DE2727304A1 - Saures alkalicitrat, dessen herstellungsverfahren und arzneimittel auf dessen basis - Google Patents

Description

Saures Alkalicitrat, dessen Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf dessen Basis 7 9 7*" ~

°ir ^r^ind'ing he+rifft ein saures Alkalicitrat dpr Formel K^NagH, (C₆O₇H₅). . 2-4 H^O, dessen Herstellungsverfahren und dieses enthaltende Arzneimittel.

Harnsäure entsteht im menschlichen Organismus als Endprodukt des Purinstoffwechsels. In Abhängigkeit vom p_H~Wert des Harns kann es zu einer Verschiebung der relativ gut löslichen Uratsalze zugunsten schwerer löslicher Salze oder undissoziierter Harnsäure kommen. Bei Werten über p„6 und physiologischen Konzentrationen nimmt die Löslichkeit wieder zu und bereits ausgefallene Harnsäure neigt dazu, wieder in Lösung zu gehen. Es werden daher Harn-p_H-erhöhend wirkende Mittel zur Behandlung bei Harnsäuresteinträgern eingesetzt. Die klassische Methode einer solchen Behandlung ist die Verabreichung von Zitronen (B. Bibus, Wien. Med. Wschr. 118, 416 (1968)). Diese Methode besitzt jedoch den Nachteil ungenauer Dosierung ebenso wie von Magenunverträglichkeiten. Eine gezielte Harn-p_u-Erhöhung wurde vor mehreren Jahren weiterhin versucht durch Gabe eines Alkali-Zitronensäure-Gemisches in sirupöser Lösung (H. Eisenberg und Mitarb., J. Clin Endocrin. 15, 503 (1955)) oder auch in Form trockener Gemische von Natriumcitrat, Kaliumeitrat und Zitronensäure (Der Urologe 4, 156 (1965)). Die sirupöse Lösung muß vor Anwendung allerdings jeweils frisch hergestellt werden. Außerdem enthält sie Zukker (Diabetes-Kontraindikation). Die bisher genannten vorgeschlagenen trockenen Gemische wiederum führten mit der Zeit durch einsetzende topochemische Umsetzungen zu Verklumpungen der Gemische und erwiesen sich daher gleichfalls als ungeeignet. Es ist auch der Vorschlag gemacht worden, citrathaltige Trockenpräparate in Form von Granulaten oder Tabletten zu empfehlen, die außer Citrat noch andere Ionenquellen enthalten. Jedoch auch diese Zubereitungen haben sich als nicht stabil erwiesen.

Es besteht daher eine Nachfrage nach einem stabilen lagerfähigen Produkt, das nach Freisetzung der Citrat-, Natrium- und Kalium-Ionen im genau definierten Verhältnis entsprechend vorbestimmter Dosierung einen p_H~Wert im Harn zwischen 6,2 und 7,0 zur Folge hat. Geringere Werte als 6,2 sind für

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einen litholytischen Vorgang unzureichend, höhere Werte als 7,0 bergen die Gefahr in sich, daß sich um den Harnsäurestein ein Phosphatmantel bildet, der die Lyse des Steins gleichfalls verhindert. Für eine erfolgreiche Therapie müssen daher die genannten p„-Werte genauestens eingehalten werden.

Aufgabe der Erfindung ist somit die Schaffung eines Produktes, das in fester Form stabil und unbegrenzt lagerfähig ist, bei der Anwendung als Arzneimittel Citrat-, Natrium- und Kalium-Ionen in einem bestimmten äquivalenten Verhältnis freisetzt, in der notwendigen Dosierung eine therapeutisch gewünschte ρττ-Erhöhung des Harns auf p™ 6,2 - 7,0 bewirkt, eine gute Verträglichkeit besitzt, eine einfache Dosierung erlaubt und Harnsäuresteine zur Auflösung bringt sowie Neubildungen verhindert. Überraschenderweise wurde gefunden, daß bei der Herstellung einer konzentrierten wäßrigen Alkalihydrogencitrat-Lösung Anomalien auftreten, die durch Komplexbildung dieser Salze in Lösung zu deuten sind: Bei Bestimmungen der Beweglichkeit der Natrium-Ionen sowie ihrer Aktivitäten beobachtet man bei Ermittlung der elektrochemischen Potentiale Abweichungen zwischen berechneten und experimentell erhaltenen Werten. Zusätzlich gelangt man auch bei Durchführung von Kern-Spin-Resonanz-Messungen zu Ergebnissen, die ebenfalls auf Komplexbildung in Natrium-Citrat-Lösungen hinweisen. Überraschenderweise wurde weiterhin festgestellt, daß bei "Abschreckung" von Lösungen hoher Ionenkonzentrationen stabile einheitliche unbegrenzt lagerfähige Produkte erhalten werden können, die bei Anwendung als Arzneimittel die oben genannten Harn-p_H-beeinflussenden, gewünschten Eigenschaften und Wirkungen aufweisen. Die zu ihrer Herstellung verwendeten Einzelkomponenten, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und/oder Natriumhydroxid bzw. Kaliumhydroxid und Zitronensäure werden im Molverhältnis 3:3:5 im Falle der Carbonate, bzw. 6:6:5 im Falle der Hydroxide in wäßriger Lösung umgesetzt. Die Umsetzung kann vorzugsweise auch in Lösungen von Trinatriumcitrat χ 2H₂O, Trikaliumcitrat χ 1HpO und Zitronensäure im Molverhältnis 2:2:1 erfolgen. Diese Ausgangskomponenten sind über-

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raschenderweise im Endprodukt nicht mehr nachweisbar. Das erhaltene saure Alkalicitrat liegt vielmehr vor im Zustand eines definierten Kristallisats. Bei Verabreichung an Patienten mit Hyperurikusurie (Vermehrung von Harnsäure im Urin) läßt sich mit dem erfindungsgemäßen Produkt die Dosierung leicht steuern und damit eine gezielte therapeutische Pjr-Anhebung des Harns erreichen. Die Harnsäuresteine werden aufgelöst sowie ihre Neubildung verhindert. Das Produkt hat die Formel KgNagH,(CgOyHc)c · 2-4 H₂O. Es ist ein kohlehydratfreies Arzneimittel und besitzt daher beim Diabetiker, der einen relativ hohen Anteil der Harnsäurepatienten darstellt, besondere Anwendungsvorteile. Der p„-regulierende Effekt ist mit relativ niedrigen Dosen zu erzielen, beispielsweise 10 g/Tag. Eine jahrelange Medikation ist möglich, da die Verbindung gut verträglich ist.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen sauren Alkalicitrats KgNa^H,(CgOyHc)c · 2-4 H₂O. Dieses ist dadurch gekennzeichnet, daß man Trinatriumcitrat χ 2H₂O, Trikaliumcitrat χ 1HpO und Zitronensäure im Molverhältnis 2:2:1 gemeinsam in der 3 - 5-fachen, insbesondere 3,7-fachen Gewichtsmenge siedendem Wasser, bezogen auf das Gewicht der Zitronensäure, auflöst, die Temperatur der Lösung 60⁰C nicht unterschreiten läßt und die homogene Lösung der Schnelltrocknung unterwirft.

Die Herstellung kann auch in der Weise erfolgen, daß man Zitronensäure unter Rühren in der 0,5 - 1,0-fachen, insbesondere 0,63-fachen Gewichtsmenge demin. Wasser, bezogen auf das Gewicht der eingesetzten Zitronensäure, bei 9O⁰C löst,anschließend Natriumcarbonat sowie Kaliumcarbonat in fester Form zugibt, so daß sich ein Molverhältnis Zitronensäure :

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Kaliumcarbonat : Natriumcarbonat wie 5:3:3 ergibt. Die heiBe Lösung wird wie oben beschrieben aufgearbeitet.

Bei Verwendung von NaOH und KOH, bzw. von NaHCO, und KHCO, sind entsprechend angepaßte Molverhältnisse zu berücksichtigen.

Die umgekehrte Reihenfolge der Zugabe ist möglich, nämlich Vorlage der Alkalicarbonate und Zugabe der Zitronensäure. Der Hydratwasserghalt wird auf ca. 2-5 % eingestellt.

Aufgrund pharmakologischer und klinischer Untersuchungen der Erfinder mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel konnte man folgende Feststellungen machen, die auf einen bestimmten hier beschriebenen Wirkungsmechanismus hindeuten:

Die Zitronensäure wird in Körperzellen oxydativ zu 6 COp und 6 HpO verbrannt. Ein 70 kg schwerer Mensch kann pro Stunde ca. 200 mMol Citrat oxydativ umsetzen. Für den Metabolismus gilt, daß 1 Mol des erfindungsgemäßen sauren Alkalicitrats 5 Mol Citronensäure ergibt, die quantitativ zu COp und HpO verstoffwechselt werden. Gleichzeitig entstehen 12 Mol 0H~Ionen, die der Säureneutralisation zur Verfugung stehen, wie z. B.:

K₆ Na₆ H, (C₆O₇H₅)₅ χ 3 H₂O + 3 H₂O = 5 (C₆O₇H₈) + 6 K⁺ + 6 Na⁺ + 12 OH"

Dies bedeutet, daß 2,5 g des erfindungsgemäßen sauren Alkalicitrats oral eine um 22 mMol geringere H Ionenausscheidung bewirken. Da der Harn-prr durch das Phosphatpuffergemisch bestimmt wird und der Mensch täglich um 30 mMol Phosphat-Ionen ausscheidet, werden beim Übergang von H₂PO^" auf HPO^⁼ 30 mMol H⁺Ionen eingespart. Dadurch würde sich der p_H-Wert bereits von

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4,8 auf ca. 6,5 verändern. Gingen HPO^ Ionen noch auf POλ über, würden noch einmal 30 mMol H Ionen eingespart und der pH-Wert läge über 7,0. Diese Werte werden mit der Titrationsazidität des Harns von täglich ca. 30-50 mMol erfaßt. Um eine wirksame Neutralisierung des Harns zu erreichen, müßten demnach mindestens 5,0 g des erfindungsgemäßen sauren Alkalicitrates eingesetzt werden. Da aber ab pH 6,0 die Tubuli der Niere mit einer verstärkten Citrat- und HCO," Ausscheidung reagieren, wodurch Η-Ionen gebunden werden, und die ΝΗλIonensekretion um ca. 30-50 mMol zurückgedrängt wird, liegen die tatsächlich erforderlichen Dosen doppelt so hoch: Man muß mit ca. 10 g erfindungsgemäßem sauren Alkalicitrat rechnen, was auch den in der Praxis erforderlichen Dosen entspricht. Die erforderliche Dosis kann um so niedriger gehalten werden, desto geringer die PO^² Ausscheidung ist und muß bei höherer PO^ Ausscheidung gesteigert werden. Anhand der Summe von mMol Titrationsazidität (A) und mMol NH^⁺ im 24-Stunden-Karn kann man individuell die notwendige Dosis Alkalicitrat vorherbestimmen. Für das erfindungsgemäße saure Alkalicitrat kann die Formel gelten

mMol A/24-Stunden + mMol NHj/24-Stunden = g Verbindung/Tag

Verbindung = erfindungsgemäßes saures Alkalicitrat

Für die Anwendung der neuen Verbindung sowohl bei Harnsäuresteinen als auch bei Harnsäure-Diathese wird eine Kontrolle des Harn-p„-Wertes bei den Patienten vorgenommen. Mit Indikatorpapier kann der Patient einfachheitshalber die Kontrolle selbst durchführen. Zur Sicherung des Therapieerfolges sollte er einen Kontrollkalender führen. Die Verbindung ist grundsätzlich nach der Wirkung zu dosieren, d.h. vor jeder Einnahme ist der p„-Wert des Harns zu bestimmen, woraus sich

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die Höhe der Dosierung ergibt. Die mittlere Tagesdosis beträgt 10 g, die möglichst gleichmäßig über den Tag verteilt eingenommen werden sollte. Vorteilhaft sind morgens 2,5 g, mittags 2,5 g und abends 5,0 g. Stets jedoch ist die individuelle Dosierung zu ermitteln, die den Harn-p_H-Wert in den optimalen Bereich zwischen 6,2 und 7,0 bringt. Es ist zweckmäßig, das Produkt mit Flüssigkeit einzunehmen.

Folgende Befunde sind für die Diagnose ausschlaggebend: Typische Beschwerden (Koliken) und Haematurie, Nachweis von Harnsäurekristallen im Sediment (Ziegelmehl), Analyse des abgegangenen Konkremente, konstante Harn-p„-Werte unter

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5,5, Harnsäure im Serum über 5,5 mg/100 ml bei Männern und über 4,3 mg/100 ml bei Frauen, röntgenologischer Steinnachweis durch Aufhellung oder Aussparung im Ausscheidungsuro- ! IJ" gramm bzw. Darstellung nach retrogradem Pyelogramn. Das er- -^o findungsgemäße saure Alkalicitrat K₆Na₆HZC₆O₇H₅J₅ χ 2-4 H₂O ~? ist bei Harnsäuresteinen, Harnsäurediathese und allgemeiner Gefahr einer Steinbildung als Therapie der Wahl zu bezeich- ^ ι nen. Die durchgeführten klinischen Prüfungen weisen eine Erfolgsquote von über 95 % aus. Nur in wenigen besonders gelagerten Fällen ist die Behandlung unwirksam. Es handelt sich dabei meist um stark schattengebende Konkremente (Mischsteine) und nicht beherrschte Harnwegsinfektionen. Die einzige Gefährdung besteht in einer Uberalkalisierung bei falscher übermäßiger Dosierung während längerer Zeit, so daß die oberste Grenze des p™-Wertes 7,0 wesentlich überschritten wird und als Folge Phosphatsteine, entstehen können. Bei einer Einstellung auf Harn-p^-Werte zwischen 6,2 und 7,0 ergeben sich folgende klinische Resultate: 1) Verschwinden

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der subjektiven Beschwerden (Druck- und Spannungsgefühl in der Nierenregion, typische Koliken), 2) Mikrohaematurie sistiert, 3) Ziegelmehl-Sediment nicht mehr nachweisbar, A) Röntgenkontrolle zeigt Verkleinerung bzw. Auflösung des Konkrements. Die notwendige Behandlungsdauer hängt ab von Lage, Form, Größe und Alter des Steins. Offensichtlich ist die litholytische Wirkung umso besser, je größer die den Stein umspülende Harnmenge ist.

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Beispiel 1

194,4 kg Trikaliumcitrat χ 1 H₂O, 176,4 kg Trinatriumcitrat χ 2HpO und 57,6 kg Zitronensäure werden in 210,0 1 siedendem demin. Wasser gelöst. Die Temperatur der Lösung wird sodann langsam erniedrigt bis auf etwa 70 - 80 C unter Beachtung, daß kein Bodenkörper auftritt. Anschließend wird die homogene Lösung mittels einer Pumpe kontinuierlich auf einen Zweiwalzentrockner überführt und schnell zur Trockne ι -^-1

i -I gebracht. Die Schichtdicke auf den Walzen beträgt hierbei /· η f 0,5 bis 0,8 mm. Die Trockenwalzen werden innen mit Sattdampf C? von 5-7 bar Überdruck beaufschlagt, so daß eine Walzen- j Oberflächentemperatur von 140 bis 16O°C resultiert. Durch Drehzahleinstellung wird eine Verweilzeit des Gutes auf der Walze von ca. 5 Sekunden erreicht. Die Leistung beträgt

30 - 35 kg Trockengut pro m Heizfläche und Stunde. Die Zylinder der Walzen bestehen aus feinkörnigem Spezialgrauguß mit perlitischem Gefüge, sie sind außen und innen gedreht, geschliffen und stark hartverchromt.
Die Resttrocknung erfolgt auf Tellertrocknern auf ca. 3% H₂C

Roentgendiagramm

(goniometrische Aufnahme des Roentgenbeugungspektrums)

(siehe Fig. 1)

Raman-Spektrum (siehe Fig. 2)

Analytische Zusammensetzung:

gefunden theoretisch

Kalium: 17,40% 17,76%

Natrium: 10,42% 10,44%

Citrat: (gesamt) 71,77% 71,57%

(alle Werte bezogen auf wasserfreie Substanz)

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Beispiel 2

1 050,50 kg Zitronensäure werden unter Rühren in 675 1 demin. Wasser bei ca. 90 C aufgeschwämmt. Ein Teil der Zitronensäure löst sich zunächst nicht auf. Anschließend werden 317,97 kg Natriumcarbonat (wasserfrei) in fester Form unter Rühren bei Aufrechterhaltung der Temperatur sowie 414,63 kg Kaliumcarbonat (wasserfrei) zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wird kein COp mehr ausgeschieden und alle Substanzen befinden sich in Lösung. Die Lösung wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Das erhaltene Produkt hat die gleiche Elementaranalyse und das Roentgenbeugungspektrum wie das im Beispiel 1

Beispiel 3

317,97 kg Natriumcarbonat (wasserfrei) und 414,63 kg Kaliumcarbonat (wasserfrei) werden in 675 1 Wasser unter Rühren bei 90 C aufgeschwämmt. Anschließend werden langsam 1 050,50kg Zitronensäure in fester Form zugegeben und die Temperatur und Rühren beibehalten, bis die Reaktion beendet ist. Es wird kein CO₂ mehr ausgeschieden. Dann wird weiter verfahren wie bei Beispiel 1) beschrieben.

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Claims (1)

1. Ansprüche

   Saures Alkalicitrat der Formel KgNa₆H,(C₆O₇Hc)₅ x 2-4 H₃O

   Anspruch 2):

   Verfahren zur Herstellung des Produktes gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Trinatriumcitrat χ 2H₂O, Trikaliuzncitrat χ 1 HpO und Zitronensäure im Molverhältnis 2:2:1 gemeinsam in der 3-5-fachen Gewichtsmenge siedendem demin. Wasser, bezogen auf das Gewicht der Zitronensäure, auflöst, die Temperatur der Lösung 60 C nicht unterschreiten läßt und die homogene Lösung der Schnelltrocknung unterwirft - oder

   Zitronensäure unter Rühren in der 0,5 - 1-fachen Gewichtsmenge demin. Wasser, bezogen auf das Gewicht der eingesetzten Zitronensäure, bei 90⁰C löst, anschließend Natriumcarbonat sowie Kaliumcarbonat in fester Form zufügt, so daß sich ein Molverhältnis von Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Zitronensäure von 3:3:5 ergibt und die heiße Lösung wie zuvor beansprucht aufarbeitet.

   Anspruch 3):

   Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in 3»7-facher Gewichtsmenge demin. Wasser, bezogen auf das Gewicht der Zitronensäure, die Ausgangssubstanzen Trinatriumcitrat χ 2 HpO, Trikaliumcitrat χ 1 HpO und Zitronensäure auflöst - oder

   in 0,63-facher Gewichtsmenge demin. Wasser, bezogen auf das Gewicht der eingesetzten Zitronensäure, die Ausgangssubstanzen Zitronensäure und sodann Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat auflöst.

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   Anspruch k) ; Arzneimittel zur Behandlung von Urolithiasis, enthaltend saures Alkalicitrat nach Anspruch 1.

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