KR19980702829A - 양성자 펌프 억제제 및 제산제 또는 알기네이트 함유 경구 제약 제형 - Google Patents

양성자 펌프 억제제 및 제산제 또는 알기네이트 함유 경구 제약 제형 Download PDF

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Abstract

산 민감성 양성자 펌프 억제제 및 하나 이상의 제산제 또는 알기네이트를 고정 제형으로 함유하는 경구 제약 제형에 있어서, 양성자 펌프 억제제는 장용피층, 및 양성자 펌프 억제제와 장용피 사이의 임의의 분리층에 의해 보호된다. 고정 제형은 다층 구조의 정제, 향낭 또는 다단위 정제 형태의 제형이다. 다단위 제형은 가장 바람직하다. 신규한 고정 제형은 특히, 위통과 같은 소화불량증과 관련된 장애의 치료시 유용하다.

Description

양성자 펌프 억제제 및 제산제 또는 알기네이트 함유 경구 제약 제형
소화불량증은 흔한 질환이고, 환자는 그로 인해 위장병학자 및 일반 개업의들에게 진찰을 받는다. 위통은 소화불량 증상이고, 미국인 중 44%가 적어도 월1회 위통을 느끼며, 일부는 그 문제에 대하여 의사와 접촉해야 하지만, 약 25%의 환자 만이 그들의 소화불량증 문제로 인해 의사에게 진찰을 받는다. 소화불량증과 관련된 증상은 예를 들면, 상부 복부통/불편함 및 위통, 위약(胃弱), 산성 위, 위통, 및 위식도 역류를 포함하는 기타 위장 장애이다. 위식도 역류에 의해 발생된 광범위하게 다양한 증상 및 질병 심도는 보다 개별화된 치료 전략에 대한 요구를 유도한다.
소화불량증의 치료에 효과적인 치료제에는 H2수용체 길항제와 같은 위산 억제제, 양성자 펌프 억제제가 포함되며, 기타 주목되는 제제는 제산제/알긴산염 및 프로키네틱(prokinetic)제이다. 이들 제제는 그의 작용 기전, 안전성 프로필, 약물동력학 및 적응증에 의해 구분할 수 있다.
WO 95/017080은 파모티딘과 같은 H2수용체 길항제, 및 알기네이트 및 임의의 시메티콘을 함유하는, 예를 들면 위통의 치료에 사용하기 위한 조성물을 기술한다.
제산제 및 알기네이트는 단독으로 위통 치료에 사용할 수 있다. 이들은 작용 시간이 짧지만, 저렴하고 안전한 것으로 간주된다. 제산제는 위산 중화를 통해 국부적으로 작용한다. 알기네이트는 또한, 식도로의 위산 역류에 대해 다소 기계적으로 억제한다. 제산제 및 알기네이트의 주 장점은 이들이 신속한 증상 경감을 제공한다는 것이다. 제산제 및 알기네이트의 주 단점은 환자로 하여금 증상이 없어지도록 빈번하게 반복 투여해야 한다는 것이고, 또한 다수의 경우에서 제산제는 증상 해소, 즉 완전한 증상 경감을 제공하지 않는다는 것이다.
H2수용체 길항제는 위산 분비를 전신적으로 저하시키기 위해 널리 처방된다. 이들의 높은 가격은 증상 완화와 치유 양면에서 얻어진 임상적 결과에 의해 보상되었다. 오메프라졸과 같은 양성자 펌프 억제제는 H2수용체 길항제의 몫을 빠른 속도로 넘겨받는다. 오메프라졸은 증상 해소, 치유 및 재발 방지 면에서 H2수용체 길항제에 비해 상당한 이득을 제공하는 것으로 알려져 있다.
양성자 펌프 억제제는 임상 연구에서 위궤양, 십이지장궤양, 역류 식도염 및 식도염이 없는 위식도 역류와 관련된 소화불량증 환자의 증상 해소(통상, 24 내지 48 시간 이내)를 제공하는데 상당히 효과적인 것으로 판명되었다. 예를 들면, 오메프라졸은 위십이지장 및 식도 병변의 치유에 관한 H2수용체 길항제보다 우수할 뿐만 아니라, 이들 상태의 소화불량증 해소를 제공하는 것이 확증되었다[참조: Eriksson S., Euro Journ of Gastroenterology Hepatology 1995, 7:465]
EP 338861은 제산제 및 부형제의 고형 제약 제제를 기술한다. 양성자 펌프 억제제 또는 임의의 기타 물질과 혼합된 본 제제를 사용하여 위산 분비를 억제하는 방법이 제안된다. 이들 물질을 하나의 고정 단위 제형으로 혼합하는 방법은 제안되지 않는다.
US 5 244 670은 제산제, 산분비 억제제, 비스무스 함유 제제, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 물질, 및 부형제 3-1-멘톡시 프로판 1,2-디올을 함유하는 섭취가능한 제약 조성물을 기술한다. 이들 문헌에서는 산 민감성 양성자 펌프 억제제인 하나의 성분에 의한 문제를 해결하기 위해 특이한 합의점이 논의되지 않는다.
양성자 펌프 억제제 및 제산제 또는 알기네이트의 병용 요법은 전신적으로 작용하는 양성자 펌프 억제제에 의해 제공된 장시간 지속되는 증상 해소와 혼합된, 제산제 또는 알기네이트의 국부적 효과에 의해 제공된 즉석 증상 경감을 제공할 것이다. 그러한 병용은 증상 해소를 위해서 뿐만 아니라 소화불량증의 온-디멘드(on-demand) 치료를 위해서도 이상적일 것이다. 산 억제제, 예를 들면 양성자 펌프 억제제를 제산제와 함께 함유하는 병용 요법은 개별적으로 실패한 경우에 대안이 될 수 있었다.
약물 치료에서 좋은 결과를 얻는 데에는 환자의 복용 준수가 주된 요인이라는 것이 잘 알려져 있다. 둘 또는 더 많은 여러 가지 정제를 환자에게 투여하는 것은 간편하지도 가장 최적의 결과를 얻는 데 만족스럽지도 않다. 본 발명은 이제 하나의 고정 단위 제형, 바람직하게는 정제에 합쳐진 둘 이상의 활성 물질로 이루어진 새로운 경구 제형을 제공한다.
양성자 펌프 억제제와 같은 위산 억제제의 일부는 산 반응성 및 중성 매질에서 분해/변환될 수 있다. 안정성의 견지에서는, 양성자 펌프 억제제인 하나의 활성 물질이 산성 위액과 접촉하는 것을 장용피층에 의해 방지해야 한다는 것이 명백하다. 선행기술에서 여러 가지 장용피층을 가진 양성자 펌프 억제제 제제가 기술되었는데, 예를 들면, 오메프라졸을 함유한 제제를 기술한 US-A 제4,786,505호(AB Haessle)를 참조하면 된다.
상당히 다량의 활성 성분을 함유한 고정 단위 제형을 생산하는 데에는 문제점이 있다. 동일한 제제에 상이한 활성 물질들이 있는 것은 또다른 문제점을 가한다. 다단위 정제로 된 제형의 제조는 산 민감성 양성자 펌프 억제제를 활성 물질로 함유한, 장용피를 입힌 펠렛을 정제로 압축시킬 때 특수한 문제를 야기한다. 장용피층이 펠렛이 정제로 되는 압축력을 견디지 못하면 민감성 활성 물질은 투여 중에 스며드는 산성 위액에 의해 파괴될 것, 즉 펠렛의 장용피층의 내산성이 압축 후의 정제에서는 충분하지 않을 것이다.
발명의 개요
본 발명은 경구용, 고정 단위 제형, 즉 다단위 정제로 된 제형, 장용피층이 덮인 정제 코어를 함유하는 적층된 제형, 다층 정제, 또는 1 종 이상의 제약 활성 화합물로 충전된 향낭제를 제공한다. 이 제형에 존재하는 활성 화합물은 바람직하게는, 산 민감성 양성자 펌프 억제제 및 제산제이다. 별법으로는, 일부의 제형에서 제산제는 알기네이트로 대체될 수 있다. 이들 새로운 제형은 처방을 단순화시키고 환자의 복용 준수율을 향상시킬 것이다.
본 발명은 특히 상부 복부통/불쾌감 및 위통의 방지 및 치료를 위한 새로운 경구 제약 제제에 관한 것이다. 본 제제는 산 민감성 양성자 펌프 억제제 및 제산제(들) 및(또는) 알기네이트와 같은 상이한 위산 억제제의 혼합물을 새로운 고정 단위 제형, 특히 정제로 함유한다. 나아가, 본 발명은 그러한 제제의 제조 방법과 그러한 제제의 제약 용도, 특히 소화불량증의 치료 분야에서의 용도를 언급한다.
도 1은 장용피층을 입힌 펠렛(1) 형태의 산 민감성 양성자 펌프 억제제가 제산제(들) 및 제약상 부형제(2)와 혼합되어 이루어진 다단위 정제로 된 제형의 단면을 도시한 것이다. 임의로는, 정제는 필름코팅층, 즉 정제 코트(7)로 피복되어 있다.
도 2는 2개의 개별층-그 중 하나는 산 민감성 양성자 펌프 억제제의 장용피층이 있는 펠렛(1)이 부형제(3)와 혼합하여 이루어지고, 나머지 하나의 개별층은 제약상 부형제(2) 및 제산제(들) 또는 알기네이트로 이루어짐-을 갖는 정제의 단면을 도시한 것이다. 임의로는, 층을 항점성층으로 분리한다. 또한, 정제는 임의로는 필름코팅층(7)에 의해 피복되어 있다.
도 3은 임의로는 정제 코어와 장용피층 사이에 도포된 분리층을 갖고, 장용피층 상에 제약상 부형제(6)와 혼합되어 있는 제산제(들)의 층으로 이루어진 장용피층(8)에 의해 둘러싸인 정제 코어(5) 내에 제약상 부형제 및 산 민감성 양성자 펌프 억제제의 혼합물을 함유하는 정제의 단면을 도시한 것이다. 임의로는, 정제는 필름코팅층(7)에 의해 피복된다.
본 발명의 한 목표는 개별적으로 장용피층을 입힌 단위 형태의 산 민감성 양성자 펌프 억제제를 분말 또는 과립 형태의 1 종 이상의 제산제와 함께 정제로 압축시켜 이루어진 경구용, 다단위 정제로 된 제형을 제공하는 것이다. 산 민감성 양성자 펌프 억제제 개별 단위를 덮고 있는 장용피층(들)은, 단위들을 정제로 압축하는 것이 개별적으로 장용피층을 입힌 단위들의 내산성에 심각한 영향을 미치지 않도록 하는 성질을 가진다. 나아가 본 발명의 다단위 정제로 된 제형은 장기간의 보관시에 활성 물질의 양호한 안정성을 제공한다.
본 발명의 또다른 목적은 분할할 수 있고 취급하기 쉬운 다단위 정제로 된 제형을 제공하는 것이다. 또한, 양성자 펌프 억제제 및 제산제(들)의 장용피층을 덮은 펠렛으로 이루어지는 이러한 다단위 정제로 된 제형은 약산성 수성 액체에 분산시킬 수도 있으며 삼키는 데 장애가 있는 환자에게, 그리고 소아과에서 사용할 수 있다. 적절한 크기의 분산된 단위/펠렛의 그러한 현탁액은 경구 투여를 위해, 그리고 코-위장 관을 통한 공급을 위해서도 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 한 목표는 정제 코어에 있는, 정제 부형제와 혼합되어 있는 양성자 펌프 억제제 및 이 정제 코어를 둘러싼 개별층-이 층은 정제 코어 상에 압축된 제약상 부형제와 혼합된 1 종 이상의 제산제(들)로 이루어짐-으로 이루어진 정제 제제를 제공하는 것이다. 정제 코어는 제산제로 이루어지는 외곽층이 도포되기 전에 장용피층을 입힌다. 임의로는 코어에 장용피층을 적층하기 앞서 정제 코어 상에 분리층을 도포한다.
별법으로는, 제조된 정제는 개별층으로 구획되고 각각의 층은 상이한 활성 물질로 이루어진다. 한 층은 제약상 부형제와 혼합되어 있는, 장용피층을 입힌 펠렛 형태의 양성자 펌프 억제제로 이루어지고 나머지 층(들)은 각각 제약상 부형제와 혼합되어 있는 제산제(들)/알기네이트로 이루어진다.
신규한 고정 단위 제형은 활성 물질로서 산 민감성 양성자 펌프 억제제와 같은 하나의 위산 억제제, 및 제산제(들)/알기네이트를 포함한다. 별법으로는, 장용피층을 덮은 펠렛 형태의 양성자 펌프 억제제를 약산성 수용액 중의 분산 후의 경구 투여용 향낭으로 투여하려는 알기네이트 및 임의로 제약상 부형제와 혼합할 수 있다. 이 새로운 고정 제형은 바람직하게는 활성 물질 중 산 민감성 양성자 펌프 억제제인 것의 장용피층을 입힌 단위와 나머지 활성 물질(들), 즉 도 1에 도시된 것과 같은 제산제로 이루어진 과립을 포함하는 다단위 정제로 된 제형 형태이다.
제산제(들)는 바람직하게는, 순간 방출용 제제로 조성될 수 있다. 별법으로는, 성분을 발포 제형으로 조성할 수 있다.
이 제형에 사용되는 상이한 치료 활성 성분을 아래에서 명확히 한다.
활성 물질
위산 억제제는 바람직하게는 산 민감성 양성자 펌프 억제제이다. 이러한 양성자 펌프 억제제는 예를 들면 하기 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
식 중,
Het1은
이고,
Het2는
이고,
X는
이고, 여기서
벤즈이미다졸 잔기 안에 있는 N은 R6-R9로 치환된 탄소 원자 중의 하나가 경우에 따라서 치환체가 전혀 없는 질소 원자로 대체될 수도 있음을 뜻하고,
R1, R2및 R3는 동일 또는 상이하며, 수소, 알킬, 경우에 따라 플루오르로 치환된 알콕시, 알킬티오, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 할로겐, 페닐 및 페닐알콕시로부터 선택되고,
R4및 R5는 동일 또는 상이하며 수소, 알킬 및 아르알킬로부터 선택되고,
R6'은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬 및 알콕시이고,
R6-R9는 동일 또는 상이하고, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 옥사졸릴, 트리플루오로알킬로부터 선택되거나, 이웃한 R6-R9기들이 더 치환될 수 있는 고리 구조를 형성하고,
R10은 수소이거나 R3과 함께 알킬렌 사슬을 형성하고,
R11및 R12는 동일 또는 상이하며, 수소, 할로겐 또는 알킬로부터 선택되며, 알킬기, 알콕시기 및 이들의 잔기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C9-사슬이거나 시클릭 알킬기, 즉 시클로알킬알킬과 같은 것으로 이루어질 수 있다.
화학식 Ⅰ에 따른 양성자 펌프 억제제의 예는 다음과 같다:
본 발명의 제형에 사용되는 양성자 펌프 억제제는 중성 형태로, 또는 알칼리 염, 예를 들면 Mg2+, Ca2+, Na+, K+또는 Li+염, 바람직하게는 Mg2+염과 같은 것의 형태로 사용할 수 있다. 그밖에 적용가능한 경우에는 위에 열거한 화합물들을 라세미 형태, 또는 실질적으로 순수한 에난티오머 형태, 또는 단일 에난티오머의 알칼리 염 형태로 사용할 수도 있다.
적절한 양성자 펌프 억제제는 예를 들면 유럽 특허 EP-A1-0005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, 영국 특허 GB 2 163 747 및 국제 특허 공개 제90/06925호, 동 제91/19711호, 동 제91/19712호에 개시되어 있으며, 그 외에 특별히 적절한 화합물이 국제 특허 공개 제95/01977호 및 동 제94/27988호에 기술되어 있다.
위산 억제제는 바람직하게는 산 민감성 양성자 펌프 억제제이지만 라니티딘, 시메티딘 또는 파모티딘과 같은 H2수용체 길항제는 WO 95/017080에 제안된 바와 같은 알기네이트를 갖는 제약 조성물에 또는 제산제(들)와 함께 사용할 수도 있다.
다양한 제산제(들) 및(또는) 알기네이트를 본 발명에 따른 고정 단위 제형에서 적절한 양성자 펌프 억제제와 병용할 수 있다. 그러한 제산제에는 예를 들면, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘 및 알루미늄 마그네슘 수산화물 탄산염(히드로탈킷, hydrotalcit)이 단독으로 또는 서로의 혼합물로서 포함된다. 알기네이트는 알긴산 또는 알긴산나트륨 또는 기타 제약상 허용되는 알기네이트 염, 수화물, 에스테르 등으로부터 선택된 알기네이트일 수 있다. 특히 바람직한 제산제는 마그네슘 또는 칼슘 기재 제산제 및 수산화알루미늄/탄산마그네슘 착체이다. 적합한 제산제는 예를 들면, US 5409 709에 기술된다.
라세미체, 알칼리염 또는 단일 에난티오머 중 하나의 형태인 양성자 펌프 억제제와 제산제(들)를 함께 함유하는 바람직한 다단위 정제로 된 제형은 다음 방식으로 설명한다. 산 민감성 양성자 펌프 억제제 및 임의로 알칼리 반응 물질을 포함하는 개별적으로 장용피층을 입힌 단위(작은 비이드, 과립 또는 펠렛)를 제산제(들) 및 통상적인 정제 부형제와 혼합한다. 제산제(들) 및 정제 부형제는 과립에 건식 혼합 또는 습식 혼합할 수 있다. 장용피층을 입힌 단위들과 제산제(들) 및 임의적인 부형제의 혼합물을 다단위 정제로 된 제형으로 압축시킨다. 개별 단위라는 표현은 작은 비이드, 과립 또는 펠렛을 뜻하며 아래에서는 양성자 펌프 억제제 펠렛으로 지칭한다.
다단위 정제로 된 제형을 제제하는 축약 과정(압축)은 장용피층을 입힌 펠렛의 내산성에 심각한 영향을 주어서는 안 된다. 다른 말로 하면 가요성 및 경도와 같은 기계적 성질뿐 아니라 장용피층(들)의 두께는 내산성이 펠렛에서 정제로의 압축시에 10% 넘게 감소하지 않아서 미국 약전의 장용피제품에 대한 요건이 준수되는 것을 보장애야 한다.
내산성은 노출되지 않은 정제 및 펠렛의 경우에 대해 상대적인, 자극 받은 위액 USP 또는 0.1 M HCl(수용액)에 노출된 후 정제 또는 펠렛 중의 양성자 펌프 억제제의 양으로 정의된다. 시험은 다음 방법으로 이루어진다. 개별 정제 또는 펠렛을 온도 37℃의 자극 받은 위액에 노출시킨다. 정제는 신속하게 붕해되어 장용피층을 입힌 펠렛을 매질로 방출한다. 2 시간 후 장용피층을 입힌 펠렛을 수거하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 양성자 펌프 억제제의 함량에 대해 분석한다.
본 발명의 고정 단위 제형에 사용되는 또다른 특수한 성분들을 아래에서 명확히 밝힌다.
코어 재료-양성자 펌프 억제제를 함유한, 장용피층을 입힌 펠렛용
개별적으로 장용피층을 입힌 펠렛을 위한 코어 재료는 여러 가지 다른 원칙에 따라 구성될 수 있다. 양성자 펌프 억제제층을 덮고, 임의로는 알칼리 물질과 혼합된 종핵(seed)을 추가 가공을 위한 코어 재료로 사용할 수 있다.
양성자 펌프 억제제층을 덮고자 하는 종핵은 여러 가지 산화물, 셀룰로스, 유기 중합체 및 기타 재료 단독 또는 혼합물로 이루어진 수불용성 종핵 또는 여러 가지 무기염, 당, 비-파레일 및 기타 재료 단독 또는 혼합물로 이루어진 수용성 종핵일 수 있다. 또한, 종핵은 결정, 응집체, 압축물 등의 형태인 양성자 펌프 억제제로 이루어질 수도 있다. 종핵의 크기는 본 발명에 핵심적인 것은 아니지만 대략 0.1 내지 2 mm 사이에서 다를 수 있다. 양성자 펌프 억제제층을 덮은 종핵은 입화 또는 분무 코팅 적층 장치 등을 사용하여 분말 또는 용액/현탁액 적층으로 생산된다.
종핵에 층을 덮기 전에 양성자 펌프 억제제를 또다른 성분들과 혼합하여도 좋다. 그러한 성분은 결합제, 계면활성제 충전제, 붕해제, 알칼리 첨가제 등 및(또는) 제약상 허용되는 성분 단독 또는 혼합물일 수 있다. 결합제는 예를 들면 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈(PVP)과 같은 중합체, 또는 당, 전분 또는 기타 결합성질을 가진 제약상 허용되는 물질이다. 적절한 계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트 등과 같이 제약상 허용되는 비이온계 또는 이온계 계면활성제군에서 발견된다.
별법으로는, 임의로는 알칼리성 물질과 혼합하고 그에 더해 적절한 구성 성분과 혼합한 양성자 펌프 억제제를 코어 재료로 조성할 수 있다. 상기 코어 재료는 통상적인 가공 장치를 활용하여 압출/구형화, 볼링 또는 압축에 의해 제조할 수 있다. 제조된 코어 재료의 크기는 대략 0.1 내지 4 mm, 및 바람직하게는 0.1 내지 2 mm이다. 제조된 코어 재료에 추가로 양성자 펌프 억제제를 함유한 부가적인 성분층을 덮고(덮거나) 후속 가공을 위해 사용할 수 있다.
양성자 펌프 억제제는 제약 성분과 혼합하여 바람직한 취급 및 가공 성질 및 최종 혼합물 중 적절한 활성 물질 농도를 얻도록 한다. 충전제, 결합제, 활제, 붕해제, 계면활성제 및 기타 제약상 허용되는 첨가제와 같은 제약 성분들이다.
또한, 양성자 펌프 억제제는 알칼리성의 제약상 허용되는 물질(또는 물질들)과도 혼합할 수 있다. 이러한 물질은 인산, 탄산, 시트르산 또는 기타 적절한 약한 무기 또는 유기산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염, 수산화알루미늄/중탄산나트륨 공침물, 수산화-알루미늄, 칼슘 및 마그네슘과 같이 제산제 제제에 통상 사용되는 물질, Al2O3·6MgO·CO2·12H2O,(Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O), MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O 또는 비슷한 화합물과 같은 산화마그네슘 또는 복합 물질, 트리히드록시메틸-아미노메탄, 염기성 아미노산 및 그의 염 또는 기타 유사한, 제약상 허용되는 pH-완충 물질과 같은 유기 pH-완충 물질 등의 물질 중에서 선택할 수 있으나 거기에 제한되는 것은 아니다.
별법으로는, 상기한 코어 재료를 분무 건조 또는 분무 응결 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
장용피층(들)
개별 펠렛 또는 정제 형태인 코어 재료 상에 장용피층(들)을 도포하기 전에 펠렛 또는 정제를 경우에 따라서 pH-완충 화합물과 같은 알칼리성 화합물을 포함할 수도 있는 제약 부형제로 이루어진 하나 이상의 분리층(들)로 덮어싸도 된다. 이러한 분리층(들)은 코어 재료를 장용피층(들)인 바깥쪽 층들로부터 분리시킨다. 양성자 펌프 억제제로 된 코어 재료를 보호하는 분리층(들)은 수용성이거나 물에서 신속히 붕해되는 것이어야 한다.
분리층(들)은 코팅 팬, 코팅 입화기와 같은 적절한 장치에서, 또는 물 및(또는) 유기 용매를 코팅 공정에 사용하는 유동화 베드 장치에서 코팅 또는 적층 절차에 의해 코어 재료에 도포할 수 있다. 한 대안으로는 분말 코팅 기술을 사용하여 분리층(들)을 코어 재료에 도포할 수 있다. 분리층을 위한 재료는 단독 또는 혼합물로 사용되는, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 및 기타 등과 같은 제약상 허용되는 화합물들이다. 가소제, 착색제, 안료, 충전제, 항점성 및 항정전기제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 이산화티탄, 활석 및 기타 첨가제와 같은 것 역시 분리층(들) 내에 포함시켜도 좋다.
임의적인 분리층이 코어 재료에 부착되는 경우에는 여러 가지 다른 두께를 이룰 수 있다. 분리층(들)의 최대 두께는 통상 가공 조건에 의해서만 제한된다. 분리층은 확산 장벽 역할을 할 수도 있고 pH 완충 지대로 작용할 수도 있다. 분리층(들)의 pH 완충 성질은 예를 들면 산화, 수산화 또는 탄산 마그네슘, 수산화, 탄산 또는 규산 알루미늄 또는 칼슘, 예를 들면 Al2O3·6MgO·CO2·12H2O,(Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O), MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O와 같은 복합 알루미늄/마그네슘 화합물, 수산화 알루미늄/중탄산 나트륨 공침물 또는 유사한 화합물, 또는 예를 들면 인산, 탄산, 시트르산 또는 기타 적절한 약한 무기 또는 유기산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염과 같은 기타 제약상 허용되는 pH 완충 화합물, 또는 염기성 아미노산 및 그의 염을 포함한 적절한 유기 염기 등과 같이 제산제 제제에 통상 사용되는 화합물군에서 선택된 물질을 이 층(들)에 도입시킴으로써 더욱 강화시킬 수 있다. 활석 또는 기타 화합물을 가하여 층(들)의 두께를 증가시키고 그럼으로써 확산 장벽을 강화시킬 수도 있다. 임의선택적으로 가해지는 분리층(들)은 본 발명에 필수적인 것은 아니다. 그러나, 분리층(들)은 활성 물질의 화학적 안정성 및(또는) 이 새로운 다단위 정제로 된 제형의 물성을 개선시킬 수도 있다.
별법으로는, 코어 재료에 도포되는 장용피 중합체층과 코어 재료 중의 알칼리 반응 화합물 사이의 반응에 의해 분리층을 그 자리에서 형성시킬 수도 있다. 이렇게 하면, 형성된 분리층은 장용피층 중합체(들)과 염을 형성할 수 있는 알칼리 반응 물질 사이에서 형성된 염으로 이루어진다.
분리층은 또한 도 2에서 도시한 바와 같이 정제의 상이한 2개 층을 분리하기 위해 사용할 수 있다.
하나 이상의 장용피층이 코어 재료 상에, 또는 분리층(들)로 덮여 있는 코어 재료 상에 적절한 코팅 기술을 사용하여 가해진다. 장용피층 재료는 물 또는 적절한 유기 용매에 분산 또는 용해시킬 수 있다. 장용피층 중합체로는 다음, 즉 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 쉘락 또는 기타 적절한 장용피 중합체(들) 등에서 1 종 이상을 개별적으로나 함께 사용할 수 있다.
장용피층은 제약상 허용되는 가소제를 함유하여 장용피층의 가요성 및 경도와 같은 원하는 기계적 성질을 얻을 수도 있다. 이러한 가소제는 예를 들면 트리아세틴, 시트르산 에스테르, 프탈산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 세틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 또는 기타 가소제이지만 여기에 한정되지는 않는다.
가소제의 양은, 각 장용피층 조성에 있어서 선택된 장용피층 중합체(들), 선택된 가소제(들) 및 상기 중합체(들)의 적용량과 관련하여 장용피층(들)로 덮힌 펠렛의 내산성이 펠렛을 정제로 압축할 때 현저히 감소하지 않도록 장용피층(들)의 기계적 성질, 즉 가요성 및 경도, 예를 들면 비커스 경도로 예시되는 것이 조정되는 방식으로 최적화시킨다. 가소제의 양은 대개 장용피층 중합체(들)의 10 중량%를 넘으며, 바람직하게는 15 내지 50 중량%이고 더욱 바람직하게는 20 내지 50 중량%이다. 분산제, 착색제, 안료 중합체-예를 들면 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트), 항점성 및 소포제와 같은 첨가제 역시 장용피층(들)에 포함시켜도 좋다. 필름 두께를 증가시키고 산성 위액의 산 민감성 재료 내로의 확산을 감소시키도록 다른 화합물을 가할 수도 있다.
산 민감성 물질, 양성자 펌프 억제제를 보호하고 본 발명에 따른 제형의 만족스러운 내산성을 얻기 위해, 장용피층(들)은 대략 10 ㎛ 이상, 바람직하게는 20 ㎛가 넘는 두께를 이룬다. 부착된 장용피의 최대 두께는 통상 가공 조건과 목적하는 용해 프로필에 의해 제한된다.
다른 방법으로는 상기한 장용피층을 산 민감성 양성자 펌프 억제제로 이루어진 종래의 정제의 장용피에 사용할 수도 있다. 상기 장용피층을 입힌 정제는 그 후 제산제로 이루어진 과립으로 압축코팅시킨다.
오버코팅층
장용피층(들)로 덮힌 펠렛을 하나 이상의 오버코팅층(들)로 더 덮을 수 있다. 오버코팅층(들)은 수용성이거나 물에서 신속히 붕해되는 것이어야 한다. 오버코팅층(들)은 코팅 팬, 코팅 입화기와 같은 적절한 장치에서, 또는 물 및(또는) 유기 용매를 코팅 또는 적층 공정에 사용하는 유동화 베드 장치에서 코팅 또는 적층 절차에 의해 장용피층을 입힌 펠렛에 도포할 수 있다. 오버코팅층을 위한 재료는 단독 또는 혼합물로 사용되는, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 및 기타 등과 같은 제약상 허용되는 화합물들 중에서 선택된다. 가소제, 착색제, 안료, 충전제, 항점성 및 항정전기제와 같은 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 이산화티탄, 활석과 같은 것 및 기타 첨가제 역시 오버코팅층(들) 내에 포함시켜도 좋다. 상기 오버코팅층은 장용피층을 입힌 펠렛의 응집 가능성을 더욱 방지하고 장용피층이 압축 과정에서 균열되는 것을 방지하며 타정 공정을 향상시킬 수 있다. 도포된 오버코팅층(들)의 최대 두께는 통상 가공 조건 및 원하는 용해 프로필에 의해 제한된다.
상기한 오버코팅층은 외관이 양호한 정제를 얻기 위해 정제 필름코트로 사용할 수도 있다.
제산제(들) 또는 알기네이트 제제
1 종 이상의 제산제(들) 형태인 활성 물질(들)을 충전제, 결합제, 붕해제, 및 기타 네약 허용되는 첨가제와 같은 불활성 부형제와 건식혼합하고 입화액을 써서 혼합물을 습윤괴로 만든다. 습윤괴를 바람직하게는 3 중량% 미만의 건조 손실까지 건조시킨다. 그 후 건조한 괴를 과립에 적당한 크기로, 예를 들면 4 mm보다 작게, 바람직하게는 1 mm보다 작게 분쇄한다. 적절한 불활성 부형제는 예를 들면, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 저치환 히드록시프로필 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스 및 가교결합 폴리비닐 피롤리돈이다. 제산제를 함유한 건식 혼합물을 예를 들면, 정제수 또는 알코올 또는 이들의 혼합물에 용해시킨 히드록시프로필 셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈을 함유한 적절한 입화액과 혼합한다.
다른 방법으로는, 제산제(들)를 상기한 것에 따라 제약상 허용되는 부형제와 건식 혼합한다. 알기네이트 제제는 또한 제약 허용되는 부형제와 건식 혼합하여 제조해야 한다.
다단위 정제
양성자 펌프 억제제를 함유하는, 장용피층을 입힌 펠렛을 제조된 제산제 과립, 또는 제산제(들)를 함유하는 제조된 건식 혼합물과 혼합한다. 이 혼합물을 윤활제(들)와 혼합하고 다단위 정제로 된 제형으로 압축시킨다. 타정 공정에 적합한 윤활제는 예를 들면, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 활석이다. 압축된 정제는 매끄러운 정제 표면을 얻고 포장 및 운송시 정제의 안정성을 더욱 강화하기 위해 경우에 따라서 막형성제(들)로 덮어싼다. 이러한 코팅층은 외관이 양호한 정제를 얻기 위해 항점성제, 착색제 및 안료와 같은 첨가제 또는 기타 첨가제를 더 함유할 수도 있다.
또한, 상이한 활성 물질을 상이한 층 내로 제조해 넣을 수 있으며, 여기서 양성자 펌프 억제제를 함유한 층은 바람직하게는, 제산제(들) 또는 알기네이트 제제의 제조된 혼합물을 적층시킨 다단위 정제로 된 제형의 형태이다. 두 층은 항점성제를 함유하는 제3층에 의해 분리될 수 있을 것이다.
장용피층을 입힌 펠렛의 분획은 총 정제 중량의 75% 미만을 차지하며, 바람직하게는 60% 미만을 차지한다. 제산제(들) 및 부형제를 함유한 과립의 양을 증가시킴으로써 양성자 펌프 억제제의 장용피층을 입힌 펠렛의 분획이 다단위 정제로 된 제형에서 감소될 수 있다. 본 발명에 따른 조성에서 작은 장용피층 펠렛을 선택함으로써 각 정제 중의 펠렛의 수를 높게 유지할 수 있으며, 이것은 또한 투약 정확도를 유지하면서 정제를 분할할 수 있게 만든다.
따라서, 바람직한 다단위 정제 제제는 알칼리 반응 화합물(들)과 혼합될 수도 있는, 산 민감성 양성자 펌프 억제제를 함유한, 장용피층을 입힌 펠렛이 제조된 제산제 혼합물 및 임의로는 정제 부형제와 함께 정제로 압축되어 이루어진다. 양성자 펌프 억제제에 알칼리 반응 물질을 가하는 것은 어느 면에서도 필수적은 아니지만 그러한 물질이 양성자 펌프 억제제의 안정성을 더욱 향상시키거나 알칼리 반응 화합물의 일부가 장용피 재료와 그 자리에서 반응하여 분리층을 형성할 수도 있다. 장용피층(들)은 제형의 펠렛이 산성 매질에서는 불용성이지만 양성자 펌프 억제제의 용해가 요망되는 곳인 소장의 근위부에 존재하는 액체 등과 같은 중성 부근 내지 알칼리성 매질에서는 붕해/용해되게 만든다. 장용피층을 입힌 펠렛은 정제로 제조하기 전에 오버코팅층으로 피복할 수도 있으며, 코어 재료와 장용피층(들) 사이의 하나 이상의 분리층(들)을 함유할 수도 있다.
제법
제형의 제조 방법은 본 발명의 또다른 측면을 나타낸다. 양성자 펌프 억제제를 종핵 상에 분무 코팅 또는 적층시킴으로써, 또는 압출/구형화 또는 입화, 예를 들면 균질 펠렛의 로터 입화에 의해 펠렛을 제조한 후에, 펠렛은 먼저 경우에 따라 분리층(들)로, 그리고 그 다음에 장용피층(들)로 피복하거나, 또는 코어 재료와 장용피층 재료 사이에서 분리층이 그 자리에 자발적으로 형성된다. 코팅은 위 내용과 첨부된 실시예에 설명한 대로 수행한다. 제산제 혼합물의 제조 역시 위 내용 및 실시예에서 설명하였다. 제약 공정은 바람직하게는 완전히 수계일 수 있다.
오버코트가 있거나 없는, 장용피층을 입힌 펠렛을 제조된 제산제 과립, 임의로는 정제 부형제 및 기타 제약상 허용되는 첨가제와 혼합하고 정제로 압축시킨다. 다른 방법으로는, 장용피층을 입힌 펠렛을 정제 부형제와 절저히 혼합하고 예비압축시킨 후 제조된 제산제 또는 알기네이트 제제를 적층시키고 최종적으로 정제로 압축시킬 수 있다. 또다른 방법으로는, 분말 형태인 양성자 펌프 억제제를 정제 부형제와 혼합하고 분리층을 적층시킬 수도 있는 정제로 압축시키며, 그 후에 장용피를 적층시킬 수도 있다. 상기 정제 코어는 그 다음 제조된 제산제 제제로 압축코팅시킨다. 최종적으로는 정제를 정제 코트로 피복시킬 수 있다.
추가의 별법으로는, 장용피층을 입힌 펠렛 형태에 있는 양성자 펌프 억제제는 임의로 부형제와 혼합된 알기네이트와 함께 향낭에 충전시킬 수도 있다.
제제의 용도
본 발명에 따른 제형은 순간적 증상 경감 및 장시간 지속하는 증상 해소를 제공하기 위해, 소화불량증 및 기타 위장관 장애의 치료에 특히 유익하다. 이 제형은 하루에 1회 내지 수회, 바람직하게는 매일 1회 내지 2회 투여된다. 활성 물질의 전형적인 일복용량은 변할 수 있으며 환자의 개별적인 요건, 투여 방식 및 질환과 같은 각종 요소에 의존할 것이다. 일반적으로, 각 제형은 0.1-200 mg의 양성자 펌프 억제제와 0.1-1,000 mg의 제산제(들)/알기네이트를 함유할 것이다. 바람직하게는 각 제형은 각각 5-80 mg의 양성자 펌프 억제제와 100-900 mg의 제산제(들)/알기네이트를, 더욱 바람직하게는 10-40 mg의 양성자 펌프 억제제와 250-650 mg의 제산제(들)/알기네이트를 각각 함유할 것이다.
다단위 정제 제제는 경구 투여되거나 코-위장 관을 통해 공급하기 전에 pH값이 약산성 수성 액체에 분산시키기에도 적절하다.
본 발명을 이하 실시예에서 더욱 상세히 예증한다.
실시예 1
마그네슘 오메프라졸과 제산제를 함유한 다단위 정제 제형(배치 크기 400 정)
코어 재료
마그네슘 오메프라졸 5.0 kg
당구 종핵 10.0 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로스 0.75 kg
정제수 20.7 kg
분리층
코어 재료(상기에 의거) 10.2 kg
히드록시프로필 셀룰로스 1.02 kg
활석 1.75 kg
스테아르산마그네슘 0.146 kg
정제수 21.4 kg
장용피층
분리층으로 피복된 펠렛(상기에 의거) 11.9 kg
메타크릴산 공중합체(30% 현탁액) 19.8 kg
트리에틸 시트레이트 1.79 kg
모노- 및 디-글리세라이드(NF) 0.297 kg
폴리소르베이트 80 0.03 kg
정제수 11.64 kg
오버코팅층
장용피층을 입힌 펠렛(상기에 의거) 20 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로스 0.238 kg
스테아르산마그네슘 0.007 kg
정제수 6.56 kg
정제
오메프라졸 Mg-염 함유 제조된 펠렛(상기에 의거) 31.3 g
미세결정 셀룰로스 140.0 g
탄산칼슘 100.0 g
수산화알루미늄/탄산마그네슘 100.0 g
감자 전분 46.4 g
정제수 314 g
가교결합 폴리비돈 38.0 g
나트륨 스테아릴 푸마레이트 4.6 g
현탁액 적층은 유동화 베드 장치에서 수행하였다. 마그네슘 오메프라졸을 용해된 결합제를 함유한 수현탁액에서 당구 종핵 상으로 분무하였다. 당구 종핵의 크기는 0.25 내지 0.3 mm 범위였다.
제조된 코어 재료를, 유동화 베드 장치에서 활석과 스테아르산마그네슘을 함유한 히드록시프로필 셀룰로스 용액의 분리층으로 피복하였다. 메타크릴산 공중합체, 모노- 및 디-글리세라이드, 트리에틸 시트레이트 및 폴리소르베이트로 구성된 장용피층을 유동화 베드 장치에서 분리층으로 피복된 펠렛 상으로 분무하였다. 유동화 베드 장치에서, 장용피층을 입힌 펠렛을 스테아르산마그네슘을 함유한 히드록시프로필 메틸셀룰로스로 코팅하였다. 오버코팅층을 입힌 펠렛을 체질로 분급하였다.
소량의 감자 전분을 온 정제수 중에 용해시켜 입화액을 형성시켰다. 탄산칼슘, 수산화알루미늄/탄산마그네슘, 감자 전분 및 미세결정 셀룰로스를 건식 혼합한다. 입화액을 건식 혼합물에 첨가하였고, 물질을 습식 혼합하였다. 축축한 물질을 50 ℃에서 증기 오븐에서 건조시켰다. 제조한 입화를 진동 분쇄 설비 내의 1 ㎜ 체를 통해 분쇄시켰다.
오버코팅층이 있는, 장용피층을 입힌 펠렛과, 제조된 과립, 가교결합 폴리비돈 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 혼합하고, 9 x 20 mm 타원형 펀치를 갖춘 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다. 각 정제 중의 오메프라졸 양은 대략 10 mg이고 제산제의 양은 전체적으로 대략 50 mg이었다. 정제 경도는 110 N으로 측정되었다.
임의로는, 얻어진 정제를 통상적인 정제 필름코팅층으로 피복하였다.
실시예 2
마그네슘 오메프라졸과 제산제를 함유한 다단위 정제 제형(배치 크기 500 정)
코어 재료
마그네슘 오메프라졸 10.0 ㎏
당 구(sphere) 종핵 10.0 ㎏
히드록시프로필 메틸셀룰로스 1.5 ㎏
정제수 29.9 ㎏
분리층
코어 재료(상기 의거) 20.0 ㎏
히드록시프로필 셀룰로스 2.0 ㎏
활석 3.43 ㎏
스테아르산마그네슘 0.287 ㎏
정제수 41.0 ㎏
장용피층
분리층에 의해 피복된 펠렛(상기 의거) 24.5 ㎏
메타크릴산 공중합체(30% 현탁액) 32.7 ㎏
트리에틸 시트레이트 2.94 ㎏
모노- 및 디글리세리드(NF) 0.49 ㎏
폴리소르베니트 80 0.049 ㎏
정제수 19.19 ㎏
오버코팅층
장용피층을 입힌 펠렛(상기 의거) 37.8 ㎏
히드록시프로필 메틸셀룰로스 0.49 ㎏
스테아르산마그네슘 0.00245 ㎏
정제수 11.6 ㎏
정제
마그네슘 오메프라졸을 함유하는 제조한 펠렛(상기 의거) 47.45 g
탄산칼슘 123.9 g
수산화마그네슘 123.9 g
감자 전분 52.2 g
정제수 435 g
미세결정 셀룰로스 175 g
가교결합 폴리비돈 50 g
나트륨 스테아릴 푸마레이트 6.0 g
오버코팅층을 갖는 마그네슘 오메프라졸의 장용피층 구조의 펠렛을 실시예 1에서와 같이 제조하였다.
소량의 감자 전분을 온 정제수 중에 용해시켜 입화액을 형성시켰다. 탄산칼슘, 수산화마그네슘 및 감자 전분을 건식 혼합하였다. 입화액을 건식 혼합물에 첨가하였고, 물질을 습식 혼합하였다. 축축한 물질을 40 ℃에서 증기 오븐에서 건조시켰다. 제조한 입화를 진동 분쇄 설비 내의 1 ㎜ 체를 통해 분쇄시켰다.
오버코팅층이 있는, 장용피층을 입힌 펠렛, 제조된 과립, 미세결정 설룰로스, 가교결합 폴리비돈 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 혼합하고 9 x 20 mm 타원형 펀치를 갖춘 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다. 각 정제 중의 오메프라졸 양은 대략 20 mg이고 제산제의 양은 전체적으로 대략 500 mg이었다. 정제 경도는 30-40 N으로 측정되었다.
임의로는, 얻어진 정제는 정제 코팅층으로 피복하였다.
실시예 3
S-오메프라졸 마그네슘염과 제산제를 함유한 다단위 정제 제형(배치 크기 500 정)
코어 재료
S-오메프라졸 마그네슘염 120 g
당 구 종핵 150 g
히드록시프로필 메틸셀룰로스 18 g
폴리소르베이트 80 2.4 g
정제수 562 g
분리층
코어 재료(상기 의거) 200 g
히드록시프로필 셀룰로스 30 g
활석 51.4 g
스테아르산마그네슘 4.3 g
정제수 600 g
장용피층
분리층에 의해 피복된 펠렛(상기 의거) 250 g
메타크릴산 공중합체(30% 현탁액) 333.7 g
트리에틸 시트레이트 30 g
모노- 및 디글리세리드(NF) 5 g
폴리소르베이트 80 0.5 g
정제수 196 g
정제
(s)-오메프라졸 Mg-염을 함유하는 제조된 펠렛 63.7 g
탄산칼슘 123.9 g
수산화마그네슘 123.9 g
감자 전분 52.2 g
정제수 435 g
미세결정 셀룰로스 175 g
가교 결합된 폴리비돈 50.0 g
나트륨 스테아릴 푸마레이트 6.0 g
현탁액 적층은 유동화 베드 장치에서 수행하였다. S-오메프라졸 마그네슘염을 용해된 결합제와 폴리소르베이트 80을 함유한 수현탁액에서 당구 종핵 상으로 분무하였다. 당구 종핵의 크기는 0.25 내지 0.3 mm 범위였다.
제조된 코어 재료를, 유동화 베드 장치에서 활석과 스테아르산마그네슘을 함유한 히드록시프로필 셀룰로스 용액을 사용하여 분리층으로 피복하였다. 메타크릴산 공중합체, 모노- 및 디-글리세라이드, 트리에틸 시트레이트 및 폴리소르베이트로 구성된 장용피층을 유동화 베드 장치에서 분리층으로 피복된 펠렛 상으로 분무하였다. 장용피층을 입힌 펠렛을 체질로 분급하였다.
소량의 감자 전분을 온 정제수 중에 용해시켜 입화액을 형성시켰다. 탄산칼슘, 수산화마그네슘 및 감자 전분을 건식 혼합하였다. 입화액을 건식 혼합물에 첨가하였고, 물질을 습식 혼합하였다. 축축한 물질을 40 ℃에서 증기 오븐에서 건조시켰다. 제조한 입화를 진동 분쇄 설비 내의 1 ㎜ 체를 통해 분쇄시켰다.
장용피층을 입힌 펠렛, 제조된 과립, 가교결합 폴리비돈, 미세결정 셀룰로스 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 혼합하고, 9 x 20 mm 타원형 펀치를 갖춘 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다. 각 정제 중의 S-오메프라졸 양은 대략 20 mg이고 제산제의 양은 전체적으로 대략 500 mg이었다. 정제 경도는 30 N으로 측정되었다.
임의로는, 수득한 정제를 정제 코팅층으로 피복하였다.
실시예 4
오메프라졸를 함유하는 신속한 붕해층, 분리층 및 알긴산 함유 층을 갖는 3층 구조의 타정된 다단위 타정된 복용량 제형(배치 크기 1,000 정제)
정제
제1 정제층
알긴산 500 g
탄산수소나트륨 150 g
미세결정 셀룰로스 87 g
가교결합 폴리비닐 피롤리돈 13 g
나트륨 스테아릴 푸마레이트 3.8 g
분리층
미세결정 셀룰로스 80 g
제2 정제층
오메프라졸 Mg-염 함유 장용피층을 입힌 펠렛 78.3 g
(실시예 1에서와 같이 제조 및 조성됨)
미세결정 셀룰로스 174 g
가교결합 폴리비닐 피롤리돈 26 g
나트륨 스테아릴 푸마레이트 1.4 g
알긴산, 탄산수소나트륨, 미세결정 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 건식 혼합하였고, 10 x 21 ㎜의 타원형 펀치가 구비된 타정기에서 제1층으로서 미리 압축시켰다. 미세결정 셀룰로스는 제1층이 정상 위에서 충전시켜 후속층에 분리층을 형성시켰다.
장용피층을 입힌 펠렛, 미세결정 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 건식 혼합하였고, 분리층의 정상 위에서 충전시켰다. 3개의 층을 3층 정제가 되도록 압축시켰다.
임의로는, 정제를 정제 코팅층으로 피복시켰다.
각 정제 중의 오메프라졸의 양은 약 10 ㎎이고, 알긴산의 양은 약 500 ㎎이었다.
본 발명을 실시하기 위한 최상의 양태는 실시예 1 및 4에 기술한다.
양성자 펌프 억제제를 함유하는 장용피층을 입힌 펠렛은 또한 하기 실시예에 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 5
압출/구형화에 의한, 장용피층을 입힌 펠렛의 제조
코어 재료
마그네슘 오메프라졸 600 g
만니톨 1000 g
미세결정 셀룰로스 300 g
히드록시프로필 셀룰로스 100 g
나트륨 라우릴 술페이트 6 g
정제수 802 g
분리층
코어 재료 400 g
히드록시프로필 메틸셀룰로스 48 g
정제수 960 g
장용피층
분리층으로 피복된 펠렛 200 g
메타크릴산 공중합체 100 g
트리에틸 시트레이트 30 g
모노- 및 디-글리세라이드(NF) 5 g
폴리소르베이트 80 0.5 g
정제수 309 g
나트륨 라우릴 술페이트를 정제수에 용해시켜 입화액을 형성시켰다. 마그네슘 오메프라졸, 만니톨, 미세결정 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스를 건식 혼합하였다. 이 분말 혼합물에 입화액을 가하고 덩어리를 습식 혼합하였다. 젖어있는 덩어리를 크기 0.5 mm의 스크린을 갖춘 압출기에 통과시켰다. 압출물을 구형화 장치 중의 마찰면에서 구형화시켰다. 코어 재료를 유동화 베드 건조기에서 건조시키고 분급하였다. 제조된 코어 재료를 유동화 베드 장치에서 히드록시프로필 메틸셀룰로스/물 용액을 써서 분리층으로 피복시켰다.
모노- 및 디-글리세라이드/폴리소르베이트 분산액을 가해 둔, 트리에틸 시트레이트로 가소화시킨 메타크릴산 공중합체의 수분산액으로부터 분리층으로 피복된 펠렛에 장용피층을 도포하였다. 펠렛을 유동화 베드 장치에서 건조시켰다.
실시예 6
당 구 종핵을 적층하는 분말에 의한, 장용피층을 입힌 펠렛의 제조
코어 재료
마그네슘 오메프라졸 1500 g
당구 종핵 1500 g
히드록시프로필 메틸셀룰로스 420 g
에어로실(Aerosil)(등록상표) 8 g
정제수 4230 g
분리층
코어 재료 500 g
히드록시프로필 셀룰로스 40 g
활석 67 g
스테아르산마그네슘 6 g
정제수 800 g
장용피층
분리층으로 피복된 펠렛 500 g
메타크릴산 공중합체 200 g
트리에틸 시트레이트 60 g
정제수 392 g
마그네슘 오메프라졸, 히드록시프로필 메틸셀룰로스의 일부와 에어로실(등록상표)를 건식 혼합하여 분말을 형성시켰다. 원심 유동화 코팅 입화기에서 히드록시프로필 메틸셀룰로스 용액(6 중량%)을 분무하면서 당구 종핵(0.25-0.40 mm)에 이 분말을 적층시켰다.
제조된 코어 재료를 건조시키고 원심 유동화 코팅-입화기에서 분리층을 피복시켰다. 장용피층 적층에는 유동화 베드 장치를 사용하였다.
실시예 7
이산화규소 종핵의 코어를 갖는, 장용피층을 입힌 펠렛의 제조
코어 재료
마그네슘 오메프라졸 8.00 kg
이산화규소 8.00 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로스 1.41 kg
나트륨 라우릴 술페이트 0.08 kg
정제수 28.00 kg
분리층
코어 재료(상기에 의거) 10.00 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로스 0.80 kg
정제수 10.00 kg
장용피층
분리층으로 피복된 펠렛(상기에 의거) 300 g
메타크릴산 공중합체 124 g
폴리에틸렌 글리콜 400 25 g
모노- 및 디-글리세라이드(NF) 3 g
폴리소르베이트 80 1 g
정제수 463 g
현탁액 적층은 유동화 베드 장치에서 수행하였다. 마그네슘 오메프라졸을 용해된 결합제와 계면활성 성분을 함유한 수현탁액에서 이산화규소 종핵 상으로 분무하였다.
제조된 코어 재료를, 유동화 베드 장치에서 히드록시프로필 메틸셀룰로스 용액을 사용하여 분리층으로 피복하였다. 메타크릴산 공중합체, 모노- 및 디-글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베이트로 구성된 장용피층을 유동화 베드 장치에서 분리층으로 피복된 펠렛 상으로 분무하였다.
실시예 8
장용피층을 입힌 펠렛의 제조
장용피층
분리층으로 피복된 펠렛
(실시예 10에서와 같은 제조 및 조성) 500 g
메타크릴산 공중합체 250 g
폴리에틸렌 글리콜 6000 75 g
모노- 및 디-글리세라이드(NF) 12.5 g
폴리소르베이트 80 1.2 g
정제수 490 g
실시예 9
장용피층을 입힌 펠렛의 제조
장용피
분리층으로 피복된 펠렛
(실시예 1에서와 같은 제조 및 조성) 500 g
히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 250 g
세탄올 50 g
에탄올(95%) 1000 g
아세톤 2500 g
실시예 10
장용피층을 입힌 펠렛의 제조
코어 재료
오메프라졸 225 g
만니톨 1425 g
히드록시프로필 셀룰로스 60 g
미세결정 셀룰로스 40 g
무수 락토오스 80 g
나트륨 라우릴 술페이트 5 g
인산수소이나트륨 이수화물 8 g
정제수 350 g
분리층
코어 재료 300 g
히드록시프로필 셀룰로스 30 g
활석 51 g
스테아르산 마그네슘 4 g
장용피층
분리층으로 피복된 펠렛 300 g
메타크릴산 공중합체 140 g
트리에틸 시트레이트 42 g
모노- 및 디-글리세라이드(NF) 7 g
폴리소르베이트 80 0.7 g
코어 재료를 제조하기 위한 건조 성분들을 혼합기에서 잘 혼합하였다. 입화액의 첨가를 행하고 혼합물을 혼련시킨 다음 적절한 콘시스턴시로 입화시켰다. 젖어있는 덩어리를 압출기 스크린에 통과시키고, 구형화기에서 과립을 구상 형태로 변환시켰다. 코어 재료를 유동화 베드 장치에서 건조시키고 적절한 입자 크기 범위, 예를 들면 0.5-1.0 mm로 분급해내었다. 제조된 코어 재료를 앞의 실시예들에 기재된 대로 분리층으로 피복하고 장용피층을 입혔다.
활성 물질의 제조
일부 실시예에서 사용된 마그네슘 오메프라졸은 국제 특허 공개 제95/01977호에 기재된 방법에 따라 제조하였으며, 오메프라졸염의 단일 에난티오머는 국제 특허 공개 제94/27988호호에 기재된 대로 하여 제조하였고, 오메프라졸은 유럽 특허 EP-A1 0005129호에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 이들 문헌은 전체를 참고로 포함시킨다.

Claims (29)

  1. 2 종 이상의 제약 활성 성분을 함유하는 고정 단위 제형 형태이며 양성자 펌프 억제제가 장용피층에 의해 보호되는 것을 특징으로 하는, 산 민감성 양성자 펌프 억제제를 1 종 이상의 제산제 또는 알기네이트 및 임의로 제약상 허용되는 부형제와 함께 함유하는 경구 제약 제형.
  2. 제1항에 있어서, 정제인 제형.
  3. 제1항에 있어서, 향낭(sachet)제인 제형.
  4. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 장용피층 및 장용피를 양성자 펌프 억제제로부터 분리시키는 층의 2층에 의해 보호되는 제형.
  5. 제1항에 있어서, 산 민감성 양성자 펌프 억제제 및 2 종의 제산제를 함유하는 제형.
  6. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 오메프라졸, 그의 단일 에난티오머 중 하나 또는 그의 알칼리염인 제형.
  7. 제6항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가(s)-오메프라졸 마그네슘염인 제형.
  8. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 란소프라졸, 그의 단일 에난티오머 중 하나 또는 그의 알칼리염인 제형.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제산제가 탄산마그네슘과 혼합되어 있는 수산화알루미늄인 제형.
  10. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제산제가 탄산칼슘과 혼합되어 있는 수산화마그네슘인 제형.
  11. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제의 양이 5-80 mg 범위이고 제산제/알기네이트의 양이 100-900 mg 범위인 제형.
  12. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제의 양이 10-40 mg 범위이고 제산제/알기네이트의 양이 250-650 mg 범위인 제형.
  13. 제2항에 있어서, 각각이 분리층에 의해 임의로 분리된, 양성자 펌프 억제제를 함유하는 한 층, 및 1 종 이상의 제산제 또는 알기네이트를 함유하는 나머지 하나의 분리층의 2개의 개별층으로 이루어지는 정제 제형.
  14. 제2항에 있어서, 정제가 제산제 제제와 함께 정제로 압축된, 장용피층을 입힌 펠렛 형태의 산 민감성 양성자 펌프 억제제로 이루어진 다단위 정제로 된 제형이며, 이로써 각각의 펠렛을 피복하고 있는 장용피층은 펠렛을 제산제 제제 및 임의로 제약상 허용되는 부형제와 함께 타정하는 것이 장용피층을 입힌 펠렛의 내산성에 현저한 영향을 미치지 않도록 하는 기계적 성질을 갖는 정제 제형.
  15. 제14항에 있어서, 장용피층을 입힌 펠렛의 내산성이 미국 약전에 규정된 장용피층 제품에 관한 요건에 합치되는 정제 제형.
  16. 제14항에 있어서, 장용피층을 입힌 펠렛의 내산성이 펠렛을 다단위 정제로 된 제형으로 압축시키는 동안 10% 이상 감소하지 않는 정제 제형.
  17. 제14항에 있어서, 펠렛의 장용피가 가소화된 장용피층 재료로 이루어지는 정제 제형.
  18. 제14항에 있어서, 장용피층을 입힌 펠렛이 제약상 허용되는 부형제로 이루어진 오버코팅층에 의해 추가로 피복되는 정제 제형.
  19. 제14항에 있어서, 정제가 분할가능한 정제 제형.
  20. 제19항에 있어서, 정제가 제산제(들) 및 양성자 펌프 억제제의 장용피층을 입힌 펠렛으로 이루어지는 수성 현탁액으로 분산될 수 있는 정제 제형.
  21. 제2항에 있어서, 정제가 제산제 제제를 함유한 층에 의해 둘러싸인, 양성자 펌프 억제제를 함유한 장용피층을 입힌 정제인 정제 제형.
  22. 제14항에 있어서, 제산제(들) 또는 알기네이트 제제를 함유한 분리층에 의해 둘러싸인 다단위 정제로 된 제형 형태인 정제 제형.
  23. 양성자 펌프 억제제를 장용피층을 입힌 펠렛 형태로 제조하고, 이 펠렛을 제약상 허용되는 부형제와 혼합하고 예비압축시킨 다음, 제산제 또는 알기네이트 제제의 외곽층을 추가로 적층시킨 후 최종적으로 정제로 압축시키는 것을 특징으로 하는, 산 민감성 양성자 펌프 억제제를 하나의 층에 및 1 종 이상의 제산제 또는 알기네이트를 또다른 층에 함유하는 고정 제형의 제조 방법.
  24. 양성자 펌프 억제제를 장용피층을 입힌 펠렛 형태로 제조하고, 이들 펠렛을 제산제 제제 및 임의로 제약상 허용되는 정제 부형제와 혼합한 후, 건식 혼합물을 장용피층의 내산성에 현저한 변화를 주지 않으면서 다단위 정제로 압축시키는 것을 특징으로 하는, 산 민감성 양성자 펌프 억제제 및 1 종 이상의 제산제를 다단위 정제로 된 제형에 함유하는 고정 제형의 제조 방법.
  25. 양성자 펌프 억제제를 정제 부형제와 혼합하고 정제로 압축시키고, 상기 정제를 장용피층으로 피복한 다음, 임의로 장용피층 이전에 분리층을 정제 상에 도포하고, 그 후에 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 제산제(들)를 장용피층을 입힌 정제 상에 압축시키는 것을 특징으로 하는, 산 민감성 양성자 펌프 억제제 및 1 종 이상의 제산제(들)를 장용피층을 입힌 정제에 함유하는 고정 제형의 제조 방법.
  26. 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 다단위 정제로 된 제형을 치료 유효 투약량으로 투여하는 것으로 이루어지는 포유동물 및 사람의 소화불량증에 관련되는 장애의 치료 방법.
  27. 제26항에 있어서, 장애가 위통에 관련되는 위장 장애인 방법.
  28. 소화불량증에 관련되는 장애를 치료하기 위한 제약의 제조를 위한 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 제형의 용도.
  29. 제28항에 있어서, 장애가 위통에 관련되는 위장 장애인 용도.
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