JP2024519917A - リアノジン受容体モジュレーターを含む医薬組成物およびそれらの使用 - Google Patents

リアノジン受容体モジュレーターを含む医薬組成物およびそれらの使用 Download PDF

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Abstract

Figure 2024519917000001
本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、放出調節医薬組成物を提供する。本開示は、例えば、心機能障害または心疾患、筋骨格系障害または筋骨格系疾患、がんに関連する筋力低下、悪性高熱症、および糖尿病などを含む、ＲｙＲに関連する状態を治療する方法を開示している。
【選択図】図８

Description

関連出願の相互参照
[0001]本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０２１年５月２０日に出願の米国特許仮出願第６３／１９１，１４２号の利益を主張する。
政府の支援に関する声明
[0002]本発明は、米国保健福祉省の一機関である国立衛生研究所との共同研究開発契約の履行において創出された。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
[0003]筋小胞体（ＳＲ）は、他の中でもとりわけ、特殊化された細胞内カルシウム（Ｃａ２＋）貯蔵として機能する細胞中の構造体である。リアノジン受容体（ＲｙＲ）は、ＳＲから細胞の細胞内細胞質へのＣａ２＋の放出を調節するために開閉するＳＲ中のチャネルである。ＳＲから細胞質にＣａ２＋が放出されると、細胞質Ｃａ２＋濃度が上昇する。ＲｙＲの開口確率とは、ＲｙＲが任意の瞬間に開口しており、したがって、ＳＲから細胞質にＣａ２＋を放出することが可能である可能性を指す。３種類のＲｙＲアイソフォームが公知である。ＲｙＲ１は、哺乳類の骨格筋において発現する優勢なアイソフォームであり、ＲｙＲ２は、心筋で主に見出され、ＲｙＲ３の発現は、骨格筋において低い。
[0004]ＳＲからのＣａ２＋放出は、いくつかのＲｙＲ結合タンパク質によって調節される。カルスタビン（Ｃａｌｓｔａｂｉｎ）１（ＦＫＢＰ１２）は、ＲｙＲ１の閉鎖状態を安定させ、カルスタビン２（ＦＫＢＰ１２．６）は、ＲｙＲ２の閉鎖状態を安定させる。ＲＹＲ１またはＲＹＲ２の突然変異は、それぞれカルスタビン１またはカルスタビン２の結合の減少、および収縮シグナルに関連しない不適切なチャネル開口によって特徴付けられる。このチャネルの開口は、翻訳後修飾、例えば、ＲｙＲチャネルのＰＫＡリン酸化、酸化、またはニトロシル化などによってさらに悪化する。結果として起こるカルスタビンの解離によって、漏出チャネルが形成され得、安静時の開口確率が病的な増加を示す。ＳＲのＣａ２＋漏出は、ＳＲのＣａ２＋量の減少につながり、放出に利用可能なＣａ２＋が少なくなり、結果として筋収縮が弱くなる。
[0005]いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供し、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、対象における４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩の持続放出が達成される。
[0006]いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供し、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、投与の約２時間後～約６時間後の間の時点に、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸もしくは薬学的に許容されるその塩または薬学的に許容されるそのイオンの最大血漿中濃度が対象において存在する。
[0007]いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、状態を治療する方法を提供し、医薬組成物は、単位剤形で、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含み、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、対象における４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩の持続放出が達成される。
[0008]いくつかの実施形態では、本開示は、コア、コアを実質的に被覆するサブコーティング層およびサブコーティング層を実質的に被覆するコーティング層を含む錠剤を提供し、
－ コアは、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マルトデキストリン、コロイド状無水シリカ、およびフマル酸ステアリルナトリウムを含み；
－ サブコーティング層は、ヒプロメロース、微結晶セルロースおよびステアリン酸を含み；
－ コーティング層は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを含む。
[0009]いくつかの実施形態では、本開示は、コア、コアを実質的に被覆するサブコーティング層、およびサブコーティング層を実質的に被覆するコーティング層を含む錠剤を提供し、次いで、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、投与の約２時間後～約６時間後の間の時点に、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくは薬学的に許容されるそのイオンの最大血漿中濃度が対象において存在する。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくは薬学的に許容されるそのイオンの最大血漿中濃度は、投与の約３時間後～約４時間後の間の時点に、対象において存在する。
[0010]実施例２（配合物Ｂ１）および実施例３（配合物Ｂ２）の胃耐性錠剤（ｐＨ１～２）（０．１Ｎ ＨＣｌ）またはｐＨ４．５緩衝液、その後、ｐＨ６．８緩衝液におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解時間プロファイルを示す図である。 [0011]実施例２（ｐＨ６．８、●）および実施例３（ｐＨ５．５、△）の胃耐性錠剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解時間プロファイルを示す図である。 [0012]１日目の化合物Ｉの平均血漿中濃度（＋／－ＳＤ）時間プロファイル（第Ｉ相：単回投与、健常なボランティア）（ｎｇ／ｍＬ）を示す図である。 [0013]１日目の化合物Ｉの平均血漿中濃度（＋／－ＳＤ）時間プロファイル（第ＩＩ相：反復投与、健常なボランティア）（単位：ｎｇ／ｍＬ）を示す図である。 [0014]１４日目の化合物Ｉの平均血漿中濃度（＋／－ＳＤ）時間プロファイル（第ＩＩ相：反復投与、健常なボランティア）（単位：ｎｇ／ｍＬ）を示す図である。 [0015]３名のＲＹＲ１関連ミオパチー患者に、胃耐性錠剤中に配合された化合物Ｉ １２０ｍｇ（１回当たり６錠）を単回経口投与した１日後の化合物Ｉの個別の血漿中濃度時間プロファイルを示す図である。 [0016]３名のＲＹＲ１関連ミオパチー患者に、胃耐性錠剤中に配合された化合物Ｉ １２０ｍｇを１日複数回経口投与（１回当たり６錠）した２８日後の化合物Ｉの個別の血漿中濃度時間プロファイルを示す図である。 [0017]３名のＲＹＲ１関連ミオパチー患者に、胃耐性錠剤中に配合された化合物Ｉ ２００ｍｇ（１回当たり１０錠）を単回経口投与した１日後目の化合物Ｉの個別の血漿中濃度時間プロファイルを示す図である。 [0018]３名のＲＹＲ１関連ミオパチー患者に、胃耐性錠剤中に配合された化合物Ｉ ２００ｍｇ（１回当たり１０錠）を１日多回経口投与後の２８日後の化合物Ｉの個別の血漿中濃度時間プロファイルを示す図である。
[0019]本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、ヘミフマル酸塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む放出調節（ｍｏｄｉｆｉｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ）医薬組成物を提供する。本開示は、例えば、心機能障害または心疾患、筋骨格系障害または筋骨格系疾患、がんに関連する筋力低下、悪性高熱症、および糖尿病などを含む、ＲｙＲに関連する状態を治療する方法を開示している。
[0020]化合物４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸は、次の化学構造を有する：
[0021]いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸は、薬学的に許容される酸または塩基との塩の形態で提供される。塩の非限定的な例には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、ヘミフマル酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩などが含まれる。一実施形態では、塩は、ナトリウム塩である。別の実施形態では、塩は、ヘミフマル酸塩である。
[0022]ヘミフマル酸塩として存在する場合、本化合物は、本明細書において指定される化合物（Ｉ）である。化合物（Ｉ）は、次の構造またはそのイオン化形態を有する実験式を有する：
[0023]例えば、式（Ｉ）の化合物は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の２個のイオン化分子を含む、イオン化された形態であってもよい。
医薬組成物
[0024]いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供し、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、対象における４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩の持続放出が達成される。
[0025]いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供し、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、対象における４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩の持続放出が達成される。
[0026]いくつかの実施形態では、医薬組成物は、有効成分、すなわち、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩の放出調節を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、有効成分、例えば、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩の持続放出を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、有効成分、例えば、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩の制御放出を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、有効成分、例えば、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩の延長放出を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、有効成分、例えば、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩の徐放を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、有効成分、例えば、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩の遅延放出を提供する。
[0027]いくつかの実施形態では、医薬組成物は、有効成分、例えば、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の放出調節を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、有効成分、例えば、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の持続放出を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、有効成分、例えば、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の制御放出を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、有効成分、例えば、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の延長放出を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、有効成分、例えば、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の徐放を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、有効成分、例えば、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の遅延放出を提供する。
胃耐性配合物
[0028]いくつかの形態では、放出調節配合物は、胃耐性配合物である。いくつかの実施形態では、放出調節配合物は、単位剤形の胃耐性配合物である。いくつかの実施形態では、放出調節配合物は、単位固形剤形の胃耐性配合物である。
[0029]いくつかの形態では、遅延放出配合物は、胃耐性配合物である。いくつかの実施形態では、遅延放出配合物は、単位剤形の胃耐性配合物である。いくつかの実施形態では、遅延放出配合物は、単位固形剤形の胃耐性配合物である。いくつかの実施形態では、胃耐性配合物は、胃耐性錠剤である。
[0030]胃耐性錠剤は、酸性の胃液に抵抗し、腸液中でそれらの活性物質を放出することができる遅延放出錠剤である。胃耐性錠剤は、すでに胃耐性コーティングで被覆された顆粒または粒子から調製することができる、あるいは胃耐性コーティングで錠剤を被覆することにより調製することもできる（例えば、腸溶コーティング錠）。消化管の様々なセグメントにおける体液のｐＨ範囲は、応答性の薬物放出のための環境刺激を提供する。
[0031]いくつかの実施形態では、腸溶コーティングされた胃耐性錠剤は、３つの層からなる：（１）薬物含有コア錠剤（即時放出機能）；（２）コアを実質的に被覆するサブコート層［サブコート層は膨潤可能な疎水性ポリマー層（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（時間放出機能））を含むことができる］；および（３）腸溶ポリマーを含む腸溶コーティング層［腸溶コーティング層は実質的にサブコート層を被覆する（耐酸性機能）］。錠剤は、外側の腸溶コーティング層の耐酸性により、胃の中で薬物を実質的に放出しない。腸溶コーティング層は、胃内容排出後に急速に溶解し、腸液は、サブコートポリマー層を徐々に分解し始める。胃内容排出後、徐々に分解し（ｅｒｏｓｉｏｎ ｆｒｏｎｔ）コア錠剤に達した後、急速な薬物放出が起こる。徐々に分解する層を溶解することによってコア錠剤が利用可能になるのに必要な時間は、遅滞相（ｌａｇ ｐｈａｓｅ）であり、その期間は、サブコート層中のポリマーの質量または組成によって制御することができる。
[0032]いくつかの実施形態では、胃耐性配合物は、例えば、腸溶コーティングからもたらされるｐＨに対する感受性による遅延放出配合物であり、例えば、サブコート層中のポリマーの存在による放出調節配合物である。いくつかの実施形態では、配合物は、配合物の全てまたは実質的に全てが胃を通過し、小腸で放出されるような遅延放出プロファイルよって特徴付けられる。さらに、サブコート層にポリマーが存在することにより、配合物がゆっくりと徐々に分解され（遅滞相）、その結果、即時放出配合物に比べて有効成分の持続放出をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、胃耐性配合物は、例えば、腸溶コーティングの存在による遅延放出プロファイルおよび、例えば、ポリマーの存在による、例えば、サブコート層中のポリマーの存在による、延長放出プロファイルとの組み合わせである放出プロファイルを有する。
[0033]いくつかの実施形態では、胃耐性配合物は、胃液中の崩壊に対する耐性である。例えば、いくつかの実施形態では、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満の有効成分が、胃液中または胃液のものを模倣しているｐＨで配合物から放出される。胃液のｐＨは、食物の有無によって変化し、一般的には約１．５～約３．５の範囲である。いくつかの実施形態では、胃耐性配合物は、胃液に曝露された後、少なくとも約１５分間は実質的に崩壊しない。例えば、胃液に曝露された後、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約７５分、少なくとも約９０分、もしくは少なくとも約１２０分、少なくとも約１８０分、またはそれ以上、胃耐性配合物は実質的に崩壊しない。いくつかの実施形態では、胃耐性配合物は、食物の非存在下の胃液中の崩壊に対する耐性がある。いくつかの実施形態では、胃耐性配合物は、食物の存在下の胃液中の崩壊に対する耐性がある。
[0034]いくつかの実施形態では、胃耐性配合物（例えば、胃耐性錠剤）は、ｐＨ５．５以下で実質的に崩壊しない。例えば、胃耐性配合物（例えば、胃耐性錠剤）は、ｐＨ５．５以下で約１０％未満の有効成分を放出する。例えば、胃耐性配合物（例えば、胃耐性錠剤）は、ｐＨ約５．５以下で、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満の有効成分を放出する。
[0035]いくつかの実施形態では、胃耐性配合物は、ｐＨ約５．５以下、例えば、ｐＨが約４．５、約４．０、約３．５、約３．０、約２．５、約２．０またはそれ以下に曝露された後に実質的に崩壊しない。いくつかの実施形態では、胃耐性配合物は、ｐＨ約５．５以下に曝露された後、少なくとも約１５分間は実質的に崩壊しない。例えば、胃耐性配合物は、ｐＨ約５．５以下に曝露した後、少なくとも約３０分間、または少なくとも約４５分間、または少なくとも約６０分間、または少なくとも約７５分間、または少なくとも約９０分間、または少なくとも約１２０分間、または少なくとも約１８０分間、またはそれ以上、実質的に崩壊しない。
[0036]いくつかの実施形態では、胃耐性配合物（例えば、胃耐性錠剤）は、中性ｐＨ（ｐＨ＝７）、または中性に近いｐＨ、例えば、ｐＨ６．８、またはそれ以上で実質的に崩壊する。いくつかの実施形態では、遅延放出配合物は、ｐＨ約６．８またはそれ以上で少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％放出する。かかる放出は、例えば、腸溶層および／またはサブコート層が徐々に分解され、薬物含有コアが曝露した後、３０分、または４０分、または５０分、または６０分、または１２０分、または１８０分以内に急速に起こり得る。
[0037]いくつかの実施形態では、胃耐性配合物（例えば、錠剤）は、腸溶コーティング層を含む。腸溶錠は、胃を通過し小腸で薬物を放出するように設計される、固形の経口単位剤形である。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、錠剤が小腸に到達する前に有効成分が放出されるのを防ぐ。配合物が小腸に到達すると、腸溶コーティングが溶解し、有効成分が放出される。有効成分の放出は、即時放出プロファイルに従うことができ、例えば、有効成分の少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が、小腸に到達してから１時間以内に放出される。
[0038]いくつかの実施形態では、崩壊は、ｐＨが５．５未満、例えば、ｐＨが約１．０～約２．０の間、またはｐＨが約４．０～約５．０の間、例えば、ｐＨが約４．５である媒体中での胃耐性配合物の溶解を測定することにより決定される。いくつかの実施形態では、崩壊は、ｐＨが約６．５～約７．０、例えばｐＨが約６．８である媒体中での胃耐性配合物の溶解を測定することによって決定される。
[0039]いくつかの実施形態では、ｐＨが５．５未満である媒体は、ｐＨが約１．２であるＨＣｌ溶液である。いくつかの実施形態では、ｐＨが５．５未満である媒体は、ｐＨが約１．２である０．１Ｎ ＨＣｌ溶液である。いくつかの実施形態では、ｐＨ６．８の媒体はリン酸緩衝液である。
[0040]いくつかの実施形態では、腸溶コーティング層は、胃内容排出後に急速に溶解し、腸液はサブコートポリマー層を徐々に分解し始める。胃内容排出後、徐々に分解しコア錠剤に達した後、急速な薬物放出が起こる。徐々に分解する層を溶解することによってコア錠剤が利用可能になるのに必要な時間を「遅滞相」と呼ぶ。いくつかの実施形態では、遅滞相の持続時間は、サブコート層中のポリマーの質量を変えることによって制御することができる。いくつかの実施形態では、遅滞相の持続時間は、サブコート層中のポリマーの性質を変えることによって制御される。いくつかの実施形態では、遅滞相の持続時間は、サブコート層中のポリマーの質量および組成を変えることによって制御される。他の実施形態では、ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロースである。いくつかの実施形態では、ポリマーはヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）である。
[0041]いくつかの実施形態では、本開示の胃耐性医薬組成物は、摂食状態（例えば、食事中、または食後最大でも約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、または約７時間以内）で対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の胃耐性医薬組成物は、絶食状態（例えば、食後少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、または少なくとも約１２時間、またはそれ以上）で対象に投与される。いくつかの実施形態では、食事は高脂肪食である。いくつかの実施形態では、食事は低脂肪食である。
[0042]いくつかの実施形態では、本開示の胃耐性医薬組成物は、胃酸減少剤（ｇａｓｔｒｉｃ ａｃｉｄ－ｒｅｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と組み合わせて投与される。例えば、胃耐性組成物を投与される対象には、胃酸減少剤のレジメンも施行される。いくつかの実施形態では、胃酸減少剤は、胃耐性医薬組成物と同時に投与される。いくつかの実施形態では、胃酸減少剤は、胃耐性医薬組成物の前または後に、順次投与される。いくつかの実施形態では、胃酸減少剤は、胃耐性配合物の最大でも約１時間前、または最大でも約２時間前、または最大でも約３時間前、または最大でも約４時間前、または最大でも約５時間前、または最大でも約６時間前、または最大でも約７時間前、または最大でも約８時間前、または最大でも約９時間前、または最大でも約１０時間前、または最大でも約１１時間前、または最大でも約１２時間前に投与される。いくつかの実施形態では、胃酸減少剤は、胃耐性配合物の最大でも約１時間後、または最大でも約２時間後、または最大でも約３時間後、または最大でも約４時間後、または最大でも約５時間後、または最大でも約６時間後、または最大でも約７時間後、または最大でも約８時間後、または最大でも約９時間後、または最大でも約１０時間後、または最大でも約１１時間後、または最大でも約１２時間後に投与される。
[0043]いくつかの実施形態では、胃耐性組成物および胃酸減少剤の組合せを投与される対象は、酸逆流性疾患（ａｃｉｄ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｅａｓｅ）または胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）と診断されているか、またはそれらの症状を示している。酸逆流性疾患／ＧＥＲＤの症状には、それだけに限らないが、胸やけ、消化障害、逆流、消化不良、腹部膨満感、げっぷ、嚥下障害、しゃっくり、悪心、体重減少、喘鳴、咳、嗄声、咽喉痛、および腸管出血などが含まれる。
[0044]いくつかの実施形態では、胃耐性組成物および胃酸減少剤の組合せを投与される対象は、食道炎と診断されている、または食道炎の症状を示している。食道炎の症状には、それだけに限らないが、嚥下困難、有痛性の嚥下、胸痛、食物の食道嵌入（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｆｏｏｄ ｉｍｐａｃｔｉｏｎ）、胸やけ、胃酸逆流などが含まれる。
[0045]いくつかの実施形態では、胃耐性組成物および胃酸減少剤の組合せを投与される対象は、消化性潰瘍疾患と診断されている、または消化性潰瘍疾患の症状を示している。いくつかの実施形態では、消化性潰瘍疾患には、胃潰瘍が含まれる。いくつかの実施形態では、消化性潰瘍疾患には、十二指腸潰瘍が含まれる。消化性潰瘍の症状には、胃の灼熱痛（ｂｕｒｎｉｎｇ ｓｔｏｍａｃｈ ｐａｉｎ）、満腹感、腹部膨満感またはおくび、脂肪分の多い食物に対する不耐性、胸やけ、および悪心などが含まれる。
[0046]いくつかの実施形態では、胃耐性組成物および胃酸減少剤の組合せを投与される対象は、ゾリンジャー・エリソン症候群と診断されている、またはゾリンジャー・エリソン症候群の症状を示している。ゾリンジャー・エリソン症候群の症状には、それだけに限らないが、悪心、嘔吐、体重減少、下痢、腹痛、胸やけ、ＧＥＲＤ、および腸管出血などが含まれる。
[0047]いくつかの実施形態では、胃耐性組成物および胃酸減少剤の組合せを投与される対象は、ヘリコバクター・ピロリ感染症と診断されている、またはヘリコバクター・ピロリ感染症の症状を示している。ヘリコバクター・ピロリの症状には、それだけに限らないが、胃痛、悪心、食欲不振、げっぷ、腹部膨満感または体重減少などが含まれる。
[0048]いくつかの実施形態では、胃耐性組成物と胃酸減少剤との組合せを投与される対象は、非ステロイド性抗炎症薬剤性潰瘍の発生の可能性を低減するために胃酸減少剤を投与される。
[0049]いくつかの実施形態では、医薬組成物は、胃酸減少剤の非存在下で投与される。例えば、胃耐性組成物を投与されている対象は、胃酸減少剤のレジメンを施行されない。
[0050]いくつかの実施形態では、胃酸減少剤はプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）である。プロトンポンプ阻害剤の非限定的な例には、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールなどが含まれる。
[0051]いくつかの実施形態では、胃酸減少剤は、制酸剤である。制酸剤の非限定的な例には、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カルシウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化マグネシウムなどが含まれる。
[0052]いくつかの実施形態では、胃酸減少剤は、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストである。ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストの非限定的な実施形態には、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンが含まれる。
[0053]いくつかの実施形態では、胃耐性組成物を投与された対象は、無酸症と診断されている、または無酸症の症状を示している。いくつかの実施形態では、胃耐性組成物を投与された対象は、低酸症と診断されている、または低酸症の症状を示している。無酸症とは、胃における塩酸の産生がない状態を指し、または低酸症とは、胃における塩酸の産生が減少する状態を指す。無酸症および低酸症の症状には、それだけに限らないが、心窩部痛、体重減少、胸やけ、悪心、腹部膨満感、下痢、腹痛、胃酸逆流、早期満腹感、嘔吐、食後膨満感、便秘、嚥下困難および舌炎が含まれる。
[0054]いくつかの実施形態では、本開示は、錠剤コアを含む胃耐性錠剤を提供し、錠剤コアは、有効成分として治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩、コアを実質的に取り囲むサブコート層、および腸溶コーティングを含み、腸溶コーティングは、腸溶ポリマーを含み、腸溶コーティングはサブコートを実質的に取り囲む。
[0055]いくつかの実施形態では、本開示は、錠剤コアを含む胃耐性錠剤を提供し、錠剤コアは、有効成分として治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩、コアを実質的に取り囲むサブコート層、および腸溶コーティングを含み、腸溶コーティングは腸溶性ポリマーを含み、腸溶コーティングは実質的にサブコートを取り囲む。
[0056]いくつかの実施形態では、本開示は、コア、コアを実質的に被覆するサブコーティング層、およびサブコーティング層を実質的に被覆するコーティング層を含む錠剤を提供し、
－ コアは、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２０ｍｇ、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マルトデキストリン、コロイド状無水シリカ、およびフマル酸ステアリルナトリウムを含み；
－ サブコーティング層は、ヒプロメロース、微結晶セルロースおよびステアリン酸を含み；
－ コーティング層は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを含む。
[0057]いくつかの実施形態では、本開示は、コア、コアを実質的に被覆するサブコーティング層、およびサブコーティング層を実質的に被覆するコーティング層を含む錠剤を提供し、
－ コアは、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩５０ｍｇ、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マルトデキストリン、コロイド状無水シリカ、およびフマル酸ステアリルナトリウムを含み；
－ サブコーティング層は、ヒプロメロース、微結晶セルロースおよびステアリン酸を含み；
－ コーティング層は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを含む。
[0058]いくつかの実施形態では、本開示は、コア、コアを実質的に被覆するサブコーティング層、およびサブコーティング層を実質的に被覆するコーティング層を含む錠剤を提供し、
－ コアは、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩１００ｍｇ、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マルトデキストリン、コロイド状無水シリカ、およびフマル酸ステアリルナトリウムを含み；
－ サブコーティング層は、ヒプロメロース、微結晶セルロースおよびステアリン酸を含み；
－ コーティング層は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを含む。
[0059]いくつかの実施形態では、腸溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ＨＰＭＣ－ＡＳ）、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸トリメリト酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｔｒｉｍｅｌｌｉｔａｔｅ）、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸／メタクリル酸エステルコポリマー（例えば、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）、メタクリル酸／アクリル酸エステルコポリマー、またはシェラック（アルウリチン酸（ａｌｅｕｒｔｉｃ ａｃｉｄ）のエステル）である。いくつかの実施形態では、腸溶ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ＨＰＭＣ－ＡＳ）である。
[0060]いくつかの実施形態では、腸溶コーティングおよびサブコートは、それぞれ独立して、組成物の質量の約０．１質量％～約５０質量％の間、例えば、配合物の約０．１質量％～約４５質量％の間、約０．１質量％～約４０質量％の間、約０．１質量％～約３５質量％の間、約０．１質量％～約３０質量％の間、約０．１質量％～約２５質量％の間、約０．１質量％～約２０質量％の間、約０．１質量％～約１５質量％の間、約０．１質量％～約１０質量％の間、約０．１質量％～約５質量％の間、または約０．１質量％～約１質量％の間で提供される。
[0061]腸溶コーティングおよびサブコートは、それぞれ独立して、配合物の約０．１質量％、約０．２質量％、約０．３質量％、約０．４質量％、約０．５質量％、約０．６質量％、約０．７質量％、約０．８質量％、約０．９質量％、約１質量％、約２質量％、約３質量％、約４質量％、約５質量％、約６質量％、約７質量％、約８質量％、約９質量％、約１０質量％、約１１質量％、約１２質量％、約１３質量％、約１４質量％、約１５質量％、約１６質量％、約１７質量％、約１８質量％、約１９質量％、約２０質量％、約２１質量％、約２２質量％、約２３質量％、約２４質量％、約２５質量％、約２６質量％、約２７質量％、約２８質量％、約２９質量％、約３０質量％、約３１質量％、約３２質量％、約３３質量％、約３４質量％、約３５質量％、約３６質量％、約３７質量％、約３８質量％、約３９質量％、約４０質量％、約４１質量％、約４２質量％、約４３質量％、約４４質量％、約４５質量％、約４６質量％、約４７質量％、約４８質量％、約４９質量％、または約５０質量％で存在し得る。
[0062]いくつかの実施形態では、配合物は、サブコート層中でポリマーの約１質量％～約５質量％を含む。いくつかの実施形態では、配合物は、サブコート層中でポリマーの約１質量％、約１．５質量％、約２質量％、約２．５質量％、約３質量％、約３．５質量％、約４質量％、約４．５質量％、または約５質量％またはそれ以上を含む。
[0063]いくつかの実施形態では、配合物は、腸溶コーティング層中でポリマーの約５質量％～約２０質量％を含む。いくつかの実施形態では、配合物は、腸溶コーティング層中でポリマーの約５質量％、約６質量％、約７質量％、約８質量％、約９質量％、約１０質量％、約１１質量％、約１２質量％、または約１３質量％、約１４質量％、または約１５質量％もしくはそれ以上を含む。本開示の医薬組成物は、１種もしくは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、組成物のコア、サブコーティング、またはコーティング層の構成成分として提供される。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、組成物の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害でない。
[0064]いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与に適した形態である。固体経口投与用の医薬組成物には、錠剤、ドラジェ、舌下錠、サシェ、ゼラチンカプセルを含むカプセル、粉末、および顆粒剤が含まれ、液体経口、鼻腔、頬側、または眼球投与用の医薬組成物には、乳剤、溶液、懸濁液、点滴剤、シロップ剤、およびエアロゾルが含まれる。本化合物は、懸濁液または溶液として飲料水を介してまたは食品と共に投与することもできる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、胃耐性錠剤の形態である。
[0065]薬学的に許容される賦形剤または担体は、医薬配合物の材料として用いられる様々な有機および無機材料から選択することができる。かかる材料は、充填剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、可塑剤、界面活性剤（湿潤剤）、緩衝液（ｐＨ調整剤）、懸濁化剤、着色剤、乳化剤、香味改善剤（ｆｌａｖｏｒ－ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、ゲル化剤、保存剤、可溶化剤、安定剤、甘味料、張度剤、分散化剤、膨張剤、遅延剤、吸収剤、および／または増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ－ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）のいずれか１種または複数として組み込むことができる。
[0066]薬学的に許容される充填剤／希釈剤の非限定的な例には、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロースカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、エチルセルロース、デンプン、糖類、例えば、マンニトール、スクロース、ラクトース、ソルビトール、またはデキストリン（例えば、マルトデキストリンなど）、およびアミノ糖などが含まれる。
[0067]薬学的に許容される結合剤の非限定的な例には、微結晶セルロース、トラガントガム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、およびデンプンが含まれる。
[0068]薬学的に許容される崩壊剤の非限定的な例には、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、およびクロスポビドンが含まれる。
[0069]薬学的に許容される滑沢剤の非限定的な例には、ステアリン酸塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸亜鉛など、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ベヘン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、および硬化植物油が含まれる。
[0070]薬学的に許容される滑沢剤の非限定的な例には、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、リン酸三カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、および鉱油が含まれる。
[0071]防湿剤（ｍｏｉｓｔｕｒｅ ｂａｒｒｉｅｒ ａｇｅｎｔ）の非限定的な例には、ステアリン酸が含まれる。
[0072]薬学的に許容される可塑剤の非限定的な例には、クエン酸トリアルキル、例えば、クエン酸トリエチルが含まれる。
[0073]薬学的に許容される界面活性剤の非限定的な例には、ラウリル硫酸ナトリウムまたはポリソルベート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール、「ポロキサマー」として知られるポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリグリセリン脂肪酸エステル、例えば、モノラウリン酸デカグリセリルおよびモノミリスチン酸デカグリセリルなど、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、モノステアリン酸ソルビタンなど、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ）など、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレンなど、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテルなど、ポリオキシエチレンヒマシ油、および硬化ヒマシ油、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが含まれる。
[0074]薬学的に許容される香味剤の非限定的な例には、甘味料、例えば、スクラロースなど、合成の香味油（ｆｌａｖｏｒ ｏｉｌ）および香味芳香族化合物（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｒｏｍａｔｉｃｓ）、天然油、植物、葉、花、および果実からの抽出物、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。香味剤の非限定的な例には、ケイヒ油；冬緑油；はっか油；クローバ油；乾草油（ｈａｙ ｏｉｌ）；アニス油；ユーカリ；はっか；バニラ；かんきつ油、例えば、レモン油、オレンジ油、ブドウおよびグレープフルーツ油、ならびにリンゴ、モモ、西洋ナシ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、およびアンズを含めた、果実エッセンスが含まれる。
[0075]薬学的に許容される顔料または着色剤の非限定的な例には、アルミナ（乾燥水酸化アルミニウム）、アナトー抽出物、炭酸カルシウム、カンタキサンチン、カラメル、β－カロチン、コチニール抽出物、カルミン、銅クロロフィリンカリウムナトリウム（クロロフィリン－銅複合体）、ジヒドロキシアセトン、オキシ塩化ビスマス、合成酸化鉄、フェロシアン化鉄アンモニウム、フェロシアン化鉄、水酸化クロムグリーン（ｃｈｒｏｍｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｇｒｅｅｎ）、酸化クロム、グアニン、雲母系真珠光沢顔料、パイロフィライト、雲母、歯磨剤、タルク、二酸化チタン、アルミニウム末、青銅末、銅末、酸化亜鉛が含まれる。
[0076]緩衝液またはｐＨ調整剤の非限定的な例には、酸性緩衝液、例えば、短鎖脂肪酸、クエン酸、酢酸、塩酸、硫酸およびフマル酸など；ならびに塩基性緩衝液、例えば、トリス、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化マグネシウムなどが含まれる。
[0077]張度強化剤の非限定的な例には、イオン性および非イオン性薬剤、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のハロゲン化物、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、およびデキストロースなどが含まれる。
[0078]湿潤剤の非限定的な例には、グリセリン、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロールが含まれる。
[0079]保存剤の非限定的な例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾキソニウム、チオメルサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルアルコール、クロロヘキシジン、およびポリヘキサメチレンビグアニドが含まれる。
[0080]抗酸化剤の非限定的な例には、ソルビン酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、グリシン、α－トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が含まれる。
[0081]いくつかの実施形態では、医薬組成物のコアは、マンニトールを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物のコアは、微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物のコアは、クロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物のコアは、ステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物のコアは、マルトデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物のコアは、コロイド状無水シリカを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物のコアは、フマル酸ステアリルナトリウムを含む。
[0082]いくつかの実施形態では、医薬組成物のサブコートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物のサブコートは、微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物のサブコートは、ステアリン酸を含む。
[0083]いくつかの実施形態では、医薬組成物の腸溶コーティングは、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物の腸溶コーティングは、クエン酸トリエチルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物の腸溶コーティングは、ラウリル硫酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物の腸溶コーティングは、タルクを含む。
[0084]薬学的に許容される賦形剤は、組成物の約０．１質量％～約９９質量％の間の質量で医薬組成物中に存在し得る。例えば、薬学的に許容される賦形剤は、配合物の約０．１質量％～約９５質量％の間、約０．１質量％～約９０質量％の間、約０．１質量％～約８５質量％の間、約０．１質量％～約８０質量％の間、約０．１質量％～約７５質量％の間、約０．１質量％～約７０質量％の間、約０．１質量％～約６５質量％の間、約０．１質量％～約６０質量％の間、約０．１質量％～約５５質量％の間、約０．１質量％～約５０質量％の間、約０．１質量％～約４５質量％の間、約０．１質量％～約４０質量％の間、約０．１質量％～約３５質量％の間、約０．１質量％～約３０質量％の間、約０．１質量％～約２５質量％の間、約０．１質量％～約２０質量％の間、約０．１質量％～約１５質量％の間、約０．１質量％～約１０質量％の間、約０．１質量％～約５質量％の間、約０．１質量％～約１質量％の間の質量で医薬組成物中に存在し得る。
[0085]薬学的に許容される賦形剤は、配合物の約０．１質量％、約０．２質量％、約０．３質量％、約０．４質量％、約０．５質量％、約０．６質量％、約０．７質量％、約０．８質量％、約０．９質量％、約１質量％、約２質量％、約３質量％、約４質量％、約５質量％、約６質量％、約７質量％、約８質量％、約９質量％、約１０質量％、約１１質量％、約１２質量％、約１３質量％、約１４質量％、約１５質量％、約１６質量％、約１７質量％、約１８質量％、約１９質量％、約２０質量％、約２１質量％、約２２質量％、約２３質量％、約２４質量％、約２５質量％、約２６質量％、約２７質量％、約２８質量％、約２９質量％、約３０質量％、約３１質量％、約３２質量％、約３３質量％、約３４質量％、約３５質量％、約３６質量％、約３７質量％、約３８質量％、約３９質量％、約４０質量％、約４１質量％、約４２質量％、約４３質量％、約４４質量％、約４５質量％、約４６質量％、約４７質量％、約４８質量％、約４９質量％、約５０質量％、約５１質量％、約５２質量％、約５３質量％、約５４質量％、約５５質量％、約５６質量％、約５７質量％、約５８質量％、約５９質量％、約６０質量％、約６１質量％、約６２質量％、約６３質量％、約６４質量％、約６５質量％、約６６質量％、約６７質量％、約６８質量％、約６９質量％、約７０質量％、約７１質量％、約７２質量％、約７３質量％、約７４質量％、約７５質量％、約７６質量％、約７７質量％、約７８質量％、約７９質量％、約８０質量％、約８１質量％、約８２質量％、約８３質量％、約８４質量％、約８５質量％、約８６質量％、約８７質量％、約８８質量％、約８９質量％、約９０質量％、約９１質量％、約９２質量％、約９３質量％、約９４質量％、約９５質量％、約９６質量％、約９７質量％、約９８質量％、約９９質量％、約９９．１質量％、約９９．２質量％、約９９．３質量％、約９９．４質量％、約９９．５質量％、約９９．６質量％、約９９．７質量％、約９９．８質量％、または約９９．９質量％で存在し得る。
[0086]本開示の方法に従って、これらの化合物のいずれかを、対象、特に対象の細胞におけるＲｙＲ結合カルスタビンのレベルの低下の可能性を制限または軽減するのに有効な量で対象に投与する（または対象の細胞と接触させる）ことができる。あるいは、本開示の方法は、本明細書に記載される通りＲｙＲ関連状態を治療するまたはＲｙＲ関連状態の可能性を軽減するのに有効な量の化合物を投与するステップを含む。
[0087]本明細書に開示される医薬組成物は、ｉｎ ｖｉｖｏでの投与に適した生物学的に適応性のある形態で、ヒトまたは動物対象への投与に適している。対象は、例えば、高齢者、成人、思春期、思春期前、小児、幼児、乳児、新生児、および非ヒト動物であり得る。一部の実施形態では、対象は、患者である。
調製の方法
[0088]本明細書に記載した医薬組成物は、適当な薬理学的技術によって製造することができる。適当な薬理学的技術には、例えば、（１）湿式造粒；（２）乾式造粒；（３）乾式混合；（４）直接圧縮；（５）粉砕；（６）ローラー圧縮；または（７）融解などの方法のうちの１つまたはそれらの組み合わせが含まれる。他の方法には、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例えば、ウルスターコーティング）、接線コーティング、上面噴霧、錠剤化、押出しなどが含まれる。
[0089]いくつかの実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、湿式造粒法によって調製される。湿式造粒では、粉末の形態の有効成分および賦形剤の一部またはすべてをブレンドし、液体、例えば、水の存在下でさらに混合し、粉末を顆粒に凝集させる。造粒物を乾燥させ、次いで、所望の粒径に選別するおよび／または粉砕する。次いで、造粒物を錠剤化しても、錠剤化前に、他の賦形剤、例えば、流動促進剤および／または滑沢剤を加えてもよい。
[0090]いくつかの実施形態では、有効成分、例えば、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤と共に溶解させ、得られた混合物を、適切な溶媒、例えば、水の存在下で造粒させる。湿潤造粒物が得られ、これを乾燥し、必要に応じてふるい分けして乾燥造粒物を得ることができる。乾燥造粒物は、必要に応じて１種または複数の追加の薬学的に許容される賦形剤と混合し、必要に応じてふるい分けし、錠剤に圧縮することができる。
[0091]いくつかの実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、乾式造粒法によって調製される。いくつかの実施形態では、乾式造粒法は、スラッギングプロセスである。スラッギングは、乾式造粒法であり、有効成分を、必要に応じて１種または複数の賦形剤と組み合わせて、最初に圧縮してスラッグを形成し、次いで、粉砕してさらなる加工に適した微粒子を形成する。例えば、有効成分および薬学的に許容される賦形剤の配合組成物は、スラッグまたはシートに圧縮して、次いで、圧縮顆粒に細かく粉砕することができる。圧縮顆粒は、その後、錠剤に圧縮される。いくつかの実施形態では、有効成分、例えば、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩の造粒は、乾式造粒法によって達成することができる。
[0092]他の実施形態では、配合組成物は、直接圧縮技術を用いて、圧縮された剤形に直接圧縮することができる。直接圧縮により、顆粒を含まないより均一な錠剤が製造される。
[0093]いくつかの実施形態では、造粒法はローラー圧縮法を含み、粉末サイズの拡大は、有効成分を、必要に応じて１つまたは複数の湿潤または乾燥賦形剤と組み合わせて、ローラー装置を通して供給し、その後、乾燥（必要な場合）、粉砕、および圧縮された混合物を分粒して、所望の粒径を有する顆粒を形成することによって達成される。
[0094]いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるカプセルは、錠剤化に関して記載される前述のブレンドおよび造粒物のいずれかを含んでもよいが、それらは最終の錠剤化ステップにかけられない。
薬学的に許容される塩
[0095]本開示は、本明細書に記載される任意の治療用化合物の薬学的に許容される塩の使用を提供する。薬学的に許容される塩には、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。本化合物に加えて、酸付加塩を形成する酸は、有機酸でも無機酸でもよい。本化合物に加えて、塩基付加塩を形成する塩基は、有機塩基でも無機塩基でもよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるその塩は、金属塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるその塩は、アンモニウム塩である。
[0096]金属塩は、本開示の化合物への無機塩基の付加から生じ得る。無機塩基は、塩基性対イオン、例えば、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩などと対にされた金属カチオンからなる。金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典型金属であり得る。いくつかの実施形態では、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。
[0097]いくつかの実施形態では、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、または亜鉛塩である。
[0098]アンモニウム塩は、本開示の化合物へのアンモニアまたは有機アミンの付加から生じ得る。いくつかの実施形態では、有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ－メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、またはピラジンである。
[0099]いくつかの実施形態では、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ－メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、Ｎ－エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピリダジン塩、ピリミジン塩、イミダゾール塩、またはピラジン塩である。
[0100]酸付加塩は、本開示の化合物への酸の付加から生じ得る。いくつかの実施形態では、酸は、有機である。いくつかの実施形態では、酸は、無機である。いくつかの実施形態では、酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチジン酸、グルコン酸、グルクロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、またはマレイン酸である。
[0101]いくつかの実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マンデル酸塩、桂皮酸塩、アスパラギン酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、グリコール酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、またはマレイン酸塩である。
用量および投薬レジメン
[0102]いくつかの実施形態では、対象におけるＲｙＲ結合カルスタビンのレベルの低下の可能性を制限または軽減するために、および／またはＲｙＲに関連する状態を治療または軽減するために有効な４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩の適当な量は、１日当たり約１００～約５００ｍｇの範囲である、例えば、１日当たり約１００ｍｇ、１日当たり約１１０ｍｇ、１日当たり約１２０ｍｇ、１日当たり約１３０ｍｇ、１日当たり約１４０ｍｇ、１日当たり約１５０ｍｇ、１日当たり約１６０ｍｇ、１日当たり約１７０ｍｇ、１日当たり約１８０ｍｇ、１日当たり約１９０ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約２１０ｍｇ、１日当たり約２２０ｍｇ、１日当たり約２３０ｍｇ、１日当たり約２４０ｍｇ、１日当たり約２５０ｍｇ、１日当たり約２６０ｍｇ、１日当たり約２７０ｍｇ、１日当たり約２８０ｍｇ、１日当たり約２９０ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約３１０ｍｇ、１日当たり約３２０ｍｇ、１日当たり約３３０ｍｇ、１日当たり約３４０ｍｇ、１日当たり約３５０ｍｇ、１日当たり約３６０ｍｇ、１日当たり約３７０ｍｇ、１日当たり約３８０ｍｇ、１日当たり約３９０ｍｇ、１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約４１０ｍｇ、１日当たり約４２０ｍｇ、１日当たり約４３０ｍｇ、１日当たり約４４０ｍｇ、１日当たり約４５０ｍｇ、１日当たり約４６０ｍｇ、１日当たり約４７０ｍｇ、１日当たり約４８０ｍｇ、１日当たり約４５０ｍｇ、または１日当たり約５００ｍｇである。
[0103]いくつかの実施形態では、対象におけるＲｙＲ結合カルスタビンのレベルの低下の可能性を制限または軽減するために、および／またはＲｙＲに関連する状態を治療または軽減するために有効な４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩の適当な量は、１日当たり約１ｍｇ～約２０００ｍｇであり；１日当たり約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ～約５００ｍｇ、１日当たり約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、１日当たり約５ｍｇ～約５００ｍｇ、１日当たり約５ｍｇ～約１００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ～約５０ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、１日当たり約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、１日当たり約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、１日当たり約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、１日当たり約４００ｍｇ～約４５０ｍｇ、１日当たり約４５０ｍｇ～約５００ｍｇ、１日当たり約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、１日当たり約５５０ｍｇ～約６００ｍ、１日当たり約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、日あたり約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、１日当たり約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、１日当たり約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、１日当たり約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、１日当たり約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、１日当たり約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または１日当たり約９５０ｍｇ～約１０００ｍｇである。
[0104]いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩は、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１０００ｍｇの量で組成物中に存在する。
[0105]いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の日用量は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、１２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の日用量は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の日用量は、１４１ｍｇである。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の日用量は、２３５ｍｇである。
[0106]いくつかの実施形態では、本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２０ｍｇを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２３．５ｍｇを単位剤形で含む医薬組成物を提供する。
[0107]いくつかの実施形態では、本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩５０ｍｇを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩５８．７５ｍｇを単位剤形で含む医薬組成物を提供する。
[0108]いくつかの実施形態では、本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩１００ｍｇを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩１１７．５ｍｇを単位剤形で含む医薬組成物を提供する。
[0109]いくつかの実施形態では、投与量は、対象の質量によって割った薬物の量、例えば、対象の体重キログラム当たり薬物ミリグラムに関して表すことができる。いくつかの実施形態では、化合物は、１日当たり約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約２５０ｍｇ／ｋｇ～約２０００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約５０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１００ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約１５０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。
薬物動態
[0110]いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、単位剤形は、有効成分である４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩を、投与後約２～４時間の遅延期間の後に放出する、遅延放出の、胃耐性剤形である。いくつかの実施形態では、有効成分は、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩が、一定期間にわたって対象中に存在し、一定期間は投与後に生じ、一定期間は少なくとも約１２時間であるように、対照試験の方式で組成物から放出される。いくつかの実施形態では、有効成分は、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩が、一定期間にわたって対象中に存在し、一定期間は投与後に生じ、一定期間は少なくとも約２４時間であるように、対照試験の方式で組成物から放出される。本開示の医薬組成物は、１日１回投与に適している。
[0111]いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩は、一定期間にわたって対象中に存在し、一定期間は投与後に生じ、一定期間は少なくとも約６時間である。いくつかの実施形態では、その期間は、投与後、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１３時間、少なくとも約１４時間、少なくとも約１５時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約１７時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約１９時間、少なくとも約２０時間、少なくとも約２１時間、少なくとも約２２時間、少なくとも約２３時間、または少なくとも約２４時間である。
[0112]いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくは薬学的に許容されるそのイオンの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、投与の約２～約６時間後に、対象において存在する（ｔｍａｘ）。いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸もしくは薬学的に許容されるその塩または薬学的に許容されるそのイオンの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、投与の約２～約５時間後に対象において存在する（ｔｍａｘ）。いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸もしくは薬学的に許容されるその塩または薬学的に許容されるそのイオンの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、投与の約２～約４時間後に対象において存在する（ｔｍａｘ）。いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸もしくは薬学的に許容されるその塩または薬学的に許容されるそのイオンの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、投与の約３～約４時間後に対象において存在する（ｔｍａｘ）。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくはイオンの最大血漿中濃度は、投与の約３時間後に達する。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３．５－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくはイオンの最大血漿中濃度は、投与の約３．５時間後に達する。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくはイオンの最大血漿中濃度は、投与の約４時間後に達する。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，４．５－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくはイオンの最大血漿中濃度は、投与の約４．５時間後に達する。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，５－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくはイオンの最大血漿中濃度は、投与の約５時間後に達する。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，５．５－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくはイオンの最大血漿中濃度は、投与の約５．５時間後に達する。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，６－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくはイオンの最大血漿中濃度は、投与の約６時間後に達する。
[0113]いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくは薬学的に許容されるそのイオンの定常状態の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、投与の約２～約６時間後に、対象において存在する（ｔｍａｘ）。いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸もしくは薬学的に許容されるその塩または薬学的に許容されるそのイオンの定常状態の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、投与の約２～約５時間後に対象において存在する（ｔｍａｘ）。いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸もしくは薬学的に許容されるその塩または薬学的に許容されるそのイオンの定常状態の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、投与の約２～約４時間後に対象において存在する（ｔｍａｘ）。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくはイオンの定常状態の最大血漿中濃度は、投与の約３時間後に達する。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３．５－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくはイオンの定常状態の最大血漿中濃度は、投与の約３．５時間後に達する。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくはイオンの定常状態の最大血漿中濃度は、投与の約４時間後に達する。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくはイオンの定常状態の最大血漿中濃度は、投与の約４．５時間後に達する。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくはイオンの定常状態の最大血漿中濃度は、投与の約５時間後に達する。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくはイオンの定常状態の最大血漿中濃度は、投与の約５．５時間後に達する。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくはイオンの定常状態の最大血漿中濃度は、投与の約６時間後に達する。いくつかの実施形態では、その塩は、ヘミフマル酸塩である。
[0114]いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、約１４～約２１時間の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸もしくは薬学的に許容されるその塩または薬学的に許容されるそのイオンのｉｎ－ｖｉｖｏ終末相半減期が、対象において得られる。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくはイオンの半減期は、約１４時間である。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくはイオンの半減期は、約１５時間である。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくはイオンの半減期は、約１６時間である。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくはイオンの半減期は、約１７時間である。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくはイオンの半減期は、約１８時間である。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくはイオンの半減期は、約１９時間である。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくはイオンの半減期は、約２０時間である。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくはイオンの半減期は、約２１時間である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるその塩は、ヘミフマル酸塩である。いくつかの実施形態では、半減期（ｔ１／２、ｚまたはｔ１／２）は、化合物の終末相消失半減期であり、：
ｔ１／２，ｚ＝ｌｎ（２）／λｚ（λｚは終末相の速度定数である）として算出される。
[0115]いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、約１．４～約１．８の間の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくは薬学的に許容されるそのイオンのＣｍａｘに対する累積比が対象において存在し、前記累積比は、２８日目のＣｍａｘ／１日目のＣｍａｘの公比として算出され、Ｃｍａｘは、最大観察血漿中濃度である。例えば、累積比Ｃｍａｘは、約１．４～約１．５の間、約１．４～約１．６の間、約１．４～約１．７の間、約１．５～約１．７の間、約１．５～約１．８の間、約１．６～約１．７の間、または約１．７～約１．８の間であり得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるその塩は、ヘミフマル酸塩である。
[0116]いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、約１．４～約１．８の間の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくは薬学的に許容されるそのイオンのＡＵＣの累積比が、対象において存在する。例えば、累積比ＡＵＣは、約１．４～約１．５の間、約１．４～約１．６の間、約１．４～約１．７の間、約１．５～約１．７の間、約１．５～約１．８の間、約１．６～約１．７の間、または約１．７～約１．８の間であり得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるその塩は、ヘミフマル酸塩である。ＡＵＣについての累積比は、２８日目のＡＵＣｔａｕ／１日目のＡＵＣ０－２４についてＡＵＣｔａｕの比として算出され、
－ ＡＵＣは、濃度－時間曲線下面積であり；
－ ＡＵＣｔａｕは、定常状態における投与間隔（ｔａｕ）中の濃度－時間曲線下面積であり；
－ ＡＵＣ０－２４は、投与後０～２４時間までの濃度－時間曲線下面積である。
[0117]いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸もしくは薬学的に許容されるその塩または薬学的に許容されるそのイオンの最大観察血漿中濃度約３５ｕｇ／ｍＬ未満が対象において存在する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるその塩は、ヘミフマル酸塩である。
[0118]いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、１２０ｍｇの単回投与後に、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくは薬学的に許容されるそのイオンの最大観察血漿中濃度約１０～約１５ｎｇ／ｍＬが対象において存在する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるその塩は、ヘミフマル酸塩である。
[0119]いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、用量１２０ｍｇを１日１回１４日間投与した後に、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩もしくは薬学的に許容されるそのイオンの最大観察血漿中濃度約１７～約２１ｎｇ／ｍＬが対象において存在する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるその塩は、ヘミフマル酸塩である。
[0120]いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与された場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸もしくは薬学的に許容されるその塩または薬学的に許容されるそのイオンの定常状態の血漿中濃度は、初回投与の約３～約７日後の範囲で試験対象に生じる。いくつかの実施形態では、定常状態は、１日１回投与の約３日後、約４日後、約５日後、約６日後、または約７日後に達する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるその塩は、ヘミフマル酸塩である。
[0121]いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩約２０～約２００ｍｇを含む。
[0122]いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物であって、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩約２３．５～約２３５ｍｇを含む医薬組成物を提供する。
[0123]いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２０ｍｇを含む。
[0124]いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形で、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２３．５ｍｇを含む。
治療目的
[0125]いくつかの実施形態では、本開示は、リアノジン受容体（ＲｙＲ）に関連する状態、障害、および疾患を治療することが可能である、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の経口放出調節配合物を提供する。
[0126]いくつかの実施形態では、本開示は、ＲｙＲモジュレーターである化合物、例えば、ライカル（Ｒｙｃａｌ）化合物を提供する。ライカル化合物は、例えば、漏出ＲｙＲサブユニットに結合し、カルスタビン結合を回復させ、チャネルの漏出を修復することができる低分子化合物である。いくつかの実施形態では、ライカルは、漏出ＲｙＲチャネルに結合し、カルスタビン結合を回復させ、ＲｙＲチャネルを遮断することなくチャネルの漏出を修復する。いくつかの実施形態では、ライカル化合物は、ＲｙＲチャネル、例えば、ＲｙＲ１、ＲｙＲ２、および／またはＲｙＲ３チャネルの漏出を修復することができる。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、ＲｙＲおよびカルスタビン（例えば、ＲｙＲ１およびカルスタビン１；ＲｙＲ２およびカルスタビン２；ならびにＲｙＲ３およびカルスタビン１）の会合を増強および／または解離を阻害する。
[0127]ＲｙＲに関連する状態、障害、および疾患の非限定的な例には、ＲｙＲを調節することによって治療および／または予防することができる障害および疾患が含まれ、例えば、心機能障害または心疾患、筋骨格系障害または筋骨格系疾患、がんに関連する筋力低下、悪性高熱症、および糖尿病が含まれる。本明細書の化合物はまた、そのような状態の発生の可能性を減少させることができる。
[0128]いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、状態を治療する、または状態の発生の可能性を低減する方法を提供し、医薬組成物は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む。
[0129]いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む放出調節薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、状態を治療する、または状態の発生の可能性を低減する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本組成物は、固形剤形である。いくつかの実施形態では、本組成物は、経口投与に適した形態である。
[0130]いくつかの実施形態では、本開示は、状態を治療するまたは状態の発生の可能性を低減する方法において使用するための、治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、放出調節医薬組成物を提供する。
[0131]いくつかの実施形態では、本開示は、医薬の製造における使用のための、治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、放出調節組成物を提供する。
[0132]いくつかの実施形態では、状態、障害、または疾患は、ＲｙＲ１の機能異常に関連する。いくつかの実施形態では、状態、障害、または疾患は、ＲｙＲ２の機能異常に関連する。いくつかの実施形態では、状態、障害、または疾患は、ＲｙＲ３の機能異常に関連する。
[0133]一部の実施形態では、状態は、心機能障害または心疾患である。いくつかの実施形態では、状態は、筋骨格系障害または筋骨格系疾患である。ある実施形態では、状態は、がんに関連する筋力低下である。いくつかの実施形態では、状態は、悪性高熱症である。いくつかの実施形態では、状態は、糖尿病である。
リアノジン受容体興奮収縮連関（ＥＣＣ）プロセス
[0134]筋小胞体（ＳＲ）は、他の中でもとりわけ、特殊化された細胞内カルシウム（Ｃａ２＋）貯蔵として機能する細胞中の構造体である。リアノジン受容体（ＲｙＲ）は、ＳＲから細胞の細胞内細胞質へのＣａ２＋の放出を調節するために開閉するＳＲ中のチャネルである。ＳＲから細胞質にＣａ２＋が放出されると、細胞質Ｃａ２＋濃度が上昇する。ＲｙＲの開口確率とは、ＲｙＲが任意の瞬間に開口しており、したがって、ＳＲから細胞質にＣａ２＋を放出することが可能である可能性を指す。
[0135]ＲｙＲは、横紋筋における興奮収縮連関（ＥＣＣ）を担うＳＲ上の主要なＣａ２＋放出チャネルである。公知の３つのＲｙＲアイソフォーム（ＲｙＲ１、ＲｙＲ２、ＲｙＲ３）の中でもとりわけ、ＲｙＲ１は広く発現しており、哺乳類の骨格筋において発現される優勢なアイソフォームである。ＲｙＲ２もまた、広範に発現しており、心筋において見出される優勢な形態である。ＲｙＲ３の発現は、成人の骨格筋において低い。ＲｙＲサブタイプは、高度の構造上のまたは機能性の相同性を示す。このサブタイプは、キナーゼ、ホスファターゼ、ホスホジエステラーゼ、その他の調節サブユニットなどのタンパク質と結合したＣａ２＋放出チャネルを構成する４つのモノマーからなる、大型の筋小胞体膜複合体（ｓａｒｃｏｐｌａｓｍｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｃｏｍｐｌｅｘ）を形成する。
[0136]ＳＲからのＣａ２＋放出は、いくつかのＲｙＲ結合タンパク質によって調節される。Ｃａ２＋シグナル伝達の最重要なメディエーターであるカルモジュリンは、ＲｙＲの開口確率に対するプラスおよびマイナスの影響を与える。カルスタビン１（ＦＫＢＰ１２）は、ＲｙＲ１の閉鎖状態を安定させ、カルスタビン２（ＦＫＢＰ１２．６）は、ＲｙＲ２の閉鎖状態を安定させる。カルスタビン１は、主に骨格筋ＲｙＲ１と会合するが、心筋ＲｙＲ２はカルスタビン２と最も親和性が高い。
[0137]ＲＹＲ１またはＲＹＲ２における突然変異は、それぞれカルスタビン１およびカルスタビン２の結合を減少させる。ＰＫＡリン酸化、酸化、およびニトロシル化を含めた、ストレスによって誘発されるＲｙＲの翻訳後修飾もまた、カルスタビンのＲｙＲチャネルへの結合を低下させることができる。遺伝子突然変異、および／またはストレスによって誘導される、チャネルの翻訳後修飾によって、ＲｙＲからカルスタビンを解離させ、チャネルが、漏出チャネルになり得る。カルスタビンの解離によって、漏出チャネルが形成され得、安静時の開口確率が病的な増加を示す。ＳＲのＣａ２＋漏出は、ＳＲのＣａ２＋量の減少につながり、放出に利用可能なＣａ２＋が少なくなり、結果として筋収縮が弱くなる。細胞内カルシウム漏出は、どの組織が関与しているかに応じて、病理学的な結果が異なる。
リアノジン受容体２および心疾患
[0138]いくつかの実施形態では、ＲｙＲ関連状態は、リアノジン受容体２（ＲｙＲ２）に関与する心機能障害または心疾患である。ＲｙＲ２チャネルは、心筋においてＥＣＣに必要な心筋細胞中の筋小胞体（ＳＲ）からのＣａ２＋の放出を調節することにより、細胞内カルシウムの取扱いにおいて主要な役割を果たす。ＲｙＲ２チャネルは、高分子複合体であり、これには４つの同一のＲｙＲ２サブユニットが含まれ、そのそれぞれは、１つのカルスタビン２（ＦＫＢＰ１２．６）、および他の相互作用タンパク質、例えば、ホスファターゼおよびキナーゼなどと結合する。カルスタビン２の結合は、心臓の静止期（拡張期）にはチャネルを閉じた状態で安定化し、それによって、拡張期のカルシウムがＳＲから漏れるのを防ぎ、興奮収縮連関中にＲｙＲ２チャネル群が機能的に結合されて同調的な開口が可能になる。
[0139]プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）によるＲｙＲ２のリン酸化は、闘争・逃走反応の重要な部分である。リン酸化によって、所与のトリガーに対して放出されるＣａ２＋の量が増大することにより、心筋ＥＣのカップリングゲインが増加する。本過程は、筋肉の収縮が強化され、運動能力が改善する。本シグナル伝達経路は、ストレスに応答して、交感神経系（ＳＮＳ）の活性化によって、心拍出量を増加させるメカニズムを提供する。ＰＫＡによるＲｙＲ２のリン酸化によって、カルシウム依存性活性化に対するチャネルの感受性が高まる。感度が上昇すると、開口確率が上昇し、ＳＲから細胞内細胞質へのカルシウム放出が増加する。
[0140]心不全（ＨＦ）は、血清カテコールアミンレベルが慢性的に上昇する持続的な高アドレナリン状態を特徴とする。このような慢性的な高アドレナリン状態の一つの結果として、ホモ４量体ＲｙＲ２チャネルにおける４つのＳｅｒ２８０８のうち３～４つが慢性的にリン酸化されるように、ＲｙＲ２の持続的なＰＫＡ過剰リン酸化が起こる。ＲｙＲ２の慢性的なＰＫＡ過剰リン酸化は、ＲｙＲ２チャネル高分子複合体からのチャネル安定化サブユニットカルスタビン２の枯渇と関連する。カルスタビン２が枯渇すると、ＲｙＲ複合体から拡張期のＳＲ Ｃａ２＋が漏出し、収縮力の障害に寄与する。内向き脱分極電流の活性化により、この拡張期のＳＲ Ｃａ２＋漏出も致死的不整脈と関連する。実際、ＰＫＡリン酸化部位を欠損させるＲｙＲ２（ＲｙＲ－Ｓ２８０８Ａ）で操作されたマウスは、心筋梗塞（ＭＩ）後のＨＦ進行から保護される。さらに、ＨＦにおけるＲｙＲ２の慢性的なＰＫＡ過剰リン酸化は、ＲｙＲ２高分子複合体のリモデリングと関連する。このリモデリングには、ホスファターゼＰＰ１およびＰＰ２ａ（Ｓｅｒ２８０８の脱リン酸化を障害）ならびにｃＡＭＰ特異的４型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４Ｄ３）のＲｙＲ２複合体からの枯渇が含まれる。ＲｙＲ２複合体からＰＤＥ４Ｄ３が枯渇すると、局所ｃＡＭＰレベルが持続的に上昇する。したがって、拡張期のＳＲ Ｃａ２＋漏出は、ＨＦの進行および不整脈に寄与する。ＲｙＲチャネルのさらなる翻訳後修飾（酸化およびニトロシル化）は、さらに漏出を促進する。
[0141]ＲｙＲ漏出は、様々な心機能障害、状態、および疾患と関連する。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、心不全である。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、心筋梗塞（ＭＩ）である。いくつかの実施形態では、心不全は、うっ血性心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、慢性心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、収縮期心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、拡張期心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は急性非代償性心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、駆出率が低下するまたは維持される心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、急性心不全であり、例えば、心筋梗塞または心筋症後の心機能温存のためである。
[0142]いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、心虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害を含む。Ｉ／Ｒ傷害は、冠動脈形成術後、または心筋梗塞（ＭＩ）の治療のための血栓溶解後、あるいは心臓バイパス手術または心臓移植の間／心臓バイパス手術または心臓移植後に起こり得る。
[0143]いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、不規則な心拍または不整脈によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）である。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、心房性不整脈である、または心房性不整脈によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、心室性不整脈である、または心室性不整脈によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、心房細動である、または心房細動によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、心室細動である、または心室細動によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、心房頻拍である、または心房頻拍によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、心室性頻脈性不整脈である、または心室性頻脈性不整脈によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、心房頻拍である、または心房頻拍によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、心室頻拍である、または心室頻拍によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、洞不全症候群である、または洞不全症候群によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、乳幼児突然死症候群（ＳＤＩＳ）である、または乳幼児突然死症候群（ＳＤＩＳ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、原因不明の突然死（ＳＵＤ）である、または原因不明の突然死（ＳＵＤ）によって特徴付けられる。
[0144]いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）である。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、ＣＰＶＴ１型である。ＣＰＶＴは、最も致死率の高い遺伝性不整脈源性障害の１つである。ＣＰＶＴは、器質的心疾患がない場合に発症し、心臓突然死（ＳＣＤ）の高い発生率に関連する、アドレナリン作動性により媒介される心室性不整脈によって特徴付けられる。患者は通常、ストレス誘発性失神で生後１０年以内にまたは１０歳代に存在する。ＣＰＶＴは、心筋細胞の筋小胞体（ＳＲ）に関連するタンパク質をコードする２つの遺伝子の突然変異と関連している。最も頻繁に観察される形態は、ＣＰＶＴ１型であり、ＲｙＲ２の突然変異による常染色体優性遺伝の形態である。この型は、細胞内ＳＲカルシウム放出チャネルをコードする。ＣＰＶＴに関連するＲｙＲ２突然変異によって、チャネルの閉鎖状態を安定化させるカルスタビン２（ＦＫＢＰ１２．６）サブユニットの結合が低下することによる、漏出ＲｙＲ２チャネルになる。ＲｙＲ２（ＲｙＲ２－Ｒ２４７４Ｓマウス）におけるＲ２４７４Ｓ突然変異（ＣＰＶＴ１を有するヒトにおいて生じる）についてヘテロ接合体性のマウスは、運動誘発性の心室性不整脈および心臓突然死を示すことがある。変異ＲｙＲ２－Ｒ２４７４Ｓチャネルへのカルスタビン２の結合を増強するライカルにより治療すると、チャネルの漏出が抑制され、不整脈が予防される。
リアノジン受容体１および筋骨格系疾患
[0145]いくつかの実施形態では、ＲｙＲ関連疾患は、リアノジン受容体１（ＲｙＲ１）が関与する筋骨格系障害または筋骨格系疾患である。ＲｙＲ１高分子複合体は、ＰＫＡおよびホスホジエステラーゼ４Ｄ３（ＰＤＥ４Ｄ３）、プロテインホスファターゼ１（ＰＰ１）、カルスタビン１を含めた、チャネル機能を調節するタンパク質の足場を形成する、５６０ｋＤａのＲｙＲ１サブユニットの４量体からなる。Ａ－キナーゼアンカータンパク質（ｍＡＫＡＰ）は、ＰＫＡおよびＰＤＥ４Ｄ３をＲｙＲ１に誘導し、スピノフィリンは、ＰＰ１をチャネルに誘導する。ＰＫＡの触媒サブユニットおよび調節サブユニット、ＰＰ１、およびＰＤＥ４Ｄ３は、Ｓｅｒ２８４３（マウスではＳｅｒ２８４４）でのＰＫＡによって媒介されるＲｙＲ１のリン酸化を調節している。Ｓｅｒ２８４４でのＰＫＡによって媒介されるＲｙＲ１のリン酸化は、細胞質Ｃａ２＋に対するチャネルの感受性を増加させ、ＲｙＲ１に対するカルスタビン１の結合親和性を低下させ、チャネルの閉鎖状態を不安定化させる。
[0146]骨格筋中のカルスタビン１濃度は、およそ２００ｎＭであり得る。ＲｙＲ１のＰＫＡリン酸化は、ＲｙＲ１に対するカルスタビン１の結合親和性をおよそ１００～２００ｎＭから６００ｎＭ以上に低下させる。したがって、生理学的条件下では、Ｓｅｒ２８４３でＲｙＲ１をＰＫＡリン酸化することによって生じるＲｙＲ１に対するカルスタビン１の結合親和性の低下は、ＲｙＲ１複合体中に存在するカルスタビン１の量を実質的に減少させるのに十分である。Ｓｅｒ２８４３）でのＲｙＲ１の慢性的なＰＫＡ過剰リン酸化によって、漏出チャネル（すなわち、安静時に開口する傾向があるチャネル）が生じ、心不全を伴う患者のような持続的なアドレナリン亢進状態に関連する骨格筋機能障害に寄与する。
[0147]さらに、リン酸化以外の翻訳後修飾、例えば、システイン残基上の遊離スルフヒドリル基のニトロシル化（Ｓ－ニトロシル化）、およびチャネル酸化によるＲｙＲ１の調節は、ＲｙＲ１チャネル活性を増加させ得る。ＲｙＲ１のＳ－ニトロシル化および酸化は、それぞれＲｙＲ１へのカルスタビン１の結合を減少させ得る。
[0148]いくつかの実施形態では、筋骨格系障害または筋骨格系疾患は、先天性ミオパチーまたは先天性筋ジストロフィー（ＣＭＤ）である。先天性筋ジストロフィーは、出生時に存在する。ＣＭＤは、遺伝子突然変異に基づいて分類される：１）骨格筋線維の基底膜または細胞外マトリックスの構造タンパク質をコードする遺伝子；２）基底膜の外膜タンパク質であるジストログリカンのグリコシル化に影響を及ぼす、推定上のまたは実証された糖転移酵素をコードする遺伝子；および３）その他。ＣＭＤの非限定的な例としては、ＲＹＲ１関連ミオパチー（ＲＹＲ１－ＲＭ）、ラミニン－α２欠損ＣＭＤ（ＭＤＣ１Ａ）、ウルリッヒＣＭＧ（ＵＣＭＤ１、２および３）、ウォーカー・ワールブルグ症候群（ＷＷＳ）、筋・眼・脳病（ＭＥＢ）、福山型ＣＭＤ（ＦＣＭＤ）、ＣＭＤプラス二次性ラミニン欠乏症１（ＭＤＣ１Ｂ）、ＣＭＤプラス二次性ラミニン欠乏症２（ＭＤＣ１Ｃ）、精神発達遅滞および脳回肥厚症を伴うＣＭＤ（ＭＤＣ１Ｄ）、ならびに筋ジストロフィー１型を伴う脊椎硬直（ＲＳＭＤ１）が含まれる。
[0149]いくつかの実施形態では、筋骨格系疾患は、ＲＹＲ１関連先天性ミオパチー（ＲＹＲ１－ＲＭ）である。ＲＹＲ１－ＲＭは、まれな神経筋疾患のグループである。罹患者は、一般に、運動発達の遅れ（ｄｅｌａｙｅｄ ｍｏｔｏｒ ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓ）、筋力低下、歩行障害、重症例では、骨格筋の筋力低下による脊柱側弯症、眼筋麻痺、および呼吸促迫を示す。骨格筋における主要なカルシウム（Ｃａ２＋）放出チャネルをコードするＲＹＲ１の原因変異体は、ＲｙＲ１チャネルに対して異なる効果を発揮する。これらの変異体は、一般に、筋小胞体（ＳＲ）と筋細胞サイトゾル間の正常なＣａ２＋の流れを乱し、サイトゾルへの過剰なＣａ２＋漏出をもたらす。持続的なＣａ２＋漏出は、ＥＣＣに必要なＳＲ Ｃａ２＋を減少させる。さらに、慢性的なＳＲ Ｃａ２＋漏出は、ミトコンドリアカルシウムの過負荷をもたらし、酸化的過負荷およびＡＴＰ産生の低下として現れるミトコンドリア機能を障害する。ＳＲ Ｃａ２＋漏出はまた、カルシウム活性化プロテアーゼであるカルパインを活性化することもでき、これは、細胞傷害を引き起こし得る。酸化ストレスはさらに、チャネルの酸化およびニトロシル化によってＲｙＲ１のＣａ２＋漏出の一因となる。
[0150]いくつかの実施形態では、筋骨格系障害または筋骨格系疾患は、筋ジストロフィーである。筋ジストロフィーの非限定的な例には、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、肢帯筋ジストロフィー（ＬＧＭＤ）、顔面肩甲上腕ジストロフィー、筋強直性筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー（ＣＭＤ）、遠位型筋ジストロフィー、エメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー、および眼咽頭型筋ジストロフィーが含まれる。
[0151]デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）は、主要な致死的小児遺伝性疾患の１つである。ＤＭＤに関連するジストロフィンの突然変異は、ジストロフィンタンパク質の完全な欠損をもたらし、それによって、筋小胞体下細胞骨格と細胞外マトリックスとの間の連結が破壊される。この連結は、収縮によって誘導される傷害から筋肉を保護し安定させるために必須である。ジストロフィンの突然変異による筋細胞膜の不安定性は、カスケード効果を有する。主な影響の１つは、細胞質Ｃａ２＋濃度の上昇であり、これは、Ｃａ２＋依存性プロテアーゼ（カルパイン）を活性化させる。別の影響は、炎症およびｉＮＯＳ活性の上昇であり、これはタンパク質、脂質、およびＤＮＡの酸化／ニトロシル化を引き起こすおそれがある。ＤＭＤの筋病理は、進行性であり、筋細胞膜の不安定性をはるかに超えている。したがって、本病理は、筋細胞膜の不安定が、さらに傷害に対する感受性を増加させることと一致する。ＲｙＲ１の過剰な酸化またはニトロシル化は、カルスタビン１とＲｙＲ１複合体との相互作用を破壊し、ＲｙＲ１の漏出および筋力低下につながり得る。ライカルによる治療は、筋肉機能の指標を改善する。
[0152]いくつかの実施形態では、筋骨格系障害または筋骨格系疾患は、がんに関連する筋力低下である。いくつかの実施形態では、筋骨格系障害または筋骨格系疾患は、がん性悪液質、すなわち、がんに関連する筋力減少および／または筋力低下である。一部の実施形態では、がんに関連する筋力低下は、がんの骨転移が原因である。筋力低下および筋萎縮（悪液質）は、がん患者において一般的な腫瘍随伴状態である。これらの状態は、著しい疲労を引き起こし、患者のＱＯＬを劇的に低下させる。ある種のがん、例えば骨転移を伴う前立腺がんおよび乳がんにおいて、ＲｙＲ１は、酸化され、漏れやすくなる。ライカル化合物の投与により漏出を修復すると、筋力および機能が向上する。本明細書の化合物で治療することができる悪液質と関連するがんまたは筋力低下と関連するがんの非限定的な例には、乳がん、前立腺がん、骨がん、膵臓がん、肺がん、結腸がん、および胃腸がんが含まれる。
これらの状態は、著しい疲労を引き起こし、患者のＱＯＬを劇的に低下させる。本開示は、例えば、修飾状態（例えば、ＲｙＲ１の酸化状態）の存在に基づいて、がん患者において筋力低下を発症する可能性を治療、予防、および低減するための方法を提供し、この状態はＲｙＲ１が漏れやすくなるよう誘導する。ライカル化合物の投与により漏出の予防または発生の可能性が低減すると、筋力および／または機能が改善し得る。
[0153]いくつかの実施形態では、筋骨格系の状態または疾患は、筋肉量および筋力の加齢性の喪失（筋肉減少症）である。筋肉減少症は、身体障害および死亡率増加に寄与する。高齢マウス由来のＲｙＲ１は、若い成体（３～６カ月）由来のＲｙＲ１と比較して、酸化し、システインニトロシル化し、カルスタビン１が枯渇し得る。高齢マウスをライカルで治療すると、カルスタビン１およびＲｙＲ１の結合が安定化し、細胞内カルシウム漏出が減少し、活性酸素種（ＲＯＳ）が減少し、強縮性Ｃａ２＋放出、筋特異的筋力、および運動能力が増強する。
[0154]いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、漏出ＲｙＲ２を介した細胞内カルシウム漏出の発生の可能性を低減することによって、ＩＩ型糖尿病を治療するのに有用である。この漏出は、ミトコンドリアカルシウム過負荷を引き起こし、ＡＴＰ産生を減少させ、ＫＡＴＰチャネルの活性化を低下させる。チャネルの活性化が低下すると、形質膜の脱分極が遮断される。このブロッキングは、インスリン分泌に必要なカルシウムの主な供給源である、形質膜電位開口型カルシウムチャネルの活性化を減少させる。
実施例１：胃耐性錠剤（配合物Ａ）
[0155]（４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて）４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩（化合物Ｉ）２０、４０または２００ｍｇを含む胃耐性錠剤を表１に示す。
[0156]調製方法：化合物Ｉを、微結晶セルロース、ポビドン、およびクロスポビドンと混合した。本混合物を、標準的な湿式造粒法を用いて粒状化した。ポリソルベートを、精製水に加えて、造粒液として機能させた。湿潤造粒物をオーブンシステムで乾燥させ、ふるいにかけた。乾燥造粒物を外相：クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、無水コロイド状シリカと混合し、潤滑造粒物をふるいにかけ、圧縮して錠剤とした。
[0157]続いて、コア錠剤を予混合物（ｐｒｅｍｉｘ）（白色のＳｅｐｉｆｉｌｍ ＬＰ ７７０）でコーティングした（サブコーティング）。乾燥後、腸溶コーティングを、ＡＱＯＡＴ懸濁液として塗布して、胃耐性錠剤を得る。
実施例２：胃耐性錠剤（配合物Ｂ１）
[0158]（４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて）４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩（化合物Ｉ）２０ｍｇを含む胃耐性錠剤を表２に示す。
[0159]調製方法：化合物Ｉを、微結晶セルロース、マルトデキストリン、およびクロスカルメロースと混合した。本混合物を、標準的な湿式造粒法によって粒状化した。精製水を造粒液として加えた。湿潤造粒物をオーブンシステムで乾燥させ、ふるいにかけた。乾燥造粒物を外相：クロスカルメロース、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、および無水コロイド状シリカと混合し、潤滑造粒物をふるいにかけ、圧縮して錠剤とした。
[0160]続いて、コア錠剤を予混合物（無色のＳｅｐｉｆｉｌｍ ＬＰ ０１０）でコーティングした（サブコーティング）。乾燥後、腸溶コーティングを、ＡＱＯＡＴ懸濁液として塗布して、胃耐性錠剤を得る。
実施例３：胃耐性錠剤（配合物Ｂ２）
[0161]（４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて）４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩（化合物Ｉ）２０ｍｇを含む胃耐性錠剤を表３に示す。
[0162]調製方法：化合物Ｉを、マンニトール、微結晶セルロース、およびマルトデキストリンと混合した。本混合物を、標準的な湿式造粒法によって粒状化する。得られた湿潤造粒物を乾燥させ、ふるいにかけた。次いで、乾燥造粒物を、クロスカルメロース、ステアリン酸マグネシウム、無水コロイド状シリカ、およびフマル酸ステアリルナトリウムと混合した。潤滑造粒物をふるいにかけ、圧縮して錠剤とした。
[0163]次いで、コア錠剤をサブコーティング（無色のＳｅｐｉｆｉｌｍ ＬＰ ０１０）でコーティングした。乾燥後、腸溶コーティング（ＡＱＯＡＴ懸濁液ＡＳ－ＭＦ）を塗布して、腸溶コーティング錠剤を得た。
実施例４：プラセボ
[0164]プラセボの腸溶コーティング錠剤配合物を表４に示す。
[0165]調製方法：乳糖一水和物および微結晶セルロースを混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウムを加えた。続いて、コア錠剤を、サブコーティング（無色のＳｅｐｉｆｉｌｍ ＬＰ ０１０）でコーティングした。乾燥後、腸溶コーティング（ＡＱＯＡＴ懸濁液ＡＳ－ＭＦ）を塗布して、腸溶コーティング錠剤を得た。
実施例５：溶解試験
[0166]溶解試験を用いて、実施例２および実施例３の錠剤を比較した。胃耐性経口錠剤は、胃中で未変化を維持し、次いで、胃腸管に沿って活性物質を放出するように設計されているため、酸性条件下（ｐＨ１．２）で２時間、続いて、中性に近い媒体（ｐＨ６．８など）で溶解する。さらに、摂食状態（例えば、対象が食事中または食後間もなく配合物を投与される場合）を代表する溶解条件を評価するために、溶解をより高いｐＨ（例えば、３～５の範囲）で評価した。したがって、ｐＨ４．５で２ｈ、その後、中性に近い媒体（ｐＨ６．８など）で溶解を行った。
[0167]本試験を実施して、試験された個別の錠剤毎に、指定された期間において溶解媒体中で腸溶コーティング錠剤から放出された原体の画分を決定した。
[0168]溶解条件を、表５に示す。
分析条件
[0169]これらの単位から放出された原体を、次の条件において紫外分光法により評価する：
石英セルの光路長： １０ｍｍ
吸光度波長： ２５０ｎｍ
参照波長： ３５０ｎｍ
[0170]崩壊時間は、液体媒体として０．１Ｎ塩酸中で錠剤を２時間（ｐＨ＝１．２）；またはｐＨ４．５の緩衝液中で２時間インキュベートし、次いで、酸をリン酸緩衝液ｐＨ６．８により６０分間置換することにより決定される。
[0171]薬物放出プロファイルは、パドル溶解装置（７５±３ｒｐｍ、３７．０±０．５℃）を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。サンプルを、一定間隔で抜き取り、２５０ｎｍおよび３５０ｎｍにおける紫外分光法により分析した。得られたｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解時間プロファイルを、図１に示す。
[0172]これらのｉｎ ｖｉｔｒｏデータによれば、実施例２（２０ｍｇ／配合物Ｂ１）および実施例３（２０ｍｇ／配合物Ｂ２）の配合物で、同様の溶解プロファイルが得られた。
[0173]ｐＨまたは６．８における実施例２の配合物およびｐＨ５．５における実施例３の配合物のｉｎ－ｖｉｔｒｏ溶解時間プロファイルを、図２に示す。
[0174]これらのｉｎ ｖｉｔｒｏデータによれば、投薬時間におけるｐＨ値が５．５に等しいまたは５．５より低いと、胃耐性形態の完全性が維持される。錠剤は、ｐＨ６．８で速やかに崩壊する。
実施例６：健常なボランティアにおける臨床試験
[0175]第１相ランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験を実施して、健常な男性ボランティアにおいて、単回、漸増および反復経口投与後の化合物Ｉの安全性および薬物動態（ＰＫ）を評価した。
研究目的
パートＩ（単回漸増投与 － ＳＡＤ）
[0176]主目標は、健常な男性ボランティアにおいて、プラセボと比較した化合物Ｉの単回経口用量の漸増の安全性を評価することであった。第２の目標は、化合物Ｉの血漿中薬物動態（ＰＫ）パラメータを測定することであった。
パートＩＩ（多回漸増投与 － ＭＡＤ）
[0177]主目標は、健常な男性ボランティアにおいて、プラセボと比較して１４日間にわたる化合物Ｉの漸増反復経口用量の安全性を評価することであった。第２の目標は、化合物Ｉの血漿中薬物動態（ＰＫ）パラメータを測定することおよび四頭筋における化合物Ｉの濃度を評価することであった。
材料および方法
１．試験薬
[0178]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩（化合物Ｉ）を実施例１に従って胃耐性錠剤で投与した。配合物は、（４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて）化合物Ｉ２０ｍｇ、４０ｍｇまたは２００ｍｇを含有した。実施例４によるプラセボ錠剤を対照薬として用いた。
２．試験計画
[0179]研究を、２つのパート（ＩおよびＩＩ）に細分した。各パートは、無作為、二重盲検、プラセボ対照であった。
[0180]第Ｉ相では、Ａ群、Ｂ群、Ｃ群、Ｄ群、およびＥ群の参加者に、化合物Ｉ、または対応するプラセボをそれぞれ４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇ、または４００ｍｇ単回投与した。対象４０名が、パートＩを終了した：有効成分３０例（各コホート毎に６例）、プラセボ１０例。
[0181]第ＩＩ相では、Ｉ群、Ｊ群、Ｋ群、およびＬ群の参加者に、化合物Ｉ、または対応するプラセボをそれぞれ２０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、または２４０ｍｇ、１４日間にわたって１日１回反復投与した。対象４１名が、第ＩＩ相を終了した：コホートＩ、Ｊ、Ｋ、Ｌが７名／７名／８名／７名であり、プラセボが１２名である。
３．薬物動態測定
３ａ．血液サンプリング：
[0182]第Ｉ相では、各参加者から次の通り血液サンプルを採取した：投与前、次いで、投薬から０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、３６、４８、６０、７２、および９６時間後。
[0183]第ＩＩ相では、各参加者から次の通り血液サンプルを採取した：１日目：朝の投与前から１６ｈ後までの１２サンプル（投与前、０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、および１６ｈ）、２～１３日目：投与前（すなわち、朝投与）で１２サンプル；１４日目：朝の投与前から９６時間までの１６サンプル（Ｄ１４投与前、０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、および１６ｈ、Ｄ１５～１８）：理論的な朝の投薬前に１サンプル。
[0184]次の薬物動態パラメータを、血漿中濃度時間プロファイルから算出した：
ＡＵＣｌａｓｔ（ＡＵＣｌａｓｔ）：時間ゼロ（薬物投与時間）からｔｌａｓｔまでの濃度－ 時間曲線下面積
ＡＵＣ：時間ゼロ（薬物投与時間）から無限大までの濃度－時間曲線下面積
ＡＵＣ２４（ＡＵＣ２４）：時間ゼロから２４ｈまでの濃度－時間曲線下面積
１日目。
ＡＵＣτ（ＡＵＣｔａｕ）：１４日目の定常状態における投薬間隔にわたる濃度－時間曲線下面積。
Ｃｍａｘ（Ｃｍａｘ）：最高血中濃度
Ｃｍａｘｄｓ（Ｃｍａｘｄｓ）：Ｃｍａｘ／投与量
ｔｍａｘ（ｔｍａｘ）：Ｃｍａｘに対応する時間
ｔｌａｇ（ｔｌａｇ）：遅延時間：最初の測定可能濃度に対応する時間より前の時間
Ｃｌａｓｔ（Ｃｌａｓｔ）：最終定量可能濃度
Ｒａｃ（ＡＵＣτ）（ＲａｃＡＵＣ）：ＡＵＣの累積比（ＡＵＣτ／ＡＵＣ２４）
ＲａｃＣｍａｘ（ＲａｃＣｍａｘ）：Ｃｍａｘの累積比（Ｃｍａｘ１４日目／Ｃｍａｘ１日目）
ｔｌａｓｔ（ｔｌａｓｔ）：Ｃｌａｓｔに対応する時間
λｚ（ｋ）：終末相の１次速度定数
ｔ１／２，ｚ（ｔ１／２）：ｔ１／２，ｚ＝ｌｎ（２）／λｚ（λｚは終末相の速度定数である）として算出される、化合物の終末相消去半減期。
[0185]血漿中濃度－時間曲線下面積を、線形および対数台形公式を併用して算出した。補間は、血漿中濃度－時間プロファイルの一定部分および上行部において線形であった。補間は、下行部において対数的であった。
[0186]第Ｉ相の場合、化合物ＩのＰＫに対する用量効果を評価するために、各用量の場合の平均ＡＵＣｌａｓｔ、およびＣｍａｘを算出し、用量毎にプロットした。
[0187]第ＩＩ相の場合、ＡＵＣτ（１４日目）、それぞれＡＵＣ２４（１日目）、およびＣｍａｘに関して同じアプローチを用いた。
３ｂ．筋生検
[0188]試験第ＩＩ相（全グループ）の場合、１３日目に、朝の投与から少なくとも３時間後に、四頭筋において筋生検を実施することにより、化合物Ｉの濃度を筋肉中で決定した。
３ｃ．統計的方法
[0189]各群および治療の場合、記述統計学（Ｎ、算術平均値、標準偏差、最小値、中央値、最大値、変動係数、幾何平均、および幾何ＣＶ、適宜）を、化合物Ｉの濃度および薬物動態パラメータについて算出した。
３ｄ．分析方法
[0190]血漿および筋肉サンプルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により分析した。
結果
１．薬物動態
１ａ．パートＩ：．単回漸増投与
[0191]パートＩ（単回投与）の平均濃度時間プロファイルを図３に示す。濃度を、ｎｇ／ｍＬで示す。
[0192]表６は、単回投与後の薬物動態パラメータ（算術平均値および幾何平均値、標準偏差（ＳＤ）、変動係数（ＣＶ％）および幾何ＣＶ％、中央値および範囲）をまとめて示す。
１ｂ．パートＩＩ：．多回漸増投与
[0193]１日目のパートＩＩ（反復投与）の平均濃度時間プロファイルを図４に示す。濃度を、ｎｇ／ｍＬで示す。
[0194]１４日目のパートＩＩ（反復投与）の平均濃度時間プロファイルを図５に示す。濃度を、ｎｇ／ｍＬで示す。
[0195]表７は、反復投与後の薬物動態パラメータ（算術平均値および幾何平均値、ＳＤ、ＣＶ％および幾何ＣＶ％、中央値および範囲）をまとめて示す。
２．筋生検
[0196]筋生検を行って四頭筋中の化合物Ｉの濃度を評価した。１３日目に、少なくとも投与の３時間後に生検を行った。
[0197]表８は、中央値および範囲により要約された筋肉中の化合物Ｉの濃度を示す。
[0198]表９は、投与の３時間後における１３日目の未結合の各総濃度を、投与の３時間後における１４日目の血漿中濃度で割った比をまとめて示す。
３．考察
[0199]パートＩ：若年健常男性において４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２０、４０、８０、１６０、２４０および４００ｍｇを単回経口投与後、投与された錠剤の胃耐性（ＧＲ）特性と整合する遅延時間の後、速やかな吸収が観察された。投与量による非直線性のいかなる証拠も観察されなかった。治療群にわたって個人間の変動性は小さかった。幾何平均ｔ１／２，ｚは、１６０ｍｇコホートにおける１７．５ｈから８０ｍｇコホートにおける２２．７ｈの範囲であり、幾何％ＣＶは、１２．３％～１６．８％の範囲であった。グラフィカルな検定では、ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘに関して用量比例性が示される。
[0200]パートＩＩ：４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２０ｍｇを１日１回１４日間反復経口投与後、Ｃｍａｘになり、Ｔｍａｘ中央値は、３～３．５時間の間であった。定常状態は、毎日の治療の３～７日後に到達した（例えば、２０ｍｇ、６０ｍｇ、および１２０ｍｇコホートにおいて４日目、２４０ｍｇコホートにおいて５日目）。１日目および１４日目におけるＡＵＣについての幾何学的％ＣＶは、１０．５％（１２０ｍｇコホート、１日目）～２２．３％（１２０ｍｇコホート、１４日目）の範囲であった。治療群にわたって個人間の変動性は小さかった。１４日目の幾何平均ｔ１／２，ｚは、２０ｍｇおよび１２０ｍｇコホートにおいて１９．３ｈから２４０ｍｇコホートにおいて１９．８ｈの範囲であった。％ＣＶは、１１．３％～２２．２％の範囲であった。グラフィカルな検定では、ＡＵＣτ、ｒｅｓｐ．ＡＵＣ０－２４およびＣｍａｘに関して用量比例性が示された。ＡＵＣに基づいた幾何平均累積比は、１．６０～１．７２まで、Ｃｍａｘに基づいた累積比は１．３９～１．４６までであり、投与群間で類似していると思われた。
[0201]四頭筋における未結合および総４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸濃度の中央値は、用量に比例していると思われた。血漿中の濃度で割った筋肉中の濃度の幾何平均比は、Ｋｐでは０．０４４０～０．０８０８（ｎｇ／ｇ）／（ｎｇ／ｍＬ）、Ｋｐｕでは０．００８１～０．０１０６（ｎｇ／ｇ）／（ｎｇ／ｍＬ）の範囲であった。幾何学的％ＣＶは、Ｋｐでは２２．６％～６５．３％、Ｋｐｕでは３１．３％～６０．７％の範囲であった。
４．安全性
[0202]いかなる重篤有害事象も報告されなかった。本化合物は、試験した投与量および投与レジメンで耐容性があることを示した。
５．概要および結論
[0203]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩を２０～４００ｍｇで単回経口投与した後、Ｃｍａｘになり、Ｔｍａｘ中央値は、ｔｌａｇの後、３～４．５時間の間であり、錠剤の胃耐性特性（２時間未満）と整合する。
[0204]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩を２０、６０、１２０および２４０ｍｇ／ｄで１４日間反復経口投与後、Ｃｍａｘになり、Ｔｍａｘ中央値は３～４時間であった。単回投与および反復投与試験の結果に基づいて、平均見かけの終末半減期は、およそ２０ｈｒｓであった。時間および投与量による非直線性のいかなる証拠も観察されなかった。全体として、ＣｍａｘおよびＡＵＣ２４の個人間の変動性は、２０、６０、１２０、２４０ｍｇ／日で低かった。定常状態は、毎日の治療の５～７日後に到達した。４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩を２０、６０、１２０および２４０ｍｇ／日を１４日間反復投与後、ＣｍａｘおよびＡＵＣ２４の場合、累積比はおよそ１．４～１．８であり、化合物Ｉの半減期および用量レジメンと整合した。ＫｐおよびＫｐｕの結果は、用量範囲（２０～２４０ｍｇ）内で一致しており、Ｋｐは、［０．０４～０．０８］、Ｋｐｕは、［０．００８～０．０１］であった。
[0205]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩は、試験された用量および用量レジメンにおいて耐容性があった。
実施例７：Ｒｙｒ１関連ミオパチー患者における臨床試験
[0206]第１ｂ相試験が、ＲＹＲ１関連ミオパチー（ＲＹＲ１－ＲＭ）罹患者において実施される。
研究目的
[0207]主目標は、ＲＹＲ１－ＲＭ罹患者における化合物Ｉの安全性および忍容性を決定することである。
[0208]第２の目的は、次の通りである：（１）ＲＹＲ１－ＲＭ罹患者において化合物Ｉを２８日間投与した場合の薬物動態を決定すること、（２）ＲＹＲ１－ＲＭ罹患者の骨格筋において化合物ＩがＲｙＲ１－カルスタビン１結合を増加させるか否かを探索すること；ならびに（３）ＲＹＲ１－ＲＭ罹患者において化合物Ｉによる治療が、筋機能、運動活性、および疲労を改善するか否かを探索すること。
材料および方法
１．試験薬
[0209]化合物Ｉを、実施例３に従って胃耐性錠剤として日用量で投与した。配合物は、（４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて）化合物Ｉ２０ｍｇを含んだ。最初の３名の参加者には、化合物Ｉ１２０ｍｇ（６×２０ｍｇ錠）を毎日およそ２８日間投与した。第２群には、化合物Ｉ２００ｍｇ（１０×２０ｍｇ錠）を毎日およそ２８日間投与した。
２．試験計画
２ａ．薬物動態測定
[0210]ＰＫ評価のための採血は、ベースライン時（０日目、２４ｈ ＰＫ）、試験中間時点（１４日目±２日、トラフＰＫ）、および試験最終来院時（２８日目、２４ｈ ＰＫ）であった。薬物動態学的分析を、血漿サンプルにおいて行った。ＰＫパラメータを、以下に記載する：
２ｂ．筋生検
[0211]骨格筋組織を、針生検によって介入前および介入後の参加者から得る。この組織を、共免疫沈降、その後、タンパク質検出によってＲｙＲ１－カルスタビン１結合について評価する。投与前のＲｙＲ１へのカルスタビン１結合のパーセンテージを、各患者における投与後に得られたパーセンテージと比較した（任意単位；ＡＵ）。タプシガルギンアッセイ（ＡＵ）を用いたカルシウム透過性（Ｆｌｕｏ－４シグナル）のベースラインからの変化も、筋膜調製から確認可能である。
２ｃ．ＲｙＲ１－カルスタビン結合アッセイ
[0212]参加者に、ＲＹＲ１－ＲＭ母集団における化合物Ｉの薬力学（ＰＤ）を決定するために、本試験中に２回の針筋生検を行う。生検１を、試験来院１日目（Ｄａｙ－１／Ｄａｙ１）に投与前に行う。生検２を、投与後（Ｄａｙ２７／２８）に行う。筋生検を、前脛骨筋または他の適当な筋肉（すなわち、脂肪浸潤が最小の筋肉）で行う。治療前および治療後の筋肉組織を比較することによって、いずれかの投与量レベルにおいても、ＲｙＲ１標的に作用するのに十分な量の試験薬が筋肉に到達しているか否かを評価する。
[0213]参加者の骨格筋組織を、ＲｙＲ１－カルスタビン１会合について分析する。本アッセイは、投与後に得られたパーセンテージと比較して、投与前のカルスタビン１結合のパーセンテージの変化を評価することを含む。ＲｙＲ１－カルスタビン１結合のパーセントを、ＲｙＲ１－カルスタビン１共免疫沈降ならびにＲｙＲ１およびカルスタビン１の定量によって決定された正常対照筋肉のパーセンテージとして表す。
２ｄ．カルシウム漏出アッセイ
[0214]ＲｙＲ１からのＣａ２＋漏出パーセント（％）を、タプシガルギンカルシウム漏出アッセイ、すなわち、再吸収ポンプを阻害するためにタプシガルギンによって、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＳＥＲＣＡを薬理学的に阻害した後、ＲｙＲ１を含有する単離ミクロソーム小胞からのＣａ２＋漏出を可視化するおよび定量化するために、Ｃａ２＋インジケーターによって生成される蛍光を用いるプレートリーダーアッセイを用いて測定する。結果を、相対的なＦｌｕｏ－４シグナル（ＡＵ）のベースラインからの変化で示す。
[0215]残りの筋組織を、単一チャネル測定または細胞培養における筋管の誘導に用いる。
２ｅ．機能測定
[0216]次のエンドポイントを測定する：握力（ｋｇ）、ピンチ力（ｋｇ）、定量的筋力評価（ｋｇ）、次の各完了に要した時間（秒）：１０ｍ歩行、仰臥位から立位、４段の階段を上る、および４段の階段を下りる、ドメイン１、２、３、および合計についてのＭＦＭ－３２スコア（最大スコアの％）、ＰＲＯＭＩＳ－疲労下位尺度スコア（ｔスコア）。
[0217]握力およびピンチ力：参加者を、肘を９０度に曲げ、前腕および手首をニュートラルな状態で着席させる。次いで、参加者に、筋力計を強く握り、ゲージをつかむように指示する。このプロセスを３回繰り返し、最終的な分析には最も数値が良かったもの（ｂｅｓｔ ｅｆｆｏｒｔ）を用いる。
[0218]定量的筋力評価：参加者は、標準化された座位および仰臥位で筋力の評価を行う。参加者に、伸縮性のあるストラップを使った力変換器（ｆｏｒｃｅ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に対して力を加えるよう求める。
[0219]段階的機能試験：参加者は、介入前後に段階的機能検査を完了させる。参加者は、時間制限を設けた１０ｍ歩行、仰臥位から立位、階段の４段上り下りを完了させる。記録された時間を、対象毎に記入し、各テストについて記述的に要約して治療前後の結果を比較する。
[0220]ＭＦＭ－３２：ＭＦＭ－３２スケールは、運動機能のバリデーションされた測定法であり、神経筋疾患（ＮＭＤ）における筋力低下の影響の測定を提供する。評価は、姿勢および全身の動きに基づいている。本検査は、介入前および介入後に施行される。参加者は、回転する、座る、腹臥位および仰臥位から頭を持ち上げる、寝た姿勢から起き上がる、腕を支える、膝をつく、這う、立つ、ステップを踏むよう求められる。本テストは、時間制限を設けたテスト（床から立ち上がる、４段の階段の昇降など）と組み合わされる。初日対２８日目の運動機能を記録し、対象毎に、ＭＦＭ３２のスコアリングを用いて、次について定量的（最大スコアの％）に記載する：総スコア、ドメイン１（立位および移動）、ドメイン２（軸位および近位運動機能）、ドメイン３（遠位運動機能）。得られたスコアは、治療前後の結果を比較するために記述的に要約される。
[0221]疲労調査票：バリデーションされたＰＲＯＭＩＳ－疲労下位尺度を施行する。参加者に、介入前および介入後に、疲労に関連した生活の質の質問に対する回答を記入するよう求める。
２ｆ．安全性および忍容性
[0222]化合物Ｉの安全性および忍容性を、患者面接、患者日誌レビュー、理学的検査、心エコー図、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、および検査安全性試験（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｓａｆｅｔｙ ｔｅｓｔ）によって、治療のおよそ２８日にわたって有害事象（ＡＥ）をモニタリングすることによって決定する。
結果
１．薬物動態
１ａ．薬物動態 － 日用量１２０ｍｇ
[0223]１日目の（４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に対する）化合物Ｉ１２０ｍｇを単回経口投与後の対象３名の薬物動態パラメータを、表１０に示す。
[0224]表１０に示す通り、幾何平均Ｃｍａｘは、およそ１３．１μｇ／ｍＬであり、個々の値は１１．１～１６．３μｇ／ｍＬまで変化した。Ｔｍａｘは、全参加者について３時間であった。幾何平均ＡＵＣ０－ｔは、１７１ｈ＊μｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｉｎｆは、２５７ｈ＊μｇ／ｍＬであり、個々の値は、それぞれ１５０～１９０＊μｇ／ｍＬおよび２１２～２９０ｈ＊μｇ／ｍＬまで変化した。化合物Ｉの平均半減期は、１４．１４時間で、個々の値は、１４．４０時間、１２．７５時間、および１５．２８時間であった。
[0225]１日目において化合物Ｉ１２０ｍｇを単回投与後の化合物Ｉの個別の血漿中濃度を、図６に示す。
[0226]化合物Ｉ１２０ｍｇを、２８日間１日多回経口投与後の薬物動態パラメータを、表１１に示す。
[0227]幾何平均Ｃｍａｘ，ｓｓは、およそ１９．２μｇ／ｍＬであり、個々の値は、１６．９～２１．３μｇ／ｍＬまで変化した。Ｔｍａｘ，ｓｓは、参加者２名が投与の４時間後、および３名目が投与６時間後であった。幾何平均ＡＵＣ０－ｔａｕは、およそ２７１ｈ＊μｇ／ｍＬであり、個々の値は、それぞれ２４３～２８７ｈ＊μｇ／ｍＬまで変化した。Ｃｍｉｎは、５．８０～７．７６μｇ／ｍＬまで変わり、対象１名では投与の１時間後、対象２名では投与の２４時間後に生じた。１３日目のＣｔｒｏｕｇｈの幾何平均値は７．９７μｇ／ｍＬであり、個々のＣｔｒｏｕｇｈ値は、６．７１～９．４０μｇ／ｍＬまで変化した。ＡＵＣおよびＣｍａｘについての幾何平均（幾何学的ＣＶ％）累積比は、１．５９（４．９）であり、Ｃｍａｘについての幾何平均（幾何学的ＣＶ％）累積比は、１．４７（１７．７）であった。
[0228]２８日目において化合物Ｉ１２０ｍｇを１日複数回投与した後の化合物Ｉの個別の血漿中濃度を、図７に示す。
１ｂ．薬物動態 － 日用量２００ｍｇ
[0229]（４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に対する）化合物Ｉ２００ｍｇの単回経口投与後の対象３名から得られた平均血漿中濃度を、表１２に示す。個別の血漿中濃度を図８に示す。Ｔｍａｘは、全参加者について５～６時間であった。
[0230]（４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて）化合物Ｉ２００ｍｇを２８日間１日複数回経口投与した後の対象３名から得られた平均血漿中濃度を、表１３に示す。個別の血漿中濃度を図９に示す。Ｔｍａｘは、全参加者について５～６時間であった。
[0231]ＲｙＲ１－カルスタビン１結合、カルシウム漏出および機能測定がそれぞれ決定される。
実施例８：４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の調製
[0232]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸を以下に記載するとおり調製した。
ステージ１：７－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン（「アミン」）
２－（４－メトキシフェニルチオ）エタンアミン（１）
[0233]４－メトキシチオフェノール（５０ｇ、０．３５７ｍｏｌ）、２－クロロエチルアミン一塩酸塩（３９．８ｇ、０．３４３ｍｏｌ．）、Ｋ２ＣＯ３（７８．８ｇ、０．５７ｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３２ｍＬ、０．１７８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で混合した。混合物を減圧下で５分間脱気し、アルゴン下で終夜還流加熱した。溶媒を除去し、フラスコに水を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、ジクロロメタンを除去し、濃塩酸を加え、その後、水を加えた。溶液を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン１：１で抽出した。水層を、２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒の除去によって、標的の化合物が生成された。
ベンジル２－（４－メトキシフェニルチオ）エチルカルバメート（２）
[0234]化合物Ｉ（８．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１２．１ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、水、およびジクロロメタンを含有するフラスコに、クロロギ酸ベンジル（８．２ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、ジクロロメタン１００ｍＬで希釈した）を０℃で滴加した。加えた後、混合物を、室温で５ｈｒ撹拌した。有機層を収集し、水層をジクロロメタン１００ｍＬで抽出した。合わせた有機溶液を、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、得られた固体をＴＨＦ／ヘキサン（１：１０）ですりつぶした。固体を収集、標的生成物を残して乾燥させた。
ベンジル７－メトキシ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（３）
[0235]トルエン中の化合物２（７．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（６．９ｇ ０．２３ｍｏｌ）、およびｐ－トルエンスルホン酸（１．４５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で終夜撹拌した。ｒ．ｔ．まで冷却した後、固体をろ別した。溶液を飽和炭酸ナトリウムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水して、溶媒を除去した後、標的生成物を液体として生成した。
７－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン臭化水素酸塩（アミン）
[0236]化合物３（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ、水およびジオキサンと混合した。混合物を、１００℃で終夜撹拌した。ｒ．ｔ．まで冷却した後、溶媒の大部分および塩酸を減圧下で除去した。水を溶液に加え、固体をろ別した。水溶液をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で抽出し、ＮａＯＨ１５ｇを加えることによって塩基性にした。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた溶液を、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去すると、ｒ．ｔ．で静置した後凝固した液体を生成して、標的化合物を生成した。
ステージ２：－［７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸
[0237]スキーム２において、Ｌは脱離基であり、これは、一例として、ハロゲンまたはスルホネート（ＯＳＯ２Ｒ’、式中Ｒ’は、アルキルまたはアリールであり、例えば、ＯＭ（メシレート）、ＯＴ（トシレート））である）である。アミン（４）（１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解した。本溶液に、アルキル化試薬（５）（１ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ｒ．ｔ．で終夜撹拌した。本溶液を、直接シリカゲルカラムに負荷し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１、ｖ／ｖ）で溶出して、所望の生成物を生成した。
４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の調製 － 形態１
[0238]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸を、実施例１と同様に調製した。ヘミフマル酸塩を形成するために、スキーム３に示される通り、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸を、イソプロパノールの存在下でフマル酸で塩化させた。冷却後、得られた生成物をろ過し、イソプロパノールで洗浄して表題生成物を得た。
[0239]形態１は、表１２に記載の粒度分布に必要に応じて細かく粉砕することができる。
４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の調製 － 形態２
[0240]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸を、実施例１と同様に調製した。ヘミフマル酸塩を形成するために、スキーム４に示される通り、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸を、ジメチルスルホキシドおよび水の混合物の存在下で、フマル酸で塩化させた。冷却後、得られた生成物をろ過し、水およびアセトンで洗浄して、所望の生成物を得た。
[0241]形態２は、表１３に記載の粒度分布に、必要に応じて細かく粉砕することができる。
参照による組み込み
[0242]本明細書中で挙げられる全ての刊行物、特許および特許出願は、それぞれの個々の刊行物、特許または特許出願が、詳細にかつ個々に、参照により組み入れられていると示されているかの如く、同程度まで、参照により本明細書に組み入れられる。
実施形態
[0243]実施形態１．単位剤形で、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、対象における４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩の持続放出が達成される、医薬組成物。
[0244]実施形態２．薬学的に許容される塩を含み、薬学的に許容される塩が、ヘミフマル酸塩である、実施形態１に記載の医薬組成物。
[0245]実施形態３．持続放出が、放出調節である、実施形態１または２に記載の医薬品用組成物。
[0246]実施形態４．持続放出が、延長放出である、実施形態１または２に記載の医薬品用組成物。
[0247]実施形態５．持続放出が、遅延放出である、実施形態１または２に記載の医薬品用組成物。
[0248]実施形態６．単位剤形が、経口投与に適している、実施形態１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0249]実施形態７．単位剤形が固形剤形である、実施形態１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0250]実施形態８．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩が、一定期間にわたって対象中に存在し、一定期間が、投与後に生じ、一定期間が、少なくとも約１２時間である、実施形態１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0251]実施形態９．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩が、一定期間にわたって対象中に存在し、一定期間が、投与後に生じ、一定期間が、少なくとも約２４時間である、実施形態１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0252]実施形態１０．次いで、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大血漿中濃度が、投与の約２時間後～約６時間後に対象において存在する、実施形態１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0253]実施形態１１．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大血漿中濃度が、投与の約２時間後～約４時間後に対象において存在する、実施形態１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0254]実施形態１２．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大血漿中濃度が、投与の約３時間後～約４時間後に対象において存在する、実施形態１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0255]実施形態１３．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、約１４～約２１時間の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンのｉｎ－ｖｉｖｏ半減期が、対象において得られる、実施形態１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0256]実施形態１４．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの半減期が約１４時間である、実施形態１３に記載の医薬組成物。
[0257]実施形態１５．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの半減期が約２０時間である、実施形態１３に記載の医薬組成物。
[0258]実施形態１６．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、約１．４～約１．８の間の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンのＣｍａｘに対する累積比が対象において存在し、前記累積比が、２８日目のＣｍａｘ／１日目のＣｍａｘの比として算出され、Ｃｍａｘが、最大観察血漿中濃度である、実施形態１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0259]実施形態１７．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、約１．４～約１．８の間の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンのＡＵＣに対する累積比が、対象において存在し、ＡＵＣに対する前記累積比が、２８日目のＡＵＣｔａｕ／１日目のＡＵＣ０－２４比として算出され
－ ＡＵＣが、濃度－時間曲線下面積であり；
－ ＡＵＣｔａｕが、定常状態における投与間隔（ｔａｕ）中の濃度－時間曲線下面積であり；
－ ＡＵＣ０－２４が、投与後０～２４時間までの濃度－時間曲線下面積である、実施形態１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0260]実施形態１８．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大観察血漿中濃度約３５ｕｇ／ｍＬ未満が、対象において存在する、実施形態１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0261]実施形態１９．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大観察血漿中濃度約１０～約１５ｎｇ／ｍＬが、１２０ｍｇ用量の単回投与後に、対象において存在する、実施形態１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0262]実施形態２０．対照試験において、単位剤形を試験対象に投与した場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大観察血漿中濃度約１７～約２１ｎｇ／ｍＬが、１２０ｍｇ用量を１日１回１４日間投与した後に、対象において存在する、実施形態１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0263]実施形態２１．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの定常状態血漿中濃度が、初回投与後約３～約７日の範囲で試験対象に生じる、実施形態１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0264]実施形態２２．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩約２０～約２００ｍｇを含む、実施形態１から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0265]実施形態２３．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩約２３．５～約２３５ｍｇを含む、実施形態１から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0266]実施形態２４．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２０ｍｇを含む、実施形態１から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0267]実施形態２５．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２３．５ｍｇを含む、実施形態１から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0268]実施形態２６．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩５０ｍｇを含む、実施形態１から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0269]実施形態２７．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩５８．７５ｍｇを含む、実施形態１から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0270]実施形態２８．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩１００ｍｇを含む、実施形態１から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0271]実施形態２９．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩１１７．５ｍｇを含む、実施形態１から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0272]実施形態３０．単位剤形が錠剤である、実施形態１から２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0273]実施形態３１．単位剤形が錠剤であり、錠剤が湿式造粒法により調製される、実施形態１から２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0274]実施形態３２．単位剤形が錠剤であり、錠剤が乾式造粒法により調製される、実施形態１から２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0275]実施形態３３．単位剤形が胃耐性錠剤である、実施形態１から３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0276]実施形態３４．胃耐性錠剤が、ｐＨ５．５以下で実質的に崩壊せず、崩壊が、ｐＨ５．５以下である媒体中での胃耐性錠剤の溶解を測定することによって決定される、実施形態３３に記載の医薬組成物。
[0277]実施形態３５．ｐＨ５．５以下である媒体が、ｐＨ１．２である０．１Ｎ ＨＣｌ溶液である、実施形態３４に記載の医薬組成物。
[0278]実施形態３６．胃耐性錠剤が、ｐＨが少なくとも約６．８で実質的に崩壊し、崩壊が、ｐＨ６．８である媒体中での胃耐性錠剤の溶解を測定することによって決定される、実施形態３３に記載の医薬組成物。
[0279]実施形態３７．ｐＨ６．８である媒体が、リン酸緩衝液である、実施形態３６に記載の医薬組成物。
[0280]実施形態３８．胃耐性錠剤が胃液中で実質的に崩壊しない、実施形態３３に記載の医薬組成物。
[0281]実施形態３９．胃耐性錠剤が腸液中で実質的に崩壊する、実施形態３３に記載の医薬組成物。
[0282]実施形態４０．単位剤形が、胃耐性錠剤であり、胃耐性錠剤が、コアおよび、コアを実質的に被覆するコーティング層を含む、実施形態１から３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0283]実施形態４１．コーティング層が、腸溶ポリマーを含む、実施形態４０に記載の医薬組成物。
[0284]実施形態４２．腸溶ポリマーがヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルである、実施形態４１に記載の医薬組成物。
[0285]実施形態４３．コーティング層が、錠剤の約２０質量％である、実施形態４０に記載の医薬組成物。
[0286]実施形態４４．コアとコーティング層との間にサブコーティング層をさらに含む、実施形態４０に記載の医薬組成物。
[0287]実施形態４５．サブコーティング層がポリマーを含む、実施形態４４に記載の医薬組成物。
[0288]実施形態４６．ポリマーがヒプロメロースである、実施形態４５に記載の医薬組成物。
[0289]実施形態４７．サブコーティング層が、錠剤の約３質量％である、実施形態４４から４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0290]実施形態４８．薬学的に許容される賦形剤が、結合剤である、実施形態１から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0291]実施形態４９．薬学的に許容される賦形剤が、希釈剤である、実施形態１から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0292]実施形態５０．薬学的に許容される賦形剤が、崩壊剤である、実施形態１から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0293]実施形態５１．薬学的に許容される賦形剤が、流動促進剤である、実施形態１から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0294]実施形態５２．薬学的に許容される賦形剤が、滑沢剤である、実施形態１から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0295]実施形態５３．薬学的に許容される賦形剤が、界面活性剤である、実施形態１から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0296]実施形態５４．薬学的に許容される賦形剤が、マンニトールである、実施形態１から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0297]実施形態５５．マンニトールが、組成物の約５質量％～約１５質量％で存在する、実施形態５４に記載の医薬組成物。
[0298]実施形態５６．薬学的に許容される賦形剤が、微結晶セルロースである、実施形態１から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0299]実施形態５７．微結晶セルロースが、組成物の約１０質量％～約２０質量％で存在する、実施形態５６に記載の医薬組成物。
[0300]実施形態５８．薬学的に許容される賦形剤が、クロスカルメロースナトリウムである、実施形態１から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0301]実施形態５９．クロスカルメロースナトリウムが、組成物の約１質量％～約５質量％で存在する、実施形態５８に記載の医薬組成物。
[0302]実施形態６０．薬学的に許容される賦形剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態１から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0303]実施形態６１．ステアリン酸マグネシウムが、組成物の約０．５質量％～約２質量％で存在する、実施形態６０に記載の医薬組成物。
[0304]実施形態６２．薬学的に許容される賦形剤が、マルトデキストリンである、実施形態１から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0305]実施形態６３．マルトデキストリンが、組成物の約５質量％～約１５質量％で存在する、実施形態６２に記載の医薬組成物。
[0306]実施形態６４．薬学的に許容される賦形剤が、コロイド状無水シリカである、実施形態１から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0307]実施形態６５．コロイド状無水シリカが、組成物の約０．１質量％～約０．５質量％で存在する、実施形態６４に記載の医薬組成物。
[0308]実施形態６６．薬学的に許容される賦形剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、実施形態１から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0309]実施形態６７．フマル酸ステアリルナトリウムが、組成物の約０．５質量％～約１質量％で存在する、実施形態６６に記載の医薬組成物。
[0310]実施形態６８．薬学的に許容される賦形剤が、ヒプロメロースである、実施形態１から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0311]実施形態６９．ヒプロメロースが、組成物の約１質量％～約５質量％で存在する、実施形態６８に記載の医薬組成物。
[0312]実施形態７０．薬学的に許容される賦形剤が、ステアリン酸である、実施形態１から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0313]実施形態７１．ステアリン酸が、組成物の約０．１質量％～約０．５質量％で存在する、実施形態７０に記載の医薬組成物。
[0314]実施形態７２．薬学的に許容される賦形剤が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルである、実施形態１から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0315]実施形態７３．ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルが、組成物の約５質量％～約１５質量％で存在する、実施形態７２に記載の医薬組成物。
[0316]実施形態７４．薬学的に許容される賦形剤が、クエン酸トリエチルである、実施形態１から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0317]実施形態７５．クエン酸トリエチルが、組成物の約１質量％～約５質量％で存在する、実施形態７４に記載の医薬組成物。
[0318]実施形態７６．薬学的に許容される賦形剤が、ラウリル硫酸ナトリウムである、実施形態１から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0319]実施形態７７．ラウリル硫酸ナトリウムが、組成物の約０．１質量％～約０．５質量％で存在する、実施形態７６に記載の医薬組成物。
[0320]実施形態７８．薬学的に許容される賦形剤が、タルクである、実施形態１から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0321]実施形態７９．タルクが、組成物の約１質量％～約５質量％で存在する、実施形態７８に記載の医薬組成物。
[0322]実施形態８０．治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、状態を治療する方法であって、医薬組成物が、単位剤形で、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含み、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、対象における４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩の持続放出が達成される、方法。
[0323]実施形態８１．状態が、心臓の状態である、実施形態８０に記載の方法。
[0324]実施形態８２．心臓の状態が、不規則な心拍によって特徴付けられる、実施形態８１に記載の方法。
[0325]実施形態８３．心臓の状態が、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍である、実施形態８１または８２に記載の方法。
[0326]実施形態８４．心臓の状態が、心不全である、実施形態８１に記載の方法。
[0327]実施形態８５．心不全がうっ血性心不全である、実施形態８４に記載の方法。
[0328]実施形態８６．心不全が、慢性心不全である、実施形態８４に記載の方法。
[0329]実施形態８７．心不全が、駆出率の低下する心不全である、実施形態８４に記載の方法。
[0330]実施形態８８．心不全が、駆出率が維持される心不全である、実施形態８４に記載の方法。
[0331]実施形態８９．対象が植え込み型電気除細動器－除細動器を有する心不全患者であり、植え込み型電気除細動器－除細動器が、患者に植え込まれている、実施形態８４から８６のいずれか一項に記載の方法。
[0332]実施形態９０．性心不全が、急性心不全である、実施形態８４に記載の方法。
[0333]実施形態９１．対象が、心筋梗塞後の心機能の保存を必要とする心不全患者である、実施形態８４に記載の方法。
[0334]実施形態９２．心臓の状態が、心筋梗塞である、実施形態８１に記載の方法。
[0335]実施形態９３．心臓の状態が、心虚血／再灌流障害を含む、実施形態８１に記載の方法。
[0336]実施形態９４．状態が、筋骨格の状態である、実施形態８０に記載の方法。
[0337]実施形態９５．筋骨格の状態が、先天性ミオパチーである、実施形態９４に記載の方法。
[0338]実施形態９６．先天性ミオパチーが、ＲＹＲ１関連ミオパチーである、実施形態９５に記載の方法。
[0339]実施形態９７．筋骨格の状態が、筋ジストロフィーである、実施形態９４に記載の方法。
[0340]実施形態９８．筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、実施形態９７に記載の方法。
[0341]実施形態９９．筋骨格の状態が、筋肉減少症である、実施形態９４に記載の方法。
[0342]実施形態１００．状態が、がんに関連する筋力低下である、実施形態８０に記載の方法。
[0343]実施形態１０１．がんに関連する筋力低下が、がん性悪液質である、実施形態１００に記載の方法。
[0344]実施形態１０２．がん性悪液質が、骨転移を有するがんによる、実施形態１０１に記載の方法。
[0345]実施形態１０３．筋骨格の状態が、糖尿病である、実施形態８０に記載の方法。
[0346]実施形態１０４．状態が、悪性高熱症である、実施形態８０に記載の方法。
[0347]実施形態１０５．治療有効量が、１日当たり約１００～約２００ｍｇである、実施形態８０から１０４のいずれか一項に記載の方法。
[0348]実施形態１０６．治療有効量が、１日当たり約１２０ｍｇである、実施形態８０から１０５のいずれか一項に記載の方法。
[0349]実施形態１０７．治療有効量が、１日当たり約２００ｍｇである、実施形態８０から１０５のいずれか一項に記載の方法。
[0350]実施形態１０８．投与が、経口である、実施形態８０から１０７のいずれか一項に記載の方法。
[0351]実施形態１０９．塩が、ヘミフマル酸塩である、実施形態８０から１０８のいずれか一項に記載の方法。
[0352]実施形態１１０．持続放出が、放出調節である、実施形態８０から１０９のいずれか一項に記載の方法。
[0353]実施形態１１１．持続放出が、延長放出である、実施形態８０から１１０のいずれか一項に記載の方法。
[0354]実施形態１１２．持続放出が、遅延放出である、実施形態８０から１１１のいずれか一項に記載の方法。
[0355]実施形態１１３．単位剤形が固形剤形である、実施形態８０から１１２のいずれか一項に記載の方法。
[0356]実施形態１１４．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩が、一定期間にわたって対象中に存在し、一定期間が、投与後に生じ、一定期間が、少なくとも約１２時間である、実施形態８０から１１３のいずれか一項に記載の方法。
[0357]実施形態１１５．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩が、一定期間にわたって対象中に存在し、一定期間が、投与後に生じ、一定期間が、少なくとも約２４時間である、実施形態８０から１１３のいずれか一項に記載の方法。
[0358]実施形態１１６．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大血漿中濃度が、投与の約２～約６時間後に対象において存在する、実施形態８０から１１３のいずれか一項に記載の方法。
[0359]実施形態１１７．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大血漿中濃度が、投与の約２～約４時間後に対象において存在する、実施形態８０から１１３のいずれか一項に記載の方法。
[0360]実施形態１１８．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大血漿中濃度が、投与の約３～約４時間後に対象において存在する、実施形態８０から１１３のいずれか一項に記載の方法。
[0361]実施形態１１９．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、約１４～約２１時間の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンのｉｎ－ｖｉｖｏ半減期が、対象において得られる、実施形態８０から１１３のいずれか一項に記載の方法。
[0362]実施形態１２０．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの半減期が約１４時間である、実施形態１１９に記載の方法。
[0363]実施形態１２１．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの半減期が約２０時間である、実施形態１１９に記載の方法。
[0364]実施形態１２２．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、約１．４～約１．８の間の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンのＣｍａｘに対する累積比が対象において存在し、前記累積比が、２８日目のＣｍａｘ／１日目のＣｍａｘの比として算出され、Ｃｍａｘが、最大観察血漿中濃度である、実施形態８０から１１３のいずれか一項に記載の方法。
[0365]実施形態１２３．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、約１．４～約１．８の間の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンのＡＵＣに対する累積比が対象において存在し、ＡＵＣに対する前記累積比が、２８日目のＡＵＣｔａｕ／１日目のＡＵＣ０－２４比として算出され、
－ ＡＵＣが、濃度－時間曲線下面積であり；
－ ＡＵＣｔａｕが、定常状態における投与間隔（ｔａｕ）中の濃度－時間曲線下面積であり；
－ ＡＵＣ０－２４が、投与後０～２４時間までの濃度－時間曲線下面積である、実施形態８０から１１３のいずれか一項に記載の方法。
[0366]実施形態１２４．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大観察血漿中濃度約３５ｕｇ／ｍＬ未満が、対象において存在する、実施形態８０から１１３のいずれか一項に記載の方法。
[0367]実施形態１２５．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大観察血漿中濃度約１０～約１５ｎｇ／ｍＬが、１２０ｍｇ用量の単回投与後に、対象において存在する、実施形態８０から１１３のいずれか一項に記載の方法。
[0368]実施形態１２６．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大観察血漿中濃度約１７～約２１ｎｇ／ｍＬが、１２０ｍｇ用量を１日１回１４日間投与した後に、対象において存在する、実施形態８０から１１３のいずれか一項に記載の方法。
[0369]実施形態１２７．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの定常状態血漿中濃度が、初回投与後約３～約７日の範囲で試験対象に生じる、実施形態８０から１１３のいずれか一項に記載の方法。
[0370]実施形態１２８．単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩約２０～約２００ｍｇを含む、実施形態８０から１２７のいずれか一項に記載の方法。
[0371]実施形態１２９．単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩約２３．５～約２３５ｍｇを含む、実施形態８０から１２７のいずれか一項に記載の方法。
[0372]実施形態１３０．単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２０ｍｇを含む、実施形態８０から１２７のいずれか一項に記載の方法。
[0373]実施形態１３１．単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２３．５ｍｇを含む、実施形態８０から１２７のいずれか一項に記載の方法。
[0374]実施形態１３２．単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩５０ｍｇを含む、実施形態８０から１２７のいずれか一項に記載の方法。
[0375]実施形態１３３．単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩５８．７５ｍｇを含む、実施形態８０から１２７のいずれか一項に記載の方法。
[0376]実施形態１３４．単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩１００ｍｇを含む、実施形態８０から１２７のいずれか一項に記載の方法。
[0377]実施形態１３５．単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩１１７．５ｍｇを含む、実施形態８０から１２７のいずれか一項に記載の方法。
[0378]実施形態１３６．単位剤形が錠剤である、実施形態８０から１３５のいずれか一項に記載の方法。
[0379]実施形態１３７．単位剤形が錠剤であり、錠剤が湿式造粒法により調製される、実施形態８０から１３５のいずれか一項に記載の方法。
[0380]実施形態１３８．単位剤形が錠剤であり、錠剤が乾式造粒法により調製される、実施形態８０から１３５のいずれか一項に記載の方法。
[0381]実施形態１３９．単位剤形が胃耐性錠剤である、実施形態８０から１３８のいずれか一項に記載の方法。
[0382]実施形態１４０．胃耐性錠剤が、ｐＨ５．５以下で実質的に崩壊せず、崩壊が、ｐＨ５．５以下である媒体中での胃耐性錠剤の溶解を測定することによって決定される、実施形態１３９に記載の方法。
[0383]実施形態１４１．ｐＨ５．５以下である媒体が、ｐＨ１．２である０．１Ｎ ＨＣｌ溶液である、実施形態１４０に記載の方法。
[0384]実施形態１４２．胃耐性錠剤が、ｐＨが約６．８で実質的に崩壊し、崩壊が、ｐＨ６．８である媒体中での胃耐性錠剤の溶解を測定することによって決定される、実施形態１３９に記載の方法。
[0385]実施形態１４３．ｐＨ６．８である媒体が、リン酸緩衝液である、実施形態１４２に記載の方法。
[0386]実施形態１４４．胃耐性錠剤が胃液中で実質的に崩壊しない、実施形態１３９に記載の方法。
[0387]実施形態１４５．胃耐性錠剤が腸液中で実質的に崩壊する、実施形態１３９に記載の方法。
[0388]実施形態１４６．対象が、摂食状態である、実施形態８０から１４５のいずれか一項に記載の方法。
[0389]実施形態１４７．対象が、絶食状態である、実施形態８０から１４５のいずれか一項に記載の方法。
[0390]実施形態１４８．治療有効量の胃酸減少剤を対象に投与するステップをさらに含む、実施形態８０から１４７のいずれか一項に記載の方法。
[0391]実施形態１４９．胃酸減少剤が、医薬組成物と同時に投与される、実施形態１４８に記載の方法。
[0392]実施形態１５０．胃酸減少剤が、医薬組成物の前または後に、順次投与される、実施形態１４８に記載の方法。
[0393]実施形態１５１．胃酸減少剤が、プロトンポンプ阻害剤である、実施形態１４８から１５０のいずれか一項に記載の方法。
[0394]実施形態１５２．胃酸減少剤が、制酸剤である、実施形態１４８から１５１のいずれか一項に記載の方法。
[0395]実施形態１５３．胃酸減少剤が、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストである、実施形態１４８から１５１のいずれか一項に記載の方法。
[0396]実施形態１５４．医薬組成物が、胃酸減少剤の非存在下で投与される、実施形態８０から１４７のいずれか一項に記載の方法。
[0397]実施形態１５５．単位剤形が、胃耐性錠剤であり、胃耐性錠剤が、コアおよび、コアを実質的に被覆するコーティング層を含む、実施形態８０から１５４のいずれか一項に記載の方法。
[0398]実施形態１５６．コーティング層が、腸溶ポリマーを含む、実施形態１５５に記載の方法。
[0399]実施形態１５７．腸溶ポリマーがヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルである、実施形態１５６に記載の方法。
[0400]実施形態１５８．コーティング層が、錠剤の約２０質量％である、実施形態１５５に記載の方法。
[0401]実施形態１５９．胃耐性錠剤が、コアとコーティング層との間にサブコーティング層をさらに含む、実施形態１５５に記載の方法。
[0402]実施形態１６０．サブコーティング層がポリマーを含む、実施形態１５９に記載の方法。
[0403]実施形態１６１．ポリマーが、ヒプロメロースである、実施形態１６０に記載の方法。
[0404]実施形態１６２．サブコーティング層が、錠剤の約３質量％である、実施形態１５９のいずれか一項に記載の方法。
[0405]実施形態１６３．治療が、対象の骨格筋におけるＲｙＲ１－カルスタビン１結合を増加させる、実施形態８０から１６２のいずれか一項に記載の方法。
[0406]実施形態１６４．治療が、対象のＲｙＲ１チャネルからのカルシウム漏出を減少させる、実施形態８０から１６３のいずれか一項に記載の方法。
[0407]実施形態１６５．単位剤形で、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、投与の約２時間後～約６時間後の間の時点に、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸もしくは薬学的に許容されるその塩または薬学的に許容されるそのイオンの最大血漿中濃度が対象において存在する、医薬組成物。
[0408]実施形態１６６．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、投与の約３時間後～約４時間後の間の時点に、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大血漿中濃度が対象において存在する、実施形態１６５に記載の医薬組成物。
[0409]実施形態１６７．薬学的に許容される塩を含み、薬学的に許容される塩が、ヘミフマル酸塩である、実施形態１６５または実施形態１６６に記載の医薬組成物。
[0410]実施形態１６８．単位剤形が放出調節剤形である、実施形態１６５から１６７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0411]実施形態１６９．単位剤形が遅延放出剤形である、実施形態１６５から１６８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0412]実施形態１７０．単位剤形が、経口投与に適している、実施形態１６５から１６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0413]実施形態１７１．単位剤形が固形剤形である、実施形態１６５から１７０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0414]実施形態１７２．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩が、一定期間にわたって対象中に存在し、一定期間が、投与後に生じ、一定期間が、少なくとも約１２時間である、実施形態１６５から１７１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0415]実施形態１７３．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩が、一定期間にわたって対象中に存在し、一定期間が、投与後に生じ、一定期間が、少なくとも約２４時間である、実施形態１６５から１７１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0416]実施形態１７４．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、約１４～約２１時間の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンのｉｎ－ｖｉｖｏ半減期が、対象において得られる、実施形態１６５から１７１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0417]実施形態１７５．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、約１．４～約１．８の間の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンのＣｍａｘに対する累積比が対象において存在し、前記累積比が、２８日目のＣｍａｘ／１日目のＣｍａｘの比として算出され、Ｃｍａｘが、最大観察血漿中濃度である、実施形態１６５から１７１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0418]実施形態１７６．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、約１．４～約１．８の間の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンのＡＵＣに対する累積比が、対象において存在し、ＡＵＣに対する前記累積比が、２８日目のＡＵＣｔａｕ／１日目のＡＵＣ０－２４比として算出され
－ ＡＵＣが、濃度－時間曲線下面積であり；
－ ＡＵＣｔａｕが、定常状態における投与間隔（ｔａｕ）中の濃度－時間曲線下面積であり；
－ ＡＵＣ０－２４が、投与後０～２４時間までの濃度－時間曲線下面積である、実施形態１６５から１７１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0419]実施形態１７７．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大観察血漿中濃度約３５ｕｇ／ｍＬ未満が、対象において存在する、実施形態１６５から１７１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0420]実施形態１７８．対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの定常状態血漿中濃度が、初回投与後約３～約７日の範囲で試験対象に生じる、実施形態１６５から１７１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0421]実施形態１７９．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２０ｍｇを含む、実施形態１６５から１７８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0422]実施形態１８０．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩５０ｍｇを含む、実施形態１６５から１７８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0423]実施形態１８１．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩１００ｍｇを含む、実施形態１６５から１７８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0424]実施形態１８２．単位剤形が胃耐性錠剤である、実施形態１６５から１８１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0425]実施形態１８３．胃耐性錠剤が、ｐＨ５．５以下で実質的に崩壊せず、崩壊が、ｐＨ５．５以下である媒体中での胃耐性錠剤の溶解を測定することによって決定される、実施形態１８２に記載の医薬組成物。
[0426]実施形態１８４．胃耐性錠剤が、ｐＨが少なくとも約６．８で実質的に崩壊し、崩壊が、ｐＨ６．８である媒体中での胃耐性錠剤の溶解を測定することによって決定される、実施形態１８２に記載の医薬組成物。
[0427]実施形態１８５．単位剤形が、胃耐性錠剤であり、胃耐性錠剤が、コアおよび、コアを実質的に被覆するコーティング層を含む、実施形態１６５から１８４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[0428]実施形態１８６．コーティング層が、腸溶ポリマーを含む、実施形態１８５に記載の医薬組成物。
[0429]実施形態１８７．腸溶ポリマーが、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルである、実施形態１８６に記載の医薬組成物。
[0430]実施形態１８８．コアとコーティング層との間にサブコーティング層をさらに含む、実施形態１８５に記載の医薬組成物。
[0431]実施形態１８９．サブコーティング層がポリマーを含む、実施形態１８８に記載の医薬組成物。
[0432]実施形態１９０．ポリマーがヒプロメロースである、実施形態１８９に記載の医薬組成物。
[0433]実施形態１９１．治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、状態を治療する方法であって、医薬組成物が、単位剤形で、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含み、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸もしくはその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容されるイオンの最大血漿中濃度が、投与の約２時間後～約６時間後の間の時点に、対象において存在する、方法。
[0434]実施形態１９２．状態が、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍である、実施形態１９１の方法。
[0435]実施形態１９３．状態が、ＲＹＲ１関連ミオパチーである、実施形態１９１の方法。
[0436]実施形態１９４．コア、コアを実質的に被覆するサブコーティング層、およびサブコーティング層を実質的に被覆するコーティング層を含む錠剤であって
－ コアが、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マルトデキストリン、コロイド状無水シリカ、およびフマル酸ステアリルナトリウムを含み；
－ サブコーティング層が、ヒプロメロース、微結晶セルロースおよびステアリン酸を含み；
－ コーティング層が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを含む、錠剤。
[0437]実施形態１９５．コア、コアを実質的に被覆するサブコーティング層、およびサブコーティング層を実質的に被覆するコーティング層を含む錠剤であって
－ コアが、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２０ｍｇ、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マルトデキストリン、コロイド状無水シリカ、およびフマル酸ステアリルナトリウムを含み；
－ サブコーティング層が、ヒプロメロース、微結晶セルロースおよびステアリン酸を含み；
－ コーティング層が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを含む、錠剤。
[0438]実施形態１９６．コア、コアを実質的に被覆するサブコーティング層、およびサブコーティング層を実質的に被覆するコーティング層を含む錠剤であって
－ コアは、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩５０ｍｇ、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マルトデキストリン、コロイド状無水シリカ、およびフマル酸ステアリルナトリウムを含み；
－ サブコーティング層が、ヒプロメロース、微結晶セルロースおよびステアリン酸を含み；
－ コーティング層が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを含む、錠剤。
[0439]実施形態１９７．コア、コアを実質的に被覆するサブコーティング層、およびサブコーティング層を実質的に被覆するコーティング層を含む錠剤であって
－ コアは、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩１００ｍｇ、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マルトデキストリン、コロイド状無水シリカ、およびフマル酸ステアリルナトリウムを含み；
－ サブコーティング層は、ヒプロメロース、微結晶セルロースおよびステアリン酸を含み；
－ コーティング層が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを含む、錠剤。
[0440]実施形態１９８．
を含む錠剤。

Claims (167)

  1. 単位剤形で、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、対象における４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩の持続放出が達成される、医薬組成物。
  2. 薬学的に許容される塩を含み、薬学的に許容される塩が、ヘミフマル酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 持続放出が、放出調節である、請求項１に記載の医薬品用組成物。
  4. 持続放出が、延長放出である、請求項１に記載の医薬品用組成物。
  5. 持続放出が、遅延放出である、請求項１に記載の医薬品用組成物。
  6. 単位剤形が、経口投与に適している、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 単位剤形が固形剤形である、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩が、一定期間にわたって対象中に存在し、一定期間が、投与後に生じ、一定期間が、少なくとも約１２時間である、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩が、一定期間にわたって対象中に存在し、一定期間が、投与後に生じ、一定期間が、少なくとも約２４時間である、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大血漿中濃度が、投与の約２時間後～約６時間後に対象において存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. 対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大血漿中濃度が、投与の約２時間後～約４時間後に対象において存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
  12. 対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大血漿中濃度が、投与の約３時間後～約４時間後に対象において存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
  13. 対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、約１４～約２１時間の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンのｉｎ－ｖｉｖｏ半減期が、対象において得られる、請求項１に記載の医薬組成物。
  14. ４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの半減期が約１４時間である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. ４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの半減期が約２０時間である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  16. 対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、約１．４～約１．８の間の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンのＣｍａｘに対する累積比が対象において存在し、前記累積比が、２８日目のＣｍａｘ／１日目のＣｍａｘの比として算出され、Ｃｍａｘが、最大観察血漿中濃度である、請求項１に記載の医薬組成物。
  17. 対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、約１．４～約１．８の間の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンのＡＵＣに対する累積比が、対象において存在し、ＡＵＣに対する前記累積比が、２８日目のＡＵＣｔａｕ／１日目のＡＵＣ０－２４比として算出され
    － ＡＵＣが、濃度－時間曲線下面積であり；
    － ＡＵＣｔａｕが、定常状態における投与間隔（ｔａｕ）中の濃度－時間曲線下面積であり；
    － ＡＵＣ０－２４が、投与後０～２４時間までの濃度－時間曲線下面積である、請求項１に記載の医薬組成物。
  18. 対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大観察血漿中濃度約３５ｕｇ／ｍＬ未満が、対象において存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
  19. 対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大観察血漿中濃度約１０～約１５ｎｇ／ｍＬが、１２０ｍｇ用量の単回投与後に、対象において存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
  20. 対照試験において、単位剤形を試験対象に投与した場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大観察血漿中濃度約１７～約２１ｎｇ／ｍＬが、１２０ｍｇ用量を１日１回１４日間投与した後に、対象において存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
  21. 対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの定常状態血漿中濃度が、初回投与後約３～約７日の範囲で試験対象に生じる、請求項１に記載の医薬組成物。
  22. ４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩約２０～約２００ｍｇを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  23. ４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩約２３．５～約２３５ｍｇを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  24. ４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２０ｍｇを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  25. ４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２３．５ｍｇを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  26. ４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩５０ｍｇを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  27. ４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩５８．７５ｍｇを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  28. ４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩１００ｍｇを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  29. ４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩１１７．５ｍｇを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  30. 単位剤形が錠剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
  31. 単位剤形が錠剤であり、錠剤が湿式造粒法により調製される、請求項１に記載の医薬組成物。
  32. 単位剤形が錠剤であり、錠剤が乾式造粒法により調製される、請求項１に記載の医薬組成物。
  33. 単位剤形が胃耐性錠剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
  34. 胃耐性錠剤が、ｐＨ５．５以下で実質的に崩壊せず、崩壊が、ｐＨ５．５以下である媒体中での胃耐性錠剤の溶解を測定することによって決定される、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. ｐＨ５．５以下である媒体が、ｐＨ１．２である０．１Ｎ ＨＣｌ溶液である、請求項３４に記載の医薬組成物。
  36. 胃耐性錠剤が、ｐＨが少なくとも約６．８で実質的に崩壊し、崩壊が、ｐＨ６．８である媒体中での胃耐性錠剤の溶解を測定することによって決定される、請求項３３に記載の医薬組成物。
  37. ｐＨ６．８である媒体が、リン酸緩衝液である、請求項３６に記載の医薬組成物。
  38. 胃耐性錠剤が胃液中で実質的に崩壊しない、請求項３３に記載の医薬組成物。
  39. 胃耐性錠剤が腸液中で実質的に崩壊する、請求項３３に記載の医薬組成物。
  40. 単位剤形が、胃耐性錠剤であり、胃耐性錠剤が、コアおよび、コアを実質的に被覆するコーティング層を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  41. コーティング層が、腸溶ポリマーを含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
  42. 腸溶ポリマーがヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルである、請求項４１に記載の医薬組成物。
  43. コーティング層が、錠剤の約２０質量％である、請求項４０に記載の医薬組成物。
  44. コアとコーティング層との間にサブコーティング層をさらに含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
  45. サブコーティング層がポリマーを含む、請求項４４に記載の医薬組成物。
  46. ポリマーがヒプロメロースである、請求項４５に記載の医薬組成物。
  47. サブコーティング層が、錠剤の約３質量％である、請求項４４に記載の医薬組成物。
  48. 薬学的に許容される賦形剤が、結合剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
  49. 薬学的に許容される賦形剤が、希釈剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
  50. 薬学的に許容される賦形剤が、崩壊剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
  51. 薬学的に許容される賦形剤が、流動促進剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
  52. 薬学的に許容される賦形剤が、滑沢剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
  53. 薬学的に許容される賦形剤が、界面活性剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
  54. 薬学的に許容される賦形剤が、マンニトールである、請求項１に記載の医薬組成物。
  55. マンニトールが、組成物の約５質量％～約１５質量％で存在する、請求項５４に記載の医薬組成物。
  56. 薬学的に許容される賦形剤が、微結晶セルロースである、請求項１に記載の医薬組成物。
  57. 微結晶セルロースが、組成物の約１０質量％～約２０質量％で存在する、請求項５６に記載の医薬組成物。
  58. 薬学的に許容される賦形剤が、クロスカルメロースナトリウムである、請求項１に記載の医薬組成物。
  59. クロスカルメロースナトリウムが、組成物の約１質量％～約５質量％で存在する、請求項５８に記載の医薬組成物。
  60. 薬学的に許容される賦形剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項１に記載の医薬組成物。
  61. ステアリン酸マグネシウムが、組成物の約０．５質量％～約２質量％で存在する、請求項６０に記載の医薬組成物。
  62. 薬学的に許容される賦形剤が、マルトデキストリンである、請求項１に記載の医薬組成物。
  63. マルトデキストリンが、組成物の約５質量％～約１５質量％で存在する、請求項６２に記載の医薬組成物。
  64. 薬学的に許容される賦形剤が、コロイド状無水シリカである、請求項１に記載の医薬組成物。
  65. コロイド状無水シリカが、組成物の約０．１質量％～約０．５質量％で存在する、請求項６４に記載の医薬組成物。
  66. 薬学的に許容される賦形剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、請求項１に記載の医薬組成物。
  67. フマル酸ステアリルナトリウムが、組成物の約０．５質量％～約１質量％で存在する、請求項６６に記載の医薬組成物。
  68. 薬学的に許容される賦形剤が、ヒプロメロースである、請求項１に記載の医薬組成物。
  69. ヒプロメロースが、組成物の約１質量％～約５質量％で存在する、請求項６８に記載の医薬組成物。
  70. 薬学的に許容される賦形剤が、ステアリン酸である、請求項１に記載の医薬組成物。
  71. ステアリン酸が、組成物の約０．１質量％～約０．５質量％で存在する、請求項７０に記載の医薬組成物。
  72. 薬学的に許容される賦形剤が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルである、請求項１に記載の医薬組成物。
  73. ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルが、組成物の約５質量％～約１５質量％で存在する、請求項７２に記載の医薬組成物。
  74. 薬学的に許容される賦形剤が、クエン酸トリエチルである、請求項１に記載の医薬組成物。
  75. クエン酸トリエチルが、組成物の約１質量％～約５質量％で存在する、請求項７４に記載の医薬組成物。
  76. 薬学的に許容される賦形剤が、ラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１に記載の医薬組成物。
  77. ラウリル硫酸ナトリウムが、組成物の約０．１質量％～約０．５質量％で存在する、請求項７６に記載の医薬組成物。
  78. 薬学的に許容される賦形剤が、タルクである、請求項１に記載の医薬組成物。
  79. タルクが、組成物の約１質量％～約５質量％で存在する、請求項７８に記載の医薬組成物。
  80. 治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、状態を治療する方法であって、医薬組成物が、単位剤形で、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含み、対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、対象における４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩の持続放出が達成される、方法。
  81. 状態が、心臓の状態である、請求項８０に記載の方法。
  82. 心臓の状態が、不規則な心拍によって特徴付けられる、請求項８１に記載の方法。
  83. 心臓の状態が、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍である、請求項８１に記載の方法。
  84. 心臓の状態が、心不全である、請求項８１に記載の方法。
  85. 心不全がうっ血性心不全である、請求項８４に記載の方法。
  86. 心不全が、慢性心不全である、請求項８４に記載の方法。
  87. 心不全が、駆出率の低下する心不全である、請求項８４に記載の方法。
  88. 心不全が、駆出率が維持される心不全である、請求項８４に記載の方法。
  89. 対象が植え込み型電気除細動器－除細動器を有する心不全患者であり、植え込み型電気除細動器－除細動器が、患者に植え込まれている、請求項８４に記載の方法。
  90. 性心不全が、急性心不全である、請求項８４に記載の方法。
  91. 対象が、心筋梗塞後の心機能の保存を必要とする心不全患者である、請求項８４に記載の方法。
  92. 心臓の状態が、心筋梗塞である、請求項８１に記載の方法。
  93. 心臓の状態が、心虚血／再灌流障害を含む、請求項８１に記載の方法。
  94. 状態が、筋骨格の状態である、請求項８０に記載の方法。
  95. 筋骨格の状態が、先天性ミオパチーである、請求項９４に記載の方法。
  96. 状態が、ＲＹＲ１関連ミオパチーである、請求項８０に記載の方法。
  97. 筋骨格の状態が、筋ジストロフィーである、請求項９４に記載の方法。
  98. 筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、請求項９７に記載の方法。
  99. 筋骨格の状態が、筋肉減少症である、請求項９４に記載の方法。
  100. 状態が、がんに関連する筋力低下である、請求項８０に記載の方法。
  101. がんに関連する筋力低下が、がん性悪液質である、請求項１００に記載の方法。
  102. がん性悪液質が、骨転移を有するがんによる、請求項１０１に記載の方法。
  103. 筋骨格の状態が、糖尿病である、請求項８０に記載の方法。
  104. 状態が、悪性高熱症である、請求項８０に記載の方法。
  105. 治療有効量が、１日当たり約１００～約２００ｍｇである、請求項８０に記載の方法。
  106. 治療有効量が、１日当たり約１２０ｍｇである、請求項８０に記載の方法。
  107. 治療有効量が、１日当たり約２００ｍｇである、請求項８０に記載の方法。
  108. 投与が、経口である、請求項８０に記載の方法。
  109. 塩が、ヘミフマル酸塩である、請求項８０に記載の方法。
  110. 持続放出が、放出調節である、請求項８０に記載の方法。
  111. 持続放出が、延長放出である、請求項８０に記載の方法。
  112. 持続放出が、遅延放出である、請求項８０に記載の方法。
  113. 単位剤形が固形剤形である、請求項８０に記載の方法。
  114. 対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩が、一定期間にわたって対象中に存在し、一定期間が、投与後に生じ、一定期間が、少なくとも約１２時間である、請求項８０に記載の方法。
  115. 対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩が、一定期間にわたって対象中に存在し、一定期間が、投与後に生じ、一定期間が、少なくとも約２４時間である、請求項８０に記載の方法。
  116. 対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大血漿中濃度が、投与の約２～約６時間後に対象において存在する、請求項８０に記載の方法。
  117. 対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大血漿中濃度が、投与の約２～約４時間後に対象において存在する、請求項８０に記載の方法。
  118. 対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大血漿中濃度が、投与の約３～約４時間後に対象において存在する、請求項８０に記載の方法。
  119. 対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、約１４～約２１時間の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンのｉｎ－ｖｉｖｏ半減期が、対象において得られる、請求項８０に記載の方法。
  120. ４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの半減期が約１４時間である、請求項１１９に記載の方法。
  121. ４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの半減期が約２０時間である、請求項１１９に記載の方法。
  122. 対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、約１．４～約１．８の間の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンのＣｍａｘに対する累積比が対象において存在し、前記累積比が、２８日目のＣｍａｘ／１日目のＣｍａｘの比として算出され、Ｃｍａｘが、最大観察血漿中濃度である、請求項８０に記載の方法。
  123. 対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、約１．４～約１．８の間の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンのＡＵＣに対する累積比が対象において存在し、ＡＵＣに対する前記累積比が、２８日目のＡＵＣｔａｕ／１日目のＡＵＣ０－２４比として算出され、
    － ＡＵＣが、濃度－時間曲線下面積であり；
    － ＡＵＣｔａｕが、定常状態における投与間隔（ｔａｕ）中の濃度－時間曲線下面積であり；
    － ＡＵＣ０－２４が、投与後０～２４時間までの濃度－時間曲線下面積である、請求項８０に記載の方法。
  124. 対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大観察血漿中濃度約３５ｕｇ／ｍＬ未満が、対象において存在する、請求項８０に記載の方法。
  125. 対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大観察血漿中濃度約１０～約１５ｎｇ／ｍＬが、１２０ｍｇ用量の単回投与後に、対象において存在する、請求項８０に記載の方法。
  126. 対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの最大観察血漿中濃度約１７～約２１ｎｇ／ｍＬが、１２０ｍｇ用量を１日１回１４日間投与した後に、対象において存在する、請求項８０に記載の方法。
  127. 対照試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるイオンの定常状態血漿中濃度が、初回投与後約３～約７日の範囲で試験対象に生じる、請求項８０に記載の方法。
  128. 単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩約２０～約２００ｍｇを含む、請求項８０に記載の方法。
  129. 単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩約２３．５～約２３５ｍｇを含む、請求項８０に記載の方法。
  130. 単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２０ｍｇを含む、請求項８０に記載の方法。
  131. 単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２３．５ｍｇを含む、請求項８０に記載の方法。
  132. 単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩５０ｍｇを含む、請求項８０に記載の方法。
  133. 単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩５８．７５ｍｇを含む、請求項８０に記載の方法。
  134. 単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩１００ｍｇを含む、請求項８０に記載の方法。
  135. 単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩１１７．５ｍｇを含む、請求項８０に記載の方法。
  136. 単位剤形が錠剤である、請求項８０に記載の方法。
  137. 単位剤形が錠剤であり、錠剤が湿式造粒法により調製される、請求項８０に記載の方法。
  138. 単位剤形が錠剤であり、錠剤が乾式造粒法により調製される、請求項８０に記載の方法。
  139. 単位剤形が胃耐性錠剤である、請求項１３６に記載の方法。
  140. 胃耐性錠剤が、ｐＨ５．５以下で実質的に崩壊せず、崩壊が、ｐＨ５．５以下である媒体中での胃耐性錠剤の溶解を測定することによって決定される、請求項１３９に記載の方法。
  141. ｐＨ５．５以下である媒体が、ｐＨ１．２である０．１Ｎ ＨＣｌ溶液である、請求項１４０に記載の方法。
  142. 胃耐性錠剤が、ｐＨが約６．８で実質的に崩壊し、崩壊が、ｐＨ６．８である媒体中での胃耐性錠剤の溶解を測定することによって決定される、請求項１３９に記載の方法。
  143. ｐＨ６．８である媒体が、リン酸緩衝液である、請求項１４２に記載の方法。
  144. 胃耐性錠剤が胃液中で実質的に崩壊しない、請求項１３９に記載の方法。
  145. 胃耐性錠剤が腸液中で実質的に崩壊する、請求項１３９に記載の方法。
  146. 対象が、摂食状態である、請求項８０に記載の方法。
  147. 対象が、絶食状態である、請求項８０に記載の方法。
  148. 治療有効量の胃酸減少剤を対象に投与するステップをさらに含む、請求項８０に記載の方法。
  149. 胃酸減少剤が、医薬組成物と同時に投与される、請求項１４８に記載の方法。
  150. 胃酸減少剤が、医薬組成物の前または後に、順次投与される、請求項１４８に記載の方法。
  151. 胃酸減少剤が、プロトンポンプ阻害剤である、請求項１４８に記載の方法。
  152. 胃酸減少剤が、制酸剤である、請求項１４８に記載の方法。
  153. 胃酸減少剤が、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストである、請求項１４８に記載の方法。
  154. 医薬組成物が、胃酸減少剤の非存在下で投与される、請求項８０に記載の方法。
  155. 単位剤形が、胃耐性錠剤であり、胃耐性錠剤が、コアおよび、コアを実質的に被覆するコーティング層を含む、請求項８０に記載の方法。
  156. コーティング層が、腸溶ポリマーを含む、請求項１５５に記載の方法。
  157. 腸溶ポリマーがヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルである、請求項１５６に記載の方法。
  158. コーティング層が、錠剤の約２０質量％である、請求項１５５に記載の方法。
  159. コアとコーティング層との間にサブコーティング層をさらに含む、請求項１５５に記載の方法。
  160. サブコーティング層がポリマーを含む、請求項１５９に記載の方法。
  161. ポリマーが、ヒプロメロースである、請求項１６０に記載の方法。
  162. コーティング層が、錠剤の約３質量％である、請求項１５９に記載の方法。
  163. 治療が、対象の骨格筋におけるＲｙＲ１－カルスタビン１結合を増加させる、請求項８０に記載の方法。
  164. 治療が、対象のＲｙＲ１チャネルからのカルシウム漏出を減少させる、請求項８０に記載の方法。
  165. コア、コアを実質的に被覆するサブコーティング層、およびサブコーティング層を実質的に被覆するコーティング層を含む錠剤であって
    － コアが、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マルトデキストリン、コロイド状無水シリカ、およびフマル酸ステアリルナトリウムを含み；
    － サブコーティング層が、ヒプロメロース、微結晶セルロースおよびステアリン酸を含み；
    － コーティング層が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを含む、錠剤。
  166. コア、コアを実質的に被覆するサブコーティング層、およびサブコーティング層を実質的に被覆するコーティング層を含む錠剤であって
    － コアが、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２０ｍｇ、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マルトデキストリン、コロイド状無水シリカ、およびフマル酸ステアリルナトリウムを含み；
    － サブコーティング層が、ヒプロメロース、微結晶セルロースおよびステアリン酸を含み；
    － コーティング層が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを含む、錠剤。
  167. を含む錠剤。
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