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Verfahren zur Herstellung oral verabreichbarer
Eis enpräparate
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung oral verabreichbarer Eisenpräparate zur
Behandlung von Eisenmangelerscheinungen auf oralem Wege.
Die Behandlung von Eisenmangelkrankheiten erfolgt heutzutage in der Hauptsache durch orale Verab- reichung von Eisen. Der Grund dafür liegt unter anderem darin, dass eine parenterale Eisenbehandlung bei- spielsweise durch intramuskulare oder intravenöse Eiseninjektionen nicht vom Patienten selbst vorgenom- men werden kann, dass in Anbetracht der Reaktion des Patienten ein bestimmtes Risiko in Kauf genommen werden muss und dass oft an der Applizierungsstelle örtliche unerwünschte Wirkungen, wie beispielsweise
Schmerzen und starke Hautverfärbungen, auftreten. Durch parenterale Verabreichung von Eisen sind durch im Zusammenhang damit auftretende Schocks bereits auch Todesfälle eingetreten. Die Gefahren bei parenteraler Verabreichung sind stets grösser als bei oraler Verabreichung.
Aber auch wenn Eisenpräparate oral verabreicht werden, so treten in bis zu zo des behandelten Fälle Nebenreaktionen im Magen-Darm-Trakt, wie beispielsweise Durchfall, Stuhlverstopfungen und ein allgemeines Gefühl der Unbehaglichkeit, auf. Einige Personen vertragen überhaupt keine Eisenpräparate.
Die Schwere der Nebenreaktionen hängt höchstwahrscheinlich von der Grösse der verabreichten Eisendosis ab, die üblicherweise um ein Mehrfaches grösser ist als die absorbierte Eisenmenge. Um nun die Nachteile der bestehenden Eisenpräparate zu beseitigen, ist vorgeschlagen worden, die innerhalb eines Tages einzunehmende Eisenmenge zu teilen und das Eisen durch wiederholte Verabreichung geringer Dosen von Eisen innerhalb gewisser Zeitabstände eines Tages zu verabreichen, doch ist dies für den Patienten unbequem, und dadurch wird auch nicht das Problem der Beseitigung unerwünschter Nebenreaktionen in zufriedenstellender Weise gelöst.
Ein anderer Nachteil bereits bekannter Eisenpräparate lag in der Schwierigkeit, die Eisenvorräte im Körper schnell genug aufzubauen. Diese bekannten Eisenpräparate erhöhen den Eisengehalt der Speicher mit einer annehmbaren Geschwindigkeit nur zu Beginn der Verabreichungsperlode. Weiters ist für die Versorgung der Speicher mit Eisen eine lange Verabreichungsdauer erforderlich.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung haben den zusätzlichen Nachteil, dass deren Eisengeschmack den meisten Patienten nicht zusagt und darüber hinaus die Zähne der Patienten sich verfärben.
Es besteht aus diesen Gründen ein starker Bedarf an Eisenpräparaten, insbesondere in Tablettenform, welche, verglichen mit den bisher bekannten Eisenpräparaten, eine wesentlich verbesserte Absorptionsfähigkeit besitzen, da solche Präparate die Möglichkeit schaffen würden, geringere Dosen mit gleicher oder grösserer Wirkung zu verabreichen und dabei mit einer geringeren Häufigkeit und mit. einer geringeren Stärke der Nebenreaktionen rechnen zu können. Ein so verbessertes Eisenpräparat würde weiters die Möglichkeit schaffen, die bisher in manchen Fällen unvermeidlichen intramuskularen oder intravenösen Injektionen zur Gänze oder teilweise zu ersetzen.
Es ist Gegenstand der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Eisenpräparaten zu schaffen, in welche ein Absorptionspromotor eingebaut ist, der im starken Masse die Absorption der Eisenverbindung bei oraler Verabreichung beschleunigt.
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Gemäss der Erfindung besteht dieses Verfahren darin, dass einer in den Magen- und Darmflüssigkeiten leicht löslichen Eisenverbindung als unter den herrschenden Absorptionsbedingungen leicht lösliches, die
Absorption verstärkendes Mittel (Promotor) Bernsteinsäure oder ein Salz dieser Säure in einer Menge zu- gesetzt wird, die die der Eisenverbindung äquivalente Menge übersteigt, worauf die erhaltene Mischung in an sich bekannter Weise auf pharmazeutisch gebrauchsfertige Präparate weiterverarbeitet wird. Die im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung des Eisenpräparates verwendeten Eisenver- bindungen und das Bernsteinsäurederivat sind physiologisch unschädlich und in den Magen-und/oder Darm- flüssigkeiten leicht löslich.
Gewünschtenfalls kann bei der Herstellung der erfindungsgemässen Eisenpräparate ein physiologisch unschädlicher Träger mitverwendet werden. Durch den Ausdruck "physiologisch unschädlich" ist im vor- liegenden Falle, u. zw. sowohl die Eisenverbindungen als auch die Succinate und die Träger betreffend, stets zu verstehen, dass der betreffende Stoff für Menschen oder Tiere bei Verabreichung auf dem ge- wünschten Wege nicht schädlich ist.
Als Beispiel für im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens verwendbare lösliche Eisenverbindun- gen sind anorganische, organische und komplexe Eisenverbindungen, wie beispielsweise Ferrosulfat, Ferro- chlorid, Ferroglukonat und Ferro-Sulfat-Glycin-Komplex, zu nennen.
Der im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der Eisenpräparate verwendete Ab- sorptionspromotor wird von einem Succinat gebildet, unter welchem Ausdruck im vorliegenden Falle
Bernsteinsäure, Bernsteinsäureanhydrid oder ein Salz der Bernsteinsäure zu verstehen ist. Beispiele für einige Salze der Bernsteinsäure sind Natrium-, Ammonium-und Magnesiumsuccinat.
Die Menge des zuzusetzenden Succinats ist nicht kritisch, jedoch ist die Zunahme der Absorption grösser, je grösser die Menge des verabreichten Succinats ist, wie aus Fig. 2 der Zeichnung zu entnehmen ist. Bei der Bestimmung des geeigneten Verhältnisses der Eisenverbindung zum Succinat zur Erreichung der gewünschten Absorption muss stets bedacht werden, dass die Verabreichung einer kleinen Eisenmenge eine grössere prozentuelle Absorption ermöglicht als die Verabreichung einer grossen Eisenmenge. Auch das Eisenpräparat selbst ist physiologisch unschädlich und in den Magen- und Darmflüssigkeiten leicht löslich, und dieses Eisenpräparat wird von der Magen- und der Darmschleimhaut leicht resorbiert. Diese leichte Resorption des Eisenpräparates durch die Magen- bzw.
Darmschleimhaut ist offenbar, wie aus entsprechenden Versuchen geschlossen werden IJ111ss, darauf zurückzuführen, dass aus der Eisenverbindung und dem Bernsteinsäurederivat ein leicht resorbierbarer Komplex entsteht. Erfindungsgemäss herstellbare Eisenpräparate besitzen darüber hinaus noch den Vorteil, dass Nebeneffekte bei der Verabreichung erfindungsgemässer Eisenpräparate nicht auftreten. Erfindungsgemäss herstellbare Eisenpräparate sind in dieser Hinsicht auch den bekannten Ferrosalzen der Bernsteinsäure überlegen, und bei der Anwendung solcher bekannter Ferrosalze der Bernsteinsäure ergeben sich keine Beobachtungen, welche dem bei Verabreichung erfindungsgemässer Eisenpräparate überraschenderweise auftretenden Effekt irgendwie gleichen würden.
Der erwähnte, bei Verabreichung erfindungsgemässer Eisenpräparate auftretende Effekt einer erhöhten Absorption des Eisens in den Schleimhäuten des Magen-Darm-Traktes unter gleichzeitiger Vermeidung irgendwelcher Irritationen wurde im Laufe von klinischen Langzeitversuchen bestätigt. Wenn die verabreichte Eisendosis etwa 10 mg beträgt, sind 30 - 500 mg Bernsteinsäure besonders für den ins Auge gefassten Zweck geeignet ; dies entspricht 1, 5-24 Äquivalenten Bernsteinsäure pro Äquivalent Eisen. Bei grösseren Eisendosen, beispielsweise 30 mg Eisen. liegt die Menge-an Bernsteinsäurederivat, vorzugsweise zwischen 35 und 750 mg, was einem Verhältnis von 0,5 bis 12 Äquivalenten Bernsteinsäure pro Äquivalenten Eisen entspricht. Vorzugsweise übersteigt die Anzahl der Äquivalente Succinat die Anzahl der Äquivalente Eisen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Eisenverbindungen können weitere Stoffe eingebaut enthalten, so dass therapeutisch nützliche Mischungen entstehen, die für spezielle Verwendungszwecke geeignet sind. Solche Präparate sind beispielsweise Tabletten mit einem Zusatz eines pharmazeutischen Trägers, wie beispielsweise Füllstoffe, Bindemittel, Gleitmittel und Desintegratoren. In manchen Fällen sind auch andere Verabreichungsformen, beispielsweise in Form von Lösungen, Kapseln oder in Form von Sirup vorteilhaft.
Beispiele für geeignete feste Träger sind Stärke, Gelatine, Talk, Sterinsäure und Magnesiumstearat.
Geeignete Bindemittel sind flüssige Glycose, Stärke, Kleister, Gummiarabicum und Gelatinelösungen. In der pharmazeutischen Industrie üblicherweise verwendete Tablettierhilfsmittel können, vorausgesetzt, dass sie mit der Eisenverbindung und der Bernsteinsäure verträglich sind, verwendet werden.
Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung oral verabreichbarer Eisenpräparate können auch andere Zusätze, wie beispielsweise Stabilisierungsmittel, z. B. Sorbit und Ascorbinsäure,
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oberflächenaktive Stoffe, PH- Regulatoren, Vitamine, Geschmacksstoffe, Zucker u. dgl. verwendet wer- den.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Eisenpräparate sind besonders gut für die
Herstellung fester Präparate, beispielsweise in Tabletten- oder Kapselform, geeignet, da dadurch die
Verwendung sehr leicht löslicher Eisenverbindungen, wie beispielsweise Ferrosulfat und Ferrochlorid, er- möglicht wird. Werden solche Eisenverbindungen verwendet, so geht das Eisensalz rasch in Lösung, wo- mit im Magen-Darm-Kanal eine hohe Eisenkonzentration erzielt wird. Schlecht lösliche Eisensalze, wie beispielsweise Ferrotartrat, Ferrosuccinat, werden verhältnismässig langsam gelöst und ergeben keine so hohe Eisenkonzentration, wodurch die Absorption verringert wird.
In Anbetracht der stark verstärkten Absorption der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestell- ten Eisenpräparate gegenüber bekannten Eisenpräparaten, die keine Absorptionspromotor enthalten, ge- statten die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Eisenpräparate die Verabreichung der- selben in beträchtlich verringerter Dosierung. Reizungen des Magen-Darm-Kanals treten nicht mehr auf oder werden stark geschwächt. Bei Verwendung von nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestell- ten Eisenpräparaten ist es auch möglich, die Speicher im Körper bei oraler Verabreichung der Präparate rascher aufzufüllen, so dass die Notwendigkeit einer intramuskularen oder intravenösen Verabreichung von
Eisen häufiger entfällt.
Hinsichtlich der Absorptionsfähigkeit verschiedener bekannter, für orale Verabreichung vorgeschlage- ner Eisenverbindungen bestanden grosse Meinungsverschiedenheiten, und auch der Mechanismus der Ab- sorption ist noch nicht mit Sicherheit bekannt. Dies liegt zu einem gewissen Teil in der Schwierigkeit, die Absorption verschiedener Verbindungen objektiv zu messen und zu vergleichen. Die im allgemeinen verwendete Methode besteht in der Beobachtung der Regeneration des Hämoglobins in an Eisenmangel leidenden Patienten nach der Eisenbehandlung. Bei dieser Methode werden verschiedene in Gruppen zusammengefasste Patienten mit verschiedenen Eisenverbindungen behandelt, und die erzielte Regeneration wird in bestimmten Intervallen verglichen.
In sehr vielen Fällen sind jedoch leider die Ergebnisse solcher Versuche irreführend, und ein objektiver Beobachter zieht daraus häufig Schlüsse, die verschieden sind von den Angaben des Autors. Die wichtigste Fehlerquelle und die grösste Schwierigkeit beim Vergleich verschiedener Eisenverbindungen im Rahmen der oben erwähnten Methode sind auf die vielen Faktoren zurückzuführen, welche die Absorptionsgeschwindigkeit beeinflussen. Diese Absorptionsgeschwindigkeit ist bei verschiedenen Individuen verschieden und schwankt auch in einem einzelnen Individuum selbst, je nach der Blutarmut, der Grösse der Eisendosis und der Menge Eisen in den Eisenspeichern, aus welchen das Eisen, beispielsweise bei akuter Anämie, eingesetzt wird. Oft hat ein einzelner Forscher nur die Wirkung einer einzigen Eisenverbindung untersucht.
Die Versuchsbedingungen sind aus diesem Grunde häufig in verschiedenen Forschungsberichten verschieden und dies hat, wie oben erwähnt, einen massgeblichen Einfluss auf die erhaltenen Ergebnisse. Darüber hinaus sind auch verschiedene Mengen Eisen an verschiedene Gruppen von Patienten verabreicht worden und bei Vergleich der erzielten Wirkungen wurden irreführende Ergebnisse erhalten, da das Mass der Absorption inter alia abhängt von der verabreichten Eisenmenge. (Der aus einer kleinen Dosis absorbierte Prozentsatz ist grösser als der aus einer grossen Dosis absorbierte Prozentsatz.)
Patienten mit akuter Anämie wurden nicht stets ausdrücklich als Versuchspersonen ausgeschlossen und die Schwere der Anämie wurde nicht definiert usw. Irreführende Ergebnisse werden aus diesen Gründen erhalten.
Wenn Fälle mit akuter Anämie in den Versuchen enthalten sind, wird praktisch eine zu hohe Absorption beobachtet, wenn die Absorption aus der Zunahme an Hämoglobin bestimmt wird, da das Eisen teilweise aus den absorbierten Eisen und teilweise aus den Speichern des Körpers selbst zur Verfügung steht. Bei Versuchspersonen mit einer ausgeprägten auf Eisenmangel zurückzuführenden Anämie wird eine wesentlich stärkere Regeneration beobachtet und erhalten als bei Versuchspersonen, bei denen der Grad der Anämie weniger ausgeprägt ist.
Bei einigen Untersuchungen war weiters die verabreichte Eisenmenge so gross, dass die absorbierte Eisenmenge keinen irgendwie entscheidenden Einfluss auf die Geschwindigkeit der Regeneration ausgeübt hat, d. h. die angewendete Eisenmenge hat innerhalb aller verglichener Gruppen jene Eisenmenge überschritten. die vom Knochenmark für optimale Regenerationsgeschwindigkeit benötigt wird. Eine Methode, die viel zur Verwirrung beigetragen hat, besteht in der Bestimmung der so- genannten "Gebrauchskoeffizienten" ("utilisation coefficients") fUr verschiedene Eisenverbindungen. Unter dem Ausdruck"Gebrauchskoeffizient"wird jener Prozentsatz der zugeführten Eisenmenge verstanden, welcher innerhalb eines bestimmten Zeitintervalles absorbiert und zur Bildung von Hämoglobin verwendet wurde.
Diese Vergleichsmethode führt aus mehreren Gründen zu gänzlich irrefUhrenden Werten und der wichtigste der Gründe ist der, dass die in verschiedenen Versuchsserie täglich gegebenen Eisenmengen
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von verschiedener Grösse waren. Da keine Versuche unternommen wurden, aus welchen jene kleinste täg- liche Eisendosis zu entnehmen gewesen wäre, welche optimale Regeneration ergibt, ist ein auf solche Wei- se berechneter"Gebrauehskoeffizient"nur roh umgekehrt proportional der täglich verabreichten Eisenmen- ge und kein objektives Mass für die Absorptionsfähigkeit verschiedener Eisenverbindung.
Dieser "Ge- brauchskoeffizient"kann unrichtige, sehr hochliegende Werte annehmen, wenn Fälle mit akuter Anämie behandelt werden, wobei in den Versuchspersonen noch eine beträchtliche Menge Eisen in den Speichern enthalten ist, weil dann der"Gebrauchskoeffizient"theoretisch bei Verabreichung geringer Eisendosen
Werte von über loolo angenommen werden kann, was sinnlos ist.
Aus dem Vorhergehenden wird klar, dass ein Eisenpräparat nicht bloss deshalb, weil in üblicher Weise durchgeführte klinische Forschungen auf das Vorhandensein eines therapeutischen Effektes hinweisen, als medizinisch ausreichend gerechtfertigt angesehen werden kann. Es wurde nun eine spezielle Arbeitsweise für die Bestimmung der Eisenabsorption ausgearbeitet, mit der es nunmehr ermöglicht wird, verlässliche Werte für das Absorptionsverhältnis von Eisen unter verschiedenen Bedingungen zu erhalten. Diese Arbeitsweise beruht im Prinzip auf der Verwendung der zwei Eisenisotope Fes und Fes9 und der anschliessenden
Bestimmung der Radioaktivität im Blut, in den Faeces u. dgl.
Diese Arbeitsweise wurde zum Teil zum
Studium der allgemeinen, den Mechanismus der Absorption beeinflussenden Faktoren zum Vergleich der
Absorption verschiedener Eisenpräparate verwendet. Bei den ersten Untersuchungen wurde die pro Zeit- einheit absorbierte Eisenmenge dadurch bestimmt, dass oral aufgenommenes Eisen mit einem radioaktiven
Eisenisotop (beispielsweise Fes5) markiert wurde und dass gleichzeitig zwecks kontinuierlicher Bestimmung des Austritts von Eisen aus dem Plasma, was bisher nicht möglich war, eine Spurendosis eines andern radioaktiven Eisenisotops (Fe intravenös verabreicht wurde. Durch diese Arbeitsweise konnten unter anderem folgende Tatsachen festgestellt bzw. bestätigt werden.
1. Eine zehnfache Steigerung der Eisenkonzentration in oral verabreichten Lösungen ergibt eine bloss' fünffache Steigerung der Eisenkonzentration im Zwölffingerdarm. Ein Teil des eingeführten Eisens wird aufgefüllt, ein Teil wird absorbiert oder ein anderer Teil reagiert mit Eiweissstoffen im Magen-DarmBereich.
2. In an Eisenmangel leidenden Patienten ist die Absorption des Eisens beträchtlich grösser als in Patienten ohne Eisenmangel.
3. Abgebaute Eisenspeicher führen zu einer verstärkten Eisenabsorption.
4. Die Eisenspeicher im Körper können durch orale Verabreichung von Eisen aufgefüllt werden, welche Tatsache früher bezweifelt wurde.
5. Der Transport des Eisens aus dem Darmkanal durch die Schleimhäute zum Plasma läuft nur in dieser Richtung.
6. Die die Transportgeschwindigkeit des Eisens aus dem Darm in das Plasma und damit auch die Absorptionsgeschwindigkeit beeinflussenden Faktoren sind die Eisenkonzentration im Darm, die Konzentration des an Transferrin gebundenen Eisens (das ist tatsächliches Serumeisen) und das Transferrin im Plasma. Die beiden letzten Faktoren werden ihrerseits von der Blutbildungstätigkeit (erythropoesic activity) und dem Zustand der Eisenspeicher beeinflusst.
7. Die sogenannte"Schleimhautsperre" ("mucosal block") ist auf eine Verschiebung des Konzentrationsgefälles zwischen verschiedenen Bereichen, Darmtrakt-Schleimhautzellen-Plasma, zurückzuführen oder kann darauf zurückzuführen sein.
8. Unter pathologischen Bedingungen hängt die Absorptionsgeschwindigkeit auch von der Grösse der.
Fläche der Darmwand und der Natur der Schleimhaut-an jenen Stellen ab, wo Eisen in Ionenform bestehen kann.
9. Das Serum-Eisen-Transferrin-System bildet eine Art eines Regelsystems, durch das bei einem erhöhten Eisenbedarf eine grössere Eisenabsorption eingestellt wird. Dieser Regelmechanismus verhindert Anämie-Hämosiderose nur innerhalb gewisser Grenzen.
Es ist nunmehr möglich geworden, ein Verfahren zu entwickeln, das einen richtigen Vergleich zwischen der Absorptionsfähigkeit verschiedener Eisenverbindungen ermöglicht. Gemäss diesem Verfahren wird die Absorption verschiedener Eisenverbindungen gleichzeitig und am selben Patienten bestimmt, indem zwei Eisenisotope und ein Gerät zur gleichzeitigen Bestimmung der Strahlungsintensität dieser beiden Isotope verwendet werden. Die prinzipielle Versuchsanordnung für jeden Patienten ist in Fig. 1 dargestellt.
EMI4.1
durch A bzw. B dargestellt und jener Teil des absorbierten Eisens, welcher an der Bildung roter Blutkörperchen teilnimmt, wird durch a bzw. b dargestellt. Der in den Eisenspeichern im Körper gespeicherte
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Teil wird durch a bzw. ss dargestellt.
Das wahre Absorptionsverhältnis A : B ist, vorausgesetzt, dass die
Schwankungen in der Verteilung des absorbierten Eisens auf die Blutbildung und die Speicher a und abzw. b und ss bei jedem Individuum klein ist, proportional dem Messwert a : b, wie sich in voneinander unab- hängigen Versuchen herausgestellt hat.
30 mg Eisen wurden nüchternen Patienten jeden Morgen während zehn Tagen verabreicht, wobei diese Eisengaben an geradzahligen Tagen mit Fe und an ungeradzahligen Tagen mit Fes markiert waren.
Die mit Fe markierte Eisendosis wurde als eine Lösung von Ferrosulfat verabreicht und diente als Grund- lage in allen Versuchen. An den fünf andern Tagen, an welchen das Eisen mit Fe55 markiert war, wurde die Eisenverbindung verabreicht, deren Absorptionsverhältnis zu bestimmen war.
Auf diese Art und Weise wurden fünf Paar Dosen jedem Individuum verabreicht. Die Wirkung schwan- kender Absorption an verschiedenen Tagen und auch die Wirkung der Schwankungen in der Verteilung des absorbierten Eisens auf die Blutbildung und auf die Verwendung in Speichern anderseits wurde dadurch ver- ringert. Zusätzlich wurde die Wirkung der Schwankungen anderer bekannter oder unbekannter Faktoren verringert und die Versuchsperson selbst stellt auch die Kontrollperson dar. Der Mittelwert des Absorp- tionsverhältnisses in den fünf Paaren von Dosen bei einem einzelnen Individuum, das ist a : bin Fig. 1, wurde durch Bestimmung des Fess und Fe in Blutproben erhalten, welche in den auf die letzte Eisengabe folgenden ersten beiden Wochen genommen wurden.
Aus diesem Grunde wurde dieses Absorptionsverhält- nis durch die durchschnittliche Verteilung des absorbierten Eisens auf die roten Blutkörperchen und auf die
Speicher nicht beeinflusst. Die tatsächliche Absorption wurde in einigen Fällen aus den während mindestens 18 Tagen quantitativ gesammelten Faeces bestimmt. Die gesamte, jeder Versuchsperson verabreichte Menge an Isotopen ist sehr gering und beträgt üblicherweise etwa 20 lic/Fes9 und 20 fic/Fe. Die
Methode wurde durch Verabreichung beider Isotope in Form von Ferrosulfat durchgeführt, wobei ein durchschnittliches Absorptionsverhältnis von 1, 02 mit einer Schwankung von zirka 50/0 erhalten wurde.
Bei dieser Methode zur Bestimmung des Absorptionsverhältnisses wurde die seit langem bestehende Meinung, dass Ferrosulfat eine der am besten zu absorbierenden Eisenverbindungen darstellt, vollauf bestätigt. Vorversuche mit Lösungen des schwach löslichen Ferrosuccinats zeigten eine etwas grössere Absorption als sie mit Lösungen von Ferrosulfat erhalten wurde. Abweichende Ergebnisse werden jedoch erhalten, wenn diese Stoffe in Tablettenform verabreicht werden, da die Stoffe verschiedene Löslichkeit besitzen. Bevor überhaupt eine Absorption eintreten kann, müssen die Tabletten zunächst zerfallen, und die Eisenverbindung müsste gelöst werden. Die Absorption des Eisens findet im wesentlichen nur im oberen Teil des Dünndarmes statt, und somit findet die Absorption nur während einer beschränkten Zeit nach der
Verabreichung der Eisendosis statt.
Die Zeit für den Zerfall der Tablette und auch die Löslichkeit bzw. die Lösungsgeschwindigkeit der Eisenverbindung sind von grosser Wichtigkeit bei der Bestimmung der Grösse der Absorption. Wenn nun Ferrosulfat und Ferrosuccinat miteinander verglichen werden, so wird gefunden, dass sowohl die Löslichkeit als auch die Lösungsgeschwindigkeit des Ferrosulfates weniger betragen als 1/10 der entsprechenden Werte des Ferrosulfats beim niedrigsten im Magen gewöhnlich herrschenden pH-Wert von zirka PH = 1. Da die Zeit für den Zerfall der Eisentabletten relativ lang, im allgemeinen 30 min, ist, so erfolgt die Lösung der Eisenverbindungen der Tabletten hauptsächlich im oberen Teil des Dünndarmes. Das Verhältnis der Löslichkeit und der Lösungsgeschwindigkeit von Ferrosuccinat zu Ferrosulfat beträgt jedoch nur 1 : 20 bei dem höheren PH-Wert von etwa PH = 5-6 im Dünndarm.
Die Bedingungen für die Auflösung und Absorption des Ferrosuccinats sind deshalb weniger günstig als im Magen. Die beträchtlich geringere Lösungsgeschwindigkeit des Ferrosuccinats ist wahrscheinlich der Grund, weshalb trotz der leicht verstärkten Absorption des Eisens aus Lösungen des Ferrosuccinats die Absorption des Eisens aus Tabletten mit Ferrosuccinat nicht besser ist als die Absorption des Eisens aus Tabletten mit Ferrosulfat.
Die untenstehende Tabelle I zeigt die Mengen Ferrosuccinat und Ferrosulfat in g Fe/ml, welche beim Schütteln von 40 g Ferrosulfat (FeS04. 7H2O) bzw. 20 g Ferrosuccinat (Trihydrat) in 50 ml Wasser bei 370C und verschiedenen pH-Werten innerhalb verschiedener Zeiten in Lösung gegangen sind.
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EMI6.1
EMI6.2
<tb>
<tb> Ferrosulfat. <SEP> 7 <SEP> H2O
<tb> Zeit <SEP> pH <SEP> 1 <SEP> pH <SEP> 5.5 <SEP> pH <SEP> 7
<tb> (0. <SEP> 1 <SEP> n <SEP> HCl) <SEP> (1/20 <SEP> m <SEP> Bicarbonat- <SEP> (Wasser)
<tb> - <SEP> HCI- <SEP> Puffer) <SEP>
<tb> 2 <SEP> min <SEP> 0, <SEP> 054 <SEP> 0,057 <SEP> 0, <SEP> 053
<tb> 5 <SEP> min <SEP> 0, <SEP> 063 <SEP> 0,057 <SEP> 0, <SEP> 068
<tb> 10 <SEP> min <SEP> 0,095 <SEP> 0,071 <SEP> 0,095
<tb> Ferrosuccinat.
<SEP> 3 <SEP> HO
<tb> 2min <SEP> 0, <SEP> 0035 <SEP> 0,0016 <SEP> 0,0016
<tb> 5 <SEP> min <SEP> 0,0054 <SEP> 0,0035 <SEP> 0,0039
<tb> 10 <SEP> min <SEP> 0,0079 <SEP> 0, <SEP> 0040 <SEP> 0, <SEP> 0038
<tb> 20 <SEP> min <SEP> 0,0085 <SEP> 0,0038 <SEP> 0, <SEP> 0040
<tb>
Grundlegend für die Erfindung ist die Erkenntnis, dass die Absorption des Eisens im Magen-Darm-Be- reich durch Bernsteinsäure u. ähnl. Verbindungen angeregt wird. In Fig. 2 sind an 21 Versuchspersonen durchgeführte Vergleichsversuche dargestellt.
Bei diesen Versuchen wurde die Absorption von FeS04 und von mit verschiedenen Mengen an Zusätzen an Bernsteinsäure versehenes FeS04 miteinander verglichen, wobei die durch Zugabe von Bernsteinsäure erzielte Erhöhung der Absorption ausgedrückt ist in Prozenten der bei ausschliesslicher Verwendung von FeS04 erhaltenen Absorption. Die verabreichte Dosis war 30 mg Fe äquivalent. Die in der Kurve der Fig. 2 dargestellten Ergebnisse beziehen sich auf Versuchspersonen mit einer Absorption von 5 bis 20% für FeSO.
Wenn Personen untersucht werden, welche einen grösseren Eisenbedarf besitzen und deshalb auch eine höhere Absorption zeigen, so wird eine beträchtlich grössere
Steigerung der Absorption erzielt (200'%o). Wie der Fig. 2 weiters zu entnehmen ist, steigt die Absorption mit steigenden Mengen Bernsteinsäure stark an und bei einem Zusatz von 150 mg Bernsteinsäure/30 mg Eisen wird eine Steigerung der Absorption von nicht weniger als 1000/0 erhalten.
Eine mögliche Erklärung für diese überraschende, 1ie Absorption steigernde Wirkung ist vielleicht die, dass der Transport des Eisens aus dem Darm in das Plasma energieverbrauchend ist und dass die Bernsteinsäure dabei als Energielieferant wirkt. Diese Erklärung wird durch die Beobachtung gestützt, dass ein Zusatz an Malonsäure die absorptionssteigernde Wirkung der Bernsteinsäure blockiert.
(Malonsäure blockiert das intracellulare Enzym Succinodehydrogenase, das notwendig ist, für den energieabsorbierenden Metabolismus der Bernsteinsäure.)
Die Annahme, dass die Wirkung der Bernsteinsäure zusammenhängt mit dem Transport des Eisens durch die Darmwand und nicht auf eine Stimulierung der Hämopoiesis oder verstärkter Speicherung des Eisens in den Speichern zurückzuführen ist, wird durch die Tatsache, dass die Anwesenheit von Bernsteinsäure den weiteren Metabolismus des Eisens im Körper nicht messbar beeinflusst, gestützt.
Bei diesen Untersuchungen wurde die Umwandlung des Eisens im Plasma kontinuierlich mit Hilfe von Radium-Eisen gemessen. 1 h, nachdem Bernsteinsäure in einer den früheren Absorptionsversuchen entsprechenden Menge verabreicht wurde, konnte keine messbare Zunahme in der Eisenumwandlung festgestellt werden. Die Tatsache, dass Ferrosulfat und Bernsteinsäure Bestandteile des nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Eisenpräparates sind, bedeutet nicht, dass im oberen Teil des Dünndarmes schwach lösliches Ferrosuccinat ausgefällt wird.
Da die Löslichkeit des Ferrosuccinats im oberen Teil des Dünndarmes etwa 4 mg/mI (Tabelle I, PH 5, 5) beträgt und die Menge der zur Verfügung stehenden Magen-Darm-Flüssigkeit mindestens etwa 50 ml beträgt, wird, so lange die Eisenmenge in jeder Dosis 200 mg nicht übersteigt, kein Ferrosuccinat ausfallen. Eine solche Dosis ist etwa 5mal grösser als eine normal verwendete.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert. Die Reihenfolge beim in den Beispielen angegebenen Mischvorgang kann zwecks Anpassung an spezielle Fälle selbstverständlich abgeändert werden.
EMI6.3
EMI6.4
<tb>
<tb> l <SEP> :Ferrochlorid. <SEP> 4 <SEP> HO <SEP> l, <SEP> 4 <SEP> g
<tb> Bernsteinsäure <SEP> 2,0 <SEP> g
<tb> Zucker <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> Geschmacksstoffe <SEP> nach <SEP> Belieben
<tb> Wasser <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
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Ferrochlorid, Bernsteinsäure und die Geschmacksstoffe in den oben angegebenen Mengen werden in 30 ml Wasser gelöst, worauf 50 ml einer 30 g Zucker enthaltenden Lösung unter Rühren zugegeben werden. Die erhaltene Lösung wird sodann mit Wasser auf 100 ml verdünnt.
Beispiel 2 : Lösung enthaltend etwa 30 mg Fe/10 ml.
EMI7.1
<tb>
<tb>
Ferrochlorid. <SEP> 4 <SEP> HO <SEP> l, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Bernsteinsäure <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Sorbit <SEP> (70go) <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> Geschmacksstoffe <SEP> nach <SEP> Belieben
<tb> Natriumhydroxyd <SEP> nach <SEP> Belieben <SEP> auf <SEP> PH <SEP> 4, <SEP> 0
<tb> Wasser <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
Bernsteinsäure und Ferrochlorid werden in der Sorbit-Lösung und etwa 30 ml Wasser gelöst. Hierauf werden die Geschmacksstoffe zugegeben und der pH-Wert mit 5 n-Natriumhydroxyd der PH-Wert auf 4,0 eingestellt. Schliesslich wird das Volumen mit Wasser auf 100 ml ergänzt.
Beispiel 3 : Sirup enthaltend zirka. 50 mg Fe/10 ml.
EMI7.2
<tb>
<tb>
Ferrosulfat. <SEP> 7 <SEP> HO <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Bernsteinsäure <SEP> 6,0 <SEP> g
<tb> Ascorbinsäure <SEP> 3,0 <SEP> g
<tb> Geschmacksstoffe <SEP> nach <SEP> Belieben
<tb> Natriumhydroxyd <SEP> auf <SEP> PH <SEP> 4, <SEP> 0
<tb> Sorbit <SEP> (7 <SEP> Wo) <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
In 100 g einer 700/eigen Sorbit-Lösung wurden Bernsteinsäure und 2 g Natriumhydroxyd unter Rühren gelöst, worauf Ferrosulfat und Ascorbinsäure zugegeben und gelöst werden. Der PH-Wert wird mit Natriumhydroxyd auf 4,0 eingestellt. Hierauf werden Geschmacksstoffe zugegeben und mit einer Sorbit-Lösung auf 100 ml aufgefüllt.
Beispiel 4 : Lösung enthaltend zirka 24 mg Fe/10 ml.
EMI7.3
<tb>
<tb>
Ferrogluconat. <SEP> 2 <SEP> HO <SEP> 2,000 <SEP> g
<tb> Bernsteinsäure <SEP> 2,000 <SEP> g
<tb> Ascorbinsäure <SEP> l, <SEP> 000 <SEP> g
<tb> Aneurinhydrochlorid <SEP> 0,020 <SEP> g
<tb> Natriumriboflavin-5-phosphat <SEP> 0,020 <SEP> g
<tb> Nicotylamid <SEP> 0, <SEP> 150 <SEP> g
<tb> Sorbit <SEP> (70%) <SEP> 40,000 <SEP> g
<tb> NaOH <SEP> auf <SEP> PH <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Geschmacksstoffe <SEP> nach <SEP> Belieben
<tb> Saccharin-Natrium <SEP> 0,002 <SEP> g
<tb> Wasser <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
Die Ascorbinsäure, das Aneurinhydrochlorid, das Riboflavinphosphat und das Nicotylamid werden in der Sorbitlösung gelöst. Die Bernsteinsäure und das Ferrogluconat werden in 50 ml Wasser gelöst. Diese beiden Lösungen werden vermischt, worauf Geschmacksstoffe und Saccharin-Natrium zugegeben werden.
Der pH-Wert wird mit Natriumhydroxyd auf 3,5 eingestellt und mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.
Beispiel 5 : Tablette, enthaltend etwa 30 mg Fe.
EMI7.4
<tb>
<tb>
Ferrosulfat. <SEP> 7 <SEP> HO <SEP> 150 <SEP> mg
<tb> Bernsteinsäure <SEP> 120 <SEP> mg
<tb> Stärke <SEP> 30 <SEP> mg <SEP>
<tb> Talk <SEP> 10 <SEP> mg <SEP>
<tb>
Ferrosulfat, Bernsteinsäure und die indifferenten Stoffe werden in den oben angegebenen Mengen miteinander vermischt und zu Tablettenform von 9 mm Durchmesser verpresst. Die erhaltenen Tabletten werfen üblicherweise mit Zucker, Gelatine, Stärke und Talk überzogen.
Beispiel 6 : Tablette, enthaltend etwa 30 mg Fe.
EMI7.5
<tb>
<tb>
Ferrosulfat. <SEP> 7 <SEP> HO <SEP> 150 <SEP> mg <SEP>
<tb> Bernsteinsäure <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> Stärke <SEP> 50 <SEP> mg <SEP>
<tb> Talk <SEP> 10 <SEP> mg <SEP>
<tb>
Die Pulver werden in den oben angegebenen Mengen miteinander vermischt, die Mischung auf Tab- . ettenform von 11 mm Durchmesser verpresst und die Tabletten sodann überzogen.
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Beispiel 7 : Tablette, enthaltend zirka 20 mg Fe.
EMI8.1
<tb>
<tb>
Ferrosulfat <SEP> (sicc.) <SEP> 70 <SEP> mg <SEP>
<tb> Bernsteinsäure <SEP> 120 <SEP> mg
<tb> Aneurin-Mononitrat <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> Riboflavin <SEP> 2 <SEP> mg <SEP>
<tb> Ascorbinsaures <SEP> Natrium <SEP> (überzogen) <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> Stärke <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> Talk <SEP> 20 <SEP> mg
<tb>
Ferrosulfat und Bernsteinsäure werden mit einer 5 igen Lösung vonPolyvinylpyrrolidon in Äthanol befeuchtet und granuliert. Die Vitamine und indifferenten Stoffe werden in das trockene Granulat eingemischt.
Die Mischung wird zu Tabletten von 10 mm Durchmesser verpresst und die Tabletten werden überzogen.
EMI8.2
EMI8.3
<tb>
<tb> 8 <SEP> :Ferrosulfat. <SEP> 7 <SEP> HO <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Ammoniumsuccinat <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> Stärke <SEP> 35 <SEP> mg <SEP>
<tb> Talk <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Gelatine <SEP> 5 <SEP> mg <SEP>
<tb>
Das Ferrosulfat und das Ammoniumsuccinat werden mit einer looien Lösung von Gelatine granuliert, in das getrocknete Granulat werden Stärke und Talk eingemischt, worauf die Mischung zu Tabletten von 11 mm Durchmesser gepresst werden, die überzogen werden.
Beispiel 9 : Tablette, enthaltend etwa 30 mg Fe.
Ferrosulfat- Aminoessigs. äure- Komplex äquivalent 30 mg Fe
EMI8.4
<tb>
<tb> Magnesiumsuccinat <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> Stärke <SEP> 40 <SEP> mg <SEP>
<tb> Talk <SEP> 20 <SEP> mg <SEP>
<tb>
Die Bestandteile werden in den oben angegebenen Mengen gründlich vermischt, die Mischung zu Tablettenform von 11 mm Durchmesser verpresst und die Tabletten überzogen.
Beispiel 10 : Tablette, enthaltend etwa 3 0 mg Fe.
EMI8.5
<tb>
<tb>
Ferrochlorid. <SEP> 4 <SEP> HO <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Bernsteinsäure <SEP> 150 <SEP> mg
<tb> Stärke <SEP> 20 <SEP> mg <SEP>
<tb> Talk <SEP> 10 <SEP> mg <SEP>
<tb>
Die Bestandteile werden in den oben angegebenen Mengenverhältnissen sorgfältig vermischt, die Mischung zu Tabletten von 9 mm Durchmesser verpresst und die Tabletten überzogen.
Beispiel 11 : Kapsel, enthaltend etwa 30 mg Fe.
EMI8.6
<tb>
<tb>
Ferrosulfat. <SEP> 7 <SEP> H20 <SEP> 150 <SEP> mg
<tb> Bernsteinsäure <SEP> 250 <SEP> mg <SEP>
<tb>
Die zwei Stoffe werden miteinander vermischt und Kapseln aus harter Gelatine werden mit der Mischung gefüllt. Die beiden Pulver können auch mit flüssigem Paraffin vermischt werden, worauf diese Mischung in Kapseln aus weicher Gelatine eingefüllt wird.
Beispiel 12 : Kapsel, enthaltend etwa 30 mg Fe.
EMI8.7
<tb>
<tb>
Ferrosulfat. <SEP> 7 <SEP> HO <SEP> 150 <SEP> mg
<tb> Bernsteinsäure <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> Aneurin-Mononitrat <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Riboflavin <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Nicotylamid <SEP> 30 <SEP> mg
<tb> Pyridoxin-Hydrochlorid <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> Pantoteninsäure <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Vitamin <SEP> B <SEP> 5 <SEP> Ilg <SEP>
<tb> Ascorbinsäure <SEP> 50 <SEP> mg
<tb>
Die Mischung wird gründlich vermischt und in Kapseln aus harter Gelatine eingefüllt.
Beispiel 13 : Sirup, enthaltend etwa 40 mg Fe/10 ml.
Ferrosulfat-Aminoessigsäure-Komplex äquivalent 40 mg Fe
EMI8.8
<tb>
<tb> Bernsteinsäure <SEP> 2500 <SEP> mg <SEP>
<tb> Geschmacksstoffe <SEP> nach <SEP> Belieben
<tb> Zuckersirup <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
<Desc/Clms Page number 9>
Die Eisenverbindung und die Bernsteinsäure werden in 100 ml Zuckersirup unter Erwärmung auf 40 - 500C gelöst. Hierauf werden die Geschmacksstoffe unter Rühren zugefügt.
Beispiel 14 : Tonicum, enthaltend etwa 30 mg Fe/10 ml.
EMI9.1
<tb>
<tb>
Ferrosulfat. <SEP> 7 <SEP> H20 <SEP> 1500 <SEP> mg
<tb> Bernsteinsäure <SEP> 2 <SEP> 000 <SEP> mg <SEP>
<tb> Ascorbinsäure <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> Aneurin-Hydrochlorid <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Natrium-Riboflavin-5-Phosphat <SEP> 15 <SEP> mg
<tb> Nicotylamid <SEP> 80 <SEP> mg
<tb> Pyridoxin-Hydrochlorid <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Coffein <SEP> 400 <SEP> mg
<tb> Sorbit <SEP> (70je) <SEP> 50,000 <SEP> mg
<tb> Saccharin-Natrium <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> Geschmacksstoff <SEP> nach <SEP> Belieben
<tb> Natriumhydroxyd <SEP> auf <SEP> PH <SEP> 3, <SEP> 5
<tb> Wasser <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
Die Vitamine werden in der Sorbit-Lösung gelöst. In einer Lösung von 0, 2 g Bernsteinsäure in 40 ml Wasser werden 0, 4 Coffein gelöst, worauf die zwei Lösungen vermischt und Ferrosulfat, aromatische Substanzen und Saccharin-Natrium unter Rühren zugegeben werden.
Der PH-Wert der erhaltenen Lösung wird auf 3,5 eingestellt und sodann in der Lösung mit Wasser auf 100 ml verdünnt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung oral verabreichbarer Eisenpräparate mit hoher Absorption in den Schleimhäuten des Magen-Darm-Traktes, dadurch gekennzeichnet, dass einer in den Magen- und Darmflüssigkeiten leicht löslichen Eisenverbindung als unter den herrschenden Absorptionsbedingungen leicht lösliches, die Absorption verstärkendes Mittel (Pr0motor) Bernsteinsäure oder ein Salz dieser Säure in einer Menge zugesetzt wird, die die der Eisenverbindung äquivalente Menge übersteigt, worauf die erhaltene Mischung in an sich bekannter Weise auf pharmazeutisch gebrauchsfertige Präparate weiterverarbeitet wird.