CN105055443B - 羟基铝蒙脱石在制备抗酸剂中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种羟基铝蒙脱石在制备抗酸剂中的应用。所述的抗酸剂的药物有效成份是羟基铝蒙脱石，羟基铝蒙脱石在药物中的质量百分比为50～100％；其余为药用辅料；所述的羟基铝蒙脱石是蒙脱石用酸溶液浸泡或洗脱并分离蒙脱石，然后再用氢氧化钠溶液浸泡或洗脱，通过氢氧化铝凝胶改性，然后分离羟基铝蒙脱石，在高温条件下进行活化得到的。本发明经过胃肠道给药，使有效成份中和患者的胃液的pH值，降低胃蛋白酶的活性，故可以起到缓解胃痛、促进胃溃疡愈合的作用，然后经消化道排出体外，达到抗胃酸的目的。

Description

羟基铝蒙脱石在制备抗酸剂中的应用

技术领域

本发明涉及羟基铝蒙脱石的应用，进一步涉及所述羟基铝蒙脱石在制备治疗与有害胃酸水平相关的病症或疾病的抗酸剂中的应用。

背景技术

人体胃部分泌胃酸和胃蛋白酶等物质，帮助其消化食物，但是，这些物质(我们称之为攻击因子)也会损害胃和肠内的粘膜而导致溃疡，即胃肠粘膜发生糜烂，严重时还会发生穿孔、出血等并发症。正常情况下，胃和肠道有足够能力保护自身免受胃酸和胃蛋白酶的侵蚀。这个平衡均势对维持一个健康的消化系统是十分重要的，但这个平衡均势却很容易被打破，或者由于胃酸分泌过多，或者由于胃粘膜保护功能削弱而让胃酸入侵，伤害粘膜层下的组织细胞，当两者其一或同时发生时，溃疡便会形成。胃酸分泌过多所引起的胃溃疡、十二指肠溃疡和胃炎等胃肠道疾病是最常见的多发病。

蒙脱石为一种晶质水合镁铝硅酸盐矿物，具有独特的层链状结构特征，在其结构中存在晶格置换，晶体中含有不定量的Na⁺、Ca²⁺、Fe³⁺、Al³⁺等，晶体呈三层片状结构。在晶体构造层间含一些交换阳离子，有较高的离子交换容量。羟基铝蒙脱石目前命名为多种：羟基铝柱撑蒙脱石；铝改性蒙脱石；铝柱撑蒙脱石；铝基柱撑蒙脱石等。现有公开技术中是用氯化铝与氢氧化钠反应制备，从而使物料中存在大量氯离子，物料纯度产生影响。目前现有技术中羟基铝蒙脱石主要应用于催化剂和催化剂载体、离子交换剂、储藏材料、吸附剂和纳米级复合材，但未见到应用于医药方面。

在抗消化性溃疡药中，抗酸药应用早，疗效类似于H2受体拮抗剂，目前仍为抗溃疡药物中主要大类，临床使用量大面广。抗酸剂通过进行中和反应来缓解消化性溃疡的症状，即，它们缓冲胃酸，提高pH以降低胃的酸度。抗酸剂还缓解胃灼热(来自胃的盐酸进入到食管中)。已知一些抗酸剂通过将pH升高到7以上来阻止胃中蛋白质的消化，这可能使胃蛋白酶被不可逆地失活。然后，在胃肠道中未消化的蛋白能引起多个问题，包括产气、胃气胀和便秘。食物的存在也可能增加胃的pH和胃泌素的水平，因此食物和某些类型抗酸剂的组合可能在胃排空和pH再次下降之前导致胃的pH突然增加到7以上。需要的是，用于治疗胃溃疡的药物应该不仅是有效的酸缓冲剂而且还应该避免胃pH的突然变化。此外，抗酸剂应该抑制胃蛋白酶但不应程度太深以至胃蛋白酶可能被不可逆失活。抗酸剂的另一个问题是它们可能引起“酸反弹效应”，因为胃中存在“生物转换”或反馈机制。例如，如果胃的pH在高的pH值，那么激素胃泌素被刺激，其反过来刺激酸的进一步分泌，其中所述胃酸以更高的浓度返回。因此，这可能产生正的反馈回路并且从而要求进一步使用抗酸剂。这与具有最快起效的抗酸剂有关，由此pH突然增加到一个较高的pH值。

第一批非处方药目录收载的抗酸剂分三类：限制药物改性成分有：抗酸药、组织胺H受体拮抗剂及胃粘膜保护药，如西咪替丁、雷尼替丁、法奠替丁、硫糖铝、铝碳酸镁、氢氧化铝、三硅酸镁；限制复方制剂改性成分有：碱式硝酸铋、碳酸氢钠、碳酸镁、海藻酸；复方制剂如氢氧化铝、三硅酸镁、碱式硝酸铋与其他成分组成的复方制剂。目前市场中存在传统抗酸药；如三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化铝凝胶、氧化镁、碳酸氢钠、重质碳酸镁、铝酸铋、枸橼酸铋钾及碳酸钙等传统的抗酸药。传统抗酸药虽然能减轻症状，但单一的铝、钙、铋盐连续服用会引起便秘，镁盐会引起腹泻，一些铝、镁盐的复方制剂虽能将上述两种副作用相抵消，但它们的无定形结构，必然降低了其稳定性从而导致制酸力降低。有的抗酸药为易吸收的药品，长时间服用会引起碱血症。有的抗酸药与胃酸作用产生CO₂，从而引起胃胀。

目前，国内外对于羟基铝蒙脱石方面的研究，特别是以羟基铝蒙脱石作为抗酸剂的研究还未见报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种羟基铝蒙脱石在制备抗酸剂中的应用。

发明概述

本发明所述的应用采用以羟基铝蒙脱石为药物的有效成份，加以合适的药用辅料或不加药用辅料制成抗酸药物制剂，用于治疗消化性溃疡、消化不良、胃灼热、酸消化不良或酸反流；经过胃肠道给药，本发明的有效成份中和患者的胃液的pH值，降低胃蛋白酶的活性，故可以起到缓解胃痛、促进胃溃疡愈合的作用，然后经消化道排出体外，达到抗胃酸的目的。

本发明基于利用蒙脱石的阳离子交换性能，层间可交换阳离子，对蒙脱石层间可交换阳离子进行在酸性条件和碱性条件下活化处理，然后再用氢氧化铝凝胶改性处理，并分离羟基铝蒙脱石；羟基铝蒙脱石在体内进行中和胃酸，减小胃酸向胃粘膜的弥散，同时减小进入十二指肠的胃酸；提高胃液的pH值，降低胃蛋白酶的改性，来缓解消化性溃疡等的症状，并不被人体所吸收，排出体外。羟基铝蒙脱石与胃酸、胆酸、胃蛋白酶等结合使之失活，不会出现产气、胃气胀等。

发明详述

本发明的技术方案如下：

羟基铝蒙脱石在制备抗酸剂中的应用，所述的抗酸剂的药物有效成份是羟基铝蒙脱石，羟基铝蒙脱石在药物中的质量百分比为50～100％；其余为药用辅料；所述的羟基铝蒙脱石是蒙脱石用酸溶液浸泡或洗脱并分离蒙脱石，然后再用氢氧化钠溶液浸泡或洗脱，通过氢氧化铝凝胶改性，然后分离羟基铝蒙脱石，在高温条件下进行活化得到的。

其中，所述的药用辅料为制备不同的剂型所需的药学上可接受的任何辅料。

根据本发明，优选的，其中所述酸性溶液是盐酸溶液，浓度为1～3N；进一步优选的，盐酸溶液，浓度为3N；

根据本发明，优选的，所述的羟基铝蒙脱石在药物中的质量百分比为50～100％；

根据本发明，进一步优选的，羟基铝蒙脱石在药物中的质量百分比为60～100％。

本发明所述的羟基铝蒙脱石在制备抗酸剂中的应用，所述的抗酸剂的制备方法，步骤如下：

(1)将蒙脱石粘土在搅拌下用纯化水浸泡1～2h，然后用砂磨机或胶体磨进行液体粉碎，得混悬液后；静置6～8h；去除沉降料液，上层混悬液进行卧螺离心机离心，收集相对密度2.0～2.2g/cm³的料液后过120～160目筛，料液分别用1～3N浓度的盐酸溶液酸化处理，酸化过程温度控制在温度10～70℃条件；搅拌1～3h，至液体的pH为1.5～3.5；然后用离心机分离，滤饼反复用纯化水冲洗，至洗夜pH值至中性为止；然后采用板框压滤，收集固体物料，将酸处理的蒙脱石烘干后，粉碎过325目，即得到酸处理的蒙脱石粉末；

(2)将步骤(1)得到的蒙脱石粉末在搅拌下用纯化水浸泡1～2h，料液用氢氧化钠进行碱化处理，氢氧化钠的浓度为1.0～2.0mol/L，碱化过程温度控制在30～60℃，调pH值为9.0～10.5，静置2～3h后，分层后分出上层水分，然后离心，滤液弃去，滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH近中性，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含水量≤10wt％；然后用粉碎机粉碎，过325目筛即得蒙脱石粉末；

(3)氢氧化铝凝胶制备：称取一定量的氢氧化铝粉末，加入一定量的纯化水，搅拌均匀后，料液使用胶体磨进行液体粉碎，然后用0.1mol的氢氧化钠溶液调pH9.0～9.5；静置陈化36h，得氢氧化铝凝胶，其中含氢氧化铝应为5.50～6.75％(g/g)；

(4)将步骤(2)的蒙脱石粉末，在搅拌下用纯化水浸泡1～2h，在搅拌下进行超声处理10～30分钟；超声波频率为30～45KHz，继续搅拌1～2h，静置2～3h后，加入步骤(3)制备的氢氧化铝凝胶中，其中氢氧化铝与蒙脱石质量比例为0.1︰3，在60～74℃条件下，进行强烈搅拌，搅拌转速为200～250r/min，持续搅拌时间2～4h后，静置12h；分层后分出上层水分，离心，滤液弃去，滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH至中性，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含水量≤10wt％；然后用粉碎机粉碎，过325目筛；

(5)将步骤(4)的蒙脱石粉末在198～218℃条件下进行活化2～3h，即得羟基铝蒙脱石；

(6)将步骤(5)制备的羟基铝蒙脱石作为药用有效成份制成散剂或者按配比添加常规药用辅料制成散剂、咀嚼片、混悬液或颗粒剂。

或者，本发明所述的羟基铝蒙脱石在制备抗酸剂中的应用，所述的抗酸剂的制备方法，步骤如下：

(1)将蒙脱石粘土在搅拌下用纯化水浸泡1～2h，然后用砂磨机或胶体磨进行液体粉碎，得混悬液后；静置6～8h；去除沉降料液，上层混悬液进行卧螺离心机离心，收集相对密度2.0～2.2g/cm³的料液后过120～160目筛后，装入层析柱，分别用1～3N浓度的盐酸溶液，酸化过程温度在10～70℃条件，洗脱处理；洗脱时间2～6h，至洗脱出的液体的pH为1.5～3.5；然后用纯化水反复进行若干次洗脱；至洗脱液pH为中性；

(2)将步骤(1)的酸化处理后的蒙脱石，用浓度为1.0～2.0mol/L氢氧化钠进行碱化洗脱处理，碱化过程温度控制在30～60℃条件，洗脱时间2～6h；直至流出洗脱液pH值为9.0～10.5后，用无离子水反复进行若干次洗脱至洗脱液pH为中性；

(3)氢氧化铝凝胶制备：称取一定量的氢氧化铝粉末，加入一定量的纯化水，搅拌均匀后，料液使用胶体磨进行液体粉碎，然后用0.1mol的氢氧化钠溶液调pH9.0～9.5；静置陈化36h，得氢氧化铝凝胶，其中含氢氧化铝应为5.50～6.75％(g/g)；

(4)将步骤(2)的蒙脱石，在搅拌下进行超声处理10～30分钟；超声波频率为30～45KHz，继续搅拌1～2h，静置2～3h后，加入步骤(3)制备的氢氧化铝凝胶中，其中氢氧化铝与蒙脱石质量比例为0.1︰3，在60～74℃条件下，进行搅拌，搅拌转速为200～250r/min，持续搅拌时间2～4h后，静置12h；分层后分出上层水分，然后离心，滤液弃去，滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH至中性，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含水量≤10wt％；然后用粉碎机粉碎，过325目筛；

(5)将步骤(4)的羟基铝蒙脱石粉末在198～218℃条件下进行活化2～3h，即得羟基铝蒙脱石；

(6)将步骤(5)制备的羟基铝蒙脱石作为药用有效成份制成散剂或者按配比添加常规药用辅料制成散剂、咀嚼片、混悬液或颗粒剂。

本发明所述的羟基铝蒙脱石在制备抗酸剂中的应用，所述的羟基铝蒙脱石制备的抗酸剂可以通过胃肠道给药；以羟基铝蒙脱石的重量计算，抗酸剂成人(每天三次)口服用量每次相当于羟基铝蒙脱石0.5g，具体如下：

(1)羟基铝蒙脱石散剂1g(相当于羟基铝蒙脱石0.5g)，加入50ml的水中，混悬均匀后口服；

(2)羟基铝蒙脱石颗粒剂1g(相当于羟基铝蒙脱石0.5g)，加入50ml的水中，混悬均匀后口服；

(3)羟基铝蒙脱石混悬液50ml(相当于羟基铝蒙脱石0.5g)，口服；

(4)羟基铝蒙脱石咀嚼片1片(相当于羟基铝蒙脱石0.5g)，咀嚼口服；

特殊体质的患者可以视情况遵医嘱。

因此，本发明还提供羟基铝蒙脱石在制备治疗消化性溃疡、消化不良、胃灼热、酸消化不良或酸反流的抗酸药物中的应用。

下面结合实验例对本发明做进一步的说明，但不限于此。

实验例1：蒙脱石在盐酸溶液中时间、浓度影响实验研究

原料：蒙脱石、盐酸；

将5个80mL为3N的盐酸溶液加入锥形瓶中，加盖后放入振荡器，恒温至70±2℃，然后分别加入1.0g纯蒙脱石样品。盖瓶塞以120r/min的速度恒温振荡一定时间(0h、3h、12h、24h、36h)，取出后用台式离心机(最大转速6000r/min)离心分离，取上清液，采用分光光度法测定溶出液中的铝离子浓度并计算AL₂O₃溶出率。AL₂O₃溶出率为Al₂O₃溶出质量与初始质量之比。离心分离后的残留物用蒸馏水反复洗涤，再离心分离，将沉降物烘干碾磨制成待测样。测定结果见表1；

表1蒙脱石在盐酸溶液中的AL₂O₃和XRD影响

随着酸溶时间的增加，铝离子溶出率持续增加，36h后，铝离子溶出率已超过70％(见图1)。大部分铝离子的溶出导致蒙脱石八面体结构破坏，这一点也在蒙脱石酸溶产物的XRD谱中得到证实。图2为蒙脱石用酸处理产物的粉晶XRD谱，未经酸化的蒙脱石标准品的d(001)≈1.453nm，酸溶时间少于24h，蒙脱石的XRD谱变化不大。当酸溶时间达到24h，铝离子溶出率达56％，蒙脱石的d(001)衍射峰强度明显降低，衍射峰半高宽增大，说明结晶度下降；当酸溶时间达到36h，铝离子溶出率已超过70％，蒙脱石的d(001)衍射峰基本消失，其他衍射峰的强度也有明显的降低，而方石英的衍射峰相对增强。这说明当八面体片中铝的溶出率超过70％时，蒙脱石的层状结构基本破坏。

蒙脱石酸溶过程中，溶液中的H⁺先后置换出蒙脱石晶层间的阳离子和八面体中的部分AL³⁺，由于H⁺离子的半径小，Ca²⁺、Mg²⁺、Fe³⁺、AL³⁺离子半径大，置换和溶出后，可增加晶胞的空隙，扩大空腔，疏通通道，因此在反应初期微孔比表面积增加；随着反应的进行，八面体中相当一部分的AL³⁺被置换溶出，残余的AL³⁺开始不能支撑蒙脱石基本的晶体结构，结构坍塌导致微孔比表面积减少，在反应进行到36h，从XRD谱(见图2)可以看出：此时的蒙脱石晶体结构已被严重破坏，因此小尺寸中孔减少，微孔也基本消失。

本实验结果；

①蒙脱石在3N浓度盐酸，温度在70±2℃，0～3小时之内，蒙脱石结构稳定；

②蒙脱石在3N浓度盐酸，温度在70±2℃，3～12小时之内，蒙脱石结构基本稳定；

③蒙脱石在3N浓度盐酸，温度在70±2℃，12～24小时之内，蒙脱石特征峰逐步在消失；

④蒙脱石在3N浓度盐酸，温度在70±2℃，24～36小时之内，蒙脱石特征峰已经消失。

本实验说明；蒙脱石在盐酸浓度为3N以内，温度在70℃以下，时间为12小时以内，蒙脱石结构稳定。

实验例2：蒙脱石在盐酸溶液中活化实验

原料：蒙脱石、盐酸；

称5g研磨蒙脱石样品，倒入250ml锥形瓶中；加入200ml盐酸(浓度分别为1.0N、1.5N和3.0N)，70±2℃水浴3h；过滤，用去离子水反复清洗至pH≈6，1O0℃烘干后备用，对酸处理后的样品进行XRD和SEM分析。

(1)XRD分析

以上用盐酸处理的蒙脱石与未经盐酸和经不同浓度1.0N、1.5N、3.0N盐酸活化蒙脱石XRD图谱一致；

蒙脱石结晶程度较高，能够与盐酸反应的活性点较少。盐酸活化后活性明显提高，说明盐酸对片状的晶体晶形蒙脱石的结构没有明显影响，其晶形完整。原因有两点：

1、是样品被进一步纯化；从衍射图上可看出，加酸活化后蒙脱石的含量增大。因为盐酸浸泡和反复水洗有助于除去方解石和石英，提高蒙脱石的相对含量；

2、盐酸除去了晶体表面吸附物质，表面产生悬空键，从而提高蒙脱石性能。

由此说明盐酸活化时，小半径H⁺取代了蒙脱石八面体片中的金属阳离子或溶出了部分八面体中的阳离子。使蒙脱石结构晶体内电荷失衡，活化吸附中心增多增大。当用盐酸活化时，晶胞参数没有进一步减小，但蒙脱石的特征峰相对强度加强，这说明更多H⁺替换了阳离子或八面体片中的阳离子溶出。

(2)SEM分析

蒙脱石在盐酸溶液处理实验步骤如下，将蒙脱石浸置于3N盐酸溶液(固液体积比是1:3)放置6h，离心并用蒸馏水洗至中性，于105℃下干燥2h，用玛瑙球磨30min至微粉；将待测样品少许置于已喷金的小铜片上,在日立JSM-6700F型场发射扫描电镜上观察酸处理前后蒙脱石的表面微观形貌，并拍摄电镜图片。

蒙脱石样品的SEM表面形貌如图所示，其放大倍数为2万倍。由图4可见，未用酸处理的蒙脱石的片状相互聚集致密，显示出更多的是聚集体或晶束的集合，蒙脱石的性能难以发挥，蒙脱石的宏观表现差，比表面积不理想；经过处理的蒙脱石样品见图3；蒙脱石的片状的晶体层间距较大且相当松散。酸处理使蒙脱石内部晶体而致密有序的被打乱、破碎和分散，微晶表面粗糙度增大，可提高蒙脱石的有效比表面积，使蒙脱石晶体独特的吸附和胶体性能得到充分发挥。

结果分析：

1、盐酸处理能有效去除蒙脱石矿物中不同含量的结构阳离子，提高蒙脱石的硅铝比，并且蒙脱石内部晶体而聚集致密的晶核得到极大的破碎和分散，杂质也明显减少，特别是碳酸盐的去除效果显著；比表面积和容积都有明显的提高，处理后蒙脱石的层间的离子发生了显著变化。镁、钙、锰等杂质也被大量的除去，特别是钙离子，这与这些杂质在蒙脱石矿物中的存在形态有关。钙离子主要是以碳酸盐的形式存在的，所以极易与盐酸反应，从而导致钙转化为可溶态而被洗涤去除；

2、用盐酸处理使蒙脱石得到纯化，这是蒙脱石比表面积增加的原因之一。

实验例3：蒙脱石在氢氧化钠溶液中活化研究实验

原料：蒙脱石，氢氧化钠；

分别称取10g的蒙脱石加入到140mL，浓度为1、2和3mol/L氢氧化钠溶液中，机械搅拌5min，然后将悬浮液移入到容积为140mL聚四氟乙烯为内衬的反应瓶中。分别于30、60和80℃下反应6h，当反应达到预定时间后，自然冷却，从反应瓶中取出固液混合物，并立即进行离心处理，固体物质继续纯化水离心洗涤至pH值约为近中性，105℃下烘干，得到的固体样品编号分别记为MTS-1、MTS-2、MTS-3，分别代表1、2和3mol/L的碱溶液浓度处理的蒙脱石样品。

对碱处理后的样品进行XRD和SEM分析，以确定蒙脱石与碱溶液在不同条件下反应后结构、成分和形貌的变化；

1、XRD分析

蒙脱石在不同浓度的碱溶液以及不同温度下，其结构的变化见表2；

表2蒙脱石在不同浓度的碱溶液以及不同温度

(1)1mol/L氢氧化钠溶液对蒙脱石处理后产物的XRD(MTS-1)；对比蒙脱石标准的XRD图，可以看出蒙脱石在1mol/L氢氧化钠溶液处理；温度30～80℃，时间为6h后；衍射图无明显变化，说明蒙脱石的结晶结构在这一条件下是稳定的；

(2)2mol/L氢氧化钠溶液对蒙脱石处理，温度为30℃时衍射图无明显变化，而在温度为60℃时，产物的XRD(MTS-2)；对比蒙脱石标准的XRD图，实验产物蒙脱石特征峰逐步在消失；

(3)3mol/L氢氧化钠溶液在对蒙脱石处理，在温度为30℃时，产物的XRD(MTS-3)；对比蒙脱石标准的XRD图，实验产物蒙脱石特征峰逐步在消失。而温度在60℃时，产物的XRD(MTS-3)；对比蒙脱石标准的XRD图，产物的XRD图中蒙脱石衍射峰基本消失，说明它们在浓度过高的碱溶液中都不够稳定。

2、SEM分析

图5为1mol/L氢氧化钠溶液，在80℃条件，对蒙脱石溶液处理后产物的扫描电镜照片；图6为蒙脱石未用碱处理，仅在80℃水热处理；

图6中可以看出，在碱处理前，蒙脱石在扫描电镜下呈片状的晶体晶形，经80℃水热处理6h后，其形貌没有发生变化；

但图5扫描电镜照片显示出的形态更加清晰，这说明1mol/L氢氧化钠溶液处理可以去除蒙脱石表面黏附的杂质；

图7为2mol/L氢氧化钠溶液在60℃对蒙脱石溶液处理后产物的扫描电镜照片；随着反应温度的升高，蒙脱石的片状的晶体晶形逐渐变短变粗，有相互粘连、团聚的趋势，可能和蒙脱石晶体遍布受到碱溶液侵蚀有关。当反应温度超过60℃时，照片中的粒状矿物逐渐增多，该扫描电镜照片与XRD图相对应。

图8为3mol/L氢氧化钠溶液在60℃对蒙脱石溶液处理后产物的扫描电镜照片；反应温度为60℃时，扫描电镜照片中蒙脱石已很少见，主要是扫描电镜照片颗粒状物质，对应于XRD图上的相致；

SEM图片中反映的物质微观结构和含量与XRD结果相一致。

碱溶液与蒙脱石的作用过程中存在着Na⁺对八面体阳离子的置换，其中这种置换具有选择性，置换顺序为：A1³⁺＞Fe³⁺(Fe²⁺)＞Mg²⁺。置换顺序与阳离子结合键的强弱有关，杂质离子优先被置换出。

本实验说明；

①蒙脱石在氢氧化钠浓度为1mol/L，温度在30～80℃，6小时之内，蒙脱石结构稳定；

②蒙脱石在氢氧化钠浓度为2mol/L，温度在30～60℃，6小时之内，蒙脱石结构基本稳定；

③蒙脱石在氢氧化钠浓度为3mol/L，温度在30～60℃，6小时之内，蒙脱石特征峰基本已消失。

本实验结果；蒙脱石在氢氧化钠浓度为1～2mol/L，温度在30～60℃；6小时之内，蒙脱石结构稳定。

实验例4：物料配比以及温度选择实验研究

1、实验方法

1.1氢氧化铝凝胶的制备：称取一定量的氢氧化铝粉末，加入一定量的纯化水,搅拌均匀后，料液使用胶体磨进行液体研磨粉碎，然后用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调pH9.0～9.5；静置陈化36h；其中含氢氧化铝应为5.50～6.75％(g/g)。

1.2羟基铝蒙脱石的制备：将实施例1步骤(2)的蒙脱石粉末；在搅拌下用纯化水浸泡1～2h，在搅拌下进行超声处理10～30分钟；超声波频率为30～45KHz，继续搅拌1～2h，静置2～3h后，加入氢氧化铝凝胶，在60～74℃条件下，进行强烈搅拌，搅拌转速为200～250r/min，持续搅拌时间2～4h后，静置12h；分层后分出上层水分，然后离心，滤液弃去，滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH近中性，收集固体物料，干燥至含水量≤10wt％；然后用粉碎机粉碎，过325目筛；

2、性能表征：本实验采用x射线衍射仪对制备的羟基铝蒙脱石进行(001)面网层间距d(OO1)值测定；

3、结果与讨论

3.1、氢氧化铝与蒙脱石质量比对蒙脱石的影响选择：不同氢氧化铝质量比制备改性蒙脱石，其XRD图谱见图9。由图9可以看出，氢氧化铝︰蒙脱石质量比；0.1︰5、0.1︰4、0.1︰3、0.1︰2、0.1︰1下制备的羟基铝蒙脱石，羟基铝蒙脱石(001)面网间距d(OO1)值相对于原蒙脱石均有不同程度的增大，说明铝基基本嵌入蒙脱石层间。当氢氧化铝与蒙脱石质量比为0.1︰3时，羟基铝蒙脱石的d(001)达到最大值2.0701nm，即氢氧化铝与蒙脱石比为0.1︰3时，为羟基铝蒙脱石的较佳条件。

3.2、不同温度对羟基铝蒙脱石的影响:不同水温度30～44℃、45～55℃、60～74℃、75～84℃、85～95℃；制备得羟基铝蒙脱石XRD图谱，见图10。由图10可以看出，经过羟基铝蒙脱石(001)面网间距d(001)相对于原蒙脱石有明显的增加。当水浴温度为60～74℃时,羟基铝蒙脱石的d(001)达到最大值2.0701nm，即水浴温度为60～74℃时，制备羟基铝蒙脱石较佳。

4、结论

当氢氧化铝与蒙脱石质量比例为0.1︰3，水浴温度为60～74℃时，羟基铝蒙脱石能够得到层间距d(O01)达到较大值2.0701nm，即此条件下为制备羟基铝蒙脱石的较佳工艺。

实验例5：羟基铝蒙脱石在高温中活化处理抗酸力以及膨胀度实验研究

1、活化温度选择试验

为进一步提高羟基铝蒙脱石的抗酸力，增强其药效，本实验对羟基铝蒙脱石进行了加热活化试验。

原料：羟基铝蒙脱石(取实施例1步骤4方法制备的未高温活化的羟基铝蒙脱石)；

(1)称取一定量羟基铝蒙脱石，根据羟基铝蒙脱石的热重分析结果，选择以下八种温度(即98℃、118℃、138℃、158℃、178℃、198℃、218℃和238℃)对羟基铝蒙脱石样进行热处理；

吸附力的测定，根据羟基铝蒙脱石能够在稀溶液中牢固地吸附或交换亚甲基兰染料的特性，对不同活化温度样品进行处理，在664nm处测定吸光值(A)，用以确定其吸附力的大小。不同活化温度试验结果见表3。

表3不同活化温度试验结果

由上表试验数据表明，随着温度的升高，羟基铝蒙脱石的性状随之发生变化。活化温度在198～218℃加热时，可失去羟基铝蒙脱石结构中几种形态的水，结构未发生变化，增加了比表面积及增强了活性，进而提高其吸附力。样品的吸光值在218℃时最低，即吸兰量最大，吸附力最强。活化温度在238℃加热时羟基铝蒙脱石性状有所变化，晶体结构发生塌陷，颜色有所加深，样品的吸光值随之增大，吸附力减小。本发明以不同活化温度与之相应的吸光度A值的变化作曲线，见图11；

附图11表明；吸附力的大小随着温度的升高先增大后减小，为此，确定活化温度为198～218℃。

2、活化时间选择试验

原料：羟基铝蒙脱石(取实施例1步骤4方法制备的未高温活化的羟基铝蒙脱石)；

(1)称取一定量羟基铝蒙脱石，根据羟基铝蒙脱石的热重分析结果，选择以下六种温度(即138℃、158℃、178℃、198℃、218℃和238℃)对羟基铝蒙脱石样进行热处理，每个温度对应的活化时间为1、2、3、4h；

(2)方法

配置0.1mol/L盐酸滴定液；按照中国药典2010版附录(XV F)盐酸滴定液配制方法配置；

配置0.1mol/L氢氧化钠滴定液；按照中国药典2010版附录(XV F)盐酸滴定液配制方法配置；

(3)实验与结果

抗酸力测定：分别取在不同温度下的羟基铝蒙脱石(即138℃、158℃、178℃、198℃、218℃和238℃)活化时间1～4h；精密称定0.5g，置50ml具塞锥形瓶中，精密加入盐酸滴定液(0.1mol/L)25ml，密塞，在37℃下不断振摇1小时，放冷，滤过，精密量取滤液10ml，加酚酞指示剂2滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定。计算，每克羟基铝蒙脱石消耗盐酸滴定液的毫升数；测定结果为每个温度，活化时间为1、2、3、4h；平均体外抗酸力的数据，见下表4；

表4不同温度、不同活化时间羟基铝蒙脱石体外抗酸力的测定

结果分析：从表4，可知：

①随着活化温度的升高，抗酸力大幅度增加，但温度超过238℃后，抗酸力大幅度下降；甚至减少；

②随着活化时间的延长，抗酸力大幅度增加，但当活化时间超过4h，抗酸力大幅度下降；甚至减少。

因此确定羟基铝蒙脱石活化温度为最高为218℃，最低温度198℃时抗酸力最佳，活化时间为2～3h。

3、羟基铝蒙脱石膨胀度的影响

原料：羟基铝蒙脱石(取实施例1步骤4方法制备的未高温活化的羟基铝蒙脱石)；

称取一定量羟基铝蒙脱石，根据羟基铝蒙脱石的热重分析结果，选择以下五种温度(即138℃、158℃、178℃、198℃、218℃)对羟基铝蒙脱石样进行热活化处理，活化时间为3h；供试品5份，每份为5g，具体步骤如下：

各取样品，分别置于100ml具塞量筒中，加水90ml，强力振摇，混匀，放置10分钟，其间振摇数次，加水稀释至100ml，再颠倒摇动20次，放置30分钟；再颠倒摇动20次，放置24小时，参照《中国药典2010年版一部附录IXO》进行膨胀度的测定，测定结果如表5所示。

表5羟基铝蒙脱石膨胀度

由表5可知，当羟基铝蒙脱石的温度不断升高时，膨胀度不断增加，由此可见羟基铝蒙脱石的高温可以脱除晶体结构中不同状态的水；当羟基铝蒙脱石原料重新与水接触后，强烈的吸收水分，迅速膨胀，形成悬浮的混悬液，容积和比表面积增大。

实验例6：羟基铝蒙脱石体外抗酸性能实验

抗酸剂的理化性质决定了它的体内抗酸能力，因而进行体外抗酸性能的测试是评价抗酸剂的重要途径。最经典的体外测试方法为静态抗酸力法，但因其忽视了酸分泌、胃排空等正常生理过程对疗效的影响，所以研究人员设计了动态抗酸力法，研究证明，动态抗酸力法对抗酸剂的评价与体内抗酸能力有很好的相关性。

(1)仪器与试药

仪器：pH-3C型酸度计，HL-2型恒流泵。

试药：蒙脱石(山东仙河制药有限公司)；

蒙脱石散剂：按以下方法制得；处方：蒙脱石︰葡萄糖︰阿司帕坦︰香兰素＝30︰7.49︰0.06︰0.04；进行总混；制得蒙脱石散剂；

蒙脱石混悬液按以下方法制得；处方：蒙脱石︰葡萄糖︰阿司帕坦︰香兰素︰纯化水＝30︰7.49︰0.06︰0.04︰300；进行超声分散50min，超声频率为40KHz，制得蒙脱石混悬液；

羟基铝蒙脱石(实施例1制备)；

(2)方法与结果

①体外抗酸实验将30ml水和0.1mol/L盐酸溶液70mL加入反应容器中，用磁力加热搅拌器和接点温度计控制反应液处于37℃，搅拌速度为400r/min，用配有玻璃电极、甘汞电极的pH计测定反应容器内pH值变化，恒流泵以(2.0±0.1)mL/min的速度向反应容器内泵入37℃恒温的0.1mol/L盐酸溶液。当加入待测的抗酸剂后，立即开启恒流泵和磁力搅拌器，同时记录时间和pH值。

②测定装置见图12；

(3)测定结果见表6；

表6几种抗酸剂的测试结果

3结论

从以上体外抗酸实验结果中，我们得出结论：

(1)蒙脱石抗酸力虽起效稍慢，pH值升至3.41约需要11.2min，但作用持久，pH值在3～5达39min；

(2)羟基铝蒙脱石起效较快，pH值升至4.31约需要1.9min，而且作用持久，pH值在3～5约达78min，超过了胃残留时间，所以这是一个很好的抗酸剂；

(3)蒙脱石散剂、蒙脱石混悬液没能使pH值升至3。

实验例7：羟基铝蒙脱石急性毒性实验

(1)药物:实施例1制备的羟基铝蒙脱石，待用。

(2)动物:金黄地鼠等级为普通级，由山东大学实验动物中心提供。

(3)试验方法—寇氏法：

试验步骤如下:

预试验：

选健康成年大鼠(体重130g～150g)，小鼠(体重18g～22g)，各80只(雌雄各半)。从中选取20只，按每组5只随机分成四组，做预试验。饲药剂量分别500、5000、10000、20000mg/kg体重，经口灌胃5天后，所有动物无一死亡。

正式试验

设置正式试验剂量组：选健康成年大鼠(体重130g～150g)，小鼠(体重18g～22g)，各70只(雌雄各半)，大鼠按每组14只随机分成五组，分别饲药剂量为5762、8232、11760、16800及24000(mg/kg体重)，五个剂量组。小鼠按每组14只随机分成五组，分别饲药剂量为5931、8472、12103、17290及24700(mg/kg体重)五个剂量组，公比组距K＝0.7，经口灌胃，观察一周。用寇氏法得出经口服半数致死量(LD₅₀)。上述毒性试验结果见下表7；

表7羟基铝蒙脱石急性毒性试验结果

试验结果分析：本发明的羟基铝蒙脱石对大、小鼠经口服LD₅₀值均大于10g/kg体重。实验例8：羟基铝蒙脱石对乙醇性胃黏膜损伤研究实验

一、材料和方法

1、试剂和药物

食用白酒(52度)，羟基铝蒙脱石，实施例1制备；蒙脱石散剂(按实验6蒙脱石散剂制备方法制得)；蒙脱石混悬液(按实验6蒙脱石混悬液制备方法制得)；

2、实验方法

动物选用雄性SD大鼠70只，体重180～220g，由山东大学动物实验中心提供。给予标准配方的普通饲料喂养，自由摄食和饮水。

3、大鼠急性酒精性胃黏膜损伤模型的建立

使用56度的饮用白酒，以18ml/kg的剂量灌胃。

4、给药方法

正常对照组和损伤对照组大鼠均予生理盐水(5ml/kg)灌胃，同时羟基铝蒙脱石、蒙脱石散剂、蒙脱石混悬液分别以100mg/kg、100mg/kg、100mg/kg的剂量用生理盐水稀释至1ml灌胃,30min后除正常对照组外，其他各组均给予52度白酒灌胃。

二、机制的研究

1、乙醇灌胃6h后处死大鼠取出胃，观察胃黏膜大体改变，计算损伤程度。

2、于腺胃区黏膜损伤明显处，用小组织剪剪取损伤最严重的一块胃黏膜标本(长1cm，宽0.5cm)，置于准备好的盛有10％甲醛溶液的小瓶内固定24h，石蜡包埋，切片后进行HE染色，光镜下观察胃黏膜的病理学改变。黏膜损伤的程度判断标准：光镜下黏膜损伤的程度判断标准，按照黏膜损伤的程度分为0～Ⅳ级。0级，黏膜组织完好无缺损，偶见极少数上皮细胞脱落。I级,黏膜上皮细胞损伤胞质有空泡，肿胀，核固缩或细胞破碎，有部分上皮细胞脱落，但胃小凹无损伤。Ⅱ级，除了黏膜上皮细胞广泛损伤外，胃小凹也有破坏。损伤区附近可有毛细血管充血。但胃腺细胞无损伤。Ⅲ级，胃腺细胞损伤，可见腺细胞的胞质有空泡，核固缩，或有整层的坏死上皮细胞脱落，使固有层和腺细胞直接暴露于胃腔，并可见轻微出血。Ⅳ级，损伤深入腺体深部，并有部分腺体坏死脱落，可见深部血管充血，整个胃黏膜广泛出血。

3、统计学方法

应用SPSS15.0统计软件进行统计学分析，所有实验数据以均数+标准差表示，计量资料在方差齐性基础上，多组间均数比较采单因素方差分析，总体均数有显著差异者用最小显著差测试进行比较，P＜0.05判为差异有统计学意义。

三、结果

1、一般情况观察

乙醇灌胃15min后，绝大多数大鼠翻正反射消失。乙醇灌胃0.5～1h后，大鼠开始出现明显的醉酒现象，主要表现为：绝大多数大鼠步履蹒跚，行动迟缓，大量流口水，嗜睡，部分大鼠出现尿失禁的现象，其中损伤对照组最为明显，实验过程中各组大鼠未出现死亡的情况。用药预防组一般状况较损伤对照组好，嗜睡现象少见，尿失禁现象少见，一般3～4h后可以恢复正常精神状态。

2、胃黏膜大体观察及损伤指数评定

胃黏膜大体的病理改变为：

(1)正常对照组大鼠肉眼可见胃黏膜表面光滑，皱襞规整，黏膜色泽红润，无充血、出血点以及糜烂等损伤性改变；

(2)损伤组大鼠胃扩张明显，有广泛的损伤，胃黏膜不完整，有明显的条状出血和糜烂，有大面积的充血和水肿形成，充血呈暗红色；

(3)蒙脱石散剂胃黏膜欠完整，有点片状糜烂、出血；

(4)蒙脱石混悬液组胃黏膜欠完整，稍充血和水肿，可见点片状糜烂和出血；

(5)羟基铝蒙脱石用药组胃黏膜出现轻度损伤，黏膜较完整，有少许点线状糜烂和出血，黏膜未见明显的充血和水肿；

损伤组大鼠损伤程度最大，明显高于其他组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

蒙脱石散、蒙脱石混悬液用药组损伤程度均低于损伤组，高于正常对照组，羟基铝蒙脱石用药组；组间差异有统计学意义(P＜O.05)。见表8；

表8各组大鼠胃黏膜损伤程度的比较

注:其他4组分别与正常对照组比较P＜0.05；蒙脱石散组、蒙脱石混悬液组、与损伤对照组比较P＜0.01；蒙脱石散组、蒙脱石混悬液组分别与羟基铝蒙脱石比较P＜0.05。

3、光镜下大鼠胃黏膜组织HE染色的病理学观察

胃黏膜组织切片HE染色后，光镜可见如下现象。正常对照组，大鼠胃黏膜正常，结构层次清楚，上皮结构完整，无损伤，腺体排列整齐，腺腔整洁，损伤程度为0级。损伤对照组，大鼠胃黏膜组织结构损伤明显，其中绝大部分为Ⅲ～Ⅳ级损伤，在Ⅲ级以上损伤的切片内伴有炎症反应，大量上皮细胞坏死脱落，腺体结构破坏，黏膜下或黏膜内散在广泛出血。用药组(蒙脱石散组、蒙脱石混悬液组)，大鼠胃黏膜部分上皮细胞脱落、破坏，胃腺体少量深层坏死，可见中性粒细胞浸润，胃黏膜轻微充血，绝大部分为Ⅰ～Ⅱ级的损伤，无Ⅲ级以上的损伤。用药组(羟基铝蒙脱石)，大鼠胃黏膜上皮基本完整、连续，腺体排列较整齐，胃黏膜充血较轻微。绝大部分损伤为Ⅰ级，无Ⅲ级以上的损伤，炎症反应比损伤组显著减轻。详见表9。

表9光镜下胃黏膜损伤程度

结果分析：

乙醇对胃黏膜的损伤是个复杂的过程，乙醇是一种有机溶剂，对胃黏膜组织具有很强的腐蚀性，破坏表面黏液层和颈黏液细胞，并影响胃黏膜的正常代谢所需的生理环境。

胃黏膜保护剂对乙醇引起的胃黏膜损害均具有防护作用。蒙脱石可增加保护胃黏膜免受各种致溃疡因子的危害，它通过选择性阻断壁细胞膜上H受体，减少胃酸分泌。可防止大鼠由乙醇诱发的胃损伤，且对胃酸所致大鼠胃基底膜损伤有保护作用。

本实验结果显示，与损伤对照组对比，蒙脱石散、蒙脱石混悬液灌胃的大鼠胃黏膜的糜烂与出血均少于损伤对照组，损伤程度明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。光镜下观察到实验组大鼠胃黏膜的充血明显减轻，炎性细胞浸润减少，提示上述药物对乙醇诱导的急性胃黏膜损伤均有一定保护作用。而羟基铝蒙脱石给药后损伤仅为I级，无Ⅲ级以上的损伤，与损伤对照组及蒙脱石散、蒙脱石混悬液相比有统计学意义(P＜0.01)。表明羟基铝蒙脱石用药更有优势，从而全面的抑制乙醇对胃黏膜的损伤。

实验例9：临床研究实验

1、临床资料：经胃镜诊断为胆汁反流性胃炎患者30例。其中21例用羟基铝蒙脱石治疗观察，另9例用硫糖铝治疗对照。全部病例经胃镜检查见有胆汁反流和明显的胃粘膜糜烂，均有腹痛、反胃、恶心、呕吐等症状。二组患者的性别、年龄、临床症状均相似，具有可比性见表10。

表10二组患者的一般情况

2、给药方式：观察组用羟基铝蒙脱石1.0g/次；一天三次；于餐后1～2h口服，疗程7～14d；对照组用硫糖铝1.0g/次；一天三次；于餐后1～2h口服，疗程7～14d；并逐日记录腹痛、反酸、恶心及呕吐等症状，进行症状分级评分。全部患者未用其它抗酸、消炎等其它药品。

3、症状分级评分0级～无症状；I级～偶有轻微症状；Ⅱ级～症状频繁，但能正常工作；Ⅲ级～症状频繁，影响工作与生活；Ⅳ级～症状严重，患者非常痛苦；0～Ⅳ级分别计为1、2、3、4分；

4、疗效判断：临床治愈～症状完全消失；显效～症状积分减少80％以上；有效～症状积分减少50％以上；无效～症状积分减少不足50％；

5、统计学处理“T”检验和“X”检验；

6、临床研究结果见表11；

表11治疗前后患者的症状积分变化

羟基铝蒙脱石与硫糖铝；与治疗前比较P＜0.01。

7、疗效见表12；

表12临床疗效

羟基铝蒙脱石与硫糖铝两组临床疗效；相比P＜0.01。

可见用羟基铝蒙脱石治疗胆汁反流性胃炎一周的临床显效率达42.85％以上，总有效率为90.47％；治疗二周的临床显效率达67％以上，总有效率100％；羟基铝蒙脱石的疗效与硫糖铝疗效比较，明显优于硫糖铝对照组(P＜0.01)。

目前临床上直接对抗胆汁损害的药物较少，而羟基铝蒙脱石是一种具有独特的网状结构，它既能中和胃酸又可在酸性环境下结合胃内胆汁酸，当结合的胆汁酸进入肠内碱性环境时又将胆汁酸释放，从而不影响胆汁酸的肠肝循环。

本发明的有益效果如下：

(1)本发明羟基铝蒙脱石的制备直接用氢氧化铝制备成凝胶，然后用氢氧化钠调pH9.0～9.5；室温陈化，再与蒙脱石进行反应，分离、烘干、高温活化等，与现有技术相比避免了氯离子产生，物料纯度提高，制备的羟基铝蒙脱石可用于医药方面；

(2)羟基铝蒙脱石抗酸剂为难吸收性抗酸药，并随着胃肠道排除体外，长时间或过量服用不会引起碱血症；

(3)羟基铝蒙脱石作为抗酸剂具有很强的中和性能及高的中和速度，且还具有较高的缓冲能力，服用后能快速持续中和胃酸而不会引起碱中毒及继发性酸分泌增加的现象；

(4)羟基铝蒙脱石作为抗酸剂使用无腹泻、和其他副作用；

(5)羟基铝蒙脱石稳定的化学结构、具有大的比表面积，能充分与多余胃酸、胆酸、胃蛋白酶等结合使之失活，而本身抗酸性能不受其影响；

(6)羟基铝蒙脱石作为抗酸剂，其中钠、钙含量较低。

附图说明

图1是实验1蒙脱石在盐酸溶液中时间、浓度影响实验；其中横坐标为溶出时间，纵坐标为铝的溶出率％；

图2是实验1蒙脱石在盐酸经不同反应时间形成的X-射线衍射谱图；其中横坐标为2θ(°)，纵坐标为强度(任意单位)；

图3是实验2蒙脱石经过酸处理的蒙脱石样品电镜图片；

图4是实验2蒙脱石未经过酸处理的蒙脱石样品电镜图片；

图5是实验31mol/L氢氧化钠溶液对蒙脱石溶液处理后产物的扫描电镜照片；

图6是实验3在碱处理前，蒙脱石的扫描电镜照片；

图7是实验32mol/L氢氧化钠溶液在60℃对蒙脱石溶液处理后产物的扫描电镜照片；

图8是实验33mol/L氢氧化钠溶液在80℃对蒙脱石溶液处理后产物的扫描电镜照片；

图9是实验4不同氢氧化铝质量比制备的羟基铝蒙脱石X射线衍射图谱；其中横坐标为2θ(°)，纵坐标为强度(任意单位)；

图10是实验4不同水浴温度制备的羟基铝蒙脱石X射线衍射图谱；其中横坐标为2θ(°)，纵坐标为强度(任意单位)；

图11是实验5不同活化温度与之相应的吸光度曲线，横坐标为温度；纵坐标为吸光值；

图12是实验7羟基铝蒙脱石体外抗酸性能动态测定装置图，其中A、电子继电器；B、恒流泵；C、pH计；D、电极；E、温度计；F、搅拌器。

具体实施方式

下面通过具体实施例并结合附图对本发明做进一步说明，但不限于此。

实施例中原辅料说明：

原辅料名称	生产企业	执行标准
			蒙脱石	山东司邦得制药有限公司	中国药典2010版二部增补版
盐酸	湖南尔康制药有限公司	中国药典2010版二部
			氢氧化钠	湖南尔康制药有限公司	中国药典2010版二部
氢氧化铝	亚宝药业集团股份有限公司	中国药典2010版二部
			纯化水	山东司邦得制药有限公司	中国药典2010版二部

实施例中所涉及的装置和设备均为固体制剂生产通用设备，市场可购，说明如下:

不锈钢反应釜(型号200L)、箱式烘箱(型号W-12000)、万能高效粉碎机(型号30B)新华医疗设备有限公司有售；砂磨机(型号SM-200)、胶体磨(型号JT-200)山东龙兴化工机械集团有限公司有售；超声波机(型号ZK-F528H)中科齐力科技(北京)有限公司有售；板框压滤机(型号BQ1/320-25)上海大张过滤设备有限公司有售；卧螺离心机(型号LW220×660)张家港市永达机械制造有限公司有售。

以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明，而非用于限定本发明的范围。

实施例1、一种羟基铝蒙脱石抗酸剂散剂的制备方法，步骤如下：

(1)蒙脱石粘土在搅拌下用纯化水浸泡2h，然后用砂磨机或胶体磨等进行液体粉碎，得混悬液后；静置8h；去除沉降料液，上层混悬液进行卧螺离心机离心，收集相对密度2.0～2.2g/cm³的料液后过160目筛，料液分别用3N浓度的盐酸溶液酸化处理，酸化过程温度控制在温度60～70℃条件；搅拌3h，至液体的pH为2；然后用离心机分离，滤饼反复用纯化水冲洗，至洗夜pH值近中性为止；然后采用板框压滤，收集固体物料，将酸处理的蒙脱石烘干后，粉碎过325目，即得到酸处理的蒙脱石。

(2)将步骤(1)的蒙脱石粉末；在搅拌下用纯化水浸泡2h，料液用氢氧化钠进行碱化处理，氢氧化钠的浓度为2.0mol/L，碱化过程温度控制在30℃，调pH值为10.5，静置3h后，分层后分出上层水分，然后离心，滤液弃去，滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH近中性，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含水量≤10wt％；然后用粉碎机粉碎，过325目筛；

(3)氢氧化铝凝胶制备：称取一定量的氢氧化铝粉末，加入一定量的纯化水，搅拌均匀后，料液使用胶体磨进行液体粉碎，然后用0.1mol的氢氧化钠溶液调pH9.5；静置陈化36h，其中含氢氧化铝应为5.50～6.75％(g/g)；

(4)将步骤(2)的蒙脱石粉末；在搅拌下用纯化水浸泡1～2h，在搅拌下进行超声处理10～30分钟；超声波频率为45KHz，继续搅拌2h，静置3h后，加入步骤(3)中，其中氢氧化铝与蒙脱石质量比例为0.1︰3，在60～74℃条件下，进行强烈搅拌，搅拌转速为200～250r/min，持续搅拌时间4h后，静置12h；分层后分出上层水分，然后离心，滤液弃去，滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH近中性，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含水量≤10wt％；然后用粉碎机粉碎，过325目筛；

(5)将步骤(4)的蒙脱石粉末在218℃条件下进行活化2h，即得羟基铝蒙脱石；

(6)将步骤(5)制备的羟基铝蒙脱石作为药用有效成份制成散剂。

实施例2、一种羟基铝蒙脱石抗酸剂咀嚼片剂的制备方法，步骤如下：

(1)蒙脱石粘土在搅拌下用纯化水浸泡2h，然后用砂磨机或胶体磨等进行液体粉碎，得混悬液后；静置8h；去除沉降料液，上层混悬液进行卧螺离心机离心，收集相对密度2.0～2.2g/cm³的料液后过160目筛后，装入层析柱，分别用3N浓度的盐酸溶液，酸化过程温度在40～60℃条件，洗脱处理；洗脱时间6h，至洗脱出的液体的pH为1.5；然后用纯化水反复进行若干次洗脱；至洗脱液pH为近中性；

(2)将步骤(1)的蒙脱石，用氢氧化钠浓度为2.0mol/L进行洗脱处理，碱化过程温度控制在30℃条件，洗脱时间6h之间；直至流出洗脱液pH值为10.5后，用无离子水反复进行若干次洗脱至洗脱液pH为近中性；

(3)氢氧化铝凝胶制备：称取一定量的氢氧化铝粉末，加入一定量的纯化水,搅拌均匀后，料液使用胶体磨进行液体粉碎，然后用0.1mol的氢氧化钠溶液调pH9.5；静置陈化36h，其中含氢氧化铝应为5.50～6.75％(g/g)；

(4)将步骤(2)的蒙脱石，在搅拌下进行超声处理10～30分钟；超声波频率为45KHz，继续搅拌2h，静置3h后，加入步骤(3)制备的氢氧化铝凝胶中，其中氢氧化铝与蒙脱石质量比例为0.1︰3，在60～74℃条件下，进行搅拌，搅拌转速为250r/min，持续搅拌时间4h后，静置12h；分层后分出上层水分，然后离心，滤液弃去，滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH至中性，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含水量≤10wt％；然后用粉碎机粉碎，过325目筛；

(5)将步骤(4)的羟基铝蒙脱石粉末在218℃条件下进行活化2h，即得羟基铝蒙脱石；

(6)将步骤(5)制备的羟基铝蒙脱石作为药用有效成份，加入常规辅料制成咀嚼片剂。

实施例3、一种羟基铝蒙脱石抗酸剂混悬液的制备方法，步骤如下：

(1)蒙脱石粘土在搅拌下用纯化水浸泡1h，然后用砂磨机或胶体磨等进行液体粉碎，得混悬液后；静置6h；去除沉降料液，上层混悬液进行卧螺离心机离心，收集相对密度2.0～2.2g/cm³的料液后过120目筛，料液分别用1N浓度的盐酸溶液酸化处理，酸化过程温度控制在温度50～70℃条件；搅拌1h，至液体的pH为3.5；然后用离心机分离，滤饼反复用纯化水冲洗，至洗夜pH值近中性为止；然后采用板框压滤，收集固体物料，将酸处理的蒙脱石烘干后，粉碎过325目，即得到酸处理的蒙脱石。

(2)将步骤(1)的蒙脱石粉末；在搅拌下用纯化水浸泡1h，料液用氢氧化钠进行碱化处理，氢氧化钠的浓度为1.5mol/L，碱化过程温度控制在30℃，调pH值为9.0，静置2h后，分层后分出上层水分，然后离心，滤液弃去，滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH近中性，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含水量≤10wt％；然后用粉碎机粉碎，过325目筛；

(3)氢氧化铝凝胶制备：称取一定量的氢氧化铝粉末，加入一定量的纯化水，搅拌均匀后，料液使用胶体磨进行液体粉碎，然后用0.1mol的氢氧化钠溶液调pH9.0；静置陈化36h，其中含氢氧化铝应为5.50～6.75％(g/g)；

(4)将步骤(2)的蒙脱石粉末；在搅拌下用纯化水浸泡1h，在搅拌下进行超声处理10～30分钟；超声波频率为30KHz，继续搅拌1h，静置2h后，加入步骤(3)中，其中氢氧化铝与蒙脱石质量比例为0.1︰3，在60～74℃条件下，进行强烈搅拌，搅拌转速为200～250r/min，持续搅拌时间2h后，静置12h；分层后分出上层水分，然后离心，滤液弃去，滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH近中性，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含水量≤10wt％；然后用粉碎机粉碎，过325目筛；

(5)将步骤(4)的蒙脱石粉末在198℃条件下进行活化3h，即得本发明羟基铝蒙脱石；

(6)将步骤(5)制备的羟基铝蒙脱石作为药用有效成份，加入常规辅料制成混悬液。

实施例4、一种羟基铝蒙脱石抗酸剂颗粒剂的制备方法，步骤如下：

(1)蒙脱石粘土在搅拌下用纯化水浸泡1h，然后用砂磨机或胶体磨等进行液体粉碎，得混悬液后；静置6h；去除沉降料液，上层混悬液进行卧螺离心机离心，收集相对密度2.0～2.2g/cm³的料液后过120目筛后，装入层析柱，分别用2N浓度的盐酸溶液，酸化过程温度在60～70℃条件，洗脱处理；洗脱时间2h，至洗脱出的液体的pH为3.5；然后用纯化水反复进行若干次洗脱；至洗脱液pH为近中性；

(2)将步骤(1)的蒙脱石，用氢氧化钠浓度为1.0mol/L进行洗脱处理，碱化过程温度控制在60℃条件，洗脱时间2h以上；直至流出洗脱液pH值为9.0后，用无离子水反复进行若干次洗脱至洗脱液pH为近中性；

(3)氢氧化铝凝胶制备：称取一定量的氢氧化铝粉末，加入一定量的纯化水,搅拌均匀后，料液使用胶体磨进行液体粉碎，然后用0.1mol的氢氧化钠溶液调pH9.0；静置陈化36h，其中含氢氧化铝应为5.50～6.75％(g/g)；

(4)将步骤(2)的蒙脱石，在搅拌下进行超声处理10～30分钟；超声波频率为30KHz，继续搅拌1h，静置2h后，加入步骤(3)制备的氢氧化铝凝胶中，其中氢氧化铝与蒙脱石质量比例为0.1︰3，在60～74℃条件下，进行搅拌，搅拌转速为200r/min，持续搅拌时间2h后，静置12h；分层后分出上层水分，然后离心，滤液弃去，滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH至中性，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含水量≤10wt％；然后用粉碎机粉碎，过325目筛；

(5)将步骤(4)的羟基铝蒙脱石粉末在198℃条件下进行活化3h，即得本发明羟基铝蒙脱石；

(6)将步骤(5)制备的羟基铝蒙脱石作为药用有效成份，加入常规辅料制成颗粒剂。

Claims (7)

1.羟基铝蒙脱石在制备抗酸剂中的应用，其特征在于，所述的抗酸剂的药物有效成分是羟基铝蒙脱石，羟基铝蒙脱石在药物中的质量百分比为50～100％；其余为药用辅料；

所述的羟基铝蒙脱石是按照如下方法制备而成的：

(1)将蒙脱石粘土在搅拌下用纯化水浸泡1～2h，然后用砂磨机或胶体磨进行液体粉碎，得混悬液后；静置6～8h；去除沉降料液，上层混悬液进行卧螺离心机离心，收集相对密度2.0～2.2的料液后过120～160目筛，料液分别用1～3N浓度的盐酸溶液酸化处理，酸化过程温度控制在温度10～70℃条件；搅拌1～3h，至液体的pH为1.5～3.5；然后用离心机分离，滤饼反复用纯化水冲洗，至洗液pH值至中性为止；然后采用板框压滤，收集固体物料，将酸处理的蒙脱石烘干后，粉碎过325目，即得到酸处理的蒙脱石粉末；

(2)将步骤(1)得到的蒙脱石粉末在搅拌下用纯化水浸泡1～2h，料液用氢氧化钠进行碱化处理，氢氧化钠的浓度为1.0～2.0mol/L，碱化过程温度控制在30～60℃，调pH值为9.0～10.5，静置2～3h后，分层后分出上层水分，然后离心，滤液弃去，滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH近中性，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含水量≤10wt％；然后用粉碎机粉碎，过325目筛即得蒙脱石粉末；

(3)氢氧化铝凝胶制备：称取一定量的氢氧化铝粉末，加入一定量的纯化水，搅拌均匀后，料液使用胶体磨进行液体粉碎，然后用0.1mol的氢氧化钠溶液调pH9.0～9.5；静置陈化36h，得氢氧化铝凝胶，其中含氢氧化铝应为5.50～6.75％g/g；

(4)将步骤(2)的蒙脱石粉末，在搅拌下用纯化水浸泡1～2h，在搅拌下进行超声处理10～30分钟；超声波频率为30～45KHz，继续搅拌1～2h，静置2～3h后，加入步骤(3)制备的氢氧化铝凝胶中，其中氢氧化铝与蒙脱石质量比例为0.1:3，在60～74℃条件下，进行强烈搅拌，搅拌转速为200～250r/min，持续搅拌时间2～4h后，静置12h；分层后分出上层水分，离心，滤液弃去，滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH至中性，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含水量≤10wt％；然后用粉碎机粉碎，过325目筛；

(5)将步骤(4)的蒙脱石粉末在198～218℃条件下进行活化2～3h，即得羟基铝蒙脱石。

2.羟基铝蒙脱石在制备抗酸剂中的应用，其特征在于，所述的抗酸剂的药物有效成分是羟基铝蒙脱石，羟基铝蒙脱石在药物中的质量百分比为50～100％；其余为药用辅料；

所述的羟基铝蒙脱石是按照如下方法制备而成的：

(1)将蒙脱石粘土在搅拌下用纯化水浸泡1～2h，然后用砂磨机或胶体磨进行液体粉碎，得混悬液后；静置6～8h；去除沉降料液，上层混悬液进行卧螺离心机离心，收集相对密度2.0～2.2的料液后过120～160目筛后，装入层析柱，分别用1～3N浓度的盐酸溶液，酸化过程温度在10～70℃条件，洗脱处理；洗脱时间2～6h，至洗脱出的液体的pH为1.5～3.5；然后用纯化水反复进行若干次洗脱；至洗脱液pH为中性；

(2)将步骤(1)的酸化处理后的蒙脱石，用浓度为1.0～2.0mol/L氢氧化钠进行碱化洗脱处理，碱化过程温度控制在30～60℃条件，洗脱时间2～6h；直至流出洗脱液pH值为9.0～10.5后，用无离子水反复进行若干次洗脱至洗脱液pH为中性；

(3)氢氧化铝凝胶制备：称取一定量的氢氧化铝粉末，加入一定量的纯化水,搅拌均匀后，料液使用胶体磨进行液体粉碎，然后用0.1mol的氢氧化钠溶液调pH9.0～9.5；静置陈化36h，得氢氧化铝凝胶，其中含氢氧化铝应为5.50～6.75％g/g；

(4)将步骤(2)的蒙脱石，在搅拌下进行超声处理10～30分钟；超声波频率为30～45KHz，继续搅拌1～2h，静置2～3h后，加入步骤(3)制备的氢氧化铝凝胶中，其中氢氧化铝与蒙脱石质量比例为0.1:3，在60～74℃条件下，进行搅拌，搅拌转速为200～250r/min，持续搅拌时间2～4h后，静置12h；分层后分出上层水分，然后离心，滤液弃去，滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH至中性，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含水量≤10wt％；然后用粉碎机粉碎，过325目筛；

(5)将步骤(4)的羟基铝蒙脱石粉末在198～218℃条件下进行活化2～3h，即得羟基铝蒙脱石。

3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的药用辅料为制备不同的剂型所需的药学上可接受的任何辅料。

4.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，其中所述盐酸溶液浓度为3N。

5.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的羟基铝蒙脱石在药物中的质量百分比为60～100％。

6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的抗酸剂的制备方法，步骤如下：

(1)将蒙脱石粘土在搅拌下用纯化水浸泡1～2h，然后用砂磨机或胶体磨进行液体粉碎，得混悬液后；静置6～8h；去除沉降料液，上层混悬液进行卧螺离心机离心，收集相对密度2.0～2.2的料液后过120～160目筛，料液分别用1～3N浓度的盐酸溶液酸化处理，酸化过程温度控制在温度10～70℃条件；搅拌1～3h，至液体的pH为1.5～3.5；然后用离心机分离，滤饼反复用纯化水冲洗，至洗液pH值至中性为止；然后采用板框压滤，收集固体物料，将酸处理的蒙脱石烘干后，粉碎过325目，即得到酸处理的蒙脱石粉末；

(2)将步骤(1)得到的蒙脱石粉末在搅拌下用纯化水浸泡1～2h，料液用氢氧化钠进行碱化处理，氢氧化钠的浓度为1.0～2.0mol/L，碱化过程温度控制在30～60℃，调pH值为9.0～10.5，静置2～3h后，分层后分出上层水分，然后离心，滤液弃去，滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH近中性，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含水量≤10wt％；然后用粉碎机粉碎，过325目筛即得蒙脱石粉末；

(3)氢氧化铝凝胶制备：称取一定量的氢氧化铝粉末，加入一定量的纯化水，搅拌均匀后，料液使用胶体磨进行液体粉碎，然后用0.1mol的氢氧化钠溶液调pH9.0～9.5；静置陈化36h，得氢氧化铝凝胶，其中含氢氧化铝应为5.50～6.75％g/g；

(4)将步骤(2)的蒙脱石粉末，在搅拌下用纯化水浸泡1～2h，在搅拌下进行超声处理10～30分钟；超声波频率为30～45KHz，继续搅拌1～2h，静置2～3h后，加入步骤(3)制备的氢氧化铝凝胶中，其中氢氧化铝与蒙脱石质量比例为0.1:3，在60～74℃条件下，进行强烈搅拌，搅拌转速为200～250r/min，持续搅拌时间2～4h后，静置12h；分层后分出上层水分，离心，滤液弃去，滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH至中性，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含水量≤10wt％；然后用粉碎机粉碎，过325目筛；

(5)将步骤(4)的蒙脱石粉末在198～218℃条件下进行活化2～3h，即得羟基铝蒙脱石；

(6)将步骤(5)制备的羟基铝蒙脱石作为药物有效成分制成散剂或者按配比添加常规药用辅料制成散剂、咀嚼片、混悬液或颗粒剂。

7.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的抗酸剂的制备方法，步骤如下：

(1)将蒙脱石粘土在搅拌下用纯化水浸泡1～2h，然后用砂磨机或胶体磨进行液体粉碎，得混悬液后；静置6～8h；去除沉降料液，上层混悬液进行卧螺离心机离心，收集相对密度2.0～2.2的料液后过120～160目筛后，装入层析柱，分别用1～3N浓度的盐酸溶液，酸化过程温度在10～70℃条件，洗脱处理；洗脱时间2～6h，至洗脱出的液体的pH为1.5～3.5；然后用纯化水反复进行若干次洗脱；至洗脱液pH为中性；

(2)将步骤(1)的酸化处理后的蒙脱石，用浓度为1.0～2.0mol/L氢氧化钠进行碱化洗脱处理，碱化过程温度控制在30～60℃条件，洗脱时间2～6h；直至流出洗脱液pH值为9.0～10.5后，用无离子水反复进行若干次洗脱至洗脱液pH为中性；

(3)氢氧化铝凝胶制备：称取一定量的氢氧化铝粉末，加入一定量的纯化水,搅拌均匀后，料液使用胶体磨进行液体粉碎，然后用0.1mol的氢氧化钠溶液调pH9.0～9.5；静置陈化36h，得氢氧化铝凝胶，其中含氢氧化铝应为5.50～6.75％g/g；

(4)将步骤(2)的蒙脱石，在搅拌下进行超声处理10～30分钟；超声波频率为30～45KHz，继续搅拌1～2h，静置2～3h后，加入步骤(3)制备的氢氧化铝凝胶中，其中氢氧化铝与蒙脱石质量比例为0.1:3，在60～74℃条件下，进行搅拌，搅拌转速为200～250r/min，持续搅拌时间2～4h后，静置12h；分层后分出上层水分，然后离心，滤液弃去，滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH至中性，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含水量≤10wt％；然后用粉碎机粉碎，过325目筛；

(5)将步骤(4)的羟基铝蒙脱石粉末在198～218℃条件下进行活化2～3h，即得羟基铝蒙脱石；

(6)将步骤(5)制备的羟基铝蒙脱石作为药物有效成分制成散剂或者按配比添加常规药用辅料制成散剂、咀嚼片、混悬液或颗粒剂。