CN111116350A

CN111116350A - 一种枸橼酸氢钾钠的制备方法

Info

Publication number: CN111116350A
Application number: CN201911371585.7A
Authority: CN
Inventors: 陈熠; 任超; 徐华庚
Original assignee: Hunan Jiudian Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hunan Jiudian Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-12-28
Filing date: 2019-12-28
Publication date: 2020-05-08

Abstract

本申请公开了一种枸橼酸氢钾钠的制备方法，包括了按一定比例称取枸橼酸、枸橼酸钾、枸橼酸钠，将三者混合，在10～100℃溶于0.5倍以上于三者总重量的纯化水中，待完全溶解后，将溶液进行真空干燥，制得成品。采用本方法制备得到的枸橼酸氢钾钠极大的减少了枸橼酸氢钾钠在制备过程产生的乌头酸杂质，从而提高了枸橼酸氢钾钠药品的质量。同时也避免了高温生产所带来的安全风险。

Description

一种枸橼酸氢钾钠的制备方法

技术领域

本发明属于化工制药技术领域，具体涉及一种枸橼酸氢钾钠的制备方法。

背景技术

枸橼酸氢钾钠（Potassium Sodium Hydrogen Citrate），又名柠檬酸氢钾钠，商品名叫友来特（Uralyt-U），是由德国马博士大药厂（Madaus GmbH）公司1977年研究开发的一类治疗尿道结石的药物，其为颗粒剂，属于有机无机复盐体系，在临床上用于溶解尿酸结石和防止新结石的形成，作为胱氨酸结石和胱氨酸尿的维持治疗且已经得到广泛应用，其结构是一定晶型存在的复盐形式，而不是简单的混合物。

枸橼酸氢钾钠既符合生理性离子配比，又能碱化尿液，减少尿中钙离子浓度，提高尿液中结晶抑制因子（枸橼酸盐）的浓度。枸橼酸氢钾钠作为复盐形式存在，有着独特的离子配比，即其中的钾离子K⁺：钠离子Na⁺：氢离子H⁺：枸橼酸根离子C₆O₇H₅ ^-3的摩尔比为6：6：3：5，整体呈现电中性。符合人体的生理离子配比，安全性高，不会引起电解质紊乱；同时也有着人性化的设计，可根据pH值调整用药量，服用更科学；生物利用度高、药效稳定，有效期长达5年。经过多个国家、几十年临床验证：安全、快速、无毒副作用、可长期服用。枸橼酸氢钾钠除用于溶解尿酸结石和防止新结石的形成，作为胱氨酸结石的胱氨酸尿的维持治疗外，还可以协同体外碎石，提高碎石效果，促进残石溶解和排净，用于各种代谢性疾病（痛风、肾小管性酸中毒等）的辅助治疗。随着尿石症患者和痛风、高尿酸血症等代谢性疾病患者逐年增加，其市场潜力巨大。

而关于枸橼酸氢钾钠的制备方法则报道的文献较少。总体而言，包括了将几种原料溶解，保温，干燥等步骤。而在过往的制备过程中，忽视了枸橼酸在高温干燥的条件下，枸橼酸极容易脱去一分子的水，产生杂质失水枸橼酸，也叫做乌头酸，两者化学结构式如下式所示：

枸橼酸，

乌头酸。

但是，如果是单单采取降低温度的办法，虽然可使得乌头酸不再产生，但是枸橼酸氢钾钠的产生则受到了影响，导致不能够制备出符合要求的枸橼酸氢钾钠，因此这些问题促使研发人员去开发一种既可以制备出符合要求的枸橼酸氢钾钠复合盐，又能够使得杂质乌头酸的含量达标的方法。

美国专利US4820870公开了一种枸橼酸复合盐的制备方法，该方法为将枸橼酸、枸橼酸钾、枸橼酸钠共同溶解于沸腾的纯化水中，确保溶解后，采用滚筒刮板干燥机进行初步干燥。干燥温度为140℃～160℃，物料在滚筒刮板干燥机上停留时间约在5s。物料后续再在平板干燥机中干燥至水分为3%左右。经我方实验验证，溶解后的枸橼酸复合盐在常压条件下需在120℃以上才能进行干燥，低于120℃无法干燥。干燥时间随干燥温度升高而降低。在该专利中，未提及在高温干燥下，物料会产生脱水反应，枸橼酸根在高温下，特别是在滚筒刮板干燥机上会脱去一分子水，生产乌头酸。首先在此专利方法中，采用的滚筒刮板干燥机进行干燥，其设备复杂、死角多，容易产生卫生死角造成药品质量不合格。其次干燥温度要求高，达140～160℃，容易导致安全问题。并且物料经滚筒刮板干燥后，仍需要在平板干燥机中干燥至水分小于3.0%。最后，此方法制备得到的枸橼酸氢钾钠中有关物质含量较高且大于0.01%。

中国专利CN201110445721.X公开了一种枸橼酸氢钾钠复盐水合物的制备方法，其包括以下步骤：将194.4：176.4：57.6的一水合枸橼酸三钾、二水合枸橼酸三钠、枸橼酸(不含结晶水)溶于沸腾的去离子水中，回流反应后将反应体系温度降至70～80度内的某一温度，保温并持续反应得到均相溶液，所述去离子水的取量应保证反应期间没有颗粒析出；将该均相溶液在该温度下快速干燥得到该枸橼酸氢钾钠水合物。但是此专利中使用了双滚筒干燥机，将产品在双滚筒干燥机上进行快速干燥，也提到了双滚筒干燥机的外壁温度保持在140～160℃，其方案有完全没有提到关于杂质乌头酸，也没有给出相关的减少乌头酸生成的技术启示。

中国专利CN201810893068.5公开了一种枸橼酸氢钾钠颗粒的制备方法，该方法由一水合枸橼酸钾、二水合枸橼酸钠及一水合枸橼酸按47.69g︰43.23g︰15.45g配方比例，用纯水500mL混合制成均相溶液，经过喷雾干燥、制粒、脉冲气流干燥、整粒等工序，得到枸橼酸氢钾钠颗粒。本发明制备方法简单易操作，采用脉冲气流干燥，干燥效率高，药物受热时间短，使药物不容易降解，药效更稳定，制得的枸橼酸氢钾钠颗粒颜色均匀、大小均匀、质量均一。其方案虽然提到了使药物不容易降解的问题，但是其实通过减少受热时间而使得反应不容易发生，没有从根本上解决问题，而且使用脉冲气流干燥，所消耗的能源多，花费多，操作较为复杂，对设备的损耗也较大。

因此，在现有技术在制备枸橼酸氢钾钠时存在着上述问题的情况下，研发出一种既可以制备出符合要求的枸橼酸氢钾钠复合盐，又能够使得杂质乌头酸的含量达标的方法，并且符合操作简单，条件简单，环境污染小的方法非常有意义。

发明内容

本申请的主要目的是提供一种枸橼酸氢钾钠的制备方法。此制备方法应满足避免高温所带来的安全风险，并且乌头酸杂质的含量低且符合有关标准。

为了实现上述目的及解决枸橼酸氢钾钠制剂，特别是相关剂型生产当中存在的问题，本申请采用了以下技术方案：

一种枸橼酸氢钾钠的制备方法，包括以下步骤：按一定比例称取枸橼酸、枸橼酸钾、枸橼酸钠，将三者混合，在10～100℃溶于0.5倍以上于三者总重量的纯化水中，待完全溶解后，将溶液进行真空干燥，制得成品。

优选的，按比例称取的枸橼酸、枸橼酸钾、枸橼酸钠的摩尔比为1:2:2。

优选的，将溶液进行真空干燥的温度为60～115℃。

优选的，真空干燥的方式包括有蒸汽加热、水浴加热、油浴加热。

我方技术人员通过实验，发现此制备方法的技术方案有不同的变形：

一种枸橼酸氢钾钠的制备方法，包括以下步骤：按1:2:2的摩尔比称取枸橼酸、枸橼酸钾、枸橼酸钠，将三者混合，在10～30℃溶于1.5倍以上于三者总重量的纯化水中，待完全溶解后，采用减压浓缩的方式于70℃下除去溶液中的纯化水，待溶液密度达到一定密度时将溶液在80℃下进行真空干燥，制得成品。

优选的，溶液密度达到一定密度时的密度为1.4～1.6g/ml，最优选的，为1.5 g/ml。

优选的，真空干燥方式包括有蒸汽加热、水浴加热、油浴加热。

另外一种较为优选的变形，一种枸橼酸氢钾钠的制备方法，包括以下步骤：按1:2:2的摩尔比称取枸橼酸、枸橼酸钾、枸橼酸钠，将三者混合，在90℃溶于1倍于三者总重量的纯化水中，待完全溶解后，将溶液在65℃下进行真空干燥，制得成品。

以及第三种较为优选的变形，一种枸橼酸氢钾钠的制备方法，包括以下步骤：按1:2:2的摩尔比称取枸橼酸、枸橼酸钾、枸橼酸钠，将三者混合，溶于1倍三者总重量的沸腾的纯化水中，待完全溶解后，将溶液在80℃下进行真空干燥，制得成品。

本申请的保护范围还包括了通过此法制备得到的枸橼酸氢钾钠。

本申请的保护范围也包括了使用此方法在枸橼酸氢钾钠制备当中的应用。

由于采用以上技术方案，本申请的有益效果在于：

（1）极大的减少了枸橼酸氢钾钠在制备过程产生的乌头酸杂质，从而提高了枸橼酸氢钾钠药品的质量。

（2）较为安全便捷，因为干燥温度较低，避免了高温所带来的安全风险。

（3）所需要使用的设备简单、经济，节约了成本。

附图说明

图1是实施例1的工艺流程图；

图2是实施例1的成品色谱检测图；

图3是实施例2的成品色谱检测图；

图4是实施例3的成品色谱检测图；

图5是实施例4的成品色谱检测图；

图6是对比实施例1的成品色谱检测图。

具体实施方式

下面通过具体实施例和附图对本申请作进一步详细说明。以下实施例仅对本申请进行进一步说明，不应理解为对本申请的限制。

我方实验所使用的枸橼酸钾、枸橼酸钠、枸橼酸均来自湖南华日制药有限公司，所使用的设备有反应罐、真空干燥箱。

实施例1

一种枸橼酸氢钾钠的制备方法，按照1:2:2的摩尔比称取枸橼酸、枸橼酸钾、枸橼酸钠各1mol、2mol、2mol，将三者混合，在70℃下搅拌溶解于0.7倍于三种总重量的纯化水中，待三者完全溶解后，将溶液平铺于烘盘中，置于真空干燥箱中进行水浴加热干燥，设定干燥温度为80℃。制备得到块状成品枸橼酸氢钾钠复合盐，重量共2.75kg，收率约为96%。

取所得的枸橼酸氢钾钠复合盐成品进行检测，经检测所得产品物料水分为3.0%，乌头酸低于限度（＜枸橼酸根含量的0.15%），未检出。图谱见图2，参数如下：

由图可知，实施例1方法制备得到的枸橼酸氢钾钠复合盐纯度很高，杂质极少。

实施例2

一种枸橼酸氢钾钠的制备方法，按照1:2:2的摩尔比称取枸橼酸、枸橼酸钾、枸橼酸钠各1mol、2mol、2mol，将三者混合，在100℃下搅拌溶解于0.5倍于三种总重量的纯化水中，待三者完全溶解后，将溶液平铺于烘盘中，置于真空干燥箱中进行水浴加热干燥，设定干燥温度为70℃。制备得到块状成品枸橼酸氢钾钠复合盐，重量共2.71kg，收率约95%。

取所得的枸橼酸氢钾钠进行检测，经检测所得产品物料水分为2.5%，乌头酸低于限度（＜枸橼酸根含量的0.15%）。图谱见图3，参数如下：

由图可知，实施例2方法制备得到的枸橼酸氢钾钠复合盐纯度很高，杂质极少。

实施例3

一种枸橼酸氢钾钠的制备方法，按照1:2:2的摩尔比称取枸橼酸、枸橼酸钾、枸橼酸钠各1mol、2mol、2mol，将三者混合，在25℃下搅拌溶解于1.5倍于三种总重量的纯化水中，待三者完全溶解后，将溶液减压干燥至溶液密度达1.4g/ml以上，平铺于烘盘中，置于真空干燥箱中进行水浴加热干燥，设定干燥温度为70℃。制备得到块状成品枸橼酸氢钾钠复合盐，重量共2.68kg，收率约94%。

取所得的枸橼酸氢钾钠进行检测，经检测所得产品物料水分为2.9%，乌头酸低于限度（＜枸橼酸根含量的0.15%）。图谱见图4，参数如下：

由图可知，实施例3方法制备得到的枸橼酸氢钾钠复合盐纯度很高，杂质极少。

实施例4

一种枸橼酸氢钾钠的制备方法，按照1:2:2的摩尔比称取枸橼酸、枸橼酸钾、枸橼酸钠各1mol、2mol、2mol，将三者混合，在100℃下搅拌溶解于0.5倍于三种总重量的纯化水中，待三者完全溶解后，将溶液平铺于烘盘中，置于真空干燥箱中进行水浴加热干燥，设定干燥温度为100℃。制备得到块状成品枸橼酸氢钾钠复合盐，重量共2.81kg，收率约98%。

取所得的枸橼酸氢钾钠进行检测，经检测所得产品物料水分为1.9%，乌头酸低于限度（＜枸橼酸根含量的0.15%）。图谱见图5，参数如下：

由图可知，实施例4方法制备得到的枸橼酸氢钾钠复合盐纯度很高，杂质极少。

对比实施例1

一种枸橼酸氢钾钠的制备方法，分别称取枸橼酸8.96g、枸橼酸钾30.27g、枸橼酸钠27.44g，将三者混合，在80℃下搅拌溶解于1.5倍于三种总重量的纯化水中，待三者完全溶解后，将溶液平铺于烘盘中，置于热风循环烘箱中进行加热干燥，设定干燥温度为150℃。制备得到块状成品枸橼酸氢钾钠复合盐，重量共59.88g，收率约90%。

取所得的枸橼酸氢钾钠进行检测，经检测所得产品物料水分为1.6%，乌头酸高于限度（＜枸橼酸根含量的0.15%）。图谱见图6，参数如下:

由对比实例1的检测结果可知,150℃条件下干燥,枸橼酸氢钾钠中产生了大量的杂质。

以上内容是结合具体的实施方式对本申请所作的进一步详细说明，不能认定本申请的具体实施只局限于这些说明。对于本申请所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本申请的保护范围。

Claims

1.一种枸橼酸氢钾钠的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：按一定比例称取枸橼酸、枸橼酸钾、枸橼酸钠，将三者混合，在10～100℃溶于0.5倍以上于三者总重量的纯化水中，待完全溶解后，将溶液进行真空干燥，制得成品。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的一定比例称取的枸橼酸、枸橼酸钾、枸橼酸钠的摩尔比为1:2:2。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述真空干燥的温度为60～115℃。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述真空干燥的方式包括有蒸汽加热、水浴加热、油浴加热。

5.一种枸橼酸氢钾钠的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：按1:2:2的摩尔比称取枸橼酸、枸橼酸钾、枸橼酸钠，将三者混合，在10～30℃溶于1.5倍以上于三者总重量的纯化水中，待完全溶解后，采用减压浓缩的方式于70℃下除去溶液中的纯化水，待溶液密度达到一定密度时将溶液在80℃下进行真空干燥，制得成品。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶液密度达到一定密度时的密度为1.4～1.6g/ml。

7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述真空干燥方式包括有蒸汽加热、水浴加热、油浴加热。

8.一种枸橼酸氢钾钠的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：按1:2:2的摩尔比称取枸橼酸、枸橼酸钾、枸橼酸钠，将三者混合，在90℃溶于1倍于三者总重量的纯化水中，待完全溶解后，将溶液在65℃下进行真空干燥，制得成品。

9.如权利要求1～8任一项所述的制备方法制备得到的枸橼酸氢钾钠。

10.如权利要求1～8任一项所述的制备方法在枸橼酸氢钾钠制备当中的应用。