을 지칭한다. 예를 들면, 일부 실시형태에서 치료제는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1주 1회, 1주 2회, 1주 3회, 1주 4회, 1주 5회, 1주 6회, 1주 7회, 격일, 3일마다, 4일마다, 1주 동안 매일, 이어서 치료제의 무 투여의 1주, 2주 동안 매일, 이어서 치료제의 무 투여의 1주 또는 2주, 3주 동안 매일, 이어서 치료제의 무 투여의 1주, 2주 또는 3주, 4주 동안 매일, 이어서 치료제의 무 투여의 1주, 2주, 3주 또는 4주, 치료제의 주마다의 투여, 이어서 치료제의 무 투여의 1주 또는 치료제의 2주마다의 투여, 이어서 치료제의 무 투여의 2주로 투여된다. 일부 실시형태에서, 매일의 투여는 1일 1회이다. 일부 실시형태에서, 매일의 투여는 1일 2회이다. 일부 실시형태에서, 매일의 투여는 1일 3회이다.
"연속 매일의 투약 스케줄"의 용어는 매일 거의 동일한 시간에 매일 특정한 치료제의 투여를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 매일의 투여는 1일 1회이다.
인간에서의 질환 또는 병태의 상태의 개선이 관찰되지 않는 소정의 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)의 1일 용량은 증가된다. 일부 실시형태에서, 투여의 빈도는 더 정기적인 간격으로(예를 들면, 1일 1회 투약 스케줄은 1일 2회 투약 스케줄로 변함) 반복 고 Cmax 수준을 제공하도록 증가된다. 일부 실시형태에서, 투여의 빈도는 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)에 대한 유지된 또는 더 정기적인 노출을 제공하도록 증가된다. 일부 실시형태에서, 투여의 빈도는 더 정기적인 기준으로 반복 고 Cmax 수준을 제공하고 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)에 대한 유지된 또는 더 정기적인 노출을 제공하도록 증가된다.
일반적으로, 인간에 대한 투여를 위한 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)의 적합한 용량은 약 0.01 mg/일 내지 약 100 mg/일; 약 10 mg/일 내지 약 100 mg/일; 또는 약 10 mg/일 내지 약 80 mg/일의 범위일 것이다. 다른 실시형태에서, 인간에 대한 투여를 위한 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)의 적합한 용량은 약 10 mg/일, 약 20 mg/일, 약 30 mg/일, 약 40 mg/일, 약 50 mg/일, 약 60 mg/일, 약 70 mg/일, 약 80 mg/일, 약 90 mg/일 또는 약 100 mg/일일 것이다. 일부 실시형태에서, 인간에 대한 투여를 위한 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)의 적합한 용량은 약 10 mg/일일 것이다. 일부 실시형태에서, 인간에 대한 투여를 위한 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)의 적합한 용량은 약 20 mg/일일 것이다. 일부 실시형태에서, 인간에 대한 투여를 위한 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)의 적합한 용량은 약 30 mg/일일 것이다. 다른 실시형태에서, 인간에 대한 투여를 위한 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)의 적합한 용량은 약 40 mg/일일 것이다. 다른 실시형태에서, 인간에 대한 투여를 위한 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)의 적합한 용량은 약 50 mg/일일 것이다. 다른 실시형태에서, 인간에 대한 투여를 위한 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)의 적합한 용량은 약 60 mg/일일 것이다. 다른 실시형태에서, 인간에 대한 투여를 위한 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)의 적합한 용량은 약 70 mg/일일 것이다. 다른 실시형태에서, 인간에 대한 투여를 위한 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)의 적합한 용량은 약 80 mg/일일 것이다. 일부 실시형태에서, 투여량은 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 언급된 양은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 양을 지칭한다.
일부 실시형태에서, 화합물 A는 식사 전 적어도 30분에 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A는 식사 전 적어도 60분에 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A는 식사 후 적어도 180분에 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A는 식사 전 적어도 60분에 투여되고, 식사 후 적어도 180분에 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A는 공복에 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A는 식사 전 적어도 30분에 공복에 한잔의 물과 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A는 취침 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A는 상기 언급된 투여 단계의 하나 이상을 포함하는 투여량 요법으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 투여량 형태의 활성제의 1일 투여량 또는 양은 개별 치료 요법과 관련하여 다수의 변수에 기초하여 본원에 표시된 범위보다 낮거나 높다. 다양한 실시형태에서, 1일 투여량 및 단위 투여량은 비제한적인 예로서 치료되는 질환 또는 병태, 투여 방식, 대상체의 요건, 치료되는 질환 또는 병태의 중증도, 인간의 정체(예를 들면, 중량) 및 (이용 가능하면) 투여된 특정한 추가의 치료제 및 실행자의 판단을 포함하는 다수의 변수에 따라 변경된다.
바이오마커 검출에 기초한 치료
GH 및 IGF-1 혈장 농도 둘 다는 통상적으로 활동 말단비대증에서 증가되고 효과적인 치료 동안 감소할 것이다. 바이오마커 둘 다는 따라서 말단비대증에서 생화학적 조절을 모니터링하기 위해 그리고 치료 유효성을 결정하기 위해 임상 실행에서 사용된다. 말단비대증에 기저하는 생물학적 기전의 결과로서, 말단비대증에서 진단 및 치료 모니터링을 위한 Endocrine Society and the American Association of Clinical Endocrinologists(AACE)에 의한 가장 최근의 가이드라인은 (a) IGF-1, (b) (평균) GH 및 (c) 경구 포도당 부하 시험(OGTT) 동안 GH 농도의 억제의 수준인 3개의 핵심 바이오마커에 집중한다.
임상 실행에서, 주요 치료 목표는 개선된/정규화된 사망률과 연관된 연령 및 성별에 대한 임상적으로 인정된 '정상' 값에 대한 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 농도의 감소이다. 가이드라인에서, 정상 상한(ULN)은 개별 말단비대증 환자의 생화학적 조절을 모니터링하기 위해 사용될 수 있는 '안전한' IGF-1 수준에 대한 대리물로서 도입되었다. 이 ULN은 흔히 연령 관련된 변화가 IGF-1 농도에 가장 큰 영향을 미치는 경우 연령 및 성별에 대한 정상 값의 표준 편차(SD)의 2배로서 정의된다. 추가적으로, ULN 보정된 값은 이것이 개체 사이에 IGF-1 농도의 필적하는 측정치로서 사용될 수 있는 부가된 이점을 갖는다.
말단비대증에서 주로 병리학적으로 영향을 받은 호르몬은 성장 호르몬(GH)이다. 무작위 GH 측정은 따라서 실제 내인성 24시간 GH 프로파일의 표시를 제공하도록 수행된다. 그러나, 치료 유효성을 모니터링하기 위한 무작위 GH 수준 또는 다수의 샘플의 평균의 사용은 많은 도전(예를 들면, GH의 고도로 박동성인 프로파일, 검정 가변성, 안전한 범위의 부족)을 갖지만, 임상 실행에서 실행 가능하지 않은 짧은 샘플링 간격으로 완전 24시간 GH 프로파일과 비교하여 얻기 위해 최소 임상 노력을 요한다. 따라서, IGF-1은 일반적으로 더 양호하고 더 안정한 바이오마커로서 여겨진다.
과도한 GH 및 IGF-I 농도로 인한 임상 표출은 심혈관, 뇌혈관 및 호흡기 질환 및 대사 비정상을 포함한다. GH는 탄수화물 대사 및 손상된 포도당 부하에서 인슐린의 효과에 겨루고, 진성 당뇨병은 말단비대증을 갖는 환자의 50% 이하에서 보고된 빈번한 합병증이다. 말단비대증을 갖는 환자에서의 GH 수준의 저하 및 IGF-I 농도의 정상화는 포도당 항상성을 개선한다는 것이 잘 입증된다. 소마토스타틴 유사체는 GH 및 인슐린 분비를 억제함으로써 포도당 항상성을 변경한다. 페그비소만트는 인슐린 분비에 직접적으로 영향을 미치지 않는 특정 GH 수용체 길항제이다. 2개의 파일럿 연구(정상 지원자에서 1개 및 말단비대증을 갖는 환자에서 1개)에서, 포도당 항상성은 옥트레오타이드 치료에 의해 악화하는 경향이 있는 반면(Parkinson C, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 87:1797-1804, 2002; Quabbe HJ, et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 68:873-881, 1989), 페그비소만트에 의한 치료는 중성 효과 또는 양성 효과를 가졌다. 말단비대증을 갖는 환자에서, 당뇨병의 존재는 조기 사망률에 기여하는 것으로 관찰되었고, 손상된 포도당 부하는 말단비대성 심근병증의 중증도와 상관되는 것으로 발견되었다.
경구 포도당 부하 시험(OGTT)은 건강한 개체와 활동 말단비대증을 갖는 환자 사이를 구별하도록 시험으로서 수행된다. 더욱이, OGTT는 GH 분비의 성공적인 감소를 평가하도록 수술 후 이미 1주에 수행될 수 있다. 건강한 개체에서, 혈장 포도당 수준의 증가는 GH 분비를 1 ng/ml 아주 아래로 억제한다. GH의 불충분한 억제는 시상하부-뇌하수체-생장 축의 조절의 파괴를 나타낸다. '표준' OGTT는 75 g의 경구로 투여된 포도당을 사용하고 2시간 동안 30분마다 GH 농도에 대한 혈액 샘플의 모니터링을 사용하여 수행된다.
7일(5 mg) 및 10일(10 mg, 20 mg 및 30 mg)에 걸친 건강한 지원자에서 화합물 A-HCl 캡슐의 반복된 매일의 투여를 평가하는 이전의 1상 임상 실험에서, 무증상 고혈당증의 2개의 치료 응급 이상반응(TEAE)이 발생했다. 이상반응 둘 다는 경구 포도당 후 1시간에 발생했고, 화합물 A 투약의 10일의 완료 후 예정된 OGTT 동안 로드 후 2시간에 해결되었다. 20 mg 용량을 받은 1명의 대상체는 경구 포도당 도전 후 1시간에 12.2 mmol/L(220 mg/dL)의 피크 포도당 농도를 경험하고, 이것은 도전 후 2시간에 5.8 mmol/L(104 mg/dL)로 정상화되었다. 10 mg 용량을 받은 1명의 대상체는 경구 포도당 도전 후 1시간에 12.4 mmol/L(223 mg/dL)의 피크 포도당 농도를 경험하고, 이것은 도전 후 2시간에 4.3 mmol/L(77 mg/dL)로 정상화되었다. 고혈당증 또는 다른 후유증의 증상은 이 경우에 보고되지 않았다. 기준선과 비교하여, 위약에서의 더 작고 유의미하지 않은 변화(1.5　h·mmol/L; 95% CI - 1.5-4.6)와 비교하여 30　mg(3.2　h·mmol/L; 95% CI 1.8-4.6)의 가장 높은 다중 용량에서 75 g의 경구 포도당 도전 시 포도당 AUC0-3hr의 작지만 유의미한 증가가 있었다. 공복 혈장 포도당은 유의미하게 변하지 않았다.
일부 실시형태에서, 고혈당증은 100 mg/dL 초과, 110 mg/dL 초과, 120 mg/dL 초과, 130 mg/dL 초과, 140 mg/dL 초과, 150 mg/dL 초과, 160 mg/dL 초과, 170 mg/dL 초과, 180 mg/dL 초과, 190 mg/dL 초과, 200 mg/dL 초과, 210 mg/dL 초과, 220 mg/dL 초과, 230 mg/dL 초과, 240 mg/dL 초과 또는 250 mg/dL 초과의 피크 혈청 포도당 농도를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고혈당증은 100 mg/dL 초과, 110 mg/dL 초과, 120 mg/dL 초과, 130 mg/dL 초과, 140 mg/dL 초과, 150 mg/dL 초과, 160 mg/dL 초과, 170 mg/dL 초과, 180 mg/dL 초과, 190 mg/dL 초과 또는 200 mg/dL 초과의 피크 혈청 포도당 농도를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고혈당증은 OGTT에 의해 측정된 것과 같이 100 mg/dL 초과, 110 mg/dL 초과, 120 mg/dL 초과, 130 mg/dL 초과, 140 mg/dL 초과, 150 mg/dL 초과, 160 mg/dL 초과, 170 mg/dL 초과, 180 mg/dL 초과, 190 mg/dL 초과 또는 200 mg/dL 초과의 피크 혈청 포도당 농도를 포함한다.
공복 포도당 또는 HbA1c의 변화 없이 경구 포도당 부하를 통해 나타난 보통의 식후 고혈당증은 이의 약리학적 종류에 의해 이전에 또한 기재되었다(Mazziotti G, et al., (2009) J. Clin. Endocrinol. Metab. 94(5):1500-1508). 이는 SST5 수용체에 강력한 활성을 갖고 원인적으로 인슐린 분비의 감소 및 고혈당증과 연관된 덜 선택적인 파시레오타이드와 대조적이다(Henry RR, et al., (2013) J. Clin. Endocrinol. Metab. 98(8):3446-3453).
일부 실시형태에서, 저혈당증 또는 고혈당증은 화합물 A에 의한 치료 동안 발생할 수 있다. 일부 실시형태에서, 저혈당증은 화합물 A에 의한 치료 동안 발생할 수 있다. 일부 실시형태에서, 고혈당증은 화합물 A에 의한 치료 동안 발생할 수 있다. 일부 실시형태에서, 포도당 모니터링은 추천되고, 항당뇨병성 치료는 화합물 A가 본원에 기재된 것과 같이 투여될 때 조정을 필요로 할 수 있거나 개시될 필요가 있다.
일부 실시형태에서, 혈액 포도당 수준은 화합물 A에 의한 치료가 개시될 때 또는 화합물 A의 용량이 변경될 때 모니터링된다. 항당뇨병성 치료는 개시되거나 따라서 조정되어야 한다.
일부 실시형태에서, 혈액 포도당 수준은 화합물 A에 의한 치료가 개시될 때 또는 화합물 A의 용량이 변경될 때 모니터링되고, 항당뇨병성 치료는 조정되거나 따라서 개시된다. 일부 실시형태에서, 고혈당증은 인슐린 및/또는 인슐린 민감제에 의해 치료된다. 일부 실시형태에서, 고혈당증은 당뇨병의 치료에 사용된 제제에 의해 치료된다. 일부 실시형태에서, 고혈당증은 메트폴민, 인슐린, 설포닐우레아, GLP-1 수용체 작용제, 티아졸리딘디온, 글리나이드, SGLT2 억제제, DPP-4 억제제, 알파-글루코시다제 억제제, 프람린타이드 또는 이들의 조합에 의해 치료된다. 일부 실시형태에서, 고혈당증은 대상체가 소비한 식이를 조정함으로써 치료된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)을 포함하는 약학 조성물의 투여는 환자의 혈청 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 값, 혈청 성장 호르몬(GH) 값 또는 둘 다에 기초한다. 일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)을 포함하는 약학 조성물의 투여는 환자의 혈청 IGF-1 값에 기초한다. 일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)을 포함하는 약학 조성물의 투여는 환자의 혈청 GH 값에 기초한다. 일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)을 포함하는 조성물은 임의의 본원에 기재된 질환 또는 병태의 치료를 위해 비정상 혈청 IGF-1 값, 혈청 GH 값 또는 둘 다를 갖는 환자에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)을 포함하는 약학 조성물의 투여는 LA-SRL 치료에 의해 가능한 혈청 IGF-1 값과 필적하는 혈청 IGF-1 값을 달성하는 것에 기초한다. 많은 환자에 대해, LA-SRL의 비경구 투여는 고통스럽고 불편하고, 화합물 A에 의한 치료가 원해진다. 이러한 환자는 LA-SRL의 통증 주사로부터 화합물 A에 의한 경구 투여로 전환하는 것을 선호할 것이다.
임상 실습에서, 주요 치료 목표는 개선된/정규화된 사망률과 연관된 연령 및 성별에 대한 임상적으로 인정된 '정상' 값에 대한 IGF-1 농도의 감소이다. 가이드라인에서, 정상 상한(ULN)은 개별 말단비대증 환자의 생화학적 조절을 모니터링하기 위해 사용될 수 있는 '안전한' IGF-1 수준에 대한 대리물로서 도입되었다. 이 ULN은 흔히 연령 관련된 변화가 IGF-1 농도에 가장 큰 영향을 미치는 경우 연령 및 성별에 대한 정상 값의 표준 편차(SD)의 2배로서 정의된다. 추가적으로, ULN 보정된 값은 이것이 개체 사이에 IGF-1 농도의 필적하는 측정치로서 사용될 수 있는 부가된 이점을 갖는다.
일부 실시형태에서, 화합물 A에 의한 치료는 약 2.5 미만의 혈청 IGF-1(x ULN)을 달성하는 것을 목표로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 A에 의한 치료는 약 2 미만의 혈청 IGF-1(x ULN)을 달성하는 것을 목표로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 A에 의한 치료는 약 1.8 미만의 혈청 IGF-1(x ULN)을 달성하는 것을 목표로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 A에 의한 치료는 약 1.5 미만의 혈청 IGF-1(x ULN)을 달성하는 것을 목표로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 A에 의한 치료는 약 1.3 미만의 혈청 IGF-1(x ULN)을 달성하는 것을 목표로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 A에 의한 치료는 약 1.2 미만의 혈청 IGF-1(x ULN)을 달성하는 것을 목표로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 A에 의한 치료는 0.5 초과 및 약 2.5 미만의 혈청 IGF-1(x ULN)을 달성하는 것을 목표로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 A에 의한 치료는 1 초과 및 약 2.5 미만의 혈청 IGF-1(x ULN)을 달성하는 것을 목표로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)은 적정 스케줄을 통해 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)의 투여와 연관된 이상반응을 최소화하기 위해 적정 스케줄을 통해 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)에 의한 적정은 대상체가 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)에 관용하는 것; 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)의 투여와 연관된 이상반응을 최소화하는 것; 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)의 최적화된 용량이 대상체에게 투여되고 관용될 가능성을 최대화하는 것; 또는 이들의 조합이 가능하게 한다. 일부 실시형태에서, 적정은 상향적정을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)에 의한 치료는 적정을 필요로 하지 않는다.
본원에 사용된 것과 같이, 대상체는 그 대상체에 대한 그 용량의 투여가 허용 불가능한 이상반응 또는 허용 불가능한 이상반응 조합을 생성시키지 않으면 화합물의 용량을 "관용"한다고 말해진다. 당업자는 관용성이 주관적인 측정치이고 한명의 대상체에게 관용 가능할 수 있는 것이 상이한 환자에 관용 가능하지 않을 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, 한명의 대상체는 두통을 관용할 수 없을 수 있는 반면, 제2 대상체는 관용 가능한 경증 두통을 발견할 수 있지만 중등도 두통을 관용할 수 없는 반면, 제3 대상체는 중등도 두통을 관용할 수 있지만 중증 두통을 관용할 수 없다. 일부 실시형태에서, 환자는 주사 부위 거부로 인해 주사 가능한 소마토스타틴 유사체에 의한 치료에 관용할 수 없다. 일부 실시형태에서, 환자는 매일 1회 초과의 소마토스타틴 유사체의 다수의 용량의 소비의 필요로 인해 경구로 투여된 소마토스타틴 유사체에 의한 치료에 관용할 수 없다. 일부 실시형태에서, 환자는, 옥트레오타이드를 받는 환자에서 보고된, 옥트레오타이드에 대한 민감성 또는 아나필락시스 쇼크를 포함하는 아나필락시스모양 반응과 같은 금기사항으로 인해 경구로 투여된 소마토스타틴 유사체에 의한 치료에 관용할 수 없다.
본원에 사용된 것과 같이, "이상반응"은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료와 연관된 뜻밖의 의학 발생이다. 일부 실시형태에서, 이상반응은 두통, 피로, 설사, 통증 또는 이들의 조합이다.
본원에 사용된 것과 같이, "최적화된 용량"은 특정 대상체의 필요에 최적화된 치료학적 용량이고, 화합물 A의 필요한 용량에 동등하고, 추구되는 대상체에서의 생물학적 반응 또는 의학 반응을 일으키고, 선택적으로 대상체의 건강관리 실행자의 상담으로 대상체에 의해 결정된 것과 같이 대상체에 의해 관용될 수 있는 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)의 최고 용량이다.
본원에 사용된 것과 같이, 화합물의 "상향적정"은 대상체가 증가된 양을 관용하지 않을 때까지 화합물의 양을 증가시키는 것을 지칭한다. 상향적정은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 용량 증분으로 달성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 초기 시간 기간 동안 1일 1회 초기 용량에서 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)을 투여하는 것, 이어서 이후 1일 1회 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)의 더 높은 용량으로의 상향적정을 포함한다. 일부 실시형태에서, 초기 시간 기간은 1일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주 또는 약 12주를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이 사이클은 최적화된 용량이 달성될 때까지 반복된다.
일부 실시형태에서, 적정의 방법은 약 1주, 약 2주, 약 3주 또는 약 4주 동안 1일 1회 초기 용량에서 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)을 투여하는 것, 이어서 이후 1일 1회 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)의 더 높은 용량으로의 상향적정을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이 사이클은 최적화된 용량이 달성될 때까지 반복된다. 일부 실시형태에서, 용량 조정은 매주, 2주마다, 3주마다 또는 4주마다 이루어진다. 일부 실시형태에서, 용량 조정은 일치하는 IGF-1 억제를 달성하도록 이루어지고/지거나 반복된다. 일부 실시형태에서, 용량 조정은 일치하는 IGF-1 억제 및 약 2.5 미만의 IGF-1(x ULN)을 달성하도록 이루어지고/지거나 반복된다.
일부 실시형태에서, 적정의 방법은 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주 또는 약 8주 동안 1일 1회 초기 용량에서 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-HCl)을 투여하는 것, 이어서 이후 1일 1회 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-HCl)의 더 높은 용량으로의 상향적정을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이 사이클은 최적화된 용량이 달성될 때까지 반복된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주 또는 약 8주 동안 1일 1회 10 mg의 화합물 A-HCl을 투여하는 것, 이어서 이후 1일 1회 20 mg의 화합물 A-HCl로의 상향적정을 포함한다.
일부 실시형태에서, 적정의 방법은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-HCl)의 상향적정 또는 하향적정, 이어서 선택적인 재상향적정을 포함한다.
일부 실시형태에서, 적정 스케줄은 약 1주, 2주, 3주 또는 4주 동안 초기 용량에서 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-HCl)을 투여하는 것 및 단 환자가 초기 용량을 관용하면, 그 용량을 증분 값과 동등한 양만큼 증가시키는 것을 포함한다. 일부 경우에, 1일 용량을 증가시키기 위한 증분 값은 화합물 A-HCl의 약 10 mg과 동등하다.
일부 실시형태에서, 초기 용량은 화합물 A-HCl의 약 10 mg 내지 약 40 mg과 동등하다. 일부 실시형태에서, 초기 용량은 화합물 A-HCl의 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg 또는 약 40 mg과 동등하다. 일부 실시형태에서, 초기 용량은 화합물 A-HCl의 약 10 mg과 동등하다. 일부 실시형태에서, 초기 용량은 화합물 A-HCl의 약 20 mg과 동등하다.
일부 실시형태에서, 적정 스케줄은 추가로 약 1주, 2주, 3주 또는 4주 동안 증가된 용량에서 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것 및 단 환자가 증가된 용량을 관용하면, 추가로 그 용량을 증분 값만큼 증가시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 1일 용량을 증가시키기 위한 증분 값은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 10 mg/일과 동등하다.
일부 실시형태에서, 적정 스케줄은 최적화된 용량이 얻어질 때까지 반복된다. 최적화된 용량은 화합물 A 치료에 의한 부작용을 최소화하면서 치료의 효능을 제공한다. 일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)에 의한 치료는 적정을 필요로 하지 않는다. 일부 실시형태에서, 최적화된 용량은 적정 없이 투여된다.
일부 실시형태에서, 최적화된 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 10 mg/일 내지 약 80 mg/일과 동등하다. 일부 실시형태에서, 최적화된 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 10 mg/일, 약 20 mg/일, 약 30 mg/일, 약 40 mg/일, 약 50 mg/일, 약 60 mg/일, 약 70 mg/일 또는 약 80 mg/일과 동등하다. 일부 실시형태에서, 최적화된 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 30 mg/일, 약 40 mg/일, 약 50 mg/일 또는 약 60 mg/일과 동등하다. 일부 실시형태에서, 최적화된 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 30 mg/일과 동등하다. 일부 실시형태에서, 최적화된 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 40 mg/일과 동등하다. 일부 실시형태에서, 최적화된 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 50 mg/일과 동등하다. 일부 실시형태에서, 최적화된 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 60 mg/일과 동등하다.
LA-SRL에 의해 이전에 치료된 말단비대증 환자의 2상 임상 실험에서, 화합물 A-모노하이드로클로라이드 용량의 함수로서 정상 상태 IGF-1 변화의 평가는 매일 10 및 20 mg가 기준치 초과인 IGF-1 수준을 생성시킨다는 것을 보여주었고, 여기서 기준치는 마지막 LA-SRL 주사에 측정된 IGF-1였다. 화합물 A-모노하이드로클로라이드로의 전환은 마지막 LA-SRL 주사 후 4주에 나타났다. 30/일 및 40 mg/일의 용량은 0 근처의 기준선으로부터의 변화를 생성시키고, 이는 30/일 및 40 mg/일 용량이 주사된 LA-SRL에 의한 이전의 단일요법과 IGF-1을 억제하는 데 있어서 동등하게 효과적이라는 것을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 40 mg/일의 팔투소틴 단일요법에 의해 치료학적 표적을 달성하지 않은 환자는 추가의 치료제가 투여된다. 일부 실시형태에서, 40 mg/일의 팔투소틴 단일요법에 의해 치료학적 표적을 달성하는 것은 -1 ≤ 1x ULN에서의 IGF-1 수준을 포함한다. 일부 실시형태에서, 40 mg/일의 팔투소틴 단일요법에 의해 치료학적 표적을 달성하는 것은 이전의 주사된 LA-SRL 단일요법보다 낮거나 이것과 대략 동등한 IGF-1 수준을 포함한다. 일부 실시형태에서, 40 mg/일의 팔투소틴 단일요법에 의해 치료학적 표적을 달성하는 것은 이전의 주사된 LA-SRL 단일요법보다 낮은 IGF-1 수준을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조합 치료제는 화합물 A-모노하이드로클로라이드 및 도파민 작용제 및/또는 성장 호르몬(GH) 수용체 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 도파민 작용제는 카베르골린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, GH 수용체 길항제는 페그비소만트이다. 일부 실시형태에서, 조합 치료제는 화합물 A-모노하이드로클로라이드 및 카베르골린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 카베르골린은 약 0.5 mg/주 내지 약 0.5 mg/일의 용량 및 빈도로 투여된다. 일부 실시형태에서, 카베르골린은 약 0.5 mg/주, 격일 0.5 mg, 3일마다 0.5 mg, 4일마다 0.5 mg, 5일마다 0.5 mg, 6일마다 0.5 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 카베르골린은 약 0.5 mg/일의 용량으로 투여된다.
용량-반응 관계식은 화합물 A 워시아웃 동안 IGF-1의 상승의 규모를 평가할 때 관찰되었다. 노출-반응 모델링은 최대 약리학적 반응의 80%(EC80)가 달성되는 화합물 A 농도를 추정하였다. 일부 실시형태에서, 약 30 mg/일 내지 약 60 mg/일의 화합물 A-모노하이드로클로라이드를 포함하는 본원에 기재된 SDD 정제의 투여는 말단비대증을 갖는 환자에서 EC80을 초과하고 일치하는 IGF-1 억제를 생성시키는 매일의 최저 농도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 말단비대증을 갖는 환자에서 일치하는 IGF-1 억제를 제공하는 화합물 A의 최저 혈액 혈장 수준은 약 20 ng/mL 내지 약 150 ng/mL이다. 일부 실시형태에서, 말단비대증을 갖는 환자에서 일치하는 IGF-1 억제를 제공하는 화합물 A의 최저 혈액 혈장 수준은 약 25 ng/mL 내지 약 80 ng/mL이다. 일부 실시형태에서, 말단비대증을 갖는 환자에서 일치하는 IGF-1 억제를 제공하는 화합물 A의 최저 혈액 혈장 수준은 약 30 ng/mL 내지 약 80 ng/mL이다. 일부 실시형태에서, 말단비대증을 갖는 환자에서 일치하는 IGF-1 억제를 제공하는 화합물 A의 최저 혈액 혈장 수준은 약 30 내지 60 ng/mL이다.
일부 실시형태에서, 말단비대증을 갖는 환자에서 일치하는 IGF-1 억제를 제공하는 화합물 A의 최저 혈액 혈장 수준은 10 ng/mL 초과, 15 ng/mL 초과, 20 ng/mL 초과, 25 ng/mL 초과, 30 ng/mL 초과, 35 ng/mL 초과, 40 ng/mL 초과, 45 ng/mL 초과, 50 ng/mL 초과, 55 ng/mL 초과, 60 ng/mL 초과, 65 ng/mL 초과, 70 ng/mL 초과, 75 ng/mL 초과 또는 80 ng/mL 초과이다.
일부 실시형태에서, 말단비대증을 갖는 환자에서 일치하는 IGF-1 억제를 제공하는 화합물 A의 최저 혈액 혈장 수준은 적어도 약 10 ng/mL, 적어도 약 15 ng/mL, 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 35 ng/mL, 적어도 약 40 ng/mL, 적어도 약 45 ng/mL, 적어도 약 50 ng/mL, 적어도 약 55 ng/mL, 적어도 약 60 ng/mL, 적어도 약 65 ng/mL, 적어도 약 70 ng/mL, 적어도 약 75 ng/mL 또는 적어도 약 80 ng/mL, 적어도 약 85 ng/mL, 적어도 약 90 ng/mL, 적어도 약 95 ng/mL 또는 적어도 약 100 ng/mL이다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)은 약 20 ng/mL, 약 21 ng/mL, 약 22 ng/mL, 약 23 ng/mL, 약 24 ng/mL, 약 25 ng/mL, 약 26 ng/mL, 약 27 ng/mL, 약 28 ng/mL, 약 29 ng/mL, 약 30 ng/mL, 약 31 ng/mL, 약 32 ng/mL, 약 33 ng/mL, 약 34 ng/mL, 약 35 ng/mL, 약 36 ng/mL, 약 37 ng/mL, 약 38 ng/mL, 약 39 ng/mL, 약 40 ng/mL, 약 41 ng/mL, 약 42 ng/mL, 약 43 ng/mL, 약 44 ng/mL, 약 45 ng/mL, 약 46 ng/mL, 약 47 ng/mL, 약 48 ng/mL, 약 49 ng/mL, 약 50 ng/mL, 약 51 ng/mL, 약 52 ng/mL, 약 53 ng/mL, 약 54 ng/mL, 약 55 ng/mL, 약 56 ng/mL, 약 57 ng/mL, 약 58 ng/mL, 약 59 ng/mL, 약 60 ng/mL, 약 61 ng/mL, 약 62 ng/mL, 약 63 ng/mL, 약 64 ng/mL, 약 65 ng/mL, 약 66 ng/mL, 약 67 ng/mL, 약 68 ng/mL, 약 69 ng/mL, 약 70 ng/mL, 약 71 ng/mL, 약 72 ng/mL, 약 73 ng/mL, 약 74 ng/mL, 약 75 ng/mL, 약 76 ng/mL, 약 77 ng/mL, 약 78 ng/mL, 약 79 ng/mL, 약 80 ng/mL, 약 81 ng/mL, 약 82 ng/mL, 약 83 ng/mL, 약 84 ng/mL, 약 85 ng/mL, 약 86 ng/mL, 약 87 ng/mL, 약 88 ng/mL, 약 89 ng/mL, 약 90 ng/mL, 약 91 ng/mL, 약 92 ng/mL, 약 93 ng/mL, 약 94 ng/mL, 약 95 ng/mL, 약 96 ng/mL, 약 97 ng/mL, 약 98 ng/mL, 약 99 ng/mL, 약 100 ng/mL 또는 약 100 ng/mL 초과인 화합물 A의 최저 농도를 제공하기에 충분한 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)은 약 32 ng/mL인 화합물 A의 최저 농도를 제공하기에 충분한 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)은 적어도 약 32 ng/mL인 화합물 A의 최저 농도를 제공하기에 충분한 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 화합물 A-모노하이드로클로라이드)은 약 32 ng/mL 초과인 화합물 A의 최저 농도를 제공하기에 충분한 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 20 mg 내지 약 80 mg의 총 1일 용량에서의 본원에 기재된 SDD 정제의 1일 1회 투여는 10 ng/mL 초과, 15 ng/mL 초과, 20 ng/mL 초과, 25 ng/mL 초과, 30 ng/mL 초과, 35 ng/mL 초과, 40 ng/mL 초과, 45 ng/mL 초과, 50 ng/mL 초과, 55 ng/mL 초과, 60 ng/mL 초과, 65 ng/mL 초과, 70 ng/mL 초과, 75 ng/mL 초과, 80 ng/mL 초과, 85 ng/mL 초과, 90 ng/mL 초과, 95 ng/mL 초과, 100 ng/mL 초과, 115 ng/mL 초과, 120 ng/mL 초과, 125 ng/mL 초과, 130 ng/mL 초과, 135 ng/mL 초과, 140 ng/mL 초과, 145 ng/mL 초과, 150 ng/mL 초과 또는 150 ng/mL 초과인 화합물 A의 최저 농도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 20 mg 내지 약 60 mg의 총 1일 용량에서의 본원에 기재된 SDD 정제의 1일 1회 투여는 약 10 ng/mL 내지 약 150 ng/mL의 화합물 A의 최저 농도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 40 mg 내지 약 60 mg의 총 1일 용량에서의 본원에 기재된 SDD 정제의 1일 1회 투여는 약 20 ng/mL 내지 약 150 ng/mL의 화합물 A의 최저 농도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 40 mg의 총 1일 용량에서의 본원에 기재된 SDD 정제의 1일 1회 투여는 약 20 ng/mL 내지 약 110 ng/mL의 화합물 A의 최저 농도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 40 mg의 총 1일 용량에서의 본원에 기재된 SDD 정제의 1일 1회 투여는 적어도 30 ng/mL의 화합물 A의 최저 농도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 40 mg의 총 1일 용량에서의 본원에 기재된 SDD 정제의 1일 1회 투여는 적어도 32 ng/mL의 화합물 A의 최저 농도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 40 mg의 총 1일 용량에서의 본원에 기재된 SDD 정제의 1일 1회 투여는 약 20 ng/mL, 약 21 ng/mL, 약 22 ng/mL, 약 23 ng/mL, 약 24 ng/mL, 약 25 ng/mL, 약 26 ng/mL, 약 27 ng/mL, 약 28 ng/mL, 약 29 ng/mL, 약 30 ng/mL, 약 31 ng/mL, 약 32 ng/mL, 약 33 ng/mL, 약 34 ng/mL, 약 35 ng/mL, 약 36 ng/mL, 약 37 ng/mL, 약 38 ng/mL, 약 39 ng/mL, 약 40 ng/mL, 약 41 ng/mL, 약 42 ng/mL, 약 43 ng/mL, 약 44 ng/mL, 약 45 ng/mL, 약 46 ng/mL, 약 47 ng/mL, 약 48 ng/mL, 약 49 ng/mL, 약 50 ng/mL, 약 51 ng/mL, 약 52 ng/mL, 약 53 ng/mL, 약 54 ng/mL, 약 55 ng/mL, 약 56 ng/mL, 약 57 ng/mL, 약 58 ng/mL, 약 59 ng/mL, 약 60 ng/mL, 약 61 ng/mL, 약 62 ng/mL, 약 63 ng/mL, 약 64 ng/mL, 약 65 ng/mL, 약 66 ng/mL, 약 67 ng/mL, 약 68 ng/mL, 약 69 ng/mL, 약 70 ng/mL, 약 71 ng/mL, 약 72 ng/mL, 약 73 ng/mL, 약 74 ng/mL, 약 75 ng/mL, 약 76 ng/mL, 약 77 ng/mL, 약 78 ng/mL, 약 79 ng/mL, 또는 약 80 ng/mL 초과 그러나 150 ng/mL 미만인 화합물 A의 최저 농도를 제공한다.
임의의 상기 언급된 양태에서 화합물이 1일 1회 투여되는 추가의 실시형태를 포함하여 유효량의 화합물의 단일 투여를 포함하는 추가의 실시형태가 있다.
실시예
하기 실시예는 오직 예시 목적을 위해 그리고 본원에 제공된 청구항의 범위를 제한하지 않도록 제공된다.
실시예 1: 경구 캡슐
대표적인 캡슐은 하기 표 1에 기재되어 있다.
핫 멜트 과립화 캡슐을 위한 제조 공정의 대표적인 설명은 하기와 같다:
단계 1: 고전단 습식 과립화: 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS)를 용융시킨다. 화합물 A-HCl, 만니톨, 미정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨 및 이산화규소를 고전단 습식 과립장치로 충전하고 혼합한다. 용융된 비타민 E TPGS를 과립물 성분에 분무한다.
단계 2: 밀링: 습식 과립물을 적절한 크기의 스크린을 사용하여 스크리닝 밀을 통해 밀링한다.
단계 3: 블렌딩: 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 적절한 크기의 스크린을 사용하여 체질한다. 밀링된 과립물을 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 함께 확산 혼합기(텀블)로 충전하고 블렌딩한다.
단계 4: 캡슐화: 10　mg 캡슐을 2호 젤라틴 캡슐에서 자동으로 캡슐화하였다.
실시예 2: 분무 건조된 고체 분산물
분무 건조된 고체 분산물을 15 중량% 화합물 A-HCl: 15/85 화합물 A-HCl/HPMCAS-M 및 15/85 화합물 A-HCl/PVP VA64 제형에 의해 제조하였다. 150 kg/hr 건조 가스 용량을 갖는 Bend Lab Dryer인 BLD-150을 사용하여 제조를 완료하였다. 변한 매개변수는 임상 제조 동안 발생할 수 있는 변동의 위험을 제거하기 위해 PVP VA64 SDD에 대한 노즐 비어딩(bearding) 및 건조기 출구 온도를 감소시키는 것을 돕도록 HPMCAS-M SDD 제형에 대해 로딩하는 용액 고형분이였다. 원래의 공정 매개변수 스크리닝 계획은 더 큰 입자를 제조하기 위해 더 큰 오리피스 노즐에 의한 감소된 건조기 출구 온도 조건을 제조하는 것을 규정하지만, 제1 스프레이의 결과에 기초하여 원하는 용액 유속을 달성하는 데 필요한 무화 압력이 큰 오리피스에 의해 용액을 완전히 무화시키기에 너무 낮을 것이라고 결정되었다. 건조기 출구 온도가 용액 유속보다 더한 가변성을 갖는 경향이 있으므로, 매개변수 스크린은 완전히 무화된 액적을 보장하면서 단독으로 건조기 출구 온도의 위험을 제거하는 것에 집중하도록 이동하였다. 건조기 출구 온도 변동은 SDD에서의 잔류 용매 수준에 영향을 미칠 수 있었고, 이는 물리적 안정성 및 화학적 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 모든 스프레이는 양호한 수율로 성공적으로 완료되었고, 제형 둘 다에 대한 튼튼한 가공 공간을 나타낸다.
15/85 화합물 A HPMCAS-M SDD 제형 제조 상세사항
15/85 화합물 A-HCl/HPMCAS-M SDD의 3개의 하위뱃지를 제조 가공 공간을 탐구하고 임상 실험 제조를 준비하기 위해 분무하였다. 하위뱃지를 처음에 10 중량% 고체로 분무하고, 스프레이 플럼(spray plume)에 영향을 미치는 것으로 보인 상당한 노즐 비어딩은 용액에서 약 45분 후 관찰되었다.
용액을 8 중량%로 희석하고, 하위뱃지를 비어딩이 감소되는 것을 보장하도록 1시간의 기간으로 제조하였다. 매우 적은 양의 비어딩이 용액에서 약 50분 후 이 뱃지 동안 관찰되었지만, 무화 플럼에 영향을 미치는 것으로 나타나지 않았고, 8 중량% 고체 로딩이 선택되었다.
2 GPM 및 대략 7℃에서의 물의 냉각은 뚜껑을 차갑게 유지시키고 점착 및 갈변화를 방지하기 위해 모든 스프레이에 걸쳐 분무 건조기 뚜껑에 걸쳐 실행되었다. 상당한 뚜껑 빌드업 또는 갈변화가 제조에 걸쳐 보이지 않았다. 세정은 스프레이 사이에 수행되지 않았고, 뱃지 2A 및 2C의 제조 전에 첨가된 추가 용매에 의해 하나의 용매로부터 완료되었다. 모든 3개의 하위뱃지에 사용된 제조 매개변수의 요약은 표 2에 기재되어 있다.
15/85 화합물 A-HCl/PVP VA64 SDD 제형 제조 상세사항
공정 매개변수 스크리닝 스프레이 및 FPN 데모 뱃지를 또한 15/85 화합물 A-HCl/PVP VA64 SDD 제형에 대해 완료하였다. 건조기 출구 온도는 임상 실험 제조를 준비하기 위해 공정 매개변수 가변성의 위험을 제거하도록 변했다.
공정 공간은 최대 건조기 출구 온도, 건조기 출구 온도 및 최소 원하는 용액 유속에 의해 구속되었다. 160℃의 최대 입구 온도는 분무 건조기 뚜껑에서 SDD의 점착 또는 갈변화를 피하도록 규정되고, 최소 유속은 충분한 토출량을 보장하도록 100 g/분에서 설정되었다. 최소 및 최대 건조기 출구 온도는 적절한 입자 건조를 보장하고 건조기 출구 온도가 습식 입자 Tg를 초과하지 않는 것을 보장하도록 각각 40℃ 및 65℃이도록 선택되었다.
PVP VA64 제형에 대한 공정 매개변수 스크리닝 스프레이는 건조기 출구 온도를 변화시킴으로써 제조 공간을 탐구하였다. 이는 입자 잔류 용매 함량에 대한 건조기 상대 포화, 형태학, 밀도 및 안정성의 효과의 조사를 허용하였다.
물의 냉각은 뚜껑 빌드업 및 갈변화를 방지하도록 모든 스프레이에 걸쳐 2 GPM 및 대략 7℃에서 실행되었고, 어느 것도 주목되지 않았다. 노즐 비어딩은 모든 3의 제조에 걸쳐 관찰되지 않았다. 모든 스프레이는 하나의 용액으로부터 완료되었다. 각각의 하위뱃지의 제조 상세사항은 표 3에 요약되어 있다.
SDD 규명
입자 특성: 입자 크기 분포 및 부피 밀도 및 탭 밀도를 화합물 A-HCl SDD의 각각의 뱃지에 대해 측정하였다. HPMCAS-M SDD는 더 큰 입자 크기를 갖고, 이는 HPMCAS-M 용액이 소정의 노즐 구성에 대한 더 큰 액적으로 이어지는 PVP VA64 용액보다 더 점성이기 때문으로 예상된다. 로트 2B의 용액 중의 증가된 고체 로딩은 뱃지 2A 및 2C보다 더 큰 입자로 이어졌는데, 이는 또한 스프레이 용액의 더 높은 점도로 인한다. 모든 PVPVA-64 뱃지의 입자 크기 분포는 예상된 것처럼 유사하다.
2A 및 2C의 부피 밀도 및 탭 밀도는 유사하지만, 뱃지 2B는 잠재적으로 더 큰 입자로 인해 약간 더 낮은 점도를 갖는다. 모든 PVPVA-64 뱃지의 부피 밀도 및 탭 밀도는 유사하고, 이는 분말 특성에 대한 건조기 출구 온도 효과와 관련하여 튼튼한 공정을 나타낸다.
잔류 용매 및 물 함량: 6개의 SDD의 잔류 메탄올 및 물을 각각 GC 및 KF를 사용하여 측정하였다. 모든 SDD는 2차 건조 후 0.3 중량%의 ICH 가이드라인 아래의 잔류 MeOH를 함유하였고, 이는 40℃/15%RH에서의 적절한 건조를 제시한다.
SEM에 의한 형태학: 모든 6개의 SDD의 입자 형태학을 SEM을 통해 평가하였다. 각각의 SDD는 불규칙한 입자의 증거 없이 통상적인 형태학을 보여주었고, 이는 시험된 모든 조건에 대한 적절한 무화를 제시한다. HPMCAS-M 입자는 주로 붕괴된 구인 한편, PVP VA64 SDD는 더 많은 분획의 구형 입자를 함유한다.
PXRD에 의한 결정화도: 모든 6개의 SDD를 PXRD를 사용하여 결정화도에 대해 평가하였다. 모든 SDD는 날카로운 회절 피크의 부재 하에 명확한 것처럼 PXRD에 의해 무정질이였다.
DSC에 의한 열 특징: 모든 6개의 SDD를 변조된 DSC에 의해 규명하였다. 결과는 표 4에 표로 되어 있다. 제조된 SDD는 반전 열 신호에서 단일 유리 전이의 존재에 의해 명확한 것처럼 DSC에 의해 모두 무정질이고 균일하였다. 제형은 Tg 후 결정화의 징후를 보여주지 않았고, 이는 제형 둘 다에 대해 이 온도에서의 화합물 A의 결정화에 대한 낮은 성향을 제시한다. 더욱이, 제형 둘 다는 주위 온도에 비해 높은 Tg를 보여주었고, 이는 건조 조건에서 낮은 물리적 안정성 위험을 제시한다. 습도를 최소화하기 위한 패키징은 PVP VA64 제형에 필요하지 않을 것이다.
요약
물리적 안정성 관찰: PVPVA64 SDD는 3개월에 관찰된 결정에 의한 저장(40℃/75%RH 개방) 시 액화되는 것으로 보였다. 건조제에 의한 저장을 추천한다. HPMCAS-M SDD를 40℃/75%RH 개방에서 6개월에 걸쳐 물리적으로 안정하였다.
화학적 안정성 관찰: 안정성에서 HPMCAS-M 제형에서 가능한 산 촉매화된 분해. HPMCAS-M SDD만큼 상당하지는 않지만, 또한 PVP VA64 제형에서 약간의 분해. 물리적 안정성 우려에 의해 유발되는 PVPVA SDD에 대한 패키징이 필요할 것이다. 15% w/w 화합물 A/PVP VA64는 주요 SDD 제형으로서 선택되었다.
12개월 안정성: 15% 화합물 A-HCl/PVP-VA64 SDD
12개월 SDD 샘플을 건조제와 함께 5℃, 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 보유하였다. 칼 피셔(Karl Fisher) 적정에 의한 물 분석을 위한 샘플을 즉시 준비하고 분석하였다; 남은 샘플을 잔류 수분을 제거하고 추가의 규명을 위해 SDD의 물리적 상태를 보존하기 위해 밤새 진공 건조시켰다. 규명을 위해 수행된 분석 시험의 목록은 외관, 칼 피셔 적정에 의한 물 함량, 분말 x선 회절(PXRD), 주사 전자 현미경검사(SEM), 변조된 시차 주사 열량법(mDSC)에 의한 열 규명, 마이크로원심분리기(MCT) 시험에 의한 용해 성능, 검정 및 HPLC에 의한 관련된 물질을 포함하였다.
12개월 SDD 안정성 샘플에서 PXRD 분석으로부터의 결론: 각각의 안정성 조건에서 12개월에 저장된 샘플에서 결정화도의 증거가 없었다.
12개월 SDD 안정성 샘플에서 SEM 분석으로부터의 결론: 12개월에 모든 안정성 조건에 걸쳐 입자 융합이 관찰되지 않았다. 각각의 안정성 조건에서 12개월에 저장된 샘플에서 결정화도의 증거가 없었다.
12개월 SDD 안정성 샘플에서 SEM 분석으로부터의 결론: 12개월에 모든 안정성 조건에 걸쳐 입자 융합이 관찰되지 않았다. 각각의 안정성 조건에서 12개월에 저장된 샘플에서 결정화도의 증거가 없었다.
12개월 SDD 안정성 샘플에서 mDSC 분석으로부터의 결론: 5℃에서 보유된 12개월 SDD 샘플의 반복된 분석은 재현 불가능한 온도기록도를 제공하고, 이 결과의 원인은 이 시간에 알려지지 않았다. 5℃ 샘플은 모든 다른 규명 기법에 의해 물리적으로 안정한 것으로 결정되었다. 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 보유된 12개월 SDD 샘플은 124-125℃에서의 단일의 재현 가능한 Tg를 보여주었고, 이는 SDD가 이 조건에서 건조제와의 12개월 저장 후 안정하다는 결론을 뒷받침한다.
12개월 SDD 안정성 샘플에서 MCT 용해 분석으로부터의 결론: 12개월 안정성 샘플의 싱크무 용해 성능은 -20℃에서 저장된 초기 (t0) 샘플과 일치한다.
35/65 화합물 A-HCl/PVP VA64 SDD 제형 제조 상세사항
분무 건조된 고체 분산물을 35 중량% 화합물 A-HCl: 35/65 화합물 A-HCl/PVP VA64 제형에 의해 제조하였다. SDD의 제조는 SD-180 랩 건조기를 사용하여 완료되었다. 2차 건조는 Binder Convection Dryer를 사용하여 완료되었다. 제조 상세사항은 표 5에 있다. 스프레이는 양호한 수율로 성공적으로 완료되었다.
실시예 3: 경구 정제
대표적인 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg 및 60 mg 정제는 표 6 내지 표 13에 제시된다. 사용된 부형제는 미정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스포비돈, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘, Opadry White 03K184116(필름 코팅)을 포함하였다.
SDD 정제에 대한 제조 공정의 대표적인 비제한적인 설명은 하기와 같다:
단계 1: 분무 건조: 화합물 A-HCl 및 코포비돈을 MeOH에 용해시킨다. 용액을 분무 건조시킨다. 분무 건조된 분산물(화합물 A-HCl SDD)을 수집한다.
단계 2: 롤러 압축: 화합물 A-HCl SDD, 충전제(들), 붕괴제(들), 유동화제(들) 및 활택제(들)로 이루어진 과립화 블렌드를 블렌딩한다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-HCl SDD, 만니톨, 미정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 콜로이드성 이산화규소로 이루어진 과립화 블렌드를 준비하고 블렌딩한다. 스테아르산마그네슘의 과립내 부분을 스크리닝하고 과립화 블렌드에 첨가한다. 생성된 블렌드를 블렌딩한다. 과립화 블렌드를 롤러 압축의 호퍼로 충전하고 리본으로 압축한다. 리본을 인라인 진동 밀(in-line oscillating mill)을 사용하여 메쉬 스크린을 통과시켜 리본을 파괴하고 과립으로 밀링한다.
일부 실시형태에서, 과립화 블렌드는 약 20% 내지 약 35%(최종 정제 중량의 w/w)의 화합물 A-HCl SDD를 포함한다. 일부 실시형태에서, 과립화 블렌드는 약 21%, 약 22%, 약 28%, 29%, 약 33%, 약 34%(최종 정제 중량의 w/w)의 화합물 A-HCl SDD를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-HCl SDD는 15/85 화합물 A-HCl /HPMCAS-M, 15/85 화합물 A-HCl /PVPVA64 또는 35/65 화합물 A-HCl /PVPVA 64 SDD를 포함한다.
단계 3: 블렌딩: 과립내 재료를 과립외 부형제와 혼합한다. 과립외 부형제는 충전제, 붕괴제, 유동화제 및 활택제로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다. 과립외 성분은 미정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 과립외 활택제인 스테아르산마그네슘을 적절한 크기의 스크린을 사용하여 체질하고, 이후 블렌드에 첨가하고 혼합한다.
단계 4: 압축: 최종 블렌드를 정제로 압축한다.
단계 5: 팬-코팅: Opadry White 03K18416의 필름 코팅 현탁액을 정제수에서 준비하고, 정제를 천공된 코팅 팬에서 Opadry White 03K18416으로 코팅한다.
실시예 4: 개에서의 제형 성능의 평가
연구 설계
개에서 2개의 조건*을 평가하였다: +Pg 전처리(인간 공복 위를 모방, pH 1-2) 및 -Pg 전처리(PPI 또는 제산제를 섭취하는 인간을 모방, pH 3-5). (*: 각각의 조건 사이의 1주 워시아웃; Pg=펜타가스트린.)
화합물 A-HCl 용액
N=4 미경험 개. 비히클: 프로필렌 글리콜. 조건: -Pg.
화합물 A-HCl HMG 캡슐
N=4 미경험 개. 조건: +Pg, -Pg.
화합물 A-HCl 분무 건조된 분산물 정제: PVPVA
N=6 미경험 수컷 개의 2개의 그룹. 조건: +Pg, -Pg.
이 연구로부터의 결과는 표 15 및 표 16에 제시된다.
표 15 및 도 2에 기재된 것처럼, HMG 캡슐 제형은 펜타가스트린에 의해 전처리되지 않은 개에서 불량하게 수행된 반면, 분무 건조된 분산물 정제는 양호하게 수행되었다; HMG 캡슐 제형에 대해, 펜타가스트린이 없는 AUC는 펜타가스트린에 의해 AUC의 불과 11%였다(917 ng*hr/mL와 비교된 98.2 ng*hr/mL). 비교하면, 펜타가스트린이 없는 PVPVA SDD 정제 제형에 대한 AUC는 각각 펜타가스트린 조건의 185% 및 124%였다. 이 데이터는 PVPVA SDD 정제 제형이 (예를 들면, PPI 또는 제산제를 섭취하는 대상체에서 그런 것처럼) 높은 위 pH 환경 하에 더 우수하다는 것을 보여준다.
실시예 5: 건강한 지원자에서 화합물 A의 안전성, 약역학 및 약동학을 평가하기 위한 이중 맹검, 무작위화된, 위약 제어된, 단일 및 다중 용량 연구
1상, 무작위화된, 이중 맹검, 위약 제어된, 단일 및 다중 상승 용량 연구는 단일 연구 센터에서 경구 화합물 A에 의해 수행되었다. 포함 기준은 18세 내지 50세; 18-30 kg/m2의 체질량 지수; 및 여성이면 병력 또는 수술에 의해 폐경후를 포함하였다. 배제 기준은 상당한 의학 병력의 존재를 포함하였다.
스크리닝은 단일 용량 및 다중 용량 코호트 둘 다에서 처음에 투여된 용량(제1일) 전에 28일 내에 발생했다. 팔투소틴 또는 위약의 투약은 기준선 연구 후 제1일에 시작하였다. 참가자들은 각각의 용량 투여 전 10시간 이상 동안 밤새 공복이였고 (성장 호르몬 방출 호르몬[GHRH] 도전 후 마지막 GH 샘플의 수집 후) 투약후 4시간까지 공복에 머물렀다. 식품 효과 코호트에 대해, 연구 약물은 고지방 및 고칼로리 아침 후 30분에 투여되었다.
투여를 위한 연구 약물은 화합물 A-HCl의 (1상 유닛에서 부지에서 준비된) 경구 용액으로서 또는 캡슐(위약, 5 mg 및 20 mg)로서 제공되었다.
참가자들은 도 1에 도시된 도식에 따라 경구 연구 약물 또는 위약을 받았다. 단일 용량 상에서, 참가자들은 7개의 코호트(S1 내지 S7)에서 화합물 A(1.25, 2.5, 5, 10, 20, 40 및 60 mg) 또는 위약으로 6:2로 무작위화되었다. 캡슐에 대한 용액의 경구 생체이용율 및 캡슐 제형의 경구 생체이용율에 대한 표준화된 고지방, 고칼로리 아침의 효과를 비교하는 코호트는 10 mg 용량 수준을 이용하였다. 다중 용량 상에서, 참가자들은 7일(M1, 마지막 일자=제7일) 동안 5 mg 및 10일(M2, M3, M4, 마지막 일자= 제10일) 동안 매일 10, 20 및 30 mg의 용량에서 1일 1회 경구 화합물 A-HCl 캡슐 또는 위약으로 6:3으로 무작위화되었다.
약역학적 샘플링: 단일 용량 코호트: 혈장 샘플을 제1일에(투약전, 투약후 15분 내지 90분마다, 이후 투약후 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 18시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 120시간 및 144시간에) 수집하였다. 다중 용량 코호트: 5 mg 코호트에 대해, 혈장 샘플을 제1일에(투약전, 투약후 15분 내지 90분마다, 이후 투약후 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간 및 18시간에), 제2일 내지 제6일에(투약전 및 투약후 2시간), 제7일에(제1일과 동일한 시점, 이후 투약후 18시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 120시간 및 144시간에서의 샘플) 수집하였다. 모든 다른 다중 용량 코호트에 대해, 혈장 샘플을 제1일에(투약전, 투약후 15분 내지 90분마다, 이후 투약후 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간 및 18시간에), 제2일 내지 제6일에(투약전 및 투약후 2시간), 제7일에(제1일과 동일한 시점, 이후 투약후 18시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 120시간, 144시간, 192시간 및 240시간에서의 샘플) 수집하였다. 혈액 샘플이 약역학 및 말단 제거 반감기(t1/2) 결정에 수집된 마지막 시점은 단일 용량 코호트 및 코호트 M1에 대해 투약후 144시간이고 코호트 M2-M4에 대해 투약후 240시간이였다.
GH의 평가: GHRH 자극된 GH 분비를 억제하는 팔투소틴의 능력을 평가하기 위해, GHRH 도전은 단일 용량 코호트 S1, S2, S3, S4 및 S5(경구 용액)에서 수행되었다. 재조합 인간 GHRH(1-44)-NH2(소마토렐린; Ferring Pharmaceuticals, 뉴저지주 파시파니) 50 μg를 제1일에 팔투소틴(또는 위약) 후 2시간에 및 제-1일에 대략 동일한 시간(±10분)에 정맥내로 투여하였다. 혈청 GH에 대한 혈액 샘플을 -60분, -30분, GHRH 도전 직전 및 도전후 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 및 120분에 수집하였다. 혈청 GH는 또한 M1 코호트에서 평가되었다. 혈청 GH 샘플을 제-1일, 제1일 및 제7일(투약전, 투약후 0.5시간, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간 및 18시간), 제2일 내지 제6일(투약전 및 투약후 12시간) 및 제8일, 제10일 및 제14일(투약과 대략 동일한 시간)에 수집하였다.
IGF-1의 평가: 혈청 IGF-1의 평가를 위해, 단일 용량 코호트에서, 혈청 IGF-1을 제-1일 및 제1일(투약전 내지 투약후 18시간) 및 제2일 및 제7일(대략 동일한 시간에 GHRH를 제1일에 투여함)에 수집하였다. M1 코호트에서, IGF-1 샘플을 투약전, 제-1일, 제1일 및 제7일에 투약후 6시간 및 12시간; 투약전 및 제2일 내지 제6일에 투약후 12시간; 및 제8일, 제10일 및 제14일에 투약과 대략 동일한 시간에 얻었다. M2 및 후속하는 코호트에 대해, IGF-1 샘플을 투약전, 제-1일, 제1일 및 제10일에 투약후 6시간 및 12시간; 투약전 및 제2일 내지 제9일에 투약후 12시간; 및 제11일, 제14일 및 제21일에 투약과 대략 동일한 시간에 얻었다.
안전성 평가: 안전성 평가는 조사 유닛에서 연구에 걸쳐 예정된 시간에 뿐만 아니라 퇴소후(다중 용량 코호트에 대해 단일 용량 후 9일 이하 또는 마지막 용량 후 11일 이하) 수행된 임상 실험실 시험의 모니터링, 심혈관 안전성 모니터링(연속 홀터(Holter) 모니터링, ECG, 원격측정) 및 신체 검사를 포함하였다. 이상반응 및 동반 약제를 기록하였다. 임상 화학, 혈액학, 응고 시험 및 소변검사를 위한 실험실 샘플을 공복 조건 하에 수집하였다.
다중 용량 코호트에서, 기준선 혈청 TSH, ACTH 및 프로락틴 샘플을 제-2일에 수집하고, 경구 포도당 부하 시험(OGTT)을 제-7일에 또는 더 일찍 수행하였다. 이 평가를 제8일(M1) 또는 제11일(M2 및 후속하는 코호트)에 반복하였다.
경구 포도당 부하 시험(75 g 포도당 부하)을 기준선에서 그리고 화합물 A에 의한 반복 투약 후 건강한 대상체에게 투여하였다. 대상체는 기준선(제-7일)에서 포도당 도전 전에 비정상 혈액 포도당 수준을 나타내지 않았다. 기준선 평가(제-7일)에서 포도당 도전후 2시간 및 3시간에 코호트 M3(화합물 A-HCl - 20 mg/일에서의 10일)에서의 1명의 대상체 및 포도당 도전후 3시간에 코호트 M4(화합물 A-HCl - 30 mg/일에서의 10일)에서의 1명의 대상체에서 임상적으로 유의미한 저혈당이 발생했다.
무증상성 고혈당증의 2개의 TEAE가 발생했다. 이상반응 둘 다는 경구 포도당 후 1시간에 발생했고, 화합물 A 투약의 10일의 완료 후 예정된 OGTT 동안 부하 후 2시간에 해결되었다. 코호트 M3에서의 1명의 대상체는 경구 포도당 도전 후 1시간에 12.2 mmol/L(220 mg/dL)의 피크 포도당 농도를 경험하고, 이것은 도전 후 2시간에 5.8 mmol/L(104 mg/dL)로 정상화되었다. 코호트 M2(화합물 A-HCl - 10 mg/일에서의 10일)에서의 1명의 대상체는 경구 포도당 도전 후 1시간에 12.4 mmol/L(220 mg/dL)의 피크 포도당 농도를 경험하고, 이것은 도전 후 2시간에 4.3 mmol/L(77 mg/dL)로 정상화되었다. 고혈당증 또는 다른 후유증의 증상은 이 경우에 보고되지 않았다. 단리된 경구 포도당 도전 후 1시간에 고혈당증의 임상 유의성은 명확하지 않다.
30 mg 이하의 화합물 A에 의한 치료는 위약에 대한 기준선으로부터의 18% 증가와 비교하여 혈청 포도당 AUC0-3hr의 증가(기준선으로부터의 36% 이하의 증가)와 연관되었다. 이 효과는 용량 의존적이지 않고, 공복 혈장 포도당의 유의미한 변화와 연관되지 않았다.
기준선으로부터 연구 약물의 마지막 투여된 용량 후 일자까지의 포도당 AUC0-3hr의 차이는 코호트 M3(화합물 A-HCl - 20 mg/일에서의 10일; 95% CI 1.8, 8.4; p = 0.0104) 및 M4(화합물 A-HCl - 30 mg/일에서의 10일; 95% CI 1.8, 4.6; p = 0.0021)에 대해 유의미하였지만, 이 발견은 적은 수의 대상체 및 관찰에 의해 제한된다(하기 표 참조).
분석 방법: 혈청은 제조사(IGF-1 및 인간 GH 진단 검정, Siemens Immulite® 1000 시스템)로부터의 지시에 따라 단리되고 저장되고 IGF-1 및 GH에 대해 분석되었다.
화합물 A에 대한 혈장 약역학적 샘플 분석은 CPR Pharma Services(호주 테바톤)에 의해 검증된 절차를 이용하여 결정되었다. 간단히, 혈장 화합물 A 농도는 텐덤 질량 분광법 검출(MS/MS)과 커플링된 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 결정되었다. 중수소화된 화합물 A를 내부 표준품으로서 사용하였다. 지지된 액체 추출을 화합물 A 및 내부 표준품을 추출하기 위해 사용하였다. 분석물질을 ACE C18-AR 칼럼(Advanced Chromatography Technologies, Ltd)을 사용하여 HPLC에 의해 분리하고, 용리물을 양성 다중 반응 모니터링 모드에서 API 4000™ LC-MS/MS 시스템(Sciex, 매사추세츠주 프레이밍햄)에 의해 모니터링하였다. 이후, 추출물을 보정 곡선에 대해 분석하였다. 데이터를 획득하고 API 4000™ LC-MS/MS 시스템에 직접 연결된 데이터 획득 소프트웨어 Analyst®(Sciex)에 의해 적분하고, 이후 적용 가능한 경우 Watson LIMS™ 소프트웨어(Thermo Scientific)를 사용하여 가공하였다. 보정 범위는 0.100 ng/mL 정량화의 하한으로 100 μL의 혈장을 사용하여 0.100 내지 100 ng/mL였다. 검정내 정확성은 94% 내지 100%였고, 검정내 정밀도(% CV)는 6.1% 내지 15%였다.
통계 분석: 연구 종점은 GHRH 자극된 GH 및 IGF-1(약동학), 약역학(제형 및 식품 효과를 포함), 안전성 및 관용성에 대한 화합물 A의 효과였다. GHRH 자극된 GH 및 IGF-1에 대한 화합물 A의 효과의 분석을 위해, 약동학적 집단은 임의의 양의 연구 약물을 받고 적어도 하나의 기준선후 약동학적 평가를 가진 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg 및 20 mg(S1, S2, S3, S4A 및 S5) 단일 용량 코호트에서 모든 무작위화된 참가자를 포함하였다. 기준선으로부터 0 내지 2 h(AUC0-2)의 혈청 GH 곡선하 면적(AUC)의 퍼센트 변화를 각각의 투약 코호트와 위약을 받은 모든 첨가자 사이에 ANOVA를 사용하여 비교하였다. 단일 용량 약동학적 집단은 S1, S2, S3, S4 및 S5 코호트(팔투소틴 n=29; 위약 n=10)로부터의 39명의 첨가자를 포함하였다. 각각 M1, M3 및 M4 코호트에서 1명의 참가자 및 2명의 위약 치료된 참가자는 이들이 모든 용량을 받지 않았으므로 약동학적 집단에서 포함을 위한 기준을 충족하지 않았다. 다중 용량 코호트에 대해, 모든 용량을 받은 첨가자만이 포함되었다. 기준선으로부터 마지막 투약 후 12시간에 IGF-1 수준의 변화(3회 또는 4회의 평균)를 각각의 투약 코호트와 위약을 받은 모든 참가자 사이에 ANOVA를 사용하여 비교하였다. 다중 용량 약동학적 집단은 M1, M2, M3 및 M4 코호트(화합물 A n=21; 위약 n=10)로부터의 31명의 참가자를 포함하였다.
화합물 A의 약동학을 평가하기 위해, 단일 용량 약역학적 집단은 충분한 혈장 농도 데이터로 임의의 양의 연구 약물을 받은 모든 무작위화된 첨가자를 포함하였다. 다중 용량 코호트에 대해, 모든 용량을 받은 참가자만이 포함되었다. 캡슐 제형의 상대 생체이용율은 이의 약역학적 매개변수를 10 mg 용량에서의 용액 제형의 것과 비교함으로써 결정되었다. 식품 효과는 공복 상태에서의 약역학적 매개변수를 화합물 A가 고지방, 고칼로리 식사와 투여될 때의 것과 비교함으로써 동일한 용량에서 결정하였다. 제형 및 식품 효과 둘 다에 대해, 고정 효과로서의 치료 및 랜덤 효과로서의 대상체에 의한 ANOVA를 수행하였다. 피크 농도(Cmax), AUC0-last 및 AUC0-inf에 대한 데이터를 자연 로그 변환하였다.
실시예 6: 화합물 A의 2개의 제형의 상대 생체이용율, 성능 및 안전성을 평가하기 위한 1상, 다중 코호트, 단일 용량 연구
연구는 각각 특정 1차 목적으로 3개 이하의 코호트에서 수행되었다:
코호트 1: 화합물 A-HCl 염의 분무 건조된 분산물(SDD)에 의해 제조된 10 mg 정제의 성능을 규명하기 위해.
코호트 2: 화합물 A-HCl 핫 멜트 과립화(HMG) 제형, 10 mg 캡슐과 비교된 10 mg SDD 정제의 상대 생체이용율을 평가하기 위해. 10 mg SDD 정제의 낮은 용량의 약역학에 대한 식품 투여의 시기의 효과를 결정하기 위해.
코호트 3: 20 mg보다 높은 용량에서 SDD 정제의 약역학 및 용량 비례성에 대한 식품 투여의 시기의 효과를 결정하기 위해. 짧은 투약후 공복 기간으로 적절한 전신 노출을 생성시키는 최적 투약 요법을 결정하기 위해.
코호트 4: 20 mg보다 높은 용량에서 SDD 정제의 약역학에 대한 식품 투여의 시기의 효과를 결정하기 위해. 낮은 투약후 공복 기간으로 높은 전신 노출을 생성시키는 팔투소틴의 최적 투약 요법을 결정하기 위해.
코호트 5: SDD 정제의 60 mg 용량의 약역학에 대한 양성자 펌프 억제제(PPI)인 란소프라졸의 효과를 결정하기 위해. SDD 정제의 60 mg 용량의 약역학에 대한 저지방 식사의 효과를 결정하기 위해.
연구 설계:
서른여섯(36)명 이하의 건강한 남성 및 여성 대상체가 등록하였다. 코호트 1-2는 각각 4개의 기간으로 이루어졌고, 코호트 3은 3개의 기간으로 이루어졌다.
코호트 1:
SDD 정제를 평가하였다. 열두(12)명 이하의 건강한 남성 및 여성 대상체는 각각의 코호트에 등록하였다. 코호트 1은 4개의 기간으로 이루어졌다: 기간 1에서, 대상체는 양성자 펌프 억제제(란소프라졸, (제-3일로부터) 3일 동안 15 mg BID, 식사 전 적어도 30분에, 아침에 1회 및 저녁에 1회 경구로)가 투여되었다. 4일째(연구의 제1일)에, 공복 대상체는 20 mg의 화합물 A(SDD 정제의 2x10 mg) 전 60분에 란소프라졸(15 mg)의 마지막 용량을 받을 것이다. 기간 2에서, 공복 대상체는 20 mg의 화합물 A(SDD 정제의 2x10 mg)가 투여되었다. 기간 3에, 공복 대상체는 고지방, 고칼로리 식사와 함께 20 mg의 화합물 A(SDD 정제의 2x10 mg)가 투여되었다. 기간 4에서, 공복 대상체는 80 mg 이하의 화합물 A(SDD 정제의 8x10 mg 이하)가 투여될 것이다. 실제 용량은 기간 2로부터의 약역학적 데이터에 기초하여 선택되었다.
기간 1에 대해: 투약 전(제-1일) 저녁에, 대상체는 15 mg의 란소프라졸의 저녁 용량이 투여되었고, 란소프라졸의 투여 후 적어도 30분에 저녁 식사가 제공되고, 이후 제-1일에 밤새(10시간 이상) 공복이도록 요청되었다. 제1일에, 이들은 화합물 A(2x10 mg의 SDD 정제)의 투여 전 적어도 60분에 15 mg의 란소프라졸의 아침 용량(마지막 용량)이 투여되었다. 대상체는 화합물 A 후 2시간 동안 계속해서 공복이였고, 이후 이들은 표준 식사를 섭취하도록 허용되었다.
기간 2에 대해: 대상체는 제7일에 밤새(10시간 이상) 공복이도록 요청되었다. 제8일에, 20 mg의 화합물 A(2x10 mg의 SDD 정제)를 경구로 투여하였다. 대상체는 화합물 A 후 2시간 동안 계속해서 공복이였고, 이후 이들은 표준 식사를 섭취하도록 허용되었다.
기간 3에 대해: 대상체는 제14일에 밤새(10시간 이상) 공복이도록 요청되었다. 제15일에, 이들은 30분 내에 고지방, 고칼로리 식사를 섭취하도록 허용되었다. 식사의 섭취의 완료 시, 화합물 A(2x10 mg의 SDD 정제)가 투여되었다(식사의 시작 후 30분을 넘지 않음). 화합물 A의 투여 후 적어도 4시간 동안 추가 식품이 제공되지 않았다.
대상체는 제-1일 전 3일에 그리고 연구에 걸쳐 30분/일 초과의 격렬한 운동을 실시하도록 허용되지 않았다.
이상반응(AE) 모니터링, 임상 실험실 시험, 활력 징후 측정, 12-리드 ECG, 홀터 및 원격측정 모니터링(오직 기간 4) 및 신체 검사를 포함하는 PK 및 안전성 평가를 연구에 걸쳐 예정된 시간에 수행하였다.
코호트 2:
코호트는 4개의 기간으로 이루어졌다. 각각의 기간에서, 20 mg의 화합물 A(2x10 mg의 SDD)의 단일 용량을 경구로 투여하였다.
기간 1에 대해: 대상체는 제-1일에 밤새(10시간 이상) 공복이도록 요청되었다. 제1일에, 저지방 식사는 20 mg의 화합물 A(2x10 mg의 HMG 캡슐; 기준 제형)의 투여 후 2시간에 주어졌다.
기간 2에 대해: 대상체는 제7일에 밤새(10시간 이상) 공복이도록 요청되었다. 제8일에, 이들은 20 mg의 화합물 A(2x10 mg의 SDD 정제; 시험 제형)의 투여 후 2시간에 저지방 식사가 주어졌다.
기간 3에 대해: 대상체는 제14일에 밤새(10시간 이상) 공복이도록 요청되었다. 제15일에, 이들은 20 mg의 화합물 A(2x10 mg의 SDD 정제)의 투여 후 1시간에 저지방 식사가 주어졌다.
기간 4에 대해: 대상체는 제21일에 밤새(10시간 이상) 공복이도록 요청되었다. 제22일에, 이들은 20 mg의 화합물 A(2x10 mg의 SDD 정제)의 투여 후 0.5시간에 저지방 식사가 주어졌다.
최종 연구 방문은 제29일에 발생했다. 대상체는 제-1일 전 3일에 그리고 연구에 걸쳐 30분/일 초과의 격렬한 운동을 실행하도록 허용되지 않았다. 이상반응(AE) 모니터링, 임상 실험실 시험, 활력 징후 측정, 12-리드 ECG 및 신체 검사를 포함하는 PK 및 안전성 평가를 연구에 걸쳐 예정된 시간에 수행하였다.
코호트 3:
코호트는 3개의 기간으로 이루어졌다. 각각의 기간에서, 화합물 A SDD의 단일 용량(40, 60 또는 80 mg)을 경구로 투여하였다(4x10 mg의 SDD 정제, 6x10 mg의 SDD 정제 또는 8x10mg의 SDD 정제). 화합물 A의 각각의 용량 사이에 적어도 10일의 워시아웃 기간이 있었다.
기간 1에 대해: 대상체는 제-1일에 밤새(10시간 이상) 공복이도록 요청되었다. 제1일에, 이들은 40 mg의 화합물 A(4x10 mg의 SDD 정제)의 투여 후 1시간에 표준 식사가 주어졌다.
기간 2에 대해: 대상체는 제10일에 밤새(10시간 이상) 공복이도록 요청되었다. 제11일에, 이들은 80 화합물 A(8x10 mg의 SDD 정제)의 투여 후 1시간 또는 2시간에 표준 식사가 주어졌다. 식사의 시기(화합물 A의 투여 후 1시간 또는 2시간)는 기간 1에서 결정된 평균 AUC0-24에 의존하였다.
기간 3에 대해: 대상체는 제20일에 밤새(10시간 이상) 공복이도록 요청되었다. 제21일에, 이들은 60 또는 80 mg의 화합물 A(6x10 mg의 SDD 정제 또는 8x10 mg의 SDD 정제)의 투여 후 1시간 또는 4시간에 표준 식사가 주어졌다. 표준 식사의 용량 및 시기는 기간 2에서 결정된 평균 AUC0-24에 의존하였다.
최종 연구 방문은 제29일에 발생했다. 대상체는 제-1일 전 3일에 그리고 연구에 걸쳐 30분/일 초과의 격렬한 운동을 실행하도록 허용되지 않았다. 이상반응(AE) 모니터링, 임상 실험실 시험, 활력 징후 측정, 12-리드 ECG 및 신체 검사를 포함하는 PK 및 안전성 평가를 연구에 걸쳐 예정된 시간에 수행하였다.
코호트 4:
코호트 4는 하기와 같이 3개의 기간으로 이루어졌다:
기간 1에서, 공복 대상체는 40 mg(4 x 10 mg)의 팔투소틴 SDD 정제의 투여 후 1시간에 표준 식사가 주어졌다.
기간 2에서, 공복 대상체는 80 mg(8 x 10 mg)의 팔투소틴 SDD 정제의 투여 후 1시간에 표준 식사가 주어졌다.
기간 3에서, 공복 대상체는 80 mg(8 x 10 mg)의 팔투소틴 SDD 정제의 투여 후 4시간에 표준 식사가 주어졌다.
코호트 5:
코호트는 3개의 기간으로 이루어졌다. 3 x 20 mg의 SDD 정제로서 투여된 60 mg의 팔투소틴의 PK는 하기 기준을 이용하여 평가되었다: 하기와 같이 팔투소틴의 PK에 대한 저지방 식사의 효과(기간 1 및 기간 3) 및 팔투소틴의 PK에 대한 PPI 란소프라졸의 효과(기간 2):
기간 1에서, 공복 대상체는 60 mg(3 x 20 mg)의 팔투소틴 SDD 정제의 투여 후 1시간에 저지방 식사가 주어졌다. 저지방 식사: 칼로리의 25%(11-14 그램)가 지방으로부터 유래되도록 400-500 칼로리.
기간 2에서, 대상체는 란소프라졸이 투여되었다(3일 동안 15 mg BID, 식사 전 적어도 30분에 경구로 섭취됨). 4일째에, 공복 대상체는 60 mg의 팔투소틴(3 x 20 mg의 SDD 정제)의 투여 전 60분에 란소프라졸의 마지막 용량(15 mg)이 투여되었다. 대상체는 팔투소틴 투여 후 1시간 동안 계속해서 공복이였고, 이후 이들은 저지방 식사가 제공되었다. 대상체는 용량 투여 후 4시간까지 공복으로 있었다.
기간 3에서, 공복 대상체는 30분 내에 저지방 식사를 섭취하였다. 식사의 섭취의 완료 시(그러나 식사의 시작 후 30분 이하임), 대상체는 60 mg의 팔투소틴(3 x 20 mg의 SDD 정제)이 투약되었다. 대상체는 용량 투여 후 4시간까지 공복으로 있었다.
연구 집단:
18세 내지 55세(포함)의 36명 이하의 건강한 남성 또는 여성 대상체가 등록하였다. 오직 코호트 2에 대해, 스크리닝의 시간에 18세 내지 65세(포함)의 남성 및 여성 대상체.
포함 기준
각각의 대상체는 연구에 등록되는 하기 포함 기준 모두를 충족해야 했다: 스크리닝의 시간에 18세 내지 55세(포함)의 남성 및 여성 대상체. 오직 코호트 2에 대해, 스크리닝의 시간에 18세 내지 65세(포함)의 남성 및 여성 대상체. 18 내지 30 kg/m2(포함)의 체질량 지수(BMI). 제-1일 전 3일 그리고 연구에 걸쳐 매일 30분 초과로서 정의된 과격한 일상적이지 않은 운동 및 스포츠를 삼가하려고 함. 대상체가 동성애자 또는 양성애자 여성이면, 그 여성은 임신 가능성이 없어야 하거나 고도로 효과적인 피임 또는 2개의 임상적으로 허용 가능한 피임 방법을 사용하는 것에 동의해야 한다.
배제 기준
임의의 하기 기준을 충족하는 건강한 대상체는 연구로부터 배제되어야 한다: 화합물 A에 의한 이전의 치료. 연구 참가가 불안전하게 만들거나 연구의 종점의 평가를 방해하는 임의의 비제어된 또는 활성 주요 전신 질환. 과거 5년 내에 적절하게 치료된 피부의 기저 세포 또는 편평 세포 암종을 제외한 악성상태의 병력 또는 존재. 활성 급성 또는 만성 감염. 연구 약물의 제1 투약 전, 어느 것이 더 길든, 과거 60일 또는 5 반감기 내에 임의의 조사 약물의 사용. 입소 전 48시간 동안 담배 및/또는 니코틴 함유 제품, 레크레이션 약물 또는 알코올의 사용 및 연구에 걸친 사용의 규제에 대한 동의. 스크리닝 전 1년 미만에 알코올 남용 및/또는 다른 약물 중독의 병력 또는 현재의 알코올 남용 및/또는 다른 약물 중독. 제-1일의 14일 내에 임의의 처방 또는 일반의약품(OTC: over-the-counter) 약제 또는 대안적인 약제 제품을 사용. 제-1일 전 48시간 동안 및 모든 후속하는 기간 동안 각각의 체크인 일자 전 48시간 동안 카페인 함유 음료 또는 식품의 사용. 연구 평가의 완료까지 스크리닝 전 7일 내에 양귀비씨를 함유하는 식품을 섭취함. 보통의 또는 강한 CYP3A4 억제제 또는 유도제를 섭취. 제-1일 전 3일에 그리고 연구에 걸쳐 30분/일 초과 동안 격렬한 운동. 입소 전 3개월 내에 500 mL 이상 혈액 손실 또는 혈액 공여됨. 아밀라제 및/또는 리파제 수준 >2xULN, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및/또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) >2xULN, 총 빌리루빈 >1.5xULN(알려진 길버트 증후군의 경우를 제외), 및/또는 정상 상한 초과의 혈청 크레아티닌을 가짐. 연구 약물에서 임의의 부형제에 대한 과민증 반응의 병력. 인간 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 C형 간염 항체(HCV-Ab)에 대해 스크리닝 시 양성 시험되거나 양성 결과의 병력을 가짐. 양성 혈청 임신 시험을 갖거나 수유 중인 여성 대상체. 코호트 1 단독에 대해, CYP2C19 불량한 대사자 또는 초신속 대사자로서 분류된 대상체.
시험 생성물, 용량 및 투여 방식:
10 mg 정제(SDD). 다중 정제는 주어진 기간/코호트에 대해 규정된 용량에 따라 물과 함께 삼켜진다.
20 mg 정제(SDD). 다중 정제는 주어진 기간/코호트에 대해 규정된 용량에 따라 물과 함께 삼켜진다.
기준 치료, 용량 및 투여 방식:
10 mg의 HMG 캡슐 제형은 기준 제형으로서 작용하였다. 다중 캡슐은 주어진 기간/코호트에 대해 규정된 용량에 따라 물과 함께 삼켜진다.
혈장 약역학적 매개변수:
혈액 PK 샘플을 화합물 A 혈장 농도를 평가하기 위해 수집하였다.
PK 매개변수를 화합물 A에 대해 계산하고, 하기는 하기 표에 주어진다: 0시간 내지 24시간의 혈장 농도 곡선 하 면적(AUC0-24); 최대 혈장 농도(Cmax); 최대 혈장 농도를 달성하기 위한 시간(Tmax).
결과
이 임상 실험으로부터의 결과는 양성자 펌프 억제제 단독의 공동투여가 SDD 정제의 투여에 의해 관찰된 약역학에 작은 효과를 갖고, 더 짧은 공복 시간이 SDD 정제에 의해 실현되고, SDD 정제가 더 양호한 용량 비례 약역학을 제공한다는 것을 보여주었다.
코호트 1로부터의 결과는 표 17에 제시된다.
코호트 1(상이한 조건 하에 SDD 10 mg x2): PPI에 의한 및 이것 없이 관찰된 노출은 꽤 필적하다. 코호트 1(SDD 10 mg x 2 대 10 mg x 6): 노출의 비교적 용량 비례적 증가가 관찰되었다.
SDD 정제는 80 mg의 용량 이하의 총 전신 노출(AUC)의 용량 비례적 증가를 나타냈다.
SDD 정제와 비교하여, 노출의 비교적 용량 비례적 증가는 HMG 캡슐에 의해 관찰되지 않았다. 도 1을 참조한다. 이전의 임상 연구로부터 얻은 HMG 캡슐에 대한 용량 비례성 데이터는 표 18에 제시된다.
코호트 2로부터의 결과는 표 19에 제시된다.
코호트 2(SDD 10 mg x2 대 HMG 및 상이한 투약후 공복 기간 하에): SDD 정제는 HMG 캡슐보다 더 양호한 노출을 갖는 것으로 보이지 않았고, 2개의 제형은 비교적 필적하였다. SDD 정제에 대해 투약후 1시간 공복 후 AUC0-24(흡수의 정도의 측정치)는 투약후 2시간 공복에 의해 관찰된 것의 82%로 감소하였고, 이것은 노출의 비교적 작은 감소이다.
상이한 투약후 공복 기간 시나리오 하에 SDD 정제의 성능과 비교하여, HMG 캡슐은 이전에 완료된 임상 연구에서 상이한 투약후 공복 기간 시나리오 하에 불량하게 수행되었다. 12명의 대상체(N=4 남성, N=8 여성)에서 20 mg 용량(10 mg HMG 캡슐 x2)을 투여한 후 얻은 약역학적 데이터는 표 20에 제시된다.
HMG 캡슐 제형에 의해, 흡수의 정도에서의 대략 30% 소실은 투약후 1시간 공복 대 투약후 2시간 공복으로 주목되었다.
2시간 공복과 함께 HMG 캡슐은 2상 임상 연구에서 평가되었다. 1시간 공복은 2시간 공복보다 더 바람직하다. AUC(0-24)의 불과 18% 소실은 2시간 공복과 비교하여 1시간 공복에 의해 관찰되었다. SDD 1시간 공복은 3상에 대해 이용될 것이다. 중요하게는, SDD 정제는 HMG 캡슐보다 더 양호한 용량 비례성을 갖는 것으로 보였고, 이는 3.0x 용량(즉, 60 mg)이 3상 임상 연구에서 투여되게 한다.
코호트 5로부터의 결과는 표 21에 제시된다.
화합물 A의 노출(Cmax 및 AUC)은 PPI에 의해 투여될 때 약 40%만큼 감소되는 것으로 보였다.
코호트 5로부터의 추가의 결과가 표 22에 제시된다.
화합물 A의 노출(Cmax 및 AUC)은 고지방 식사가 투여될 때의 80% 초과의 감소와 비교하여 저지방 식사가 투여될 때 약 60%만큼 감소되는 것으로 보였다.
실시예 7: 소마토스타틴 유사체 기반 치료 요법에 의해 치료된 말단비대증을 갖는 환자에서 화합물 A의 안전성, 약역학 및 효능을 평가하기 위한 2상, 오픈 라벨 탐색적 연구(ACROBAT 경계)
소마토스타틴 유사체(SSA) 기반 치료 요법에 의해 치료된 말단비대증을 갖는 대상체에서 화합물 A(팔투소틴으로도 알려짐)의 안전성, 효능 및 약역학을 평가하기 위해 설계된 오픈 라벨 탐색적 연구.
연구 설계:
중재 모델: 단일 그룹 배정. 마스킹: 무(오픈 라벨). 1차 목적: 치료.
시험 생성물, 용량 및 투여 방식:
5 mg 또는 10 mg의 HMG 캡슐 제형. 다중 캡슐은 주어진 기간/코호트에 대해 규정된 용량에 따라 물과 함께 삼켜졌다. 등록된 환자는 경구 팔투소틴 10 mg/일에 의한 치료를 시작하였다. 용량은 각각 제2주, 제5주 및 제8주에 측정된 IGF-1 수준에 따라 제4주, 제7주 및 제10주에서 최대 40 mg/일로의 10-mg 증분으로 이중 맹검 방식으로 상향적정되었다. 조사자가 환자가 현재의 용량을 관용하고, 비맹검 중앙 IGF-1 판독자가 IGF-1이 제2주 및 제5주에 0.9× ULN 초과 또는 제8주에 1.0× ULN 초과라는 것을 결정하면 상향적정이 수행되었다. 환자가 현재의 용량을 관용하지 않으면 이전의 용량 수준(예를 들면, 20 mg에서 10 mg, 10 mg에서 5 mg)으로의 용량 감소가 발생할 것이었다. 정상 범위로의 IGF-1 억제가 관용된 용량에 의해 달성되면 용량 변화가 이루어지지 않았다.
결과 측정치
1차 결과 측정치: 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 수준의 기준선으로부터의 변화(스크리닝 값의 평균)[기간: 13주].
2차 결과 측정치: 1) 마지막 IGF-1 측정 ≤정상 상한(ULN)을 갖는 대상체의 비율[기간: 13주]. 2) 마지막 IGF-1 측정 ≤1.5×ULN을 갖는 대상체의 비율[기간: 13주].
적격성 기준
포함 기준
18세 내지 70세의 남성 및 여성 대상체. 프로토콜 정의된 소마토스타틴 유사체 치료 요법에 대한 부분 반응 또는 완전 반응을 갖는 말단비대증의 확인된 진단. 여성은 임신이 아니고 수유 중이 아니고, 수술로 불임, 폐경후 또는 효과적인 산아 제한 방법(들)을 사용하여 불임이어야 한다. 사전동의서를 제공하려고 함.
배제 기준
치료 미경험 말단비대증 대상체. 팔투소틴에 의한 이전의 치료. 스크리닝 전 6개월 내에 뇌하수체 수술. 방사선 치료를 받는 대상체는 약간의 제한으로 적격일 수 있다. 과거 5년 내에 적절하게 치료된 피부의 기저 세포 및 편평 세포 암종을 제외한 악성상태의 병력 또는 존재. 어느 것이 더 길든, 과거 30일 또는 5 반감기 내에 임의의 조사 약물의 사용. HIV, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 C형 간염 항체(HCV-Ab)에 대해 스크리닝 시 양성 시험 또는 양성 결과의 병력을 가짐. 과거 12개월에 알코올 또는 물질 남용의 병력. 조사자의 의견으로 이 연구에서 대상체의 적절한 참가를 위태롭게 하는 임의의 상태. 연장된 QT 또는 대상체가 심박 비정상에 취약하게 하는 것과 연관된 심혈관 상태 또는 약제. 증상성 담석증을 갖는 대상체. 스크리닝 기간 동안 임상적으로 유의미한 비정상 소견 및 조사자의 의견으로 대상체의 안전성 또는 연구를 완료하는 능력을 위태롭게 하는 임의의 다른 의학 상태(들) 또는 실험실 소견을 갖는 대상체. 40 mg보다 높은 용량에서 옥트레오타이드 LAR 또는 120 mg보다 높은 용량에서 란레오타이드 데포 또는 60 mg보다 높은 용량에서 파시레오타이드 LAR을 섭취하는 대상체. 4주마다보다 덜 빈번하게(예를 들면, 6주마다 또는 8주마다) 옥트레오타이드 LAR 또는 란레오타이드 데포를 보통 섭취하는 대상체.
환자 보고된 결과
환자는 9개 항목 말단비대증 증상 다이어리(ASD)를 사용한 말단비대증 증상을 매일 기록하였다. ASD는 두통, 관절 통증, 발한, 피로, 각약증, 종창, 저림/아린감, 수면 어려움 및 단기간 기억 어려움을 포함하는 말단비대증과 연관된 증상의 9개 항목 환자 보고된 측정치이다. 이전의 24시간에 경험된 증상은 0(무증상) 내지 10(최악의 증상)의 11점 척도로 순위화된다. 환자 전반 개선 인상(PGI-I: Patient Global Impression of Improvement) 척도는 13주(치료의 종료)에 완료되었다.
말단비대증 증상 점수 및 전반 증상 개선 인상은 팔투소틴 치료에 의해 유지되거나 개선되는 것으로 관찰되었다. 말단비대증 증상 다이어리(ASD)의 최종 버전은 연구에서 20명의 환자에 의해 완료되었다. 70의 최대의 증상성 점수 중에서, 중앙치 기준선 총 ASD 점수는 낮아서[중앙치 (IQR) = 12.00(4.21, 23.93) n = 20], 이는 이 연구 집단에서 낮은 증상 부담을 제시한다. 점수는 기준선으로부터 제13주/EoT로의 약간의 감소를 보여주었다[중앙치 (IQR) = -0.43(-5.0, 2.4) n = 18]. 팔투소틴 워시아웃 후 EoT와 비교된 총 ASD 점수의 숫자 증가가 있었지만, 치료 중 및 워시아웃 동안의 변화는 통계학적으로 유의미하지 않았다.
PGI-I에 대한 반응은 제13주/EoT에서 나타났고, 11명(23.4%)의 환자는 "매우 훨씬 개선"되거나 또는 "훨씬 개선"되는 반면, 26명(55.3%)의 환자는 데포 SRL에 의해 치료되면서 연구를 시작하기 전과 비교하여 "최소로 개선"되거나 "무변화"를 보고하였다. 환자는 임의의 악화 정도를 보고하지 않았다.
실시예 8: 말단비대증의 치료를 위한 화합물 A의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 2상, 연구(ACROBAT 진전)
옥트레오타이드 LAR 또는 란레오타이드 데포에 대한 반응자인 말단비대증을 갖는 대상체에서 화합물 A의 안전성, 효능 및 약역학을 평가하기 위해 설계된 2상 이중 맹검, 위약 제어된, 무작위화된 중단 연구.
연구 설계:
배정: 무작위화된. 중재 모델: 평행 배정. 마스킹: 삼중(참가자, 관리 제공자, 조사자). 1차 목적: 치료.
시험 생성물, 용량 및 투여 방식:
10 mg의 HMG 캡슐 제형. 다중 캡슐은 주어진 기간/코호트에 대해 규정된 용량에 따라 물과 함께 삼켜졌다.
결과 측정치
1차 결과 측정치: 2개의 연속 인슐린 유사 성장 인자-1[IGF-1] 측정 ≤정상 상한[ULN]의 평균에 기초한) 반응자 기준을 충족한 대상체의 비율(기간: 13주).
2차 결과 측정치: 1) IGF-1 수준의 변화[기간: 제10주 내지 제13주]. 2) 성장 호르몬(GH) 수준의 변화[기간: 제8주 내지 제13주]. 3) 말단비대증의 환자 평가된 증상의 변화[기간: 제10주 내지 제13주]. 각각의 개별 말단비대증 증상 강도(두통 통증, 관절 통증, 발한, 피로, 각약증, 종창, 저림 또는 아린감)를 더하여 산출된 총 점수.
적격성 기준
포함 기준
18세 내지 70세의 남성 및 여성 대상체. 옥트레오타이드 LAR 또는 란레오타이드 데포의 안정한 용량에서 제어된 말단비대증의 확인된 진단. 여성은 임신이 아니고 수유 중이 아니고, 수술로 불임, 폐경후 또는 효과적인 산아 제한 방법(들)을 사용하여 불임이어야 한다. 서명된 사전동의서를 제공하려고 함.
배제 기준
치료 미경험 말단비대증 대상체. 화합물 A에 의한 이전의 치료. 스크리닝 전 6개월 내에 뇌하수체 수술 또는 연구 진입 전 임의의 시간에 방사선 치료. 최근에 입증된 상승된 IGF-1을 갖는 (연구 진입 전 3년 내지 4년 또는 4년 초과 내에) 뇌하수체 방사선 치료는 적격일 수 있다. 과거 5년 내에 적절하게 치료된 피부의 기저 세포 및 편평 세포 암종을 제외한 악성상태의 병력 또는 존재. 어느 것이 더 길든, 과거 30일 또는 5 반감기 내에 임의의 조사 약물의 사용. HIV, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 C형 간염 항체(HCV-Ab)에 대해 스크리닝 시 양성 시험 또는 양성 결과의 병력을 가짐. 과거 12개월에 알코올 또는 물질 남용의 병력. 조사자의 의견으로 이 연구에서 대상체의 적절한 참가를 위태롭게 하는 임의의 상태. 연장된 QT 또는 대상체가 심박 비정상에 취약하게 하는 것과 연관된 심혈관 상태 또는 약제. 증상성 담석증을 갖는 대상체. 스크리닝 기간 동안 임상적으로 유의미한 비정상 소견 및 조사자의 의견으로 대상체의 안전성 또는 연구를 완료하는 능력을 위태롭게 하는 임의의 다른 의학 상태(들) 또는 실험실 소견을 갖는 대상체. (마지막 3개월 내에) 페그비소만트, (마지막 3개월 내에) 도파민 작용제 및 (마지막 6개월 내에) 파시레오타이드 LAR의 이전의 약제를 섭취한 대상체. 40 mg보다 높은 용량에서 옥트레오타이드 LAR 또는 120 mg보다 높은 용량에서 란레오타이드 데포를 섭취하는 대상체. 4주보다 덜 빈번하게(예를 들면, 6주마다 또는 8주마다) 옥트레오타이드 LAR 또는 란레오타이드 데포를 보통 섭취하는 대상체.
2상 실험으로부터의 결과
25명의 환자가 등록하였다: 옥트레오타이드 또는 란레오타이드로 치료된 환자 및 기준선 IGF-1(x ULN): 1 초과 및 2.5 미만.
사전규정된 1차 분석 집단: 기준선에서 상승된 IGF-1을 갖는 SRL(옥트레오타이드 또는 란레오타이드)로 치료된 환자 - 임상 실행에서의 대부분의 환자를 나타냄. 1차 가정은 그룹이 기준선에 대해 제13주에 중앙치 IGF-1의 무변화를 보여준다는 것이었다.
도 3에 도시된 것처럼, 팔투소틴은 주사된 SRL 펩타이드 데포로부터의 전환 후 IGF-1 및 GH 수준을 유지하였다(제시된 데이터는 중앙치 (사분위수 범위[IQR]: 25 백분위, 75 백분위임), 제13주(방문 14) 또는 앞으로 넘겨진 치료값에서 지속(LOCF: last on treatment value carried forward)으로 정의된, EoT = 치료 종료이다. WD 후 주는 17주 또는 마지막 용량 후 적어도 22일에 결과로서 정의된다. 주의: p-값은 중앙치 변화가 0과 다른지의 비모수 윌콕슨 부호 순위 시험에 기초함). 팔투소틴 치료의 13주 후 IGF-1 수준은 주사된 SRL 데포로 이전에 치료된 환자에서 기준선으로부터 유의미하게 변하지 않았다. 경구 팔투소틴에 대한 치료학적 활성의 규모를 규정한 중단 후(2주 내) IGF-1의 상승. 팔투소틴 치료의 13주 후 GH 수준은 환자가 주사된 SRL 데포에 의해 이전에 치료될 때 기준선 수준으로부터 유의미하게 변하지 않았다. 중단 후 GH의 상승은 경구 팔투소틴의 치료학적 활성의 규모를 규정하였다.
도 4는 Acrobat 경계 및 진전 실험으로부터 관찰된 용량 반응의 증거를 예시한다. 그러나, 사용된 HMG 캡슐 제형은 40 mg 초과의 용량 비례 약역학이 부족하였다.
도 5에 도시된 것처럼, SDD 정제, 40 mg/일 및 60 mg/일의 투여는 치료학적 범위에서 일치하게 최저 농도를 생성시키는 것으로 예상된다.
일부 실시형태에서, 말단비대증 환자에서 장기 작용 SRL의 것에 필적하는 치료학적 효과를 제공하기에 필요한 팔투소틴의 최저 농도는 20 ng/mL 초과, 25 ng/mL 초과, 30 ng/mL 초과, 35 ng/mL 초과 또는 40 ng/mL 초과이다. 일부 실시형태에서, 말단비대증 환자에서 장기 작용 SRL의 것에 필적하는 치료학적 효과를 제공하기에 필요한 팔투소틴의 최저 농도는 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 35 ng/mL, 적어도 약 40 ng/mL 또는 적어도 약 50 ng/mL이다. 일부 실시형태에서, 팔투소틴은 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 21 ng/mL, 적어도 약 22 ng/mL, 적어도 약 23 ng/mL, 적어도 약 24 ng/mL, 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 26 ng/mL, 적어도 약 27 ng/mL, 적어도 약 28 ng/mL, 적어도 약 29 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 31 ng/mL, 적어도 약 32 ng/mL, 적어도 약 33 ng/mL, 적어도 약 34 ng/mL, 적어도 약 35 ng/mL, 적어도 약 36 ng/mL, 적어도 약 37 ng/mL, 적어도 약 38 ng/mL, 적어도 약 39 ng/mL 또는 적어도 약 40 ng/mL인 팔투소틴의 최저 농도를 제공하기에 충분한 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 팔투소틴은 적어도 약 32 ng/mL인 팔투소틴의 최저 농도를 제공하기에 충분한 용량으로 투여된다.
도 6에 도시된 것처럼, 60 mg의 SDD(투약후 1시간 공복)에서 PPI를 섭취한 말단비대증 환자의 중앙치 "예상된" 정상 상태 최저 농도는 40 mg의 HMG(투약후 2시간 공복)에서 말단비대증 환자의 중앙치 정상 상태 최저 농도와 유사하다.
실시예 9: 말단비대증의 치료를 위한 화합물 A-HCl(팔투소틴)의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 장기간 연구(ACROBAT 어드밴스)
ACROBAT 어드밴스는 ACROBAT 진전 및 경계 연구로부터 롤오버하는 환자에서의 팔투소틴의 계속하는 오픈-라벨, 장기간(5년) 안전성 및 효능 연구이다.
ACROBAT 경계 및 진전을 완료한 적격한 환자는 모 연구에서의 워시아웃 기간의 완료 시 바로 또는 이들이 일상적인 표준 관리 치료에 복귀한 공백 후에 ACROBAT 어드밴스에 진입하였다. 팔투소틴 치료: 10 mg/일에 개시되고 IGF-1 및 관용성에 기초하여 40 mg/일의 최대 용량까지 적정되었다. 환자는 10 mg의 HMG 캡슐이 투여되었다. 조합 치료는 환자가 40 mg/일의 팔투소틴 단일요법에 의해 치료학적 표적에 도달하지 않게 하였다.
IGF-1은 WHO 재조합 참고 표준 02/254로 보정된 IDS-ISYS 검정에 의해 중앙에서 측정되었다.
ACROBAT 어드밴스 환자의 기준선 특징: 41명의 환자가 등록하였다. 이들 환자에 대해, 이것은 진단 이후로 129.7(79.8)개월(평균 (SD))였다. 평균 (SD) 연령은 53.2세(11.5)였다. 환자 중 23명은 여성이였다. 환자 중 35명은 이전의 뇌하수체 수술을 가졌다.
실험전 의학적 치료(실험전은 직접적인 롤오버에 대해 모 실험 전 및 지연된 롤오버에 대해 ACROBAT 어드밴스 전에로서 정의된)가 포함되었다:
약 0.5 mg/주 내지 약 0.5 mg/일의 빈도로 투여된 것과 같은 카베르골린.
2상 실험으로부터의 결과는 도 7a, 도 7b, 도 8a 및 도 8b에 도시되어 있다.
매일 1회, 경구 팔투소틴은 IGF-1을 낮추고 51주 이하 동안 이전의 주사된 SRL 치료와 필적하는 수준에서 이것을 유지시킨다.
팔투소틴은 카베르골린과 조합되어 사용될 때를 포함하여 SRL의 것과 유사한 안전성 프로파일로 잘 관용된다.
실시예 10: 장기 작용 소마토스타틴 수용체 리간드로 치료된 말단비대증을 갖는 대상체에서 말단비대증의 치료를 위한 화합물 A의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 3상 연구
이는 장기 작용 소마토스타틴 수용체 리간드로 치료된 말단비대증을 갖는 대상체에서 화합물 A(팔투소틴으로도 공지됨)의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 무작위화된, 제어된, 다중센터 연구이다.
대상체는 옥트레오타이드/란레오타이드의 안전한 요법으로부터 40 mg의 팔투소틴으로 전환되고 이들의 용량은 생화학적 상태 및 관용성에 기초하여 60 mg까지 적정될 것이다. 하향적정은 관용성에 기초하여 허용될 것이다. 적정 기간(제24주)의 종료까지 잔류 실험전 옥트레오타이드 또는 란레오타이드의 농도가 효능에 기여하기에 너무 낮을 것이라는 것이 예상된다.
전체 설계
연구는 15주 내지 19주의 스크리닝 기간을 포함한다. 스크리닝 기간의 시작 시 대상체는 스폰서 제공된 장기 작용 옥트레오타이드 또는 란레오타이드를 받을 것이다. 스크리닝 기간의 종료 시, 대상체가 적격이면, 이들은 팔투소틴 또는 위약 중 어느 하나를 받도록 1:1 비율로 무작위로 배정될 것이다. 치료 기간의 종료 시, 조사자의 의견으로 팔투소틴에 의한 치료로부터 이익일 수 있는 대상체는 96주 이하 동안 장기간 오픈 라벨 연장(OLE)에 등록될 수 있다. OLE 동안, 모든 대상체는 팔투소틴을 받을 것이다.
포함 기준
의학적으로 안정하고, 확인된 활동 말단비대증을 갖는 그리고 스크리닝 전 적어도 12주 동안 장기 작용 옥트레오타이드 또는 란레오타이드의 허가된 안정한 용량에서의 18세 이상의 성인. 옥트레오타이드 또는 란레오타이드 단일요법에 의한 계속적인 치료는 스크리닝 전 적어도 12주이여야 한다. 하기 이전의 치료 요법은 이 연구로의 포함에 허용된다: 장기 작용 옥트레오타이드: 4주마다 10, 20, 30, 40 mg 또는 장기 작용 란레오타이드: 4주마다 60, 90, 120 mg 또는 6주 또는 8주마다 120 mg.
말단비대증의 이전의 진단. 이는 스크리닝 전 적어도 24주에 뇌하수체 영상화에 의해 진단된 뇌하수체 종양의 평가 가능한 입증 또는 뇌하수체 선종의 조직병리학적 확인을 요한다.
뇌하수체 수술을 받은 대상체에 대해, 마지막 뇌하수체 수술 후 적어도 12주에 IGF-1 농도 ≥1.3×ULN의 입증이 있어야 한다. 수술은 스크리닝 전 24주 이상에서 수행되어야 한다. 뇌하수체 수술을 받지 않은 대상체는 스크리닝 전 24주 이상에서 수행된 IGF-1 농도 ≥1.3×ULN의 입증을 가져야 한다.
스크리닝 및 시험 평가
IGF-1은 대상체가 스폰서 제공된 약제에 의한 치료를 시작하기 위해 ≤1.2×ULN이어야 한다. 스크리닝 기간(제-8주 및 제-4주)의 종료 시, 대상체는 적격성을 재확인하기 위해 2개의 IGF-1 시험을 겪을 것이다. 2개 측정의 평균은 적격성에 대한 IGF-1 기준을 충족해야 한다. 제3 IGF-1 측정이 필요하면(제-2주), 3개 측정의 평균은 적격성에 대한 IGF-1 기준을 충족해야 한다.
배제 기준
치료 미경험 또는 치료 중단 말단비대증 대상체. 뇌하수체 방사선 치료의 병력. 스크리닝의 시간에 적절한 부신 대체 치료를 받지 않은 부신 부전증을 갖는 대상체.
시신경 교차의 압축 또는 인접한 뇌 구조물(접형동 또는 해면정맥동 이외)의 침범; 수술 후 1년 내에 종양 성장의 병력(의학 치료 중단의 기간 동안 이것이 발생하지 않으면); 연구의 시간 과정 내에 신경수술 중재 또는 방사선 치료의 기대된 요건; 현재에 또는 과거의 임의의 시간에 뇌하수체 종양에 의해 정의된 것과 같은 고위험 뇌하수체 종양 패턴.
스크리닝 전 4주 내에 임의의 원인에 대한 대수술/수술 치료의 병력.
마지막 5년 내에 활성 악성 질환.
하기의 약제의 사용: 파시레오타이드 LAR(스크리닝 전 24주 내), 페그비소만트(스크리닝 전 12주 내), 도파민 작용제(스크리닝 전 12주 내) 또는 연구 약물의 제1 용량 전 마지막 12주 내에 단기 작용 소마토스타틴 유사체(SA-SSA). 이들 약제의 중단은 스크리닝 전 대상체의 의학 관리 계획의 일부이여야 한다.
연구를 방해하는 현재의 또는 최근의 약제의 사용.
스크리닝
연구는 15주 내지 19주의 스크리닝 기간을 포함한다. IGF-1은 대상체가 스폰서 제공된 장기 작용 옥트레오타이드 또는 란레오타이드에 의한 치료를 시작하기 위해 ≤1.2×ULN이어야 한다. 연구 전 사용된 란레오타이드/옥트레오타이드의 투약 간격(4주마다, 6주마다 또는 8주마다)은 스크리닝 기간 동안 유지되어야 한다. 이 투여는 조사자의 현장에서 수행될 것이다. IGF-1이 ≤1.2×ULN이 아니면, 대상체는 스크리닝 실패로 여겨진다.
스크리닝 기간(제-8주 및 제-4주)의 종료를 향해, 대상체는 적격성을 재확인하기 위해 2개의 IGF-1 시험을 겪을 것이다. 2개 측정의 평균은 적격성에 대한 IGF-1 기준을 충족해야 한다. 제3 IGF-1 측정이 필요하면(제-2주), 3개 측정의 평균은 적격성에 대한 IGF-1 기준을 충족해야 한다.
스폰서 제공된 옥트레오타이드/란레오타이드에 대한 투약 간격은 하기에 제시된다.
치료 기간(무작위화된, 제어된 상[RC 상])
모든 적격성 기준 및 평균 스크리닝 기간 IGF-1 ≤1.0×ULN을 충족시키는 대상체는 팔투소틴(n=26) 또는 위약(n=26) 중 어느 하나로 (1:1) 무작위화될 것이다.
옥트레오타이드/란레오타이드 주사는 핵심적 시간 사건이다. 제1일(치료의 시작)은 대상체가 각각 4주마다 또는 6주마다 옥트레오타이드/란레오타이드가 투여되면 란레오타이드의 마지막 용량 후 4주(±3일) 또는 6주(±3일)여야 한다. 추가적으로, 대상체가 8주마다 란레오타이드가 투여되면, 제1일(치료의 시작)은 란레오타이드의 마지막 용량 후 8주(±3일)여야 한다.
치료 기간은 11개의 계획된 방문으로 대략 36주일 것이다.
대상체는 제1일에 스폰서 제공된 옥트레오타이드/란레오타이드가 투여되지 않을 것이다. 대신에, 대상체는 현장에서 연구 약물의 제1 용량을 받을 것이다.
RC 상 동안 구제 치료가 필요하면, 대상체는 팔투소틴 또는 위약을 중단하고, 구제 치료를 개시하고, 36주 RC 상의 나머지 동안 연구를 계속할 것이다.
오픈 라벨 연장 상
36주 RC 상을 완료한 대상체는 대상체가 참여하려고 하고 대상체가 계속된 참가 및 팔투소틴에 의한 치료로부터 이익일 것이면 OLE 상에 계속해서 참가할 수 있다. OLE 치료 기간은 11개의 계획된 방문으로 96주이다. RC 상의 EOR 방문으로부터의 데이터는 달리 규정되지 않는 한 OLE의 기준선으로서 사용될 것이다.
연구의 제어된 부분에 대한 목적 및 종점
1차 목적
IGF-1 반응에 대한 위약에 대한 팔투소틴의 효과를 평가하기 위해. 이 목적을 위한 종점은 무작위화된 제어 상의 종료(EOR) 시 IGF-1(≤1.0×정상 상한[ULN])에서의 생화학적 반응을 유지시키는 대상체의 비율을 포함한다.
2차 목적
IGF-1 수준에 대한 위약에 대한 팔투소틴의 효과를 평가하기 위해. 이 목적을 위한 종점은 ULN의 단위로 IGF-1에서의 기준선으로부터 EOR로의 변화를 포함한다.
GH 반응에 대한 위약에 대한 팔투소틴의 효과를 평가하기 위해. 이 목적을 위한 종점은 스크리닝 시 GH <1.0 ng/mL를 갖는 대상체 중에서 제34주에 GH <1.0 ng/mL를 갖는 대상체의 비율을 포함한다.
말단비대증 증상에 대한 위약에 대한 팔투소틴의 효과를 평가하기 위해. 이 목적을 위한 종점은 총 말단비대증 증상 다이어리(ASD) 점수에서의 기준선으로부터 EOR로의 변화를 포함한다.
탐색적 목적
GH 수준에 대한 위약에 대한 팔투소틴의 효과를 평가하기 위해. 이 목적을 위한 종점은 GH에서의 기준선으로부터 EOR로의 변화를 포함한다.
구제 치료에 대한 필요에 대한 위약에 대한 팔투소틴의 효과를 평가하기 위해. 이 목적을 위한 종점은 구제 치료를 받은 대상체의 비율을 포함한다.
생화학적 반응에 대한 위약에 대한 팔투소틴의 효과를 평가하기 위해. 이 목적을 위한 종점은 스크리닝 시 GH <2.5 ng/mL를 갖는 대상체 중에서 EOR에서 IGF-1 ≤1.3×ULN을 달성한 대상체의 비율; 제34주에 GH <2.5 ng/mL를 달성한 대상체의 비율을 포함한다.
안전성 목적
말단비대증을 갖는 대상체에서 위약에 대한 팔투소틴의 안전성 및 관용성을 평가하기 위해. 이 목적을 위한 종점은 중증 이상반응(SAE) 및 중단으로 이어지는 TEAE를 포함하는 치료 응급 이상반응(TEAE)의 발생; 안전성 매개변수의 변화; 기준선과 비교하여 복부(쓸개) 초음파에서의 임상적으로 유의미한 변화의 발생; 잔류 뇌하수체 종양 부피에서의 기준선으로부터의 변화를 포함한다.
오픈 라벨 연장에 대한 종점
안전성 종점: 중증 이상반응(SAE) 및 연구 약물의 중단으로 이어지는 TEAE를 포함하는 TEAE의 발생; 정량적 안전성 매개변수의 변화; 잔류 뇌하수체 종양 부피에서의 기준선으로부터의 변화.
추가의 효능 종점: IGF-1 및 GH 수준에서의 기준선으로부터의 변화; IGF-1 ≤1.0×ULN을 갖는 대상체의 비율; IGF-1 ≤1.3×ULN을 갖는 대상체의 비율; 허용된 부수적 표준 말단비대증 치료를 받은 대상체의 비율.
대상체의 수
총 샘플 크기는 52명의 대상체(팔투소틴 아암에서 26명, 위약 아암에서 26명)이다.
기간 및 중재 그룹
연구는 2개의 상을 포함한다: RC 상 및 장기간 OLE 상. 상 둘 다에 참가한 대상체는 처리 및 관찰의 대략 144주(거의 3년)를 완료할 것이다. 연구는 하기로 이루어질 것이다:
Figure pct00028
스크리닝 기간: 15주 또는 19주; 제-19주/제-15주 내지 제-1일
Figure pct00029
RC 상(36주): 치료 기간: 제1일 내지 제36주; 제36주의 종류는 EOR로서 정의된다. 제1주 내지 제24주는 용량 적정 기간일 것이다.
Figure pct00030
OLE(96주): RC 상을 완료한 적격인 대상체는 OLE에 진입하고 치료의 종료(EOT)까지 팔투소틴에 의한 치료를 계속하거나 개시시키고; OLE 상의 96주의 종료는 계획된 EOT이다.
연구 약물
RC 및 OLE 상 동안, 팔투소틴은 20 mg 정제로서 제공될 것이다. 일치 위약 정제는 외관이 동일할 것이다. 시작 용량은 경구 자가 투여를 위해 1일 1회 40 mg(활성 팔투소틴 또는 일치 위약의 2×20 mg 정제)일 것이다.
RC 상 동안 용량 조정
연구 약물의 용량은 1일 1회(QD) 60 mg까지 적정될 수 있다. 용량 수준은 IGF-1 반응에 기초하여 40 mg(2×20 mg 정제)으로부터 60 mg(3×20 mg 정제)으로 증가할 수 있다. 고정된 또는 안정한 용량은, 대략 4주 떨어져 수집된 2의 연속 IGF-1 측정에 의해 확인된, IGF-1 수준이 ≤0.9×ULN일 때 확립되는 것으로 여겨진다.
용량 상향적정은 2개의 기준에 기초할 것이다:
Figure pct00031
조사자에 의해 평가된 것과 같은 현재의 용량에서의 허용 가능한 관용성, 및
Figure pct00032
대상체의 가장 최근의 IGF-1 결과는 >0.9×ULN이다.
대상체의 용량은 불량한 내약성으로 인해 RC 상 동안 감소될 수 있다. 일반적으로, TEAE가 연구 약물에 의해 야기된다(이것과 관련된다)는 합당한 가능성이 있는 중증 강도의 TEAE는 연구 약물 용량 감소를 생성시키는 것으로 예상될 것이다. 관용이 용량 감소에 따라 개선하면, 용량은 필요하면 최대 60 mg(3×20 mg 정제)로의 프로토콜 규정된 용량 적정에 기초하여 20 mg 증분으로 증가할 수 있다. 연구 약제가 관용되지 않을 때, 연구 약제는 매년 총 14일 이하 동안, 그러나 연구 동안 매년 연속 7일 이하에 보유될 수 있고, 이어서 적절한 경우 동일한 용량 또는 감소된 용량에서 연구 약제가 재개될 수 있다.
RC 상 구제 기준
RC 상 동안, 연구 약물 이외의 말단비대증 치료는 연구 동안 금지된다. 실험전 말단비대증 약제(주사된 장기 작용 옥트레오타이드 또는 란레오타이드)에 의한 구제를 위한 기준은 하기로 이루어진다: 1) 1 또는 초과의 말단비대증 증상의 유의미한 악화 또는 적어도 2주 동안 가장 높은 용량(60 mg)에서 새로운 말단비대증 증상의 발생("유의미한 악화"는 임상 관리의 수준에서의 실질적인 증가 또는 실질적인 임상 악화를 요하는 증상으로서 정의될 수 있음); 및 2) 2의 연속 방문에서 측정된 가장 높은 용량(60 mg)에서 IGF-1 값 ≥1.3×ULN.
오픈 라벨 연장 동안 투여량 및 용량 조정
OLE에 참가한 모든 대상체에 대한 시작 용량 요법은 팔투소틴 40 mg QD일 것이다. OLE에서의 용량 상승은 일반적으로 제1 IGF-1 결과가 이용 가능하면 발생할 것이다. 그때에, 조사자는 용량이 60 mg으로 상향적정될 수 있는지를 결정할 수 있다.
오픈 라벨 연장 부수적 치료
OLE 동안, 비-SRL 말단비대증 치료, 예컨대 경구 도파민 작용제(예를 들면, 카베르골린) 또는 GH 수용체 길항제 페그비소만트는 팔투소틴이 적어도 4주 동안 가장 높은 관용된 용량에 있고 IGF-1이 지속적으로 ≥1.3×ULN이거나 또는 그렇지 않으면 조사자의 판단으로 대상체의 치료학적 표적에 있지 않으면 허용되고 보조물로서 개시될 수 있다.
부수적 약제가 필요하다고 결정되면, 도파민 작용제(예를 들면, 카베르골린)의 사용은 제1선 보조물일 것이다. 적절한 평가 기간 후, 도파민 작용제와 조합된 연구 약제가 치료학적 표적을 달성하지 않으면, 페그비소만트는 제2선 보조물로서 추가될 수 있다. 페그비소만트는 팔투소틴 + 도파민 작용제 약물 조합에 추가될 수 있다. 조합된 팔투소틴 + 도파민 작용제에 대한 치료학적 반응의 증거가 없으면, 도파민 작용제는 중단되고 페그비소만트는 팔투소틴 치료에 추가되어야 한다.
실시예 11: 비약리학적으로 치료된 말단비대증을 갖는 대상체에서 말단비대증 치료를 위한 화합물 A의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 3상 연구
이는 비약리학적으로 치료된 말단비대증을 갖는 대상체에서 화합물 A(팔투소틴으로도 공지됨)의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 무작위화된, 제어된, 다중센터 연구이다.
전체 설계
이는 비약리학적으로 치료된 말단비대증을 갖는 대상체가 팔투소틴 또는 위약 중 어느 하나를 받도록 무작위로 배정되는 3상, 다중센터, 무작위화된, 이중 맹검, 위약 제어된 연구이다. 총 70명의 대상체는 등록을 위해 표적화될 것이다.
이 연구를 위한 스크리닝 기간은 이전의 치료에 따라 대략 4주, 8주 또는 12-16주일 수 있다. 스크리닝 기간 후, 대상체는 12주 무작위화된 제어된(RC) 상에 등록하고 이전의 치료(약학적으로 미경험 또는 이전에 치료된 대 워시아웃)에 의해 계층화된 화합물 A 또는 일치 위약을 받도록 1:1 비율로 무작위로 배정될 것이다. RC 상(EOR)의 종료 시, 대상체는 이들이 96주 이하 동안 팔투소틴을 받는 장기간 오픈 라벨 연장(OLE) 연구에 등록될 수 있다.
포함 기준
적어도 1의 뇌하수체 수술을 받지만 지속적인 활동 말단비대증을 갖고 하기 3개의 그룹 중 하나에 해당하는 스크리닝의 시간에 18세 이상의 대상체는 연구에 참가하기에 적격이다.
Figure pct00034
의학적으로 미경험 그룹: 스크리닝 시 IGF-1 >1.1× 정상 상한(ULN)을 갖는 말단비대증 약제(장기 작용 소마토스타틴 수용체 리간드[LA-SRL]를 포함)에 의해 이전에 치료되지 않은 자.
Figure pct00035
이전에 치료된 그룹(이전의 4개월 이내에 치료 무): 스크리닝 전 적어도 4개월에 말단비대증 약제로 마지막에 치료되고 스크리닝 시 IGF-1 >1.1×ULN을 갖는 대상체.
Figure pct00036
워시아웃 그룹: 옥트레오타이드 단일요법에 의해 안정한 치료(스크리닝 전 3개월 동안 용량의 무 변화)를 받고, 스크리닝 방문 1에서 IGF-1 ≤1.0×ULN을 갖고, 스크리닝 기간 동안 이의 약제에 워시아웃하려는 대상체. 임의의 형태의 실험전 옥트레오타이드 단일요법(장기 작용 또는 단기 작용 옥트레오타이드[피하(SC) 또는 경구])은 워시아웃될 수 있고 스크리닝 기간의 기간을 결정할 것이다. 서명동의서가 제공된 후, 대상체는 추가의 실험전 말단비대증 약제를 받지 않아야 한다. IGF-1은 등록에 자격이 있도록 제1 스크리닝 방문으로부터 마지막 스크리닝 방문까지 그리고 >1.1×ULN까지 적어도 30% 상승해야 한다.
말단비대증의 이전의 진단. 이는 스크리닝 전 적어도 24주에 뇌하수체 선종의 평가 가능한 입증을 필요로 한다. 게다가, 마지막 뇌하수체 수술 후 적어도 12주에 IGF-1 농도 >1.1×ULN의 입증이 있어야 한다.
배제 기준
옥트레오타이드 또는 란레오타이드 치료의 비유효성 또는 유의미한 인톨러런스의 병력.
스크리닝의 3년 내에 뇌하수체 방사선 치료의 병력. 조사자에 의해 결정된 것과 같은 스크리닝의 시간에 적절한 부신 대체 치료를 받지 않은 부신 부전증을 갖는 대상체. 시신경 교차의 압축 또는 인접한 뇌 구조물의 침범; 수술 또는 방사선 후 1년 내에 종양 성장의 병력; 연구의 시간 과정 내에 신경수술 중재 또는 방사선 치료의 기대된 요건에 의해 정의된 것과 같은 고위험 뇌하수체 종양 패턴. 현재에 또는 과거의 임의의 시간에 뇌하수체 암종.
스크리닝의 4주 내에 임의의 원인에 대한 대수술/수술 치료의 병력.
마지막 5년 내에 활성 악성 질환.
하기 약제의 사용: 란레오타이드(스크리닝 전 16주 내), 파시레오타이드 LAR(스크리닝 전 24주 내), 페그비소만트(스크리닝 전 16주 내), 도파민 작용제(스크리닝 전 16주 내), 스크리닝 시 2 또는 초과의 말단비대증의 임의의 조합, 연구의 종료까지 양성자 펌프 억제제(스크리닝의 시작으로부터). 이들 약제의 중단은 스크리닝 전 대상체의 의학 관리 계획의 일부이여야 한다.
연구를 방해하는 현재의 또는 최근의 약제의 사용.
치료 기간(무작위화된, 제어된(RC) 상)
모든 스크리닝 평가가 완료되면, 대상체는 치료 기간의 제1일에 치료에 무작위화될 것이다. 치료 기간은 대략 12주일 것이다. 대상체는 제1일에 연구 약물(팔투소틴 또는 위약)의 제1 용량을 받을 것이다.
RC 상 동안 규제가 필요하면, 대상체는 팔투소틴 또는 위약을 중단할 것이고 비반응자로 여겨질 것이다. 이들은 조기 종료(ET) 방문을 겪을 것이고 오픈 라벨 연장(OLE) 참가가 제공될 것이다. 대상체가 OLE에 참가하지 않으면, 대상체는 표준 말단비대증 관리로 돌아갈 것이다.
오픈 라벨 연장(4주 추적관찰을 포함하여 대략 100주)
12주 RC 상을 완료하거나 구제 기준을 충족한 대상체는 대상체가 계속된 참가 및 팔투소틴에 의한 치료로부터 이익일 수 있고, 대상체가 참가하려고 하면 OLE 상에 계속해서 참가할 수 있다. OLE 치료 기간은 96주이다.
연구 약물
팔투소틴은 20 mg 정제로서 제공될 것이다. 일치 위약 정제는 팔투소틴 정제에 대한 외관이 동일할 것이다. 시작 1일 용량은 경구 자가 투여를 위해 20 mg(활성 팔투소틴 또는 일치 위약의 1×20 mg 정제)일 것이다.
연구 약물은 적어도 6시간의 밤샘 공복 후 적어도 8 온스(237 mL)의 물과 함께 아침에 삼켜질 것이다. 식품 또는 음료(물을 제외) 또는 또 다른 약제는 약물 투여 후 적어도 1시간 동안 허용될 것이다.
제산제 치료에 대한 특별한 주의: 파모티딘은 저녁 시간보다 늦게 섭취될 수 없다. 다른 H2 차단제 및 제산제는 취침 시 섭취될 수 있다. 그 목적은 이것이 팔투소틴의 흡수를 감소시킬 수 있으므로 다음날 아침에 위 pH의 증가를 최소화하는 것이다.
RC 상에 대한 연구 약물의 마지막 용량은 제12주/EOR 방문 전일에 자가 투여될 것이다. OLE 상의 제1 용량은 OLE에 계속하려는 자에 대해 제12주/EOR 방문 동안 투여될 것이다.
용량 적정 및 조정
제6주 방문에 의해 시작하여 그리고 제11주 방문 전에, 용량 상향적정은 2개의 기준에 기초할 것이다:
Figure pct00037
조사자에 의해 평가된 것과 같은 현재의 용량에서의 허용 가능한 관용성, 및
Figure pct00038
대상체의 가장 최근의 IGF-1 결과는 >0.9×ULN이다.
RC 상 동안 악화하는 말단비대증에 대해 구제 치료가 필요하면, 대상체는 팔투소틴 또는 위약을 중단하고 OLE에 진입하거나 연구로부터 중단될 것이다. 구제 기준은 하기와 같다:
Figure pct00040
1 또는 초과의 말단비대증 증상의 유의미한 악화 또는 적어도 2주 동안 가장 높은 용량(60 mg)에서 새로운 말단비대증 증상의 발생("유의미한 악화"는 임상 관리의 수준에서의 실질적인 증가 또는 실질적인 임상 악화를 요하는 증상으로서 정의될 수 있음); 및
Figure pct00041
이른 결과가 필요하면 계획된 방문에서 또는 비예정된 방문에서 2회 측정된 가장 높은 용량(60 mg)에서 기준선으로부터 30% 초과만큼 증가된 IGF-1 값; 및
RC 상 동안 규제가 필요하면, 대상체는 팔투소틴 또는 위약을 중단할 것이고 비반응자로 여겨질 것이다.
오픈 라벨 연장 동안 투여량 및 용량 조정
OLE에 참가한 모든 대상체에 대한 시작 매일의 용량 요법은 팔투소틴 20 mg(1×20 mg 정제)일 것이다. 대상체는 첫주에 매일 1개의 정제를 섭취하고, 이후 관용되면 다음의 연구 방문까지 40 mg QD(2×20 mg 정제)으로 증가하도록 지시될 것이다.
OLE에서의 (예를 들면, 60 mg QD(3×20 mg 정제)로) 추가의 상향적정은 제1 IGF-1 결과가 이용 가능하면 발생할 수 있다.
오픈 라벨 연장 부수적 치료
OLE 동안, 비-SRL 말단비대증 치료, 예컨대 경구 도파민 작용제(예를 들면, 카베르골린) 또는 GH 수용체 길항제(즉, 페그비소만트)는 팔투소틴이 적어도 4주 동안 가장 높은 관용된 용량에 있고 IGF-1이 지속적으로 ≥1.3×ULN이거나 또는 그렇지 않으면 대상체의 치료학적 표적에 있지 않으면 허용되고 보조물로서 개시될 수 있다.
부수적 약제가 필요하다고 결정되면, 도파민 작용제(예를 들면, 카베르골린)의 사용은 제1선 보조물일 것이다. 적절한 평가 기간 후, 도파민 작용제와 조합된 연구 약제가 치료학적 표적을 달성하지 않으면, 페그비소만트는 제2선 보조물로서 추가될 수 있다. 페그비소만트는 팔투소틴 + 도파민 작용제 약물 조합에 추가될 수 있다. 조합된 팔투소틴 + 도파민 작용제에 대한 치료학적 반응의 증거가 없으면, 도파민 작용제는 중단되고 페그비소만트는 팔투소틴 치료에 추가되어야 한다.
금지된 의약
금지된 의약은 양성자 펌프 억제제; 저녁에 파모티딘의 사용; 단일상 에스트로겐-프로게스틴 경구 피임 또는 안정한 에스트로겐 대체를 제외하고 경구 에스트로겐; 약물 대사 효소 CYP3A4의 강한 유도자; 연구의 RC 상 동안 임의의 표준 말단비대증 약물; 옥트레오타이드(임의의 형태), OLE 동안 란레오타이드 또는 파시레오타이드; 임의의 다른 조사 약물.
1차 목적
IGF-1 반응에 대한 위약에 대한 팔투소틴의 효과를 평가하기 위해. 이 목적을 위한 종점은 무작위화된 제어된 상의 종료(EOR) 시 IGF-1(≤1.0×ULN)에서의 생화학적 반응을 달성하는 대상체의 비율을 포함한다.
2차 목적
IGF-1 수준에 대한 위약에 대한 팔투소틴의 효과를 평가하기 위해. 이 목적을 위한 종점은 ULN의 단위로 IGF-1에서의 기준선으로부터 EOR로의 변화를 포함한다.
팔투소틴에 의한 치료 후에 다양한 정의에 의해 생화학적 반응을 평가하기 위해. 이 목적을 위한 종점은 EOR에서의 IGF-1 ≤1.3×ULN을 달성한 대상체의 비율; EOR에서의 GH <2.5 ng/mL를 갖는 대상체의 비율; EOR에서의 GH <1 ng/mL를 갖는 대상체의 비율을 포함한다.
말단비대증의 증상에 대한 위약에 대한 팔투소틴의 효과를 평가하기 위해. 이 목적을 위한 종점은 말단비대증 증상 다이어리(ASD) 총 점수에서의 기준선으로부터 EOR로의 변화를 포함한다.
탐색적 목적
GH 수준에 대한 위약에 대한 팔투소틴의 효과를 평가하기 위해. 이 목적을 위한 종점은 GH에서의 기준선으로부터 EOR로의 변화를 포함한다.
구제 치료에 대한 필요에 대한 위약에 대한 팔투소틴의 효과를 평가하기 위해. 이 목적을 위한 종점은 치료의 시작으로부터 EOR에 걸쳐 구제 치료를 요하는 대상체의 비율을 포함한다.
안전성 목적
위약에 대한 팔투소틴의 안전성 및 관용성을 평가하기 위해. 이 목적을 위한 종점은 심각한 TEAE 및 중단으로 이어지는 TEAE를 포함하는 치료 응급 이상반응(TEAE)의 발생; 안전성 매개변수에서의 기준선으로부터의 변화; 기준선과 비교하여 복부(쓸개) 초음파에서의 임상적으로 유의미한 변화의 발생을 포함한다.
오픈 라벨 연장(OLE)에 대한 종점
안전성 종점: 중증 이상반응(SAE) 및 연구 약물의 중단으로 이어지는TEAE를 포함하는 TEAE의 발생; 안전성 매개변수의 변화; 잔류 뇌하수체 종양 부피에서의 기준선으로부터의 변화.
추가의 효능 종점: IGF-1 및 GH 수준에서의 기준선으로부터의 변화; (구제에 걸쳐) RC를 중단하고 OLE에 들어가고, 이후 OLE 동안 IGF-1≤1.0×ULN을 달성하는 대상체의 비율; 허용된 부수적 표준 말단비대증 치료를 받은 대상체의 비율.
대상체 보고된 평가
대상체 보고된 평가는 하기를 포함한다: (1) 말단비대증 증상 다이어리(ASD), (2) 말단비대증 삶의 질(AcroQoL), (3) EQ-5D-5L, (4) 환자 전반 중증도 인상(PGI-S), (5) 환자 전반 개선 인상(PGI-I) 및 (6) 치료 선호 설문. 이 평가는 (대상체의 전자 장치에서 어플리케이션을 통해 또는 스폰서에 의해 제공된 장치에 의해) 전자 장치를 사용하여 완료될 것이다.
말단비대증 증상 다이어리
대상체는 무작위화된 제어된 상의 기간 동안 연구 약물 투약 전 대략 2주에 시작하여 집에서 매일 간단한 증상 다이어리인 ASD를 완료하도록 요청될 것이다. ASD는 가능한 한 일치하게 대략 동일한 시간에 완료되어야 한다.
ASD는 각각 0 내지 10의 강도로 순위화된 9개의 항목(두통 통증; 관절 통증; 발한; 피로; 각약증; 종창; 저림 또는 아린감; 수면 어려움; 및 단기간 기억에 대한 질문)으로 이루어진다. 총 ASD 점수는 두통 통증; 관절 통증; 발한; 피로; 각약증; 종창; 및 저림 또는 아린감에 대한 개별 증상 강도를 더함으로써 산출될 것이고, 따라서 총 ASD 점수는 0 내지 70의 범위일 수 있다. 수면 어려움 및 단기간 기억에 대한 질문을 포함하는 모든 개별 항목 점수는 개별 항목 점수화에서 수집되고 분석될 것이다.
말단비대증 삶의 질 설문
AcroQoL은 말단비대증을 갖는 사람에서 건강 관련 삶의 질을 평가한다. 설문은 신체적 양상(8개의 질문) 및 정신적 양상(14개의 질문)의 2개의 영역에서 22개의 질문으로 이루어진다. 정신적 양상은 신체 외관(7개의 질문) 및 인간 관계에 대한 질환의 영향(7개의 질문)을 해결하는 2개의 하위척도로 나눠진다. 질문의 각각은 1 내지 5 척도(항상, 대부분, 가끔, 좀처럼 또는 결코)에서 답해진다. 더 높은 점수는 더 양호한 삶의 질을 나타낸다.
EQ-5D-5L
EuroQoL에 의해 개발된 EQ-5D-5L(5개의 중증도 수준 EQ-5D)은 넓은 범위의 건강 상태에 적용 가능한 건강 결과의 측정치로서 사용하기 위해 대상체에 의해 완료되는 표준화된 지시이다. 이것은 건강의 5개의 차원을 포함한다: 이동성, 자가 관리의 능력, 일반 활동을 수행하는 능력, 통증 및 불편감 및 불안 및 우울증.
EuroQoL 그룹에 의해 수행된 정성적 및 정량적 연구에 기초하여, 각각의 영역 하에 5개의 옵션(수준)이 있다: '문제 없음', '약간의 문제', '보통의 문제', '심각한 문제' 및 '불능/극도의 문제'. 모든 5개의 차원에 대한 반응은 값 세트를 사용하여 단일 요약 지수, 이용성(범위: 0 내지 1)으로 변환될 수 있다. 더 높은 인덱스 값은 더 양호한 건강 상태를 나타낸다.
개선 및 중증도의 전반 인상
PGI-I는 기준선과 비교하여 특정 시간에 증상성 변화를 측정하도록 설계된 7점 척도이다. PGI-I에 의한 치료 반응은 1의 "매우 훨씬 개선된"의 점수로부터 7의 "매우 훨씬 악화된"의 범위이다. 더 낮은 점수는 개선을 나타낸다. PGI-S는 또한 "정상, 전혀 아프지 않은"의 1에서 "가장 극도로 아픈 중"의 7의 범위의 7점 리케르트(Likert) 척도에서 순위화된다. 더 높은 점수는 더 중증인 질환을 나타낸다.
본원에 기재된 실시예 및 실시형태는 오직 예시 목적을 위한 것이고, 당업자에게 제시된 다양한 변형 또는 변경은 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (78)

  1. 인간에서 말단비대증을 치료하는 방법으로서, 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 35 ng/mL 또는 적어도 약 40 ng/mL의 화합물 A의 최저 혈액 혈장 농도를 달성하기에 충분한, 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6일]-2-하이드록시-벤조니트릴(화합물 A), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량을 말단비대증을 갖는 인간에게 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 인간에서 말단비대증을 치료하는 방법으로서,
    Figure pct00042
    3-[4-(4-아미노-피페리딘-1일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6일]-2-하이드록시-벤조니트릴(화합물 A), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량을 말단비대증을 갖는 인간에게 경구로 투여하는 단계;
    Figure pct00043
    인간에서 화합물 A의 혈액 혈장 최저 농도를 결정하는 단계; 및
    Figure pct00044
    인간이 화합물 A의 적어도 한계치 최저 혈액 혈장 농도를 갖지 않으면 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량을 증가시키는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 화합물 A의 한계치 최저 혈액 혈장 농도는 약 20 ng/mL, 약 21 ng/mL, 약 22 ng/mL, 약 23 ng/mL, 약 24 ng/mL, 약 25 ng/mL, 약 26 ng/mL, 약 27 ng/mL, 약 28 ng/mL, 약 29 ng/mL, 약 30 ng/mL, 약 31 ng/mL, 약 32 ng/mL, 약 33 ng/mL, 약 34 ng/mL, 약 35 ng/mL, 약 36 ng/mL, 약 37 ng/mL, 약 38 ng/mL, 약 39 ng/mL, 약 40 ng/mL, 약 41 ng/mL, 약 42 ng/mL, 약 43 ng/mL, 약 44 ng/mL, 약 45 ng/mL, 약 46 ng/mL, 약 47 ng/mL, 약 48 ng/mL, 약 49 ng/mL, 약 50 ng/mL, 약 51 ng/mL, 약 52 ng/mL, 약 53 ng/mL, 약 54 ng/mL, 약 55 ng/mL, 약 56 ng/mL, 약 57 ng/mL, 약 58 ng/mL, 약 59 ng/mL 또는 약 60 ng/mL인, 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량을 증가시키는 것은 1일 용량을 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 10 mg과 동등한 양만큼 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 10 mg/일 내지 약 80 mg/일과 동등한, 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 10 mg/일, 약 20 mg/일, 약 30 mg/일, 약 40 mg/일, 약 50 mg/일, 약 60 mg/일, 약 70 mg/일 또는 약 80 mg/일과 동등한, 방법.
  7. 인간에서 말단비대증을 치료하는 방법으로서, 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6일]-2-하이드록시-벤조니트릴(화합물 A), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 말단비대증을 갖는 인간에게 경구로 투여하는 단계를 포함하고;
    말단비대증을 갖는 인간은 소마토스타틴 유사체에 의해 이전에 치료받았고; 치료는 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 40 mg/일과 동등한 1일 용량으로 개시되는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 말단비대증을 갖는 인간은 소마토스타틴 유사체에 의한 치료에 반응하고 관용되었던, 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 소마토스타틴 유사체는 옥트레오타이드, 란레오타이드 또는 파시레오타이드인, 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 말단비대증 징후 및 증상은 옥트레오타이드 또는 란레오타이드 데포 단일요법에서 이전에 제어되었던, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 옥트레오타이드 또는 란레오타이드 데포 단일요법에서의 말단비대증 징후 및 증상의 증상의 제어는 IGF-1 ≤1.0× ULN을 포함하는, 방법.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, IGF-1 수준 및 말단비대증 징후 및 증상은 약 1개월의 빈도로 평가되는, 방법.
  13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량은 IGF-1 > 0.9× ULN이면 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 60 mg/일과 동등한 1일 용량으로 증가되는, 방법.
  14. 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 인간이 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량 양을 관용하지 않으면, 1일 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 20 mg/일과 동등한 양만큼 감소되는, 방법.
  15. 인간에서 말단비대증을 치료하는 방법으로서, 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6일]-2-하이드록시-벤조니트릴(화합물 A), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 말단비대증을 갖는 인간에게 경구로 투여하는 단계를 포함하고;
    말단비대증을 갖는 인간은 치료 미경험이거나;
    말단비대증을 갖는 인간은 마지막 4개월 이내에 말단비대증에 대해 치료되지 않았거나;
    말단비대증을 갖는 인간은 소마토스타틴 유사체에 의해 이전에 치료되었고, 소마토스타틴 유사체에 의한 치료는 종료되고, 충분한 시간 기간은 인간의 워시아웃에 소마토스타틴 유사체를 허용하도록 경과하고;
    치료는 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 20 mg/일과 동등한 1일 용량으로 개시되는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 소마토스타틴 유사체는 옥트레오타이드, 란레오타이드 또는 파시레오타이드인, 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량은 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주 또는 약 9주의 기간에 걸쳐 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 40 mg/일과 동등한 1일 용량으로 증가되는, 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, IGF-1 수준 및 말단비대증 징후 및 증상은 약 1개월의 빈도로 평가되는, 방법.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량은 IGF-1 > 0.9× ULN이면 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 60 mg/일과 동등한 1일 용량으로 증가되는, 방법.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 말단비대증을 갖는 인간이 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량 양을 관용하지 않으면, 1일 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 20 mg/일과 동등한 양만큼 감소되는, 방법.
  21. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 용량은 적어도 20 ng/mL, 적어도 21 ng/mL, 적어도 22 ng/mL, 적어도 23 ng/mL, 적어도 24 ng/mL, 적어도 25 ng/mL, 적어도 26 ng/mL, 적어도 27 ng/mL, 적어도 28 ng/mL, 적어도 29 ng/mL, 적어도 30 ng/mL, 적어도 31 ng/mL, 적어도 32 ng/mL, 적어도 33 ng/mL, 적어도 34 ng/mL, 적어도 35 ng/mL, 적어도 36 ng/mL, 적어도 37 ng/mL, 적어도 38 ng/mL, 적어도 39 ng/mL 또는 적어도 40 ng/mL의 화합물 A의 정상 상태 혈장 최저 농도를 제공하는, 방법.
  22. 제7항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, IGF-1 수준이 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 60 mg/일 또는 초과와 동등한 화합물 A-모노하이드로클로라이드 또는 용매화물의 1일 용량 양에 의한 치료 후 정상 상한을 초과하여 머무르면 화합물 A에 의한 치료는 중단되는, 방법.
  23. 제7항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 인간이 화합물 A, 화합물 A-모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물을 관용하지 않으면 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료는 중단되는, 방법.
  24. 혈청 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 농도, 성장 호르몬(GH) 농도 또는 둘 다를 개선하는 것을 포함하는 인간에서 말단비대증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6일]-2-하이드록시-벤조니트릴(화합물 A), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 말단비대증을 갖는 인간에게 경구로 1일 1회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 혈청 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 농도, 성장 호르몬(GH) 농도 또는 둘 다의 개선은 IGF-1 농도, GH 농도 또는 둘 다의 감소를 포함하는, 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 혈청 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 농도를 개선하는 것은 약 2.5 미만의 정상 상한(ULN)의 IGF-1 배수를 달성하는 것을 포함하는, 방법.
  27. 제24항에 있어서, 혈청 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 농도, 성장 호르몬(GH) 농도 또는 둘 다의 개선은 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 35 ng/mL 또는 적어도 약 40 ng/mL의 화합물 A의 최저 혈액 혈장 농도를 달성하는 것을 포함하는, 방법.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 혈청 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 농도, 성장 호르몬(GH) 농도 또는 둘 다를 개선하는 것은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 10 mg/일 내지 약 80 mg/일과 동등한 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 혈청 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 농도, 성장 호르몬(GH) 농도 또는 둘 다를 개선하는 것은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 10 mg/일, 약 20 mg/일, 약 30 mg/일, 약 40 mg/일, 약 50 mg/일, 약 60 mg/일, 약 70 mg/일 또는 약 80 mg/일과 동등한 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  30. 인간에서 말단비대증을 치료하는 방법으로서, 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6일]-2-하이드록시-벤조니트릴(화합물 A), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 말단비대증을 갖는 인간에게 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 인간은 소마토스타틴 유사체에 의한 치료에 반응하지 않았거나 관용되지 않았거나 이것에 대한 반응을 소실한, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 소마토스타틴 유사체는 옥트레오타이드, 란레오타이드 또는 파시레오타이드인, 방법.
  32. 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 적정 스케줄에 따라 경구로 투여되는, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 적정 스케줄은
    Figure pct00045
    약 2주의 기간 동안 처음의 1일 양으로 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여, 이어서
    Figure pct00046
    증가된 1일 양으로 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여 또는 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여
    중 하나 이상의 사이클을 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 양은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 10 mg/일과 동등한 증분 용량 양으로 증가되는, 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량은 약 2주의 빈도로 증가되는, 방법.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 증분 용량 증가의 사이클은 최적화된 용량이 얻어질 때까지 반복되는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 최적화된 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 30 mg/일, 약 40 mg/일, 약 50 mg/일, 약 60 mg/일, 약 70 mg/일 또는 약 80 mg/일과 동등한, 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 최적화된 용량은 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 35 ng/mL 또는 적어도 약 40 ng/mL의 화합물 A의 정상 상태 혈장 최저 농도를 제공하는, 방법.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 최적화된 용량은 대상체에서의 정상 혈청 IGF-1 농도를 유지시키는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 대상체에서의 정상 혈청 IGF-1 농도는 정상 상한(ULN)의 약 1배 미만인, 방법.
  41. 말단비대증을 갖는 대상체에서 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6일]-2-하이드록시-벤조니트릴(화합물 A), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 대한 임상 반응을 평가하는 방법으로서,
    (a) 화합물 A에 의한 치료의 개시 전에 말단비대증을 갖는 대상체의 혈청 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 농도를 평가하는 단계;
    (b) 초기 시간 기간 동안 초기 1일 용량에서 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계;
    (c) 말단비대증을 갖는 대상체의 혈청 IGF-1 농도를 재평가하는 단계; 및
    (d) 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 매일의 투여를 계속하고, 선택적으로 단계 (a)에서의 혈청 IGF-1 농도가 단계 (c)의 혈청 IGF-1 농도보다 높으면 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량 양을 증가시키거나, 선택적으로 단계 (c)에서의 혈청 IGF-1 농도가 단계 (a)에서의 혈청 IGF-1 농도와 실질적으로 유사하면 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 매일의 투여를 중단하는 단계를 포함하는, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 초기 시간 기간은 약 2주, 약 3주 또는 약 4주인, 방법.
  43. 제41항에 있어서, 초기 시간 기간은 약 2주인, 방법.
  44. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    혈청 IGF-1 농도가 정상 상한(ULN)의 약 1.1배, 약 1.2배, 약 1.3배, 약 1.4배, 약 1.5배, 약 1.6배, 약 1.7배, 약 1.8배, 약 1.9배, 약 2배, 약 2.1배, 약 2.2배, 약 2.3배, 약 2.4배, 약 2.5배 또는 2.5배 초과이면 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량은 증가되는, 방법.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 10 mg/일과 동등한 증분 용량 양으로 증가되는, 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 혈청 포도당 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  47. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료가 개시될 때; 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용량이 조정될 때; 또는 둘 다일 때 대상체에서 혈청 포도당 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  48. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료가 개시될 때; 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용량이 증가될 때; 또는 둘 다일 때 대상체에서 혈청 포도당 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 혈청 포도당 수준을 측정하는 것은 경구 포도당 부하 시험(OGTT: oral glucose tolerance test)을 시행하는 것을 포함하는, 방법.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서의 피크 혈청 포도당 농도가 경구 포도당 부하 시험(OGTT)에 의해 측정된 바와 같이 150 mg/dl 초과이면 항당뇨병성 치료는 선택적으로 개시되거나, 항당뇨병성 치료는 선택적으로 조정되는, 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 하나 이상의 정제의 형태로 투여되고, 각각의 정제는 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물; 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용 가능한 성분; 및 선택적으로 하나 이상의 필름 코팅제의 분무 건조된 고체 분산물을 포함하는, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 분무 건조된 고체 분산물은
    (a) 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물; 및 (b) 약학적으로 허용 가능한 중합체를 포함하고; 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물은 약학적으로 허용 가능한 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스에 분산된, 방법.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분은 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 붕괴제, 하나 이상의 활택제 및 하나 이상의 유동화제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분은 미정질 셀룰로스, 만니톨, 전호화분 전분 크로스카르멜로스 나트륨 크로스포비돈, 염화나트륨, 1:1 염화나트륨:염화칼륨, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  55. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 정제는 약 2 중량% 내지 약 20 중량%의 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물을 포함하는, 방법.
  56. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 정제는
    약 2 중량% 내지 약 15 중량%의, 약학적으로 허용 가능한 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스에 분산된 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물이되, 중합체 매트릭스 내 분산된 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물은 정제의 약 20 중량% 내지 약 35 중량%인 것;
    약 40 중량% 내지 약 80 중량%의, 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 붕괴제, 하나 이상의 활택제 및 하나 이상의 유동화제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분; 및
    선택적으로 약 5 중량% 미만의 하나 이상의 필름 코팅제를 포함하는, 방법.
  57. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 정제는
    약 20 중량% 내지 약 40 중량%의, 약학적으로 허용 가능한 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스에 분산된 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 분무 건조된 분산물;
    약 60 중량% 내지 약 80 중량%의, 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 붕괴제, 하나 이상의 붕괴제 조제, 하나 이상의 활택제 및 하나 이상의 유동화제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분; 및 선택적으로 약 5 중량% 미만의 하나 이상의 필름 코팅제를 포함하는, 방법.
  58. 제51항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 분무 건조된 분산물은 약 15/85 내지 약 35/65 비율의 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물 대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 또는 폴리비닐피롤리돈 폴리비닐 아세테이트 공중합체(PVP/VA)의 중합체 매트릭스를 포함하는, 방법.
  59. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 정제는
    약 20 중량% 내지 약 35 중량%의, 약학적으로 허용 가능한 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스에 분산된 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 분무 건조된 분산물이되;
    분무 건조된 분산물은 약 15/85 내지 약 35/65 비율의 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물 대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 또는 폴리비닐피롤리돈 폴리비닐 아세테이트 공중합체(PVP/VA)의 중합체 매트릭스를 포함하는 것;
    약 60 중량% 내지 약 80 중량%의, 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 붕괴제, 하나 이상의 붕괴제 조제, 하나 이상의 활택제 및 하나 이상의 유동화제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분; 및 선택적으로 약 5 중량% 미만의 하나 이상의 필름 코팅제를 포함하는, 방법.
  60. 제51항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 정제는 약 10 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 60 mg 또는 약 80 mg의 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물을 포함하는, 방법.
  61. 제51항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 정제는 약 10 mg의 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물을 포함하는, 방법.
  62. 제51항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 정제는 약 20 mg의 화합물 A 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물을 포함하는, 방법.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 식사 전 적어도 30분에 1일 1회 투여되는, 방법.
  64. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 식사 전 적어도 60분에 1일 1회 투여되는, 방법.
  65. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A는 공복에 1일 1회 투여되는, 방법.
  66. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A는 식사 전 적어도 30분에 투여되는, 방법.
  67. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A는 식사 전 적어도 60분에 투여되는, 방법.
  68. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A는 식사 후 적어도 180분에 투여되는, 방법.
  69. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A는 식사 전 적어도 60분에 및 식사 후 적어도 180분에 투여되는, 방법.
  70. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A는 취침 전에 투여되는, 방법.
  71. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A는 식사 전 적어도 30분에 공복에 한잔의 물과 함께 1일 1회 투여되는, 방법.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 상부 위장(GI)관의 pH를 변경하는 약물과 공동투여되지 않는, 방법.
  73. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 상부 위장(GI)관의 pH를 변경하는 약물과 공동투여되면, 투여된 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량 양은 증가되는, 방법.
  74. 제73항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 1일 용량 양은 화합물 A-모노하이드로클로라이드의 약 10 mg/일 또는 약 20 mg/일과 동등한 양만큼 증가되는, 방법.
  75. 제72항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상부 위장(GI)관의 pH를 변경하는 약물은 양성자 펌프 억제제, 히스타민 H2-수용체 길항제 또는 제산제를 포함하는, 방법.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 도파민 작용제와 공동투여되는, 방법.
  77. 제76항에 있어서, 도파민 작용제는 카베르골린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  78. 제76항에 있어서, 도파민 작용제는 카베르골린이고, 약 0.5 mg/주 내지 약 0.5 mg/일의 용량 및 빈도로 투여되는, 방법.
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