DE3686361T2

DE3686361T2 - Verwendung von bismuth zur herstellung von medikamenten zur behandlung von magen-darmstoerungen, die von campylobacter polyridis verursacht sind.

Info

Publication number: DE3686361T2
Application number: DE8686304408T
Authority: DE
Inventors: Barry James Dr Marshall
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1985-06-13
Filing date: 1986-06-10
Publication date: 1993-02-11
Anticipated expiration: 2006-06-11
Also published as: IE59584B1; DE3686362T2; EP0206626A3; EP0206627A2; JPS6248624A; DE3686361T3; EP0206626B2; DE3619733A1; ATE79264T1; EP0206627A3; IE861573L; DE3686361D1; PH26891A; IE861574L; BE904922A; EP0206627B1; US5601848A; EP0206626B1; JPH0794391B2; IE59585B1

Description

Diese Erfindung betrifft die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung infektiöser Störungen des Gastrointestinaltraktes in Menschen und anderen Tieren.
Faktoren, welche sich nachteilig auf die Funktion des Gastrointestinalsystems in Menschen auswirken, sind ihrer Natur nach äußerst vielfältig. Solche Störungen können im oberen oder im unteren Gastrointestinaltrakt oder in beiden entstehen. Es gibt einen breiten Bereich von Ursachen für gastrointestinale Störungen, darunter genetische, physiologische, umweltbedingte und psychogene Faktoren. Demgemäß kann die Diagnose und Behandlung dieser Störungen außergewöhnlich schwierig sein. Eine eingehende Erörterung der Funktionen, Störungen, deren Ursachen und Behandlungen des Gastrointestinaltraktes findet sich in der Publikation von Spiro, "Clinical Gastroenterology" (3. Aufl., 1983).
Unter den chronischen Störungen des oberen Gastrointestinaltraktes sind jene, welche unter die allgemeinen Kategorien von Gastritis und Geschwürerkrankungen vom Typus eines Ulcus pepticum fallen. (Der obere Gastrointestinaltrakt wird im allgemeinen als die Speiseröhre, den Magen, den Zwölffingerdarm, das Jejunum (den Leerdarm) und das Ileum (den Krummdarm) umfassend definiert.) Die Gastritis ist, per definitionem, typischerweise durch eine Entzündung der Magenschleimhaut gekennzeichnet. In der Praxis manifestiert sich diese Störung jedoch durch einen breiten Bereich von schlecht definierten, und bisher auch nicht in angemessener Weise behandelten Symptomen, wie z .B. Magenverstimmung, Sodbrennen, Dyspepsie und übermäßiges Aufstoßen. Eine allgemeine Erörterung der Gastritis findet sich in B.J. Marshall und J.R. Warren, "Unidentified Curved Bacilli in the Stomach of Patients with Gastritis and Peptic Ulceration", The Lancet, 1311-1315 (1984), und in R. Greenlaw et al., "Gastroduodenitis, A Broader Concept of Peptic Ulcer Disease", Digestive Diseases and Sciences, 25, 660-672 (1980).
Geschwüre vom Typus eines Ulcus pepticum sind Läsionen der Auskleidung des Gastrointestinaltraktes, welche durch einen Gewebeverlust aufgrund der Einwirkung von Verdauungssäuren und Pepsin gekennzeichnet sind. Es wurde generell angenommen, daß Geschwüre vom Typus eines Ulcus pepticum entweder durch eine Hypersekretion von Magensäure oder (häufiger) durch eine verminderte Widerstandskraft der Magenauskleidung gegenüber den Verdauungssäuren und Pepsin verursacht werden. Die medizinische Literatur ist voll von Methoden zum Behandeln von Geschwüren, darunter eine Modifizierung der Diät, das chirurgische Entfernen der Läsionen und die Verwendung von Arzneimitteln. Solche Arzneimittel umfassen: Antazida, welche dazu dienen, überschüssigen Magensäuresekretionen entgegenzuwirken; Anticholinergika, welche die Säuresekretion verringern; H&sub2;-Antagonisteh, welche ebenfalls die Freisetzung von Magensäueen blockieren; Prostaglandine, welche die Widerstandskraft der Magenauskleidung gegenüber Verdauungsflüssigkeiten erhöhen, und welche auch die Säuresekreticn hemmen können; prokinetische Mittel, welche das selbständige Bewegungsvermögen des Gastrointestinaltraktes verstärken; und Zusammensetzungen, welche schützende Sperrschichten über den Magenläsionen bilden. Therapien mit rezeptpflichtigen und nicht-rezeptpflichtigen Medikamenten sind generell in Garnet, "Antacid Products", Handbook of Non-prescription Drugs, Kapitel 3 (7. Aufl., 1982), beschrieben. Eine Gruppe von Arzneimitteln, von welchen angenommen wird, daß sie aufgrund eines Beschichtens von Geschwürstellen und aufgrund der Bildung schützender Sperrschichten wirksam sind, sind die bismuthältigen Arzneimittel. Siehe z .B. Koo et al., "Selective Coating of Gastric Ulcers by Tripotassium Dicitrato Bismuthate in the Rat", Gastroenterology, 82, 864-870 (1982).
Abgesehen von der besonderen Arzneimittelzusammensetzung, welche zum Behandeln von Gastrointestinalstörungen verwendet wird, wie z.B. von Geschwüren vom Typus eines Ulcus pepticum, ist die Behandlung oft ungenau und unvollständig. Tatsächliche "Heilungen", das heißt eine erfolgreiche Behandlung, welche zu einem völligen Abklingen der Krankheit führt, werden sehr oft nicht bewirkt. Siehe A.J. Man et al., "Cytoprotective Agents and Ulcer Relapse", The Medical Journal of Australia, 142, Spezialbeilage S25-S28 (1985). Darüberhinaus können viele herkömmliche Behandlungen dazu führen, daß die behandelten Subjekte an Hypochlorhydrie (verminderter Salzsäureabsonderung des Magens) leiden (also niedrige Salzsäuremengen im Magen aufweisen), wodurch sie wiederum für andere Störungen prädisponiert werden können, wie z.B. für gastrointestinale Infektionen, Halitose (üblen Atemgeruch) und Magenkarzinome.
Es ist nunmehr entdeckt worden, daß bestimmte Medikamente, welche die Anwendung von Bismut umfassen, für die Behandlung infektiöser Störungen des oberen Gastrointestinaltraktes wirksam sind. Insbesondere führen diese Medikamente, im Vergleich zu jenen des Standes der Technik, zu einer Heilung, oder sie ergeben geringere Rückfallraten von Gastritis und Geschwüren vom Typus eines Ulcus pepticum. Diese Medikamente ergeben auch andere Vorteile bei der Behandlung und Führung von Subjekten mit Gastrointestinalkrankheiten, wie z.B. den Vorteil, daß die Subjekte keine Hypochlorhydrie bekommen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Bismut zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung des oberen Gastrointestinaltrakts eines menschlichen oder anderen tierischen Subjekts vorgesehen, bei dem die Störung durch Campylobacter pyloridis verursacht oder vermittelt ist, und worin die Verwendung von Bismut in Form von Bismutsubsalicylat ausgeschlossen ist. Im Gebrauch werden die Medikamente vorzugsweise an ein Subjekt verabreicht, bei dem ein Test auf das Vorliegen einer Infektion durch Campylobacter-pyloridis-Organismen ein positives Ergebnis geliefert hat. Ein bevorzugter Test auf eine solche Infektion wird durch die Feststellung von Urease-Enzym im Magen vorgenommen.
Spezifische Verbindungen und Zusammensetzungen, welche gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden sollen, müssen pharmazeutisch annehmbar sein. Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare" Komponente eine solche, welche für den Gebrauch bei Menschen und/oder Tieren ohne unangemessene, schädliche Nebenwirkungen (wie z.B. Toxizität, Reizung und allergische Reaktion) geeignet ist, und zwar im Einklang mit einem vernünftigen Verhältnis zwischen Nutzen und Risiko. Weiterhin bedeutet der Ausdruck "sichere und wirksame Menge" im Rahmen der vorliegenden Unterlagen jene Menge einer Komponente, welche ausreicht, um eine gewünschte therapeutische Antwort ohne unangemessene, schädliche Wirkungen (wie z.B. Toxizität, Reizung oder allergische Antwort) hervorzurufen, und zwar im Einklang mit einem vernünftigen Verhältnis zwischen Nutzen und Risiko, wenn diese Menge der Komponente im Sinne dieser Erfindung angewendet wird. Die spezifische "sichere und wirksame Menge" wird selbstverständlich mit solchen Faktoren, wie dem besonderen, zu behandelnden Zustand, der Schwere des Zustandes, der Dauer der Behandlung, dem körperlichen Zustand des Patienten, der Art einer gleichzeitig durchgeführten Therapie (falls eine solche vorgenommen wird), und den spezifischen, im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendeten Formulierungen variieren.
Im spezielleren wird das Medikament vorzugsweise an das Subjekt in einer Menge von 50 mg bis 5000 mg Bismut, je Tag, während 3 bis 56 Tagen verabreicht.
Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen umfaßt der Ausdruck "infektiöse gastrointestinale Störung" eine jegliche Krankheit oder sonstige Störung des oberen Gastrointestinaltraktes eines Menschen oder niedrigeren Tieres, welche durch einen Campylobacter-pyloridis-Organismus (nachstehend mit "CLO" bezeichnet) verursacht oder vermittelt ist. Solche infektiösen, gastrointestinalen Störungen umfassen z.B.: CLO-vermittelte Störungen, welche sich nicht durch das Vorliegen von Ulzerationen in der Magenschleimhaut manifestieren (hierin als "nicht-ulzerierende gastrointestinale Störung" bezeichnet), darunter chronische oder atrophierende Gastritis, Nicht-Ulcus-Dispepsie, Reflux-Ösophagitis und Störungen der Motilität des Magens; und "Erkrankungen vom Typus eines Ulcus pepticum", das heißt durch CLO-vermittelte Magen-, Duodenal- und Jejunalgeschwüre.
Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen bedeutet der Ausdruck "verabreichen" irgendein Verfahren, nach welchem gemäß vernünftiger medizinischer Praxis die Verbindungen oder Zusammensetzungen an das zu behandelnde Subjekt derart abgegeben werden, daß sie bei der Behandlung der infektiösen gastrointestinalen Störung wirksam sind. Somit wird das Bismut vorzugsweise oral verabreicht.
Im Gebrauch wird das Medikament in einer Menge von 50 mg bis 5000 mg Bismut pro Tag, während 3 bis 56 Tagen verabreicht. (Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen wird die Bismutmenge als auf das Gewicht des elementaren Bismuts bezogen angegeben. Somit wird das tatsächliche Gewicht einer bismuthältigen Verbindung größer sein.) Vorzugsweise werden 500 mg bis 1500 mg Bismut je Tag verabreicht. Die Dauer der Bismutverabreichung wird je nach der spezifischen, zu behandelnden Gastrointestinalstörung variieren. Im allgemeinen wird jedoch das Bismut bei der Behandlung von nicht-ulzerierenden Gastrointestinalstörungen während 3 bis 21 Tagen verabreicht. Bei der Behandlung einer Erkrankung in der Form eines Ulcus pepticum wird das Bismut vorzugsweise während 14 bis 56 Tagen verabreicht.
Das Bismut liegt vorzugsweise in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vor. Solche Bismutsalze umfassen z.B. Bismutaluminat, Bismutsubcarbonat, Bismutsubcitrat, Bismutcitrat, Trikaliumdicitratobismutat, Bismutsubgalat, Bismutsubnitrat, Bismuttartrat und Gemische hievon. Bismutcitrat, Bismutsubcitrat, Trikaliumdicitratobismutat, Bismuttartrat und Gemische hievon sind die für den Gebrauch im Rahmen dieser Erfindung bevorzugten Bismutsalze. Das im Rahmen der vorliegenden Erfindung nützliche Bismut kann allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch annehmbaren Komponenten, in einer bismuthältigen Zusammensetzung, verabreicht werden. Im Handel ist eine Vielfalt solcher Bismutsalze enthaltender Zusammensetztungen erhältlich, darunter z.B. DeNol (RTM), mit einem Gehalt an Trikaliumdicitratobismutat (vertrieben von der Firma Gist-Brocades N.V.), Noralac (RTM), mit einem Gehalt an Bismutaluminat, Alginsäure und Magnesiumcarbonat (hergestellt von der Firma North American Pharmaceuticals), Roter (RTM)-Biswut, mit einem Gehalt an Bismutsubnitrat (vertrieben von der Firma Roter Laboratories), und Fensobar Polvo, mit einem Gehalt an Bismutsubcarbonat, unter anderen Materialien (hergestellt von der Firma USV Pharmaceutical Corporation).
Vorzugsweise umfaßt die Behandlung unter Verwendung der erfindungsgemäßen Medikamente eine Stufe zum Feststellen einer CLO-Infektion im Magen des Menschen oder des sonstigen tierischen Subjektes. Geeignete Verfahren für den Nachweis umfassen Gram-Färbungen von Magengeweben (die z.B. durch Biopsie erhalten wurden), serologische Tests zum Prüfen auf das Vorliegen von Antikörpern gegen die Organismen, Tests von Körperflüssigkeiten zum Prüfen auf das Vorliegen von Metaboliten der Organismen, Silberfärbungen von Gewebesektionen von Magengeweben, und den Nachweis von Urease-Enzym im Magen des Subjektes.
Die diagnostische Stufe wird vorzugsweise vor der Verabreichung von Bismut durchgeführt. Ebenfalls vorzugsweise wird die diagnostische Stufe während der Bismutverabreichung wiederholt, und die Verabreichung wird beendet, nachdem die diagnostische Stufe ein negatives Ergebnis gezeigt hat.
Ein bevorzugtes Nachweisverfahren ist die Feststellung von Urease-Enzym (Harnstoff-Amidohydrolase) im Magen des Menschen oder des anderen Tieres, der bzw. das eine Gastrointestinalstörung hat. Eine solche Nachweisstufe kann z.B. das Gewinnen einer Probe von Magenflüssigkeit (z.B. aus Erbrochenem) oder von Magenschleimhaut (z.B. durch Biopsie) und das Analysieren des Materials auf das Vorliegen des Urease-Enzyms umfassen. Ein solches Verfahren zum Diagnostizieren einer Gastrointestinalstörung umfaßt das Gewinnen einer Probe von Magenschleimhaut und das Einlegen dieser Probe in eine Zusammensetzung, welche enthält:
a) Harnstoff, in einer Konzentration von etwa 10 bis etwa 40 g/l;
b) ein Bakterizid ,in einer Konzentration von etwa 1 bis etwa 5 g/l;
c) einen Indikator mit einem pKa-Wert von etwa 6,5 bis etwa 8,5, in einer wirksamen Konzentration; und
d) Wasser;
wobei diese Zusammensetzung einen pH-Wert von etwa 5,0 bis etwa 6,5 aufweist, und wobei dieser pH-Wert um wenigstens eine pH-Einheit kleiner als der pKa-Wert dieses Indikators ist. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung ein Gelierungsmittel, wie z.B. ein Nicht-Nähragar, in einer Konzentration von etwa 5 bis etwa 50 g/l. Typischerweise liegt der Indikator in einer Konzentration von etwa 20 bis 100 mg/l vor. (Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen sind alle Konzentrationsangaben durch das Gewicht der Komponente je Gesamtvolumen der Zusammensetzung ausgedrückt.) Eine Farbänderung der Zusammensetzung zeigt das Vorliegen von Urease-Enzym und das Vorliegen einer Gastrointestinalstörung an.
Die nachstehenden, nicht-einschränkenden Beispiele veranschaulichen die Anwendungsarten der vorliegenden Erfindung.

BEISPIEL I:

Ein Human-Subjekt, welches an atrophierender Gastritis leidet, wird unter Verwendung eines gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Medikamentes behandelt. Im spezielleren wird das Subjekt endoskopiert, und es wird durch Biopsie eine Magenschleimhautprobe des Subjektes entnommen. Die Analyse der Biopsieprobe zeigt eine Entzündung der Schleimhaut und eine Erschöpfung der schützenden Schleimschicht. Die Histologische Untersuchung der Probe zeigt auch das Vorliegen von Campylobacter pyloridis. Das Subjekt wird dann durch Verabreichung einer bismuthältigen Zusammensetzung behandelt, in welcher das Bismut in der Form von Trikaliumdicitratobismutat, Bismuttartrat, Bismutcitrat oder Bismutsubnitrat vorliegt. Die Zusammensetzung wird, in flüssiger Form, viermal täglich in gleichen Dosen von je 30 ml (für eine Gesamtmenge von verabreichtem Bismut je Tag von annähernd 1200 mg) während 21 Tagen verabreicht. Anschließend wird das Subjekt erneut endoskopiert und biopsiert, wobei eine im wesentlichen normale, geheilte Magenschleimhaut vorgefunden wird. Die histologische Untersuchung der Probe von Magenmaterial zeigt keinerlei bakterielle Infektion. Das Subjekt verbleibt symptomfrei, und eine weitere, fünf Monate später vorgenommene Biopsie zeigt eine normale Magenschleimhaut.

Claims

1. Verwendung von Bismut zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung des oberen Gastrointestinaltrakts eines menschlichen oder anderen tierischen Subjekts, bei dem die Störung durch Campylobacter pyloridis verursacht oder vermittelt ist, und worin die Verwendung von Bismut in Form von Bismutsubsalicylat ausgeschlossen ist.

2. Verwendung von Bismut nach Anspruch 1, worin die durch Campylobacter pyloridis verursachte oder vermittelte Störung eine nicht-geschwürbildende Störung des oberen Gastrointestinaltrakts ist.

3. Verwendung von Bismut nach Anspruch 1, worin die durch Campylobacter pyloridis verursachte oder vermittelte infektiöse Störung ein Magengeschwür ist.

4. Verwendung von Bismut nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Bismut unter Bismutaluminat, Bismutsubcarbonat, Bismutsubcitrat, Bismutcitrat, Trikaliumdicitratobismutat, Bismutsubgalat, Bismutsubnitrat, Bismuttartrat und Gemischen hievon ausgewählt ist.

5. Verwendung von Bismut nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Bismut Trikaliumdicitratobismutat ist.