DE3686836T2

DE3686836T2 - Zusammensetzungen zur behandlung von magen-darmstoerungen.

Info

Publication number: DE3686836T2
Application number: DE8686304407T
Authority: DE
Inventors: Barry James Dr Marshall
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1985-06-13
Filing date: 1986-06-10
Publication date: 1993-03-04
Anticipated expiration: 2006-06-11
Also published as: ATE81010T1; DE3650787D1; DE3650504D1; IE861572L; EP0707854B1; AU5859586A; JPH0794390B2; ATE318144T1; DE3619702A1; EP0206625A3; BE904921A; EP0462631A1; NZ216516A; EP0206625B1; ATE135582T1; JPS6248623A; IE59583B1; DE3650787T2; EP0707854A2; DE3650504T2

Description

Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen des Gastrointestinaltraktes in Menschen und anderen Tieren.
Faktoren, welche sich nachteilig auf die Funktion des Gastrointestinalsystems in Menschen auswirken, sind ihrer Natur nach äußerst vielfältig. Solche Störungen können im oberen oder im unteren Gastrointestinaltrakt oder in beiden entstehen. Es gibt einen breiten Bereich von Ursachen für gastrointestinale Störungen, darunter genetische, physiologische, umweltbedingte und psychogene Faktoren. Demgemäß kann die Diagnose und Behandlung dieser Störungen außergewöhnlich schwierig sein. Eine eingehende Erörterung der Funktionen, Störungen, deren Ursachen und Behandlungen des Gastrointestinaltraktes findet sich in der Publikation von Spiro, "Clinical Gastroenterology" (3. Aufl., 1983).
Unter den chronischen Störungen des oberen Gastrointestinaltraktes sind jene, welche unter die allgemeinen Kategorien von Gastritis und Geschwürerkrankungen vom Typus eines Ulcus peption fallen. (Der obere Gastrointestinaltrakt wird im allgemeinen als die Speiseröhre, den Magen, den Zwölffingerdarm, das Jejunum (den Leerdarm) und das Ileum (den Krummdarm) umfassend definiert.) Die Gastritis ist, per definitionem, typischerweise durch eine Entzündung der Magenschleimhaut gekennzeichnet. In der Praxis manifestiert sich diese Störung jedoch durch einen breiten Bereich von schlecht definierten, und bisher auch nicht in angemessener Weise behandelten Symptomen, wie z. B. Magenverstimmung, Sodbrennen, Dyspepsie und übermäßiges Aufstoßen. Eine allgemeine Erörterung der Gastritis findet sich in B. J. Marshall und J. R. Warren, "Unidentified Curved Bacilli in the Stomach of Patients with Gastritis and Peptic Ulceration", The Lancet, 1311-1315 (1984), und in R. Greenlaw et al., "Gastroduodenitis, A Broader Concept of Peptic Ulcer Disease", Digestive Diseases and Sciences, 25, 660-672 (1980).
Geschwüre vom Typus eines Ulcus pepticum sind Läsionen der Auskleidung des Gastrointestinaltraktes, welche durch einen Gewebeverlust aufgrund der Einwirkung von Verdauungssäuren und Pepsin gekennzeichnet sind. Es wurde generell angenommen, daß Geschwüre vom Typus eines Ulcus pepticum entweder durch eine Hypersekretion von Magensäure oder (häufiger) durch eine verminderte Widerstandskraft der Magenauskleidung gegenüber den Verdauungssäuren und Pepsin verursacht werden. Die medizinische Literatur ist voll von Methoden zum Behandeln von Geschwüren, darunter eine Modifizierung der Diät, das chirurgische Entfernen der Läsionen und die Verwendung von Arzneimitteln. Solche Arzneimittel umfassen: Antazida, welche dazu dienen, überschüssige Magensäuresekretionen entgegenzuwirken; Anticholinergika, welche die Säuresekretion verringern; H&sub2;-Antagonisten, welche ebenfalls die Freisetzung von Magensäuren blockieren; Prostaglandine, welche die Widerstandskraft der Magenauskleidung gegenüber Verdauungsflüssigkeiten erhöhen, und welche auch die Säuresekretion hemmen können; prokinetische Mittel, welche das selbständige Bewegungsvermögen des Gastrointestinaltraktes verstärken; und Zusammensetzungen, welche schützende Sperrschichten über den Magenläsionen bilden. Therapien mit rezeptpflichtigen und nicht-rezeptpflichtigen Medikamenten sind generell in Garnet, "Antacid Products", Handbook of Non-prescription Drugs, Kapitel 3 (7. Aufl., 1982), beschrieben. Eine Gruppe von Arzneimitteln, von welchen angenommen wird, daß sie aufgrund eines Beschichtens von Geschwürstellen und aufgrund der Bildung schützender Sperrschichten wirksam sind, sind die bismuthältigen Arzneimittel. Siehe z. B. Koo et al., "Selective Coating of Gastric Ulcers by Tripotassium Dicitrato Bismuthate in the Rat", Gastroenterology, 82, 864-870 (1982).
Abgesehen von der besonderen Arzneimittelzusammensetzung, welche zum Behandeln von Gastrointestinalstörungen verwendet wird, wie z. B. von Geschwüren vom Typus eines Ulcus pepticum, ist die Behandlung oft ungenau und unvollständig. Tatsächliche "Heilungen", das heißt eine erfolgreiche Behandlung, welche zu einem völligen Abklingen der Krankheit führt, werden sehr oft nicht bewirkt. Siehe A. J. McLean et al., "Cytoprotective Agents and Ulcer Relapse", The Medical Journal of Australia, 142, Spezialbeilage S25-S28 (1985). Darüber hinaus können viele herkömmliche Behandlungen dazu führen, daß die behandelten Subjekte an Hypochlorhydrie (verminderter Salzsäureabsonderung des Magens) leiden (also niedrige Salzsäuremengen im Magen aufweisen), wodurch sie wiederum für andere Störungen prädisponiert werden können, wie z. B. gastrointestinale Infektion, Halitose (üblen Atemgeruch) und Magenkarzinome.
Es ist nunmehr entdeckt worden, daß bestimmte Zusammensetzungen von Bismut und antimikrobiellen Mitteln für die Behandlung von Gastrointestinalstörungen wirksam sind. Insbesondere führen diese Zusammensetzungen, im Vergleich zu solchen des Standes der Technik, zu einer Heilung, oder sie ergeben geringere Rückfallraten von Gastritis und Geschwüren vom Typus eines Ulcus pepticum. Diese Zusammensetzungen ergeben auch andere Vorteile bei der Behandlung und Führung von Subjekten mit Gastrointestinalkrankheiten, wie z. B. den Vorteil, daß die behandelten Subjekte keine Hypochlorhydrie bekommen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen in einem menschlichen oder anderen tierischen Subjekt zur Verfügung gestellt, welche umfaßt:
(a) von 50 mg bis 5000 mg Bismut; und
(b) von 100 mg bis 10 000 mg eines antimikrobiellen Mittels, ausgewählt unter Gentamicin, Neomycin, Kanamycin, Streptomycin, Erythromycin, Clindamycin, Rifampin, Penicillin G, Penicillin V, Ampicillin, Amoxycillin, Bacitracin, Polymyxin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Doxycylin, Cephalexin, Cephalothin, Chloramphenicol, Sulfonamiden, Nitrofurazon, Nitrofurantoin, Furozolidon, Metronidazol, Tinidazol, Nimorazol und deren Gemischen.
Spezifische Verbindungen und Zusammensetzungen, welche in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden sollen, müssen pharmazeutisch annehmbar sein. Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare" Komponente eine solche, welche für den Gebrauch bei Menschen und/oder Tieren ohne unangemessene, schädliche Nebenwirkungen (wie z. B. Toxizität, Reizung und allergische Reaktion) geeignet ist, und zwar im Einklang mit einem vernünftigen Verhältnis zwischen Nutzen und Risiko. Weiterhin bedeutet der Ausdruck "sichere und wirksame Menge" im Rahmen der vorliegenden Unterlagen jene Menge einer Komponente, welche ausreicht, um eine gewünschte therapeutische Antwort ohne unangemessene, schädliche Wirkungen (wie z. B. Toxizität, Reizung oder allergische Antwort) hervorzurufen, und zwar im Einklang mit einem vernünftigen Verhältnis zwischen Nutzen und Risiko, wenn diese Menge der Komponente im Sinne dieser Erfindung angewendet wird. Die spezifische "sichere und wirksame Menge" wird selbstverständlich mit solchen Faktoren, wie dem besonderen, zu behandelnden Zustand, der Schwere des Zustandes, der Dauer der Behandlung, dem körperlichen Zustand des Patienten, der Art einer gleichzeitig durchgeführten Therapie (falls eine solche vorgenommen wird), und den spezifischen, im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendeten Formulierungen variieren.
Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen umfaßt eine "gastrointestinale Störung" eine jegliche Krankheit oder sonstige Störung des oberen Gastrointestinaltraktes eines Menschen oder niedrigeren Tieres. Solche gastrointestinalen Störungen umfassen z. B.: Störungen, welche sich nicht durch das Vorliegen von Ulzerationen in der Magenschleimhaut manifestieren (hierin als "nicht-ulzerierende gastrointestinale Störung" bezeichent), darunter chronische oder atrophierende Gastritis, Nicht-Ulcus-Dispepsie, Reflux-Ösophagitis und Störungen der Motilität des Magens; und "Erkrankungen vom Typus eines Ulcus pepticum", d. h. Magen-, Duodenal- und Jejunalgeschwüre. Im spezielleren bezieht sich der Ausdruck "gastrointestinale Störung' auf solche Störungen des oberen Gastrointestinaltraktes, welche durch Bakterien verursacht oder vermittelt werden, darunter Campylobacter-artige Organismen (die im Rahmen der vorliegenden Unterlagen mit "CLO" bezeichnet werden), z. B. Campylobacter pyloridis. Solche CLO umfassen die von J. R. Warren und B. J. Marshall, in "Unidentified Curved Bacilli on Gastric Epithelium in Active Chronic Gastritis", The Lancet, 1273-1275 (1983); und die von G. Kasper und N. Dickgiesser, in "Isolation from Gastric Epithelium of Camylobacter-like Bacteria that are Distinct from 'Campylobacter Pyloridis'"; The Lancet, 111-112 (1985), beschrieben.
Im Rahmen der vorliegen Unterlagen bedeutet der Ausdruck "verabreichen" irgendein Verfahren, nach welchem gemäß vernünftiger medizinischer Praxis die erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzungen an das zu behandelnde Subjekt derart abgegeben werden, daß sie bei der Behandlung der gastrointestinalen Störung wirksam sind.
Das Bismut wird vorzugsweise als pharmazeutisch annehmbares Salz verabreicht. Solche Bismutsalze umfassen, z. B., Bismutaluminat, Bismutsubcarbonat, Bismutsubcitrat, Bismutcitrat, Trikaliumdicitratobismutat, Bismutsubgalat, Bismutsubnitrat, Bismuttartrat, Bismutsubsalicylat, und Gemische hiervon. Bismutcitrat, Bismutsubcitrat, Trikaliumdicitratobismutat, Bismuttartrat, Bismutsubsalicylat, und Gemische hiervon sind die für den Gebrauch im Rahmen dieser Erfindung bevorzugten Bismutsalze. Das im Rahmen der vorliegenden Erfindung nützliche Bismut kann allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch annehmbaren Komponenten, in einer bismuthältigen Zusammensetzung, verabreicht werden. Im Handel ist eine Vielfalt solcher Bismutsalze enthaltender Zusammensetzungen erhältlich, darunter z. B. DeNol (RTM) mit einem Gehalt an Trikaliumdicitratobismutat (vertrieben von der Firma Gist-Brocades N.V.), Noralac (RTM) mit einem Gehalt an Bismutaluminat, Alginsäure und Magnesiumcarbonat (hergestellt von der Firma North American Pharmaceuticals), Roter (RTM) Bismut mit einem Gehalt an Bismutsubnitrat (vertrieben von der Firma Roter Laboratories), Fensobar Polvo (RTM) mit einem Gehalt an Bismutsubcarbonat unter anderen Materialien (hergestellt von der Firma USV Pharmaceutical Corporation), und Pepto-Bismol (RTM) mit einem Gehalt an Bismutsubsalicylat (vertrieben von der Firma The Procter & Gamble Company).
Eine umfassende Vielfalt antimikrobieller Mittel ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung brauchbar. Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen bezieht sich der Ausdruck "antimikrobielles Mittel" auf eine natürlich vorkommende, synthetische oder halbsynthetische, als Antibiotikum wirksame Verbindung oder Zusammensetzung, oder auf ein Gemisch hiervon, welche bzw. welches bei ihrer bzw. seiner Verwendung in den Verfahren dieser Erfindung für die Anwendung beim Menschen sicher ist, und welche bzw. welches bei ihrer bzw. seiner Verwendung in den Zusammensetzungen dieser Erfindung zum Abtöten von CLO oder im Sinne einer wesentlichen Hemmung des Wachstums von CLO wirksam ist. Geeignete Antibiotika können im allgemeinen, je nach ihrer chemischen Zusammensetzung, in die folgenden Hauptgruppen eingeteilt werden: Aminoglykoside, ausgewählt aus Gentamicin, Neomycin, Kanamycin und Streptomycin; Macrolide, ausgewählt aus Erythromycin, Clindamycin und Rifampin; Penicilline, ausgewählt aus Penicillin G, Penicillin V, Ampicillin und Amoxycillin; Polypeptide, ausgewählt aus Bacitracin und Polymyxin; Tetracycline, ausgewählt aus Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin und Doxycyclin; Cephalosporine, ausgewählt aus Cephalexin und Cephalothin; und die verschiedenartigen Antibiotika Chloramphenicol und Clindamycin. Von diesen Antibiotika läßt sich generell sagen, daß sie auf eine von vier Weisen funktionieren: Hemmung der Synthese der Zellwände, Änderung der Durchlässigkeit der Zellwände, Hemmung der Proteinsynthese oder Hemmung der Synthese von Nukleinsäuren.
Andere im Rahmen der vorliegenden Erfindung brauchbare antimikrobielle Mittel sind die Sulfonamide; Nitrofurane, ausgewählt aus Nitrofurazon, Nitrofurantoin und Furozelidon; und Metronidazol, Tinidazol und Nimorazol. Antimikrobielle Mittel, welche unter die im Rahmen der vorliegenden Erfindung brauchbaren fallen, sind in den folgenden Publikationen beschrieben: "Remington's Pharmaceutical Sciences" (15. Aufl., 1975); F. H. Meyers et al., "Review of Medical Pharmacology" (7. Aufl., 1980); "Gaddum's Pharmacology" (8. Aufl., 1978); und A. Goodman, A. G. Goodman und L. S. Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" (6. Aufl., 1980).
Obgleich beliebige dieser antimikrobiellen Mittel verwendet werden können, sind Penicillin, Erythromycin, Doxycyclin, Metronidazol, Tinidazol, Amoxycillin, Ampicillin und Nitrofurantoin unter den bevorzugten antimikrobiellen Mitteln für den Gebrauch im Rahmen der vorliegenden Erfindung. Vorzugsweise wird eine Probe von CLO aus dem Magen des zu behandelnden Subjektes, z. B. durch Biopsie, Ansaugen, oder nach einer anderen geeigneten Methode, gewonnen, und der Organismus wird kultiviert und auf seine Empfindlichkeit gegenüber den verschiedenen, im Rahmen der vorliegenden Erfindung brauchbaren, antimikrobiellen Mitteln geprüft. Vorzugsweise wird eine solche Empfindlichkeitsprüfung durch Bestimmung der relativen Mindesthemmkonzentrationen der antimikrobiellen Mittel unter Verwendung von Brühe- oder Plattenverdünnungstechniken vorgenommen. Dasjenige antimikrobielle Mittel, welches als am wirksamsten gegen die kultivierten Bakterien befunden wird (nämlich als bei der niedrigsten Mindesthemmkonzentration für wirksam befunden wird) wird dann für den Gebrauch im Rahmen der vorliegenden Erfindung ausgewählt.
Erfindungsgemäß werden somit Zusammensetzungen zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen zur Verfügung gestellt, welche umfassen:
(a) von 50 mg bis 5000 mg Bismut; und
(b) von 100 mg bis 10 000 mg des im Rahmen der vorliegenden Unterlagen spezifizierten antimikrobiellen Mittels.
Vorzugsweise liegt das Bismutsalz in einer Menge von 250 mg bis etwa 1000 mg vor. Ebenfalls vorzugsweise liegt das antimikrobielle Mittel in einer Menge von 100 mg bis 1000 mg vor.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können fakultative Komponenten enthalten, welche die physikalischen und theurapeutischen Kennmerkmale der vorliegenden Zusammensetzungen beeinflussen. Im spezielleren kann eine Vielfalt von pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Exzipienzen einverleibt sein, und zwar in Abhängigkeit von der besonderen, zu verwendenden Dosierungsform. Es können verschiedene orale Dosierungsformen verwendet werden, darunter solche festen Formen wie Tabletten, Kapseln, Granulate und Pulvermassen. Die Tabletten können komprimiert werden, zu Tablettenpulver zerrieben, mit einem darmlöslichen Überzog versehen, mit einem Zuckerüberzug versehen, mit einem Film überzogen oder mehrfach komprimiert werden, und sie können geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Verdünnungsmittel, den Zerfall fördernde Mittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe, das Fließen induzierende Mittel und das Schmelzen fördernde Mittel enthalten. Flüssige orale Dosierungsformen umfassen wäßrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und/oder Suspensionen, die aus nicht aufbrausenden Granulaten rekonstituiert worden sind, und aufbrausende Präparate, die aus aufbrausenden Granulaten rekonstituiert worden sind, wobei diese flüssigen oralen Dosierungsformen geeignete Lösungsmittel, Konservierungsmittel, Emulgatoren, Suspendiermittel, Verdünnungsmittel, Süßungsmittel, das Schmelzen förderde Mittel, Färbemittel unmd Geschmacksstoffe enthalten.
Spezifische Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Exzipienzien, welche zum Formulieren der oralen Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind in der am 2. September 1975 für Robert ausgegebenen US-A-39 03 297 beschrieben. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von im Rahmen der vorliegenden Erfindung brauchbaren Dosierungsformen sind in den folgenden Literaturstellen beschrieben: "Modern Pharmaceutics", 7, Kapitel 9 und 10 (Banker und Rhodes, Hsg., 1979); und Liebermann et al., "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets" (1981); und Ansel, "Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms" (2. Aufl., 1976).
Es muß darauf geachtet werden, jegliche Wechselwirkungen zwischen der Bismutverbindung oder -zusammensetzung und dem besonderen, in diesen Zusammensetzungen verwendeten antimikrobiellen Mittel zu vermeiden. Beispielsweise ist es bekannt, daß das Vorliegen von Bismut eine nachteilige Wirkung auf die Wirksamkeit von Tetracyclinen hat. Demgemäß ist das antimikrobielle Mittel in den bevorzugten Zusammensetzungen dieser Erfindung physikalisch von dem Bismut derart getrennt, daß dieses antimikrobielle Mittel und das Bismut nicht gleichzeitig im Magen aufgelöst werden. Eine bevorzugte Zusammensetzung dieser Erfindung umfaßt daher eine Kapsel, welche Bismutteilchen und mit einem darmlöslichen Überzug überzogene Teilchen des antimikrobiellen Mittels enthält.
Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können durch Verabreichung der Zusammensetzung während 3 bis 21 Tagen, 1- bis 7mal täglich, angewendet werden. Die spezifische Frequenz der Verabreichung wird von solchen Faktoren wie der spezifischen, verwendeten Bismutverbindung oder -zusammensetzung und dem spezifischen, verwendeten antimikrobiellen Mittel, den Mengen, in welchen die Komponenten der Zusammensetzung einverleibt sind, der Natur und Schwere des zu behandelnden Zustandes, und der Natur einer gleichzeitig vorgenommenen Therapie (falls eine solche vorgenommen wird) abhängen. Geeignete Methoden für den Nachweis von CLO im oberen Gastrointestinaltrakt von menschlichen oder anderen tierischen Subjekten umfassen Gram-Färbungen von Magengeweben (die z. B. durch Biopsie erhalten wurden), serologische Tests zum Prüfen auf das Vorliegen von Antikörpern gegen die Organismen, Tests von Körperflüssigkeiten zum Prüfen auf das Vorliegen von Metaboliten der Organismen, Silberfärbungen von Gewebesektionen oder sonstige, speziell gefärbte Gewebesektionen von Geweben und den Nachweis von Urease-Enzym im Magen des Subjektes.
Ein bevorzugtes Nachweisverfahren ist die Feststellung von Urease-Enzym (Harnstoff-Amidohydrolase) im Magen des Menschen oder des niedrigeren Tieres, der bzw. das eine Gastrointestinalstörung hat. Eine solche Nachweisstufe kann z. B. das Gewinnen einer Probe von Magenflüssigkeit (z. B. über einen Magenschlauch oder aus Erbrochenem) oder von Magenschleimhaut (z. B. durch Biopsie) und das Analysieren des Materials auf das Vorliegen des Urease-Enzyms umfassen. Ein solches Verfahren zum Diagnostizieren einer Gastrointestinalstörung umfaßt das Gewinnen einer Probe von Magenschleimhaut und das Einlegen dieser Probe in eine Zusammensetzung, welche enthält:
a) Harnstoff, in einer Konzentration von etwa 10 bis etwa 40 g/l;
b) ein Bakterizid, in einer Konzentration von etwa 1 bis etwa 5 g/l;
c) einen Indikator mit einem pKa-Wert von etwa 6,5 bis etwa 8,5, in einer wirksamen Konzentration; und
d) Wasser;
wobei diese Zusammensetzung einen pH-Wert von etwa 5,0 bis etwa 6,5 aufweist, und wobei dieser pH-Wert um wenigstens eine pH-Einheit kleiner als der pKa-Wert dieses Indikators ist. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung ein Gelierungsmittel, wie z. B. ein Nicht-Nähragar, in einer Konzentration von etwa 5 bis etwa 50 g/l. Typischerweise liegt der Indikator in einer Konzentration von etwa 20 bis 100 mg/l vor. (Im Rahmen der vorliegenden Unterlage sind alle Konzentrationsangaben durch das Gewicht der Komponente je Gesamtvolumen der Zusammensetzung ausgedrückt.) Eine Farbänderung der Zusammensetzung zeigt das Vorliegen von Urease-Enzym und das Vorliegen einer Gastrointestinalstörung an.
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.

BEISPIEL I

Es wird eine Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt, welche enthält:
Bismutsubsalicylat 0,5 g
Penicillin 0,5 g
Magnesiumstearat 0,4 g
Die Zusammensetzung wird durch einfaches Vermischen der Komponenten hergestellt, und sie wird unter Anwendung herkömmlicher Methoden zu Tabletten verpreßt. Dann wird die Zusammensetzung an ein Human-Subjekt verabreicht, welches an Ulcus pepticum leidet, u. zw. dreimal täglich während 14 Tagen. Nach der Behandlung wird das Subjekt endoskopiert, wobei sich das Heilen der Läsion des Ulcus pepticum, das histologische Fehlen von aktiver, chronischer Gastritis und von CLO zeigen.

Claims

1. Zusammensetzung zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen in einem menschlichen oder anderen tierischen Subjekt, umfassend:

(a) von 50 mg bis 5000 mg Bismut; und

(b) von 100 mg bis 10 000 mg eines antimikrobiellen Mittels, ausgewählt unter Gentamicin, Neomycin, Kanamycin, Streptomycin, Erythromycin, Clindamycin, Rifampin, Penicillin G, Penicillin V, Ampicillin, Amoxycillin, Bacitracin, Polymyxin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Doxycylin, Cephalexin, Cephalothin, Chloramphenicol, Sulfonamiden, Nitrofurazon, Nitrofurantoin, Furozolidon, Metronidazol, Tinidazol, Nimorazol und deren Gemischen.

2. Zusammensetzung nach Anspsruch 1, umfassend eine unter Bismutaluminat, Bismutsubcarbonat, Bismutsubcitrat, Bismutcitrat, Trikaliumdicitratobismutat, Bismutsubgalat, Bismutsubnitrat, Bismuttartrat, Bismutsubsalicylat und deren Gemischen ausgewählte Bismutverbindung.