JPS63290830A - 胃腸疾患を治療するための組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、胃腸疾患を治療又は予防するために有用な医
薬組成物に関する。これらの組成物はビスマス含有剤及
びヒスタミン−レセプター遮断性抗分泌剤を含有してい
る。本発明は更に、ビスマス含有剤及びヒスタミン−レ
セプター遮断性抗分泌剤を投与することによるヒト又は
より下等の動物における胃腸疾患の治療又は予防方法に
関する。これらの方法は、ビスマス含有剤及びヒスタミ
ン−レセプター遮断性抗分泌剤の同時又は非同時投与を
いずれも含む。これらの方法は、カンピロバクタ−阻害
性抗菌剤及びヒスタミン−レセプター遮断性抗分泌剤の
同時又は非同時投与をいずれも含む。

ヒトにおいて胃腸系の機能に悪影響を与える要因はその
種類において非常に多様である。このような疾患は上部
もしくは下部の胃腸管又は双方において生じる。遺伝的
、生理学的、環境的及び心円的要因をはじめとして、胃
腸疾患の原因は非常に多様である。したがって、これら
疾患の診断及び管理は非常に困難である。胃腸管の機能
、疾患、原因及び治療に関する詳細な説明は、スピロ、
クリニカル・ガストロエンテロロジー、第３版、１９８
３年（Ｓｐｉｒｏ、Ｃｌ１ｎｉｃａｌ　Ｇａｓｔｒｏｅ
ｎｔｅｒｏｌｏｇｙ。

３ｄ、ｅｄｉｔｌｏｎ　１９８３）にみられる。

上部胃腸管の慢性疾患の中には、胃炎及び消化性潰瘍疾
患の一般的カテゴリーに含まれるものがある。胃炎は、
定義によれば、胃粘膜の炎症によって類型化されている
。しかしながら実際には、その疾患は、はとんど定義さ
れずかつ今まで不適当に処置されている不消化、“胸や
け°、消化不良及び過度暖気のような様々な症状によっ
て明らかにされる。胃炎の一般的説明は、と−拳ジエイ
・マーシャル（Ｂ、Ｊ、Ｍａｒｓｈａｌ　Ｉ）及びジエ
イψアール・ワレン（Ｊ、Ｒ，Ｗａｒｒｅｎ）、“胃炎
及び消化性潰瘍の患者の胃における未確認湾曲細菌”、
ザ・ランセット（Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ）　ｓ　１９８
４年、第１３１１−１３１５頁、並びにアール９グリー
ンｏ　−（Ｒ，Ｇｒｅｅｎｌａｖ）ら、“胃十二指腸炎
、消化性潰瘍疾患の更に広い概念“、ダイジエスティブ
・ディジーセス−アンド拳サイエンセス（Ｄｉｇｅｓ−
ｔｌｖｅ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　ａｎｄ　５ｃｉｅｎｃｅ
ｓ）　、第２５巻、１９８０年、第６６０−６７２頁に
みられる。

消化性潰瘍は、胃腸管内壁の病変であって、消化酸及び
ペプシンの作用による組織の欠損によって特徴付けられ
る。通常、消化性潰瘍は胃液の過剰分泌、又は（更に多
くは）消化酸及びペプシンに対する胃内壁耐性の低下の
いずれかによって生ぜしめられるものと、一般に考えら
れてきた。医学文献は、食事変更、病変部の外科的切除
及び薬剤の使用をはじめとする潰瘍治療方法で満ちてい
る。このような薬剤としては、過剰胃液分泌を阻止する
ように作用する制酸剤；酸分泌量を減少させる抗コリン
作用剤；胃酸の放出をも阻止するＨ２拮抗剤；消化液に
対する胃内壁耐性を高めかつ酸分泌をも阻害するであろ
うプロスタグランジン類；胃腸管の運動性を高める運動
促進剤（ｐｒｏ−ｋｌｎｅｔｌｃ　ａｇｅｎｔ）　；及
び胃病変部に保護バリヤを形成する組成物がある。処方
及び非処方薬療法は、ガーネット、１制酸創製品“、非
処方薬ハンドブック、第７版；１９８２年、第３章（Ｇ
ａｒｎｅｔ　。

’Ａｎｔａｃｉｄ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ’　、　Ｈａｎｄ
ｂｏｏｋ　ｏｒ　Ｎｏｎ−ｐｒｅｓｃ−ｒｌｐｔｉｏｎ
　Ｄｒｕｇｓ、７ｔｈ　ｅｄｉｔｌｏｎ（１９８２）、
Ｃｈａｐｔｅｒ３）で一般的に記載されている。

胃炎又は消化性潰瘍疾患のような胃腸疾患を治療するた
めに特定の薬剤組成物が用いられるにもかかわらず、治
療はしばしば不明確かつ不完全である。現実的“治癒”
、即ち疾患の全体的緩解に至る治療的成功は非常に一般
的に得られるというわけではない。ニー争ジエイ・マク
リーン（Ａ、Ｊ。

ＭｃＬｅａｎ）ら、“細胞保護剤及び潰瘍再発°、ｍ１
４２巻、ザ・メディカル・ジャーナルーオブ・オースト
ラリア（Ｔｈｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆ’　Ａｕ−５ｔｒａ１１ａ）、特別増刊号５２５−８
２８．１９８５年参照。しかも、従来の多くの治療法は
、胃腸感染、口臭及び胃癌のような他の疾患の原因とな
りうる低塩酸症（即ち、胃内塩酸の低レベル）に患者を
してしまうおそれがある。

ビスマス含有剤による胃腸疾患の治療及び予防は当業界
で周知である。例えば、次サリチル酸ビスマス〔ペブト
ービスモール（Ｐｅｐｔｏ−Ｂｉｓ＊ｏｌ”　）中の活
性成分、ブロクターやアンド・ギャンブル社ＣＰｒｏｃ
ｔｅｒ　＆　Ｇａｍｂｌｅ　Ｃｏｍｐａｎｙ）販売〕は
潰瘍形成から保護しうる効用について証明されている〔
ガストロエンテロロジー、第６９巻、第６３６−６４０
頁、１９７５年（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｃｒｏｌｏｇｙ、
６９゜ｐｐ、８３Ｂ−８４０（１９７５））　）。同様
に、次クエン酸ビスマス〔デノール（ＤｅＮｏｌＲ）中
の活性成分、ギストーブロケーデス（Ｇｉｓｔ−Ｂｒｏ
ｃａｄｅｓ）販売、ネバダ州〕は潰瘍治療上有効である
ことが報告されている〔ガツト（Ｃｕｔ）、第２１巻、
第３２９−３３３頁、１９８０年３゜更に、次クエン酸
ビスマス〔オーストラリア拳アンド・二二一ジランド・
ジャーナルゆオブ・メディシン、第１４巻、第９０７頁
、１９８４年（Ａｕｓｔｒａｌｉａ　ａｎｄ　Ｎｅｗ　
Ｚｅａｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎ−ａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｌｃ
ｌｎｅ、１４．ｐ　９０７（１９８４）））及び次サリ
チル酸ビスマス（ガストロエンテロロジー、第９０巻、
第１５４７頁、１９８６年）は、カンピロバクタ−・ピ
ロリジス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ
ｄｌｓ）感染症の患者において胃炎を治療するために使
用されていた。

ヒスタミン−２（以下、”Ｈ２’　）レセプター遮断性
抗分泌剤による胃腸疾患の治療も当業界で周知である。

例えば、シメチジン〔商標名タガメット（Ｔａｇａ■ｅ
ｔ”　）として市販；スミス・クラインΦアンド・フレ
ンチ・ラボラトリーズ（ＳｍｉｔｈＫＩｉｎｅ　＆　Ｆ
ｒｅｎｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｌｅｓ）、フィラデル
フィア、ペンシルバニア州〕は胃潰瘍の治療に広く用い
られているＨ２レセプター遮遮断性分泌剤である。この
化合物及びこのタイプの他のものは（標識されたＨ２レ
セプターを通常アレルギー反応に関与するヒスタミンレ
セプターから区別するために）胃粘膜内のヒスタミンレ
セプターを遮断することによって作用し、その結果ヒス
タミン分子が胃細胞に酸分泌シグナルを出すことを防い
でいると考えられている。シメチジンよりも有効及び／
又は長時間作用性であるＨ２レセプター遮断剤（例えば
、ラニチジン）も周知である〔ケミカル・エンジニアリ
ング・ニューズ（Ｃｈｅｍｌｃａｌ　Ｅｎｇｉ−ｎｅｃ
ｒｉｎｇ　Ｎｅｕｓ）　、１９８２年４月１２日、第２
４−２６頁参照〕。しかしながら、Ｈ２レセプター遮遮
断性分泌剤は胃腸疾患を治療する上で有効性を証明して
おり、それゆえこの目的のために広く処方されているも
のの、それらの有用性にはそれらの使用に関して短時間
の効果しかない点で疑問がある（例えば、胃′？１１瘍
のシメチジン治療の場合おける高い再発率；ザ・ランセ
ット、１９８４年９月１日、第５２５−５２６頁参照）
。

最近の研究は、胃炎、消化性潰瘍、並びにカンピロバク
タ−やピロリジス及びカンピロバクタ一様生物の存在の
間の関係について注目している（ザφランセット、１９
８４年６月１６日、第１３１１−１３１５頁）。その結
果として、シメチジンで潰瘍を治療した場合に観察され
る高い再発率は、治癒させるものの、病原体の潰瘍誘発
活性に抵抗しうる胃腸管の能力に悪影響を与えてしまう
というシメチジンの結末に至った（ザ・ランセット、１
９８４年９月１日、第５２５−５２６頁）。しかしなが
ら、その後の研究では、シメチジンが低濃度でカンピロ
バクタ−・ピロリジスの増殖を阻害することを示してい
る〔ツァイツシュリフト・フユール、アンチミクロブ・
アンチネオブラスト・ケモセラ、第４巻、第２号、第４
５−４９頁、１９８６年（ＺｅｌＬｓｃｈｒｌｌ’ｔ　
　Ｉ’１ｉｒＡｎＬ１１１ｋｒＯｂ、ＡｎＬＩ＋１ｅＯ
ｐｌａＳＬ、Ｃ１１ｅｌＯ１ｈｅｒ、　、４（２）。

ｐａｇｅｓ　４５−４９（１９８６））　；ジャーナル
ｅｔ７＊７：ｚチミクロブーケモセラ、第１７巻、第３
号、第３０９−３１４頁、１９８６年（Ｊｏｕｒｎａｌ
　ｏｆ’ＡｎｔｉＩＩｌｌｃｒｏｂ、Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ、、１７（３）、ｐａｇｃｓ　８０９−３１４（１９
８Ｂ））　）。しかも、初期の発見は、カンピロバクタ
一様生物が十二指腸潰瘍の病因に関して重要ではないと
いう概念を支持している（ガストロエンテロロジー、第
８８巻、第５号、第２部、第１４６２頁、１９８５年）
。したがって、シメチジン治療による高い再発率は実際
に病原体に抵抗する胃腸管の能力に対する悪影響に基因
しているのか否かについて、現在明らかではない。

明らかに、胃腸疾患を治療及び予防する上で有効な新規
組成物を確認していく必要性はなおも続いているのであ
る。本発明は、胃腸疾患を治療及び予防するために有用
なビスマス含有剤及びＨ２レセプター遮遮断性分泌剤を
含有した新規医薬組成物を提供する。

前記のように、Ｈ２レセプター遮遮断性分泌剤及びビス
マス含有剤はそれぞれ胃腸疾患を治療及び／又は予防す
ることが知られているが、それらの使用に関する一般通
念によればこれらの薬剤は本発明で開示しているような
同時投与では適合しえないであろうということを示して
いる。即ち、ビスマス含有剤の作用形式に関する現在の
理解によれば、これら薬剤の活性を、胃腸管の低ｐＨ（
即ち、酸性）環境下において胃腸壁上で沈澱しうるビス
マスの能力にあるとみなしているためである。したがっ
て、胃腸管のｐＨを中性化することが知られているＨ２
レセプター遮遮断性分泌剤は、ビスマス含有剤の有効な
利用性に対して逆効果であると考えられている。しかし
ながら、従来の考え方とは逆に、本発明の従来にはない
組成物及び方法では、胃腸疾患を治療及び予防する上で
有効な組成物及び方法においてこれら２種の薬剤を組合
せているのである。

このように、ビスマス含有剤及びＨ２レセプター遮遮断
性分泌剤を含有する新規医薬組成物を提供することが、
本発明の目的である。ヒト又はより下等の動物において
胃腸疾患を治療又は予防するために改善された方法を提
供することが、もう１つの目的である。他の目的は、青
炎及び胃腸潰瘍を治療及び予防するために改善された効
力を有する組成物及び方法を提供し、かつ潰瘍治療の長
期的成績を改善することである。最後に、本発明の目的
は、Ｈ２レセプター遮遮断性分泌剤での潰瘍治療により
胃炎発生率を低下させ及び／又はＨ２レセプター遮遮断
性分泌剤での潰瘍治療により観察される潰瘍再発率を低
下させることである。

これらの及び他の目的は、下記の具体的な説明から容易
に明らかとなるであろう。

発明の要旨 本発明は、胃腸疾患を治療又は予防するために有用な医
薬組成物に関する。これらの組成物は、ビスマス含有剤
、特にカンピロバクタ一様生物を阻害する上で有効なビ
スマス含有剤（例えば、次サリチル酸ビスマス；次クエ
ン酸ビスマス）、及びＨ２レセプター遮遮断性分泌剤（
例えば、シメチジン；ラニチジン）を含有している。

本発明は更に、ヒト又はより下等の動物において胃腸疾
患を治療又は予防するための方法に関する。これらの方
法は、かかる治療又は予防の要するヒト又はより下等の
動物に、安全有効量のビスマス含有剤及び安全有効量の
Ｈ２レセプター遮遮断性分泌剤を投与することを特徴と
する。

本発明の医薬組成物は、好ましくは薬学上許容される塩
の形でビスマス含有剤を必ず含有している。このような
ビスマス含有剤としては、例えば、アルミン酸ビスマス
、次炭酸ビスマス、次クエン酸ビスマス、クエン酸ビス
マス、ジシトラトビスマス酸三カリウム、次没食子酸ビ
スマス、次硝酸ビスマス、酒石酸ビスマス、次サリチル
酸ビスマス及びそれらの混合物がある。クエン酸ビスマ
ス、次クエン酸ビスマス、ジシトラトビスマス酸三カリ
ウム、酒石酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス及びそれ
らの混合物が本発明で使用される好ましいビスマス塩で
ある。更に好ましくは次クエン酸ビスマス及び次サリチ
ル酸ビスマスであって、次サリチル酸ビスマスが最も好
ましい。

これらの薬剤は当業界で周知であって、市販されている
。市販組成物におけるそれらの処方及び用法も周知であ
るが、それらは例えばデノール（次りエン酸ビスマス；
ギストープロケーデス販売、ネバダ州）、ノララック（
Ｎｏｒａｌａｃ）　［アルミン酸ビスマス、アルギン酸
及び炭酸マグネシウムを含有；ノースψアメリカン・フ
ァーマキューテイカルズ（Ｎｏｒｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ　ＰｈａｒｍａｃｅｕＬＩｃａｌｓ）製造〕、ロータ
ービスマス（Ｒｏｔｅｒ　ｂｉｓｍｕｔｈ）　Ｃ次硝酸
ビスマスを含有；ローター争ラボラトリーズ（Ｒｏｔｅ
ｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｌｅｓ）販売〕、フェンソバ−
争ボルボ（Ｆｅｎｓｏｂａｒ　Ｐｏ１ｖｏ）　　（他の
物質中に次炭酸ビスマスを含有；ＵＳＶファーマキュー
ティカル社（ＵＳＶ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）製造〕及びペブトービスモー
ル（次サリチル酸ビスマスを含有；ブロクター・アンド
・ギャンブル社販売）として販売されている。

本発明で使用される特に好ましいものは、カンピロバク
タ−阻害性ビスマス含有剤である。ここで用いられる“
カンピロバクタ−阻害性ビスマス含有剤”という語は、
本発明の組成物及び方法において用いられた場合にヒト
に対して安全であって、しかも本発明の組成物及び方法
において用いられた場合にカンピロバクタ−φピロリジ
スのようなカンピロバクタ一様生物を殺すか又はその増
殖を実質上阻害する上で有効である、あらゆる天然合成
もしくは半合成のビスマス含有剤化合物又はそれらの組
成物もしくは混合物を意味する。このようなカンピロバ
クタ一様生物としては、ジエイΦアール争ワレン及びビ
ー拳ジェイ・マーシャル、“活性な慢性胃炎の胃上皮に
おける未確認湾曲細菌”、ザ・ランセット、第１２７３
−１２７５頁、１９８３年、並びにジー・カスパー（Ｇ
、Ｋａｓｐｅｒ）及びエヌ拳ディックギザ−（Ｎ、Ｄｌ
ｃ−ｋｇｌｓｓｅｒ）、“カンピロバクタ−・ピロリジ
ス以外のカンピロバクタ一様細菌の胃上皮からの単離”
、ザ・ランセット、第１１１−１１２頁、１９８５年に
記載されているものがあるが、これら双方の文献の開示
はその全部が参考のため本明細書に組込まれる。カンピ
ロバクタ一様生物を殺すか又はその増殖を実質上阻害す
るビスマス含有剤の有効性は、当業者に公知の様々なイ
ンビトロ又はインビボアッセイを用いて証明することが
できる。例えば、カンピロバクタ一様生物を阻害するた
めに好ましい次クエン酸ビスマス及び次サリチル酸ビス
マスの有効性は、ヒスロップ（Ｈｌｓｌｏｐ）ら、“デ
ノールで治療された患者における活性慢性胃炎の組織学
的数！！”、オーストラリアＯアンド・ニュージランド
拳ジャーナルやオブ・メディシン、第１４巻、第９０７
頁、１９８４年；マクナルティ　（ＭｃＮｕｌｔｙ）ら
、“カンピロバクター−ピロロイド類の治療的成功”、
ガストロエンテロロジー、第９０巻、第１５４７頁、１
９８６年に記載されているが、これら双方の論文の開示
はそのすべてが参考のため本明細書に組込まれる。

本発明の医薬組成物は、典型的には、約０．１〜約９９
．８重量％、好ましくは約０．１〜約７５重量％、最も
好ましくは約１〜約５０重量％のビスマス含有剤を含有
している。

Ｈ２レセプター遮遮断性分泌剤 前記ビスマス含有剤以外に、本発明の医薬組成物はＨ２
レセプター遮遮断性分泌剤も含有している。本発明にお
いて有用なＨ２レセプター遮遮断性分泌剤としては、シ
メチジン、ラニチジン、ブリマミド、メチアミド、チオ
チジン、オキシメチシン及び下記式の化合物がある： 上記構造は当業界で周知である（ケミカル・エンジニア
リング・ニューズ、１９８２年４月１２日、第２４−２
６頁参照；参考のため特にそのすべてが本明細書に組込
まれる）。上記Ｈ２レセプター遮遮断性分泌剤の混合物
も使用可能である。

これら化合物の中で最も好ましいものはシメチジン、ラ
ニチジン及びそれらの混合物であって、シメチジンが特
に好ましい。

前記Ｈ２レセプター遮遮断性分泌剤の製法及び用法は当
業界で周知である。例えば、シメチジンの製法及び用法
は、１９７６年４月１３日付で発行されたデュラント（
ＤｕｒａｎＬ）らの米国特許第３，９５０，３３３号明
細書；ブリンブルコーベら、ジャーナルφオブ・インタ
ーナショナル・メディカル・リサーチ、第３巻、第８６
頁、１９７５年（Ｉ３ｒ１ｍｂｌｅｃｏｉｂｅ、ｅｔ　
ａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒＩｎｔｅｒｎａｔｌｏｎ
ａｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、３．８８（
１９７５）　）　　；プリンブルコーべら、ブリティッ
シュΦジャーナルーオブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ
ｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ）、第５３巻、第４３５頁、１９７５年；及びブログ
デンら、ドラッグス、第１５巻、第９３−１３１頁、１
９７８年（Ｂｒｏｇｄ−ｃｎ　ａｔ　ａｌ、、Ｄｒｕｇ
ｓ、１５．９３−１３Ｌ（１９７８）　）に記載されて
いるが、これら特許及び論文の開示はそのすべてが参考
のため本明細書に組込まれる。同様に、例えば、ラニチ
ジンの製法及び用法は、１９７８年１２月５日付で発行
されたプライス（Ｐｒｉｃｅ）らの米国特許第４，１２
８，６５８号明細書；ブラッドショー（Ｂｒａｄｓｈａ
ｖ）ら、ブリティッシュ・ジャーナルΦオブ・ファーマ
コロジー、第６６巻、第４６４頁、１９７９年；ダリー
ら、ガツト、第２１巻、第４０８頁、１９８０年（Ｄａ
ｌｙ、ｅｔ　ａｔ、。

Ｃｕｔ、２１．４０８（１９８０））　　；バースタッ
ドら、スカンジナビアンージャーナル・ガストロエンテ
ロロジー、第１５巻、第６３７頁、１９８０年（Ｂｅｒ
ｓｔａｄ、ｅｔａｌ、、５ｃａｎｄ１ｎａｖｉａｎ　Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｃａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ＋ｏｇ
ｙ。

１５．８３７（１９８９））　　；及びウォルト（Ｗａ
ｆｔ）　ら、ガツト、第２２巻、第４９頁、１９８１年
に記載されているが、これら特許及び文献の開示はその
すべてが参考のため本明細書に組込まれる。

本発明の医薬組成物は、典型的には、約０，１〜約９９
．８重量％、好ましくは約０．１〜約７５１ｉ量％、最
も好ましくは約１〜約５０重量％のＨ２レセプター遮遮
断性分泌剤を含有している。

薬学上許容される担体 前記のようなビスマス含有剤及びＨ２レセプター遮遮断
性分泌剤以外にも、本発明の医薬組成物は薬学上許容さ
れる担体を必ず含有している。本明細書で用いられる“
薬学上許容される担体“という語は、ヒト又はより下等
の動物への投与用に適している１種以上の和合性固体も
しくは液体フィラー希釈剤又はカプセル充填物質を意味
する。

ここで用いられている“和合性”という語は、医薬組成
物の各成分が通常の使用状況下で医薬組成物の薬学的効
力を実質上低下させる相互作用を生じないでビスマス含
有剤及びＨ２レセプター遮遮断性分泌剤と、更には互い
にも混合させることができることを意味する。薬学上許
容される担体は勿論、治療されるヒト又はより下等の動
物への投与用として適切であるように十分に高純度でが
っ十分に低毒性でなければならない。

様々な薬学上許容される担体が、用いられる具体的投与
形に応じて含有せしめられる。錠剤、カプセル、顆粒及
びバルク粉末のような固体形を含めた様々な経口投与形
が利用可能である。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、希
釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、昌流動止剤及び溶解剤
を加えて、圧縮、湿製錠剤化、腸溶被覆、糖衣化、フィ
ルム被覆又は多重圧縮することができる。液体経口投与
形としては、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、
希釈剤、甘味剤、溶解剤、着色剤及び香味剤を含有した
水性溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒から再調製さ
れる溶液及び／又は懸濁液、及び発泡性顆粒から再調製
される発泡製剤がある。液体経口用組成物は、典型的に
は、薬学上許容される担体の一部として、水及びケイ酸
アルミニウムマグネシウム〔例えば、ビーガムＣＶｅｅ
ｇｕｔａ）　、アール・チー・バンダービルト社（Ｒ，
Ｔ、Ｖａｎｄｅｒｂｊ　ＩｔＣｏｍｐａｎｙ、　Ｉｎｃ
、）製造〕のような懸濁化剤を含有している。

薬学上許容される担体として機能しうる物質のいくつか
の例としては、ラクトース、グルコース及びスクロース
のような糖類；コーンスターチ及びポテトスターチのよ
うなデンプン類；セルロース及びカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース
のようなその誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラ
チン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウ
ム；硫酸カルシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オ
リーブ油、コーン油及びカカオ脂のような植物油；プロ
ピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニ
トール及びポリエチレングリコールのようなポリオール
類；寒天；アルギン酸；無パイロジエン水；等張塩水；
リン酸緩衝液；及び医薬処方に用いられる他の無毒性和
合性物質がある。湿潤剤及びラウリル硫酸ナトリウム等
の滑沢剤、並びに着色剤、香味剤、賦形剤、錠剤形成剤
、安定剤、酸化防止剤及び保存剤も存在可能である。他
の和合性医薬添加剤及び活性剤（例えば、Ｎ５ＡＩ剤；
鎮痛剤；筋肉弛緩剤）も、本発明の組成物中に用いられ
る薬学上許容される担体中に含有させておくことができ
る。

本発明の経口投与形を処方するために使用可能な薬学上
許容される担体の具体例は、参考のためそのすべてが本
明細書に組込まれる、１９７５年９月２日付発行のロバ
ート（Ｒｏｂｅｒｔ）の米国特許第３，９０３，２９７
号明細書に記載されている。

本発明で有用な投与形を製造するための技術及び組成は
下記文献中に記載されており、これらすべては参考のた
めそのまま本明細書に組込まれる＝７モダンーフアーマ
キユーテイカルズ、第９及び１０章（バンカー及びロー
デス、編集、１９７９年）　　（７Ｍｏｄｅｒｎ　Ｐｈ
ａｒｉａｃｅｕｔｌｃａｌｓ、Ｃｈａｐｔｅｒｓ　９ａ
ｎｄ　１Ｇ（Ｂａｎｋｅｒ　ａｎｄ　Ｒｈｏｄｅｓ、Ｅ
ｄ、、１９７９））　　；リーバ−マンら、医薬投与形
二錠剤、１９８１年［Ｌｉｃ−ｂｅｒｍａｎ、ｅｔ　ａ
ｌ、、Ｐｈａｒｗａｃｅｕｔｌｃａｌ　　Ｄｏｓａｇｅ
　Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８１）　）　　；
及びアンセル、医薬投与形入門、第２版、１９７６年（
Ａｎｓｅｌ　、　Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｌｏｎｔｏ　Ｐｈ
ａｒｇｔａｅｅｕｔｌｃａｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍ
ｓ（２ｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ。

１９７６）　）。

本発明のビスマス含有剤及びＨ２レセプター遮遮断性分
泌剤の混合物と一緒に用いられる薬学上許容される担体
の選択は、基本的に組成物が投与される方法によって決
定される。本発明の組成物の好ましい投与経路は経口で
ある。したがって、好ましい単位用量形は錠剤、カプセ
ル等であって、本発明の安全有効量のビスマス含有剤及
びＨ２レセプター遮遮断性分泌剤の混合物を含有してい
る。

経口投与用単位用量形の製造に適した薬学上許容される
担体は、当業界において周知である。それらの選択は、
本発明の目的にとって重要ではない味、コスト、貯蔵安
定性のような二次的要因にかかっており、当業者であれ
ば難なく行なうことができる。　　　′ 本発明のビスマス含有剤及びＨ２レセプター遮遮断性分
泌剤の混合物と一緒に用いられる薬学上許容される担体
は、投与量の関係から実用的サイズとするために十分な
濃度で用いられる。薬学上許容される担体は、全体で、
本発明の医薬組成物中、約０．１〜約９９．８重ｆｆｉ
％、好ましくは約２５〜約９９，８重量％、最も好まし
くは約５０〜約９９重量％を占める。

胃腸疾患の治療又は予防方法 本発明のもう一面は、胃腸疾患を治療又は予防するため
の方法である。かかる方法は、このような治療又は予防
の必要なヒト又はより下等の動物に、安全有効量のビス
マス含有剤及び安全有効量のＨ２レセプター遮遮断性分
泌剤を投与することを特徴とする。

本明細書で用いられる“投与する”という語は、正常な
医学的実務において、胃腸疾患の治療上有効であるよう
な方法で治療すべき患者にビスマス含有剤及びＨ２レセ
プター遮遮断性分泌剤を与えるあらゆる方法に関する。

好ましくは、これら薬剤の双方が経口投与される。

本明細書で用いられる″胃腸疾患″という語は、ヒト又
はより下等の動物の上部胃腸管におけるあらゆる疾患又
は他の障害を包含している。ここで用いられている“上
部胃腸管”という語は、食道、胃、十二指腸及び空腸を
含むものと定義される。

このような胃腸疾患としては、例えば、胃粘膜における
潰瘍の存在によっては特徴付けられない疾患（“非潰瘍
性胃腸疾患”）、即ち慢性もしくは萎縮性胃炎、非潰瘍
性消化不良、食道逆流症、及び胃運動障害等；並びに“
消化性潰瘍疾患”、即ち胃、十二指腸及び空腸潰瘍があ
る。胃腸疾患とは特に、Ｈ２レセプター遮遮断性分泌剤
単独で慣用的に治療される上部胃腸管疾患に関する。

本明細書で用いられる“安全有効量°という語は、本発
明の組成物及び方法に従い互いに組合せて使用された場
合に、正常的医学判断の範囲内において、治療すべき症
状を有意に改善しうるほどの高い量であるものの深刻な
副作用を回避しうるほどの低い量である（妥当な効果／
危陶比の）ビスマス含有剤又はＨ２レセプター遮遮断性
分泌剤を意味する。本発明の薬剤の安全有効量は、治療
すべき具体的症状、治療される患者の年令及び身体条件
、症状の程度、治療期間、併用療法の種類、具体的使用
薬剤、使用される具体的な薬学上許容される担体、並び
に担当医の知識及び熟練度の範囲内に属する同様の要因
に応じて変動する。

て変動する。

本発明の方法では、典型的には、ビスマス約５０〜約５
０００＋ｎｇ／日の量でビスマス含有剤を投与すること
を要する。（本明細書で用いられているように、投与さ
れるビスマス含有剤の量は、ビスマス含有剤の用量中に
存在するビスマス元素の重量によって示されている。し
たがって、ビスマス含有剤の現実の投与重量は、示され
、たビスマス量以上になる。）好ましくは、約５００〜
約１５００■のビスマスが一日当たりに投与される。

最も好ましくは、ビスマス含有剤は次クエン酸ビスマス
、特に次サリチル酸ビスマスである。

本発明の方法では、典型的には、約１ｍｇ〜約１０ｇ／
日の量でＨ２レセプター遮遮断性分泌剤を投与すること
を要する。好ましくは約５０〜約５０００　ｍｇｓ更に
好ましくは約１００〜約１５００ｍｇ、最も好ましくは
約４００〜約１２００ｍｇのシメチジンが一日当たりで
投与される。

本発明の方法では、ビスマス含有剤及びＨ２レセプター
遮遮断性分泌剤を同時又は非同時のいずれかで投与する
。本明細書で用いられる“同時。

という語は、２Ｈの薬剤が互いに２４時間以内に、好ま
しくは互いに約１２時間以内に、更に好ましくは互いに
約１時間以内に、最も好ましくは互いに約５分間以内に
投与されることを意味するが、本発明の組成物を投与す
ることによる薬剤の同時投与も包含している。本明細書
で用いられる“非同時”という語は、２ＦＪの薬剤が２
４時間以上も離れて投与されることを意味する。

薬剤が同時投与される本発明の方法は、薬剤の一部又は
全部の投与が同時に行なわれるのであれば、いかなる投
与方式であってもよい。例えば、薬剤の同時投与方法と
しては下記のものがある＝１、本発明の医薬組成物の１
４日間投与；２、ビスマス含有剤が朝に投与され、かっ
Ｈ２レセプター遮遮断性分泌剤が夜に投与される（約１
時間以内ている）２１日間の投与方式；３、ビスマス含
有剤及びＨ２レセプター遮遮断性分泌剤の実質的同時（
即ち、互いに約５分間以内）２８日間投与、しかる後ビ
スマス含有剤単独による７０間治療； ４、ビスマス含有剤単独の３日間投与、しがる後ビスマ
ス含有剤及びＨ２レセプター遮遮断性分泌剤の実質的同
時（即ち、互いに約５分間以内）２１日間投与。

薬剤が非同時投与される本発明の方法は、いずれの薬剤
投与も同時に行なわれないのであれば、いかなる投与方
式であってもよい。例えば、薬剤の非同時投与方法とし
ては下記のものがある：１、Ｈ２レセプター遮遮断性分
泌剤で開始しがっビスマス含有剤で終了する、ビスマス
含有剤及びＨ２レセプター遮遮断性分泌剤の２８日間−
日交代投与； ２、Ｈ２レセプター遮遮断性分泌剤の１４日間投与、し
かる後ビスマス含有剤の１４日間投与；３６　　ビスマ
ス含有剤の７日間投与、しかる後Ｈ２レセプター遮遮断
性分泌剤の１４日間投与。

本発明の方法において、薬剤の同時又は非同時いずれか
の投与中の薬剤投与期間は、治療すべき具体的胃腸疾患
に応じて変動するが、典型的には約１〜約６０日間の範
囲である。しかしながら、一般に非潰瘍性胃腸疾患の治
療方法における治療期間は、薬剤を約３〜約２１日間投
与することからなる。消化性潰瘍疾患の治療方法におけ
る治療期間は、薬剤を約１４〜約５６日間投与すること
からなる。本出願の組成物が投与される場合にも、同様
の期間が治療すべき胃腸疾患に応じて適用される。

下記例は、本発明の範囲内に属する好ましい態様につい
て更に記載かつ説明している。例は説明目的のみで示さ
れているのであって、本発明を制限するものと解釈すべ
きではないが、その理由としてその多くのバリエーショ
ンがその精神及び範囲から逸脱せずに可能だからである
。

例１ 錠剤形の医薬組成物 錠剤は、混合及び直接圧縮のような常法により、下記の
ように処方して製造される： 成　　分　　　　　　　　　ｒｎｇ／錠　　　　剤次サ
リチル酸ビスマス　　　　ビスマス３００シ　　メ　　
チ　　ジ　　ン　　　　　　　　　　　　　　　　３０
０微結晶セルロース　　　　　　　　１００グリコール
酸ナトリウムデンプン　　　　３０ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　３錠剤が１個ずつ１４日間にわ
たり１日４回経口投与された場合、上記組成物は胃炎患
者の症状を有意に改善する。有意の長時間持続効果も胃
潰瘍患者に対する本組成物の２８日間の連日投与（１日
４個の錠剤）によって得られる。

同様の結果は、次サリチル酸ビスマスを次クエン酸ビス
マス、クエン酸ビスマス、ジシトラトビスマス酸三カリ
ウム、酒石酸ビスマス、又は次サリチル酸ビスマス及び
次クエン酸ビスマスの混合物で代用したこと以外は上記
と同様にして処方された錠剤についても得られる。同様
の結果は、シメチジンをラニチジド、又はシメチジン及
びラニチジンの混合物で代用したこと以外は上記と同様
にして処方された錠剤についても得られる。

カプセル形の医薬組成物 カプセルは、常法により下記のように処方して製造され
る： 例２ 成　　分　　　　　■／カプセル 次クエン酸ビスマス　　　ビスマス３００シ　　メ　　
チ　　ジ　　ン　　　　　　　　　　　　３００ラ　り
　ト　−　ス　カプセル容量に足りるまで上記カプセル
が１個ずつ２１日間にわたり１日４回経口投与された場
合、胃潰瘍患者の症状を実質上軽減することができる。

同様の結果は、次クエン酸ビスマスを次サリチル酸ビス
マスで代用し、又はシメチジンをラニチジンで代用した
こと以外上記と同様にして処方されたカプセルについて
得られる。

例３ 液体形の医薬組成物 下記組成からなる組成物を本発明に従い製造する： 成　　分　　　　　　　　　　％（重　ｆｆ１）次サリ
チル酸ビスマス　　　　　１．７５００シ　　メ　　チ
　　ジ　　ン　　　　　　　　　　　　　１．　０００
０ケイ酸アルミニウムマグネジ　　０．９８５０ウム１ メチルセルロース　　　　　　　１．０７９０ＦＤ＆Ｃ
レツド（Ｒｅｄ）３色素　　０．０１．０４ＦＤ＆Ｃレ
ッド４０色素　　　　０．００５４サリチル酸　　　　
０．０７０６ サリチル酸ナトリウム　　　　　０．０５９８香　　味
　　剤　　　　　　　　　　０．０８８１サツカリンナ
トリウム　　　　　０．０６０８水　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　残　　部Ｉ）　ビーガム；アール
φチー・パンダービルト社製造 上記バッチ組成物を、最初に多量の水にビーガムを混合
し、しかる後メチルセルロースを加えることによって製
造する。次いで、懸濁系を約３０分間混合する。次サリ
チル酸ビスマス及びシメチジンを水中約９％のスラリー
として加え、約５分間以内する。次いで、ＦＤ＆Ｃレッ
ド３色素を加え、生成物を約１０分間混合する。ＦＤ＆
Ｃレッド４０色素を加え、約１２分間混合する。次いで
、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、香味剤及びサッ
カリンナトリウムを加え、約９分間混合する。次いでバ
ッチ生成物を個々のボトル内に入れる。

カンピロバクタ−ピロリジス感染に基因する胃炎患者に
本液体２さじを１０日間にわたり１日４回経口授与した
場合には、患者の症状を実質上改善することができる。

例４ 同時投与方法 胃炎患者を、朝における次サリチル酸ビスマス（例えば
、２さじのベブトービスモール；ブロクター・アンド争
ギャンブル社販売）の経口投与及び就寝前の夜間におけ
るシメチジン４００ｍｇ（例えば、２個のタガメット錠
剤；スミス・クライン・アンド・フレンチ書ラボラトリ
ーズ）の経口投与からなる２８日間投投与式に従い治療
する。この方式は治療すべき患者の症状を有意に改善す
る。

同様の結果は、次サリチル酸ビスマスが次クエン酸ビス
マス（デノール；ギストーブロヶーデス、ネバタ州）で
代用された場合に得られる。

胃炎患者において同様に有効な治療は、次サリチル酸ビ
スマス（ペブトービスモール使用）及びシメチジン（タ
ガメット使用）を用いる下記投与方式によって行なわれ
る＝２種の薬剤の互いに約５分間以内における２１日間
にわたる毎日の経口投与；２種の薬・剤の互いに約５分
間以内における２１日間にわたる毎日の経口投与、しか
る後次サリチル酸ビスマス単独による７日間の治療；及
び、次サリチル酸ビスマスによる７日間の治療、しかる
後２種の薬剤の互いに約５分間以内における２１０間に
わたる毎日の経口投与。

例５ 非同時投与方法 胃炎患者を、次サリチル酸ビスマス（例えば、２さじの
ベブトービスモール；ブロクター・アンド・ギャンブル
社販売）及びシメチジン４００ｍｇ（例えば、２個のタ
ガメット錠剤；スミス・クライン・アンド・フレンチ・
ラボラトリーズ販売）の−日交代経口投与からなる２９
日間の投与方式に従い治療するが、但しこの治療方式で
は１日目に次サリチル酸ビスマスの投与で始まり、かつ
同様に次サリチル酸ビスマス投与である２９９日目。

で鋸目薬剤を交代させる。この方式は治療すべき患者の
症状を有意に改善する。

胃炎患者において同様に有効な治療は、次サリチル酸ビ
スマス及びシメチジンを用いる下記投与方式によって行
なわれるニジメチシンの１４日間にわたる毎日の経口投
与、しかる後次サリチル酸ビスマスの１４日間にわたる
毎日の経口投与；次サリチル酸ビスマスの７日間にわた
る毎日の経口投与、しかる後シメチジンの１４日間にわ
たる毎日の経口投与；及び、次サリチル酸ビスマスの７
０間にわたる毎日の経口投与、しかる後シメチジンの１
４１１間にわたる毎日の経口投与、しがる後次サリチル
酸ビスマスの７日間にわたる毎日の経口投与。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄 手続辛市正書（方式） 昭和６３年６月１０日 １、事件の表示 昭和６３年特許願第５５９２５号 ２、発明の名称 胃腸疾患を治療するための組成物及び方法３、補正をす
る者 事件との関係　　特許出願人 ザ、ブロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー ４、代　理　人　（郵便番号１００） 昭和６３年５月１１日 （１）　　別紙の通り。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、胃腸疾患を治療又は予防するために有用な医薬組成
   物であって、 （ａ）ビスマス含有剤： （ｂ）Ｈ＿２レセプター遮断性抗分泌剤；及び（ｃ）薬
   学上許容される担体； を含むことを特徴とする組成物。 ２、ビスマス含有剤が、アルミン酸ビスマス、次炭酸ビ
   スマス、次クエン酸ビスマス、クエン酸ビスマス、ジシ
   トラトビスマス酸三カリウム、次没食子酸ビスマス、次
   硝酸ビスマス、酒石酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス
   及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項
   １に記載の胃腸疾患を治療又は予防するために有用な医
   薬組成物。 ３、ビスマス含有剤がカンピロバクター阻害性ビスマス
   含有剤である、請求項１又は２に記載の胃腸疾患を治療
   又は予防するために有用な医薬組成物。 ４、カンピロバクター阻害性ビスマス含有剤が、次サリ
   チル酸ビスマス、次クエン酸ビスマス及びそれらの混合
   物からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか
   一項に記載の胃腸疾患を治療又は予防するために有用な
   医薬組成物。 ５、Ｈ＿２レセプター遮断性抗分泌剤がシメチジン、ラ
   ニチジン及びそれらの混合物からなる群より選択される
   、請求項１〜４のいずれか一項に記載の胃腸疾患を治療
   又は予防するために有用な医薬組成物。 ６、ビスマス含有剤が次サリチル酸ビスマスであって、
   かつＨ＿２レセプター遮断性抗分泌剤がシメチジンであ
   る、請求項１〜５のいずれか一項に記載の胃腸疾患を治
   療又は予防するために有用な医薬組成物。 ７、ヒト又はより下等の動物における胃腸疾患の治療又
   は予防のための薬剤の製造用としてのビスマス含有剤の
   用法であって、 上記治療又は予防が、上記ヒト又はより下等の動物にビ
   スマス５０ｍｇ〜５０００ｍｇ／日の量でビスマス含有
   剤を投与し、かつ上記ヒト又はより下等の動物に安全有
   効量のＨ＿２レセプター遮断性抗分泌剤を投与すること
   を特徴とする用法。 ８、治療又は予防が、アルミン酸ビスマス、次炭酸ビス
   マス、次クエン酸ビスマス、クエン酸ビスマス、ジシト
   ラトビスマス酸三カリウム、次没食子酸ビスマス、次硝
   酸ビスマス、酒石酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス及
   びそれらの混合物からなる群より選択されるビスマス含
   有剤、並びにシメチジン、ラニチジン及びそれらの混合
   物からなる群より選択されるＨ＿２レセプター遮断性抗
   分泌剤の同時投与を特徴とする、請求項７に記載のビス
   マス含有剤の用法。 ９、治療又は予防が、アルミン酸ビスマス、次炭酸ビス
   マス、次クエン酸ビスマス、クエン酸ビスマス、ジシト
   ラトビスマス酸三カリウム、次没食子酸ビスマス、次硝
   酸ビスマス、酒石酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス及
   びそれらの混合物からなる群より選択されるビスマス含
   有剤、並びにシメチジン、ラニチジン及びそれらの混合
   物からなる群より選択されるＨ＿２レセプター遮断性抗
   分泌剤の非同時投与を特徴とする、請求項７に記載のビ
   スマス含有剤の用法。 １０、ビスマス含有剤が次サリチル酸ビスマスである、
   請求項７〜９のいずれ一項に記載のビスマス含有剤の用
   法。 １１、ビスマス含有剤がジシトラトビスマス酸三カリウ
   ムである、請求項７〜９のいずれか一項の記載のビスマ
   ス含有剤の用法。 １２、Ｈ＿２レセプター遮断性抗分泌剤がシメチジンで
   ある、請求項７〜１１のいずれか一項に記載のビスマス
   含有剤の用法。 １３、胃腸疾患が非潰瘍性胃腸疾患である、請求項７〜
   １２のいずれか一項に記載のビスマス含有剤の用法。 １４、胃腸疾患が消化性潰瘍疾患である、請求項７〜１
   ２のいずれか一項に記載のビスマス含有剤の用法。 １５、ヒト又はより下等の動物における胃腸疾患の治療
   又は予防のための薬剤の製造用としてのＨ＿２レセプタ
   ー遮断性抗分泌剤の用法であって、上記治療又は予防が
   、上記ヒト又はより下等の動物に１ｍｇ〜１０ｇ／日の
   量でＨ＿２レセプター遮断性抗分泌剤を投与し、かつ上
   記ヒト又はより下等の動物に安全有効量のビスマス含有
   剤を投与することを特徴とする用法。 １６、治療又は予防が、シメチジン、ラニチジン及びそ
   れらの混合物からなる群より選択されるＨ＿２レセプタ
   ー遮断性抗分泌剤、並びにアルミン酸ビスマス、次炭酸
   ビスマス、次クエン酸ビスマス、クエン酸ビスマス、ジ
   シトラトビスマス酸三カリウム、次没食子酸ビスマス、
   次硝酸ビスマス、酒石酸ビスマス、次サリチル酸ビスマ
   ス及びそれらの混合物からなる群より選択されるビスマ
   ス含有剤の同時投与を特徴とする、請求項１５に記載の
   Ｈ＿２レセプター遮断性抗分泌剤の用法。 １７、治療又は予防が、シメチジン、ラニチジン及びそ
   れらの混合物からなる群より選択されるＨ＿２レセプタ
   ー遮断性抗分泌剤、並びにアルミン酸ビスマス、次炭酸
   ビスマス、次クエン酸ビスマス、クエン酸ビスマス、ジ
   シトラトビスマス酸三カリウム、次没食子酸ビスマス、
   次硝酸ビスマス、酒石酸ビスマス、次サリチル酸ビスマ
   ス及びそれらの混合物からなる群より選択されるビスマ
   ス含有剤の非同時投与を特徴とする、請求項１５に記載
   のＨ＿２レセプター遮断性抗分泌剤の用法。 １８、Ｈ＿２レセプター遮断性抗分泌剤がシメチジンで
   ある、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載のＨ＿２
   レセプター遮断性抗分泌剤の用法。 １９、Ｈ＿２レセプター遮断性抗分泌剤がラニチジンで
   ある、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載のＨ＿２
   レセプター遮断性抗分泌剤の用法。 ２０、ビスマス含有剤が次サリチル酸ビスマスである、
   請求項１５〜１９のいずれか一項に記載のＨ＿２レセプ
   ター遮断性抗分泌剤の用法。 ２１、ビスマス含有剤がジシトラトビスマス酸三カリウ
   ムである、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載のＨ
   ＿２レセプター遮断性抗分泌剤の用法。 ２２、胃腸疾患が非潰瘍性胃腸疾患である、請求項１５
   〜２１のいずれか一項に記載のＨ＿２レセプター遮断性
   抗分泌剤の用法。 ２３、胃腸疾患が消化性潰瘍疾患である、請求項１５〜
   ２１のいずれか一項に記載のＨ＿２レセプター遮断性抗
   分泌剤の用法。