JP2001513570A - 上部胃腸管不調治療用複合製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は胸やけ、消化不良、ヘリコバクタ−・ピロリ菌（H.pyroli）感染症のような上部胃腸管不調に対して使用する経口投与用多層複合製剤に関し、好適な形態はビスマス化合物を胃で放出しプロトンポンプ阻害化合物を腸中で放出する錠剤である。この薬剤の放出はビスマス化合物を含む外部層を備えた、プロトンポンプ阻害薬を含有する腸溶性皮膜付き心剤を造ることにより達成される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は１種またはそれ以上のプロトンポンプ阻害薬と、１種またはそれ以上
のビスマス含有物質とを含む上部胃腸管不調治療用の経口摂取可能な製剤組成物
に関する。このような不調症状は、とりわけ食事、アルコ−ル、暴飲暴食、或は
胃食道逆流症によりもたらされる不調問題を含む。

【０００２】

【従来の技術】

発明の背景 上部胃腸管不調（例えば胸やけ、消化不良、胃痛など）の治療に有用な、ビス
マス及びプロトンポンプ阻害薬のような製剤活性物質は広く使用されている。こ
れらの製剤活性物質は個々の活性成分により形状、特性等が様々で、風味、手触
り、及び形状さえも益々大きく異なる。しかし、ビスマスは胃で作用するのに対
し、腸溶性皮膜を備えたプロトンポンプ阻害薬は腸で吸収されるから、単独で上
部胃腸管の問題に悩む患者を完全に救済できる物質はない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】

本発明の目的は上部胃腸管不調（例えば、胃の具合の不調、胸やけ、消化不良
、ヘリコバクタ−・ピロリ菌（H.Pylori）感染症など）の治療用に有用で、より
迅速な不調の救済及び／またはより大きい効能を与える、プロトンポンプ阻害薬
及びビスマス含有経口摂取可能な製剤組成物を提供するにある。更に、本発明の
目的は本発明による製剤組成物を投与することにより上部胃腸管不調を治療する
方法をも提供するものである。

【０００４】 本発明のこれらの目的及び他の目的は以下に記載する詳細な記載から容易に明
らかとなろう。

【０００５】 特に断りがなければ、文中に％及び比とあるのは全て重量％及び重量比であり
、全ての測定値は２０〜４５℃での測定値である。

【０００６】

【課題を解決するための手段】

発明の要約 本発明は１種またはそれ以上のプロトンポンプ阻害薬及び１種またはそれ以上
のビスマス含有物質を含有する、上部胃腸管不調治療用の経口摂取組成物に関す
る。

【０００７】 本発明はまた、胃中でビスマスの放出により、及びビスマス放出より長期にわ
たる腸中でのプロトンポンプ阻害薬の存在によるプロトンポンプ阻害薬の放出に
よる不調の即時減免方法にも関する。これらの方法は前記のような治療を必要と
するヒト（患者）に安全且つ有効量の上記組成物を経口投与することからなる。

【０００８】

【発明の実施の形態】

発明の詳細な記載 本発明は（ａ）少なくとも１種のプロトンポンプ阻害薬及び（ｂ）胃中に放出
され得る少なくとも１種のビスマス含有物質を含有する上部胃腸管不調治療用に
有用な製剤組成物に関する。

【０００９】 上記プロトンポンプ阻害薬とは酸性物質を胃の環境中に供給する輸送作用を停
止させる機能をもつ任意の物質であることができる。これらの物質は胃腸管不調
に悩む人における酸の入来を減少させる物質（Ｈ₂遮断薬）における改善である 。このような物質の例としてはオメプラゾ−ル、ランサプラゾ−ル、ラベプラゾ
−ル及びプラントプラゾ−ル並びにこれら物質の適切な塩を挙げることができる
が、これらに限定されるものではない。プロトンポンプ阻害薬の混合物もまた使
用できる。プロトンポンプ阻害薬は剤形組成物の約０.５％〜約９０％、好適に は約１％〜約４０％、最も好適には約２％〜約６％の量で使用される。

【００１０】 本発明の組成物では、好適にはビスマスを医薬品的に許容できる塩として配合
される。このようなビスマス塩としては例えばアルミン酸ビスマス、次炭酸ビス
マスすなわち塩基性炭酸ビスマス、次クエン酸ビスマス、クエン酸ビスマス、ビ
スマス酸ジシトレ−トトリカリウム（tripotassium dicitrato bismuthate）、 次没食子酸ビスマス、次硝酸ビスマス、酒石酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス
及びそれらの混合物を挙げることができる。クエン酸ビスマス、次クエン酸ビス
マス、ビスマス酸ジシトレ−トトリカリウム、酒石酸ビスマス、次サリチル酸ビ
スマス及びそれらの混合物が本発明で使用するのに好適なビスマス塩である。ビ
スマス塩を含有するこのような種々の組成物、例えばとりわけビスマス酸ジシト
レ−トトリカリウムを含有するデ・ノル（DeNol）（商品名）（米国、ネバダ洲 、ギスト−ブロッケ−ズにより販売）、アルミン酸ビスマス、アルギン酸及び炭
酸マグネシウムを含有するノララック（Noralac）（商品名）（ノ−ス・アメリ カン・ファルマス−ティカルズにより製造される）、次硝酸ビスマスを含有する
ロ−タ−・ビスマス（Roter bismuth）（商品名）（ロ−タ−・ラボラトリ−ズ により販売される）、次炭酸ビスマスを含有するフェンソバ−・ポルボ（Fensob
ar Polvo）（商品名）（USV ファルマス−ティカル・コ−ポレ−ションにより製
造）及び次サリチル酸ビスマスを含有するペプト−ビスモ−ル（Pepto-Bismol）
（商品名）（ザ・プロクタ−・エンド・ギャンブル・カンパニにより販売）が商
業的に入手できる。

【００１１】 更に、医薬品添加物をプロトンポンプ阻害薬部分並びにビスマス部分に含ませ
ることができる。ここに使用する“医薬品添加物”とはヒトへの経口投与に適し
た１種或はそれ以上の適合性の固体または液体充填剤希釈剤を意味する。ここに
使用する“適合性”とは本発明組成物の各成分が医薬品活性物質と、普通の使用
状態下で本発明の組成物の医薬効能を実質上低下させる相互反応がないように互
いに混合できることを意味する。医薬品添加物は治療するヒトへの投与に適した
充分に高純度で且つ充分に低毒性でなければならないことは申すまでもない。

【００１２】 医薬品添加物として使用できる物質の幾つかの例は乳糖、葡萄糖、及び蔗糖の
ような糖類；トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉のような澱粉類；カルボキシメチル
セルロ−スナトリウム、エチルセルロ−ス、酢酸セルロ−スのようなセルロ−ス
及びその誘導体；粉末トラカントゴム；モルト；ゼラチン；タルク；ステアリン
酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；落花生油、棉実油、ゴマ油、
オリ−ブ油、トウモロコシ油及びカカオバタ−のような植物油；プロピレングリ
コ−ル、グリセリン、ソルビト−ル、マンニト−ル及びポリエチレングリコ−ル
のようなポリオ−ル；寒天；及びアルギン酸並びに製剤処方に使用される他の非
毒性適合性物質を挙げることができる。ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤
、及び潤滑剤、並びに着色剤、着香剤、甘味剤（アスパルテ−ム及びサッカリン
のような非栄養性甘味剤をも含めた）；タブレット化材；安定剤；酸化防止剤；
清涼剤及び防腐剤もまた存在できる。他の適合性医薬品添加物及び上部胃腸管不
調治療用に有用な医薬品活性物質ではない医薬品活性物質（例えば非ステロイド
抗炎症薬（NSAID）；疼痛抑制剤；筋肉弛緩剤）も本発明の組成物に含ませるこ とができる。本発明の組成物に有用であることが判明した他の薬剤はシメチコン
のような抗鼓脹薬である。更に、清涼性をもつ他の物質、例えばメント−ル；Ｎ
−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（スタ−リング・ドラグにより供
給される“WS-3”）のようなメント−ル様化合物；並びに３−１−メトキシプロ
パン１,２−ジオ−ルも適宜医薬品添加物の中に含まれることをに留意されたい 。本発明の組成物には任意の制酸薬も含ませることができる。これらの制酸薬と
しては例えば炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、ヒ
ドロキシ炭酸アルミニウム、炭酸ジヒドロキシアルミニウムナトリウム、アルミ
ニウムマグネシウムグリシネ−ト、アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム塩、ジ
ヒドロキシアルミニウムアミノ酢酸、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸
アルミニウムマグネシウム水和物、アルミン酸マグネシウム、マグネシウムアル
ミノシリケ−ト、炭酸マグネシウム、グリシンマグネシウム塩、水酸化マグネシ
ウム、酸化マグネシウム、マグネシウムトリシリケ−ト、スクラルファ−ト（商
品名）及びそれらの混合物を挙げることができる。

【００１３】 本発明の医薬品活性物質と共に使用できる医薬品添加物の選択は基本的には組
成物に対する錠剤剤形により決定できる。経口投与用錠剤剤形調製用に適した医
薬品添加物は業界で周知である。医薬品添加物の選択は味、コスト、貯蔵寿命の
ような、本発明の目的には重要ではない二次的理由に依存し、当業者により困難
なく選択できる。唯一の必要条件は医薬品活性物質が安全且つ有効量で得られる
ことである。

【００１４】 ビスマスはプロトンポンプ阻害薬（PPI）と共に本発明の製剤組成物に備えら れるが、ビスマスは胃中で放出され、PPIは腸で放出されるように備えられる。

【００１５】 本発明の錠剤におけるPPI成分はロングレン（Longren）らに許与された米国特
許4,853,230号（1989年8月1日発行）に記載のようなPPI活性なアルカリ性薬剤（
前記米国特許明細書の記載はこれを参照することによりその全部を本発明に援用
する）と混合してあってもよい。PPIはまた、上記米国特許4,853,230号明細書に
記載のように、水分散性層の第1皮膜と腸溶性皮膜の第2層とを備えることができ
る。

【００１６】 本発明の生成物形は多数あり、変化させることができるが、PPIが腸溶性皮膜 を備えて胃の酸性環境を通過でき、腸中に入つて腸でPPIが吸収される点は共通 である。以下に上記のような生成物形の幾つかを挙げるが他の多くの生成物形も
同様に使用できる。

【００１７】 PPIは粒子形であることができ、その場合、PPIは各粒子上に腸溶性皮膜を、好
適には腸溶性皮膜上にバリア皮膜を備え、ビスマスも粒子形で、カプセル或は香
袋中に収納される。

【００１８】 生成物形の他の実施態様は多層（２層または３層）錠剤からなり、この場合に
はPPI及びビスマスは1層またはそれ以上の層で存在することができる。このよう
な実施態様の１つはPPIが錠剤の芯を形成し、該芯が第1腸溶性皮膜と第2非腸溶 性皮膜と、最終ビスマス皮膜とを備える実施態様にある。

【００１９】 更に他の実施態様は、PPIが粒子形をもち且つ腸溶性皮膜を備え、これらのPPI
粒子が適当な母材中に分散され、得られた全母材を３層生成物の一つの層となし
、この３層生成物は前記したPPI層に結合した層を形成する非腸溶性皮膜層と、 前記非腸溶性皮膜層に結合したビスマスの第3層とを備えてなる。

【００２０】 他の実施態様は多粒子形からなり、PPIとビスマスとの両者が粒子形で存在す る。

【００２１】 PPI上の適当な皮膜を記載する更に他の特許明細書は米国特許4,786,505号明細
書（1988年11月22日発行）であり、この特許はこれを参照することにより本明細
書に援用する。この特許はとりわけ、セルロ−スアセテ−トフタレ−ト、ポリビ
ニルアセテ−トフタレ−ト及びアクリル酸ポリマ−のような種々の腸溶性皮膜を
開示している。

【００２２】 他の多くの実施態様を実施でき、本発明は上記生成物形実施態様に限定される
ものでないことを理解されたい。

【００２３】 本発明はまた、ヒトの上部胃腸管不調を治療する方法にも関する。これらの方
法は上部胃腸管不調を治療するのに有用なプロトンポンプ阻害薬とビスマスとの
安全量で且つ有効量を上記治療を必要とするヒトに経口投与することからなる。

【００２４】 下記に実施例を掲げて本発明の範囲内の実施態様を記載し例証する。この実施
例は単に説明のためのものであり、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく多
くの改変が可能であるから本発明をこの実施例に限定するものと理解すべきでは
ない。

【００２５】

【実施例】

実施例１ 成 分 複合体中の重 量 次サリチル酸ビスマス（BSS）層 BSSケ−キ ２６２.５ 炭酸カルシウム ６７.５ マンニト−ル ６７.５ 着色材 ０.７０ ポビドン（商品名） １３.５０ ステアリン酸マグネシウム ５.４０ 微晶質セルロ−ス ２１３.４ ナトリウム澱粉グリコレ−ト ４０.３ ポリソルベ−ト８０（商品名） ３.４ コロイド状二酸化珪素 ０.７ 分離／バリア層 微晶質セルロ−ス ２００.００ オメプラゾ−ル層 腸溶性皮膜付きオメプラゾ−ル オメプラゾ−ル１０ｍｇ 微晶質セルロ−ス １７５.００

【００２６】 製 剤 BSS層：炭酸カルシウムを１／２染料、アビセル（微晶コロイド質セルロ−ス の商標）及び１／３ナトリウム澱粉グリコレ−トと混合する。次いで得られた混
合物をBSSケ−キ及びポリソルベ−ト８０（商品名）とチョッパ−を用いて混練 し乾燥して微粉末を造り、次いでマンニト−ル、残りの染料、ポビドン及び１／
３ナトリウム澱粉グリコレ−トをチョッパ−で混練し、水で造粒し、混練し３％
水分に乾燥する。残りのナトリウム澱粉グリコレ−トを混練し、冷却し、これに
二酸化珪素を最後に混練し次いでステアリン酸マグネシウムを混練して約１１ｍ
ｍ（１２メッシュ）の篩を通し、プレスして1枚の層とした。 分離／バリア層：BSS層の支持材として使用し、プレスして中心層とした。 オメプラゾ−ル層：腸溶性皮膜付きオメプラゾ−ルとアビセル（微晶質セルロ
−スの商標名）とを混練し、プレスして最終層とした。

【００２７】 腸溶性皮膜付き形態のオメプラゾ−ルとビスマスとの複合体を造る他の異なる
手段は腸溶性皮膜の表面に適用された付加的な“バリア”皮膜層を備えた腸溶皮
膜付き粒子形を使用するにある。上述の多層錠剤と異なつて、この粒子形態は次
いでビスマス含有造粒物／粉末と組合わせ、プレスして単一層の錠剤とすること
ができる。この場合には、腸溶性皮膜とビスマスとの物理的分離は、上述の実施
例におけるバリア層と異なつて、バリア層をペレット（腸溶皮膜付きオメプラゾ
−ル粒子形）自体の直接適用することにより得られる。

【００２８】 １つの処方例は低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス（HPMC）のよう
な付加的なバリア皮膜を備えた腸溶性皮膜付きオメプラゾ−ル粒子を上記実施例
におけるビスマス処方品とを混練して、これら両成分を複合させるにある。この
HPMCは原料腸溶性皮膜付きオメプラゾ−ル粒子の５〜１０重量％付着増量として
スプレ−被覆により付着できた。

【００２９】 他の先に述べたプロトンポンプ阻害剤、ビスマス塩または任意成分の任意のも
のを上述の物質の代りに、並びに他の使用量で使用でき、同様な結果が達成でき
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 (71)出願人 ＯＮＥ ＰＲＯＣＴＥＲ ＆ ＧＡＮＢＬ Ｅ ＰＬＡＺＡ，ＣＩＮＣＩＮＮＡＴＩ, ＯＨＩＯ，ＵＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＯＦ ＡＭＥＲＩＣＡ (72)発明者 デサイ，キショークマール ジヴァンラル アメリカ合衆国オハイオ州、ウエスト、チ ェスター、ラップ、ファーム、ドライブ 8648 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC26 DD12 EE01 4C076 AA36 BB01 CC16 DD25 DD29 DD38 DD41 EE16 EE31 EE38 FF06 FF68 4C084 AA20 MA02 MA35 MA52 NA10 NA11 ZA681 ZA691 ZC412 4C086 AA01 BC39 GA07 GA08 HA07 MA02 MA04 MA35 MA52 NA10 NA11 ZA68 ZA69 ZC41

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 プロトンポンプ阻害薬及びビスマス化合物を含有してなり、
   ビスマスが胃の中で放出され、プロトンポンプ阻害薬が腸の中で放出される配合
   構成をもつ製剤組成物。
2. 【請求項２】 プロトンポンプ阻害薬が腸溶性皮膜を備えた粒子形態をなし
   、この粒子形態の粒子が好適にはビスマス層を分離する非腸溶性層を備えた１つ
   の層内に分散されてなる多層錠剤の形態をなす、請求項１記載の製剤組成物。
3. 【請求項３】 活性ビスマス化合物がアルミン酸ビスマス、次炭酸ビスマス
   、次クエン酸ビスマス、クエン酸ビスマス、ビスマス酸ジシトレ−トトリカリウ
   ム、次没食子酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次酒石酸ビスマス、次サリチル酸ビ
   スマス及びそれらの混合物、好適にはクエン酸ビスマス、次クエン酸ビスマス、
   ビスマス酸三カリウム二クエン酸塩、酒石酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス及
   びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項２記載の製剤組成物。
4. 【請求項４】 プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾ−ル、プラントプラゾ−
   ル、ランサプラゾ−ル、これらの薬剤の医薬的に許容し得る塩、及びそれらの混
   合物からなる群から選ばれる、請求項３記載の製剤組成物。
5. 【請求項５】 （ａ）腸溶性皮膜付きプロトンポンプ阻害薬含有第1層； （ｂ）分離層として作用する非腸溶性物質からなる第２層；及び （ｃ）ビスマス含有物質を含有する第３層； からなる多層医薬品錠剤組成物。
6. 【請求項６】 活性ビスマス化合物がオメプラゾ−ル、ランサプラゾ−ル、
   ラベプラゾ−ル、プラントプラゾ−ル、及びこれらの物質の適当な塩、及びそれ
   らの混合物からなる群から選ばれるが、これらに限定されない、請求項５記載の
   多層医薬錠剤組成物。
7. 【請求項７】 プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾ−ル、プラントプラゾ−
   ル、ランサプラゾ−ル、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項６
   記載の多層医薬品錠剤組成物。
8. 【請求項８】 プロトンポンプ阻害薬が腸溶性皮膜付き錠剤の形態で、該錠
   剤がビスマスの皮膜を備えてなる、請求項１記載の製剤組成物。
9. 【請求項９】 プロトンポンプ阻害薬とビスマスとが単一層錠剤中に存在し
   、腸溶性皮膜がプロトンポンプ阻害薬上に存在し、該プロトンポンプ阻害薬がま
   た第２番目の非溶性皮膜を備えてなる、請求項１記載の製剤組成物。
10. 【請求項１０】 プロトンポンプ阻害薬が腸溶性皮膜を備えた粒子形態をな
    し、該粒子形態のプロトンポンプ阻害薬がビスマスが充填剤として存在するカプ
    セル中に収納されるか、或はビスマスが該プロトンポンプ阻害薬とゆるく混合さ
    れてカプセル中に収納される、請求項１記載の製剤組成物。
11. 【請求項１１】 製剤組成物が制酸物質をも含有する、請求項１記載の製剤
    組成物。
12. 【請求項１２】 請求項１による製剤組成物の安全且つ有効量を上部胃腸管
    不調の治療を必要とするヒトの患者に経口投与することからなる、ヒトの上部胃
    腸管不調の治療方法。
13. 【請求項１３】 請求項２による製剤組成物の安全且つ有効量を上部胃腸管
    不調の治療を必要とするヒトの患者に経口投与することからなる、ヒトの上部胃
    腸管不調の治療方法。
14. 【請求項１４】 請求項７による多層医薬品錠剤組成物の安全且つ有効量を
    上部胃腸管不調の治療を必要とするヒトの患者に経口投与することからなる、ヒ
    トの上部胃腸管不調の治療方法。
15. 【請求項１５】 請求項８による製剤組成物の安全且つ有効量を上部胃腸管
    不調の治療を必要とするヒトの患者に経口投与することからなる、ヒトの上部胃
    腸管不調の治療方法。
16. 【請求項１６】 請求項１１による製剤組成物の安全且つ有効量を上部胃腸
    管不調の治療を必要とするヒトの患者に経口投与することからなる、ヒトの上部
    胃腸管不調の治療方法。
17. 【請求項１７】 請求項９による製剤組成物の安全且つ有効量を上部胃腸管
    不調の治療を必要とするヒトの患者に経口投与することからなる、ヒトの上部胃
    腸管不調の治療方法。