CN105055355B - 羟基铝蒙脱石咀嚼片及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种羟基铝蒙脱石咀嚼片及其制备方法和应用。本发明羟基铝蒙脱石咀嚼片采用以羟基铝蒙脱石为药物的有效成份，羟基铝蒙脱石在咀嚼片中的质量百分比为50～80％，加以合适的药用辅料制成咀嚼片药剂；经过胃肠道给药，本发明的有效成份中和患者的胃液的pH值，降低胃蛋白酶的活性，故可以起到缓解胃痛、促进胃溃疡愈合的作用，然后经消化道排出体外，达到抗胃酸的目的。本发明咀嚼片溶出度较高，临床疗效好。

Description

羟基铝蒙脱石咀嚼片及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及羟基铝蒙脱石咀嚼片及其制备方法，其进一步涉及羟基铝蒙脱石咀嚼片在制备治疗与有害胃酸水平相关的病症或疾病药物中的用途，如消化性溃疡、消化不良、胃灼热、酸消化不良或酸反流。

背景技术

胃肠道药物一般是以缓解胃酸过多、胃部不适、胃胀、消化不良等临床症状，胃酸分泌过多所引起的胃溃疡、十二指肠溃疡和胃炎等胃肠道疾病是最常见的多发病。在抗消化性溃疡药中，抗酸药应用早。疗效类似于受体拮抗剂，目前仍为抗溃疡药物中主要大类，临床使用量大面广。由于胃酸在消化性溃疡发病中的重要作用，抑酸治疗是缓解症状、愈合溃疡的最主要措施。目前常用的抑酸剂包括H受体阻滞剂、质子泵抑制剂两大类。由于阻断胃酸分泌的最终途径，可抑制各种刺激因素引起的胃酸分泌，抑酸效果好、症状缓解快、溃疡愈合率高而成为治疗消化性溃疡的最主要药物。

中国专利文献CN10113404公开了一种治疗急慢性腹泻及胃炎的蒙脱石咀嚼片及制备方法，是在蒙脱石中加入赋形剂、粘合剂、和矫味剂，通过制粒、烘干、直接压片所得到的片剂；中国专利文献CN1698648公开了蒙脱石分散片及其制备工艺是在蒙脱石中内加入崩解剂、粘合剂、矫味剂，通过制粒、烘干、直接压片所得到的片剂。

由于蒙脱石为一种晶质水合镁铝硅酸盐矿物，蒙脱石在自然界中粒径极小，粒径在2μm以内，其表面能较大，一般聚集成较大的颗粒，其他矿物杂质的粒径主要分布＞2μm，与蒙脱石相互团聚在一起，由于蒙脱石莫氏硬度2～2.5，而其他的矿物杂质莫氏硬度都较大，想通过直接压片法制备所需要的片剂，容易造成压片机磨损，并易产生片剂的压片斑存在。另外，由于蒙脱石为粘土矿物，其物料较粘，在制粒过程中需要严格控制粘合剂的加入量，防止在压片过程中造成物料发粘而无法进行，并且影响片剂的崩解时间延长以及临床疗效的发挥。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种羟基铝蒙脱石咀嚼片及其制备方法，本发明还提供该咀嚼片在制备抗酸药物中的应用。

发明概述

本发明采用以羟基铝蒙脱石为药物的有效成份，加以合适的药用辅料制成咀嚼片药剂，经过胃肠道给药，本发明的有效成份中和患者的胃液的pH值，降低胃蛋白酶的活性，故可以起到缓解胃痛、促进胃溃疡愈合的作用，然后经消化道排出体外，达到抗胃酸的目的。

本发明还提供咀嚼片的制备及其应用，即对羟基铝蒙脱石原料在不影响其抗酸性的前提下进行预处理，从而能够实现工业化生产的需要。抗酸药的作用特点为胃部局部用药，本发明羟基铝蒙脱石咀嚼片作为抗酸剂，羟基铝蒙脱石在胃酸、胆酸、胃蛋白酶等结合使之失活，其本身抗酸活性不受其影响，为临床提供一种快捷、使用方便、临床效果好的抗酸剂。

发明详述

术语说明：

室温：是指实验操作所处的环境温度，控制在15～30℃范围内。

本发明的技术方案如下：

一种羟基铝蒙脱石咀嚼片，包括药物有效成份和药用辅料，所述药物有效成份是羟基铝蒙脱石，羟基铝蒙脱石在咀嚼片中的质量百分比为50～80％。

其中，所述的羟基铝蒙脱石是蒙脱石用酸溶液浸泡或洗脱并分离蒙脱石，然后再用氢氧化钠溶液浸泡或洗脱，通过氢氧化铝凝胶改性，然后分离羟基铝蒙脱石，在高温条件下进行活化得到。

所述的药用辅料为制备咀嚼片所需的药学上可接受的任何辅料，包括表面修饰剂、稀释剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂或助流剂。

根据本发明，优选的，所述的羟基铝蒙脱石在咀嚼片中的质量百分比为55～75％；

根据本发明，优选的，所述的表面修饰剂为聚乙二醇6000，稀释剂为甘露醇、粘合剂为蔗糖、矫味剂为阿司帕坦、润滑剂为硬脂酸镁、助流剂为二氧化硅。

根据本发明，优选的，所述的羟基铝蒙脱石是按照如下方法制备而成：

(1)将蒙脱石粘土在搅拌下用纯化水浸泡1～2h，然后用砂磨机或胶体磨进行液体粉碎，得混悬液后；静置6～8h；去除沉降料液，上层混悬液进行卧螺离心机离心，收集相对密度2.0～2.2g/cm³的料液后过120～160目筛，料液分别用1～3N浓度的盐酸溶液酸化处理，酸化过程温度控制在温度10～70℃条件；搅拌1～3h，至液体的pH为1.5～3.5；然后用离心机分离，滤饼反复用纯化水冲洗，至洗夜pH值至中性为止；然后采用板框压滤，收集固体物料，将酸处理的蒙脱石烘干后，粉碎过325目，即得到酸处理的蒙脱石粉末；

(2)将步骤(1)得到的蒙脱石粉末在搅拌下用纯化水浸泡1～2h，料液用氢氧化钠进行碱化处理，氢氧化钠的浓度为1.0～2.0mol/L，碱化过程温度控制在30～60℃，调pH值为9.0～10.5，静置2～3h后，分层后分出上层水分，然后离心，滤液弃去，滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH近中性，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含水量≤10wt％；然后用粉碎机粉碎，过325目筛即得蒙脱石粉末；

(3)称取一定量的氢氧化铝粉末，加入一定量的纯化水，搅拌均匀后，料液使用胶体磨进行液体粉碎，然后用0.1mol的氢氧化钠溶液调pH9.0～9.5；静置陈化36h，得氢氧化铝凝胶，其中含氢氧化铝应为5.50～6.75％(g/g)；

(4)将步骤(2)的蒙脱石粉末，在搅拌下用纯化水浸泡1～2h，在搅拌下进行超声处理10～30分钟；超声波频率为30～45KHz，继续搅拌1～2h，静置2～3h后，加入步骤(3)制备的氢氧化铝凝胶中，其中氢氧化铝与蒙脱石质量比例为0.1︰3，在60～74℃条件下，进行强烈搅拌，搅拌转速为200～250r/min，持续搅拌时间2～4h后，静置12h；分层后分出上层水分，离心，滤液弃去，滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH至中性，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含水量≤10wt％；然后用粉碎机粉碎，过325目筛；

(5)将步骤(4)的蒙脱石粉末在198～218℃条件下进行活化2～3h，即得羟基铝蒙脱石。

本发明提供以下更为优选的技术方案：

一种羟基铝蒙脱石咀嚼片，由以下原料按质量份制成：

进一步优选的：

一种羟基铝蒙脱石咀嚼片，由以下原料按质量份制成：

更进一步优选的：

一种羟基铝蒙脱石咀嚼片，由以下原料按质量份制成：

或者，

一种羟基铝蒙脱石咀嚼片，由以下原料按质量份制成：

或者，

一种羟基铝蒙脱石咀嚼片，由以下原料按质量份制成：

本发明所述的羟基铝蒙脱石咀嚼片，其中活性成分为羟基铝蒙脱石。本发明所使用的原料未特别说明的均为常规市购产品。

一种羟基铝蒙脱石咀嚼片的制备方法，包括如下步骤：

(1)将羟基铝蒙脱石进行粉碎，过90～110目筛，然后用激光粒度测定得到平均粒径为在8～27μm；

(2)将95％(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成75～80％(W/W)乙醇/水溶液，备用；

(3)取聚乙二醇6000加入步骤(2)制备的75～80％(W/W)乙醇/水溶液中，升温至60～65℃，继续搅拌0.5～1h，备用；

(4)取步骤(1)的羟基铝蒙脱石加入步骤(3)中，进行超声波处理，超声波频率为30～45KHz，继续搅拌0.5～1.5h，制粒，流化床干燥，温度在50～60℃；粉碎，过90～110目筛，备用；

(5)将蔗糖粉碎，过80～100目筛处理，甘露醇过40～50目筛处理，备用；

(6)按配方量称取蔗糖、阿司帕坦充分混合均匀，等质量倍份与称定的甘露醇混合均匀，再等质量倍份与步骤(4)充分混合均匀；以75～80％(W/W)乙醇/水溶液为润湿剂，制软材；

(7)以20目筛制粒，流化床干燥，温度控制在50～60℃，得干颗粒；

(8)以20目筛整粒，按照配比将硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(7)制得的干颗粒混合均匀，压片即得。

根据本发明优选的，一种羟基铝蒙脱石咀嚼片的制备方法，包括如下步骤：

(1)将羟基铝蒙脱石进行粉碎，过110目筛，然后用激光粒度测定得到平均粒径为在8～27μm；

(2)将95％(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成80％(W/W)乙醇/水溶液，备用；

(3)取聚乙二醇6000加入步骤(2)制备的80％(W/W)乙醇/水溶液中，升温至60～65℃，继续搅拌0.5h，备用；

(4)取羟基铝蒙脱石加入步骤(3)中，进行超声波处理，超声波频率为45KHz，继续搅拌0.5h，制粒，流化床干燥，温度在50～60℃；粉碎，过110目筛，备用；

(5)将蔗糖粉碎；过80目筛处理，甘露醇过40目筛处理，备用；

(6)按配方量称取蔗糖、阿司帕坦充分混合均匀，等质量倍份与称定的甘露醇混合均匀，再等质量倍份与步骤(4)充分混合均匀；以75％(W/W)乙醇/水溶液为润湿剂，制软材；

(7)以20目筛制粒，流化床干燥，温度控制在50～60℃，得干颗粒；

(8)以20目筛整粒，按照配比将硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(7)制得的干颗粒混合均匀，压片即得。

所述的羟基铝蒙脱石咀嚼片药物规格是0.5g/片、1.0g/片。

本发明的试验证明：羟基铝蒙脱石咀嚼片可以通过口腔咀嚼给药。

因此，本发明还提供羟基铝蒙脱石咀嚼片在制备治疗消化性溃疡、消化不良、胃灼热、酸消化不良或酸反流的抗酸药物中的应用。

下面结合实验例对本发明做进一步的说明，但不限于此。

实验例1：羟基铝蒙脱石粒径和粒径分布的测定实验

羟基铝蒙脱石是由蒙脱石改性制备得，而蒙脱石是一种矿物药，是一种含水的层状硅酸盐矿物，经试验验证未经粉碎的羟基铝蒙脱石作为咀嚼片活性成分无论所占处方量的多少，都会在口腔中留下不适的砂砾感，故选用羟基铝蒙脱石经超微粉碎。

使用过筛分析法测定羟基铝蒙脱石的粒径分布。羟基铝蒙脱石颗粒进行，每批对50g羟基铝蒙脱石颗粒进行测定。使用筛分仪和标准测试筛进行测定，振幅为1.5mm，振动时间为20min。筛的规格为60目、70目、80目、90目、100目和110目。使用购自Marlven2000的激光衍射粒径分析仪测定羟基铝蒙脱石颗粒筛分下的平均粒径，羟基铝蒙脱石的平均粒径和粒径分布如表1所示。

粒度分布测定法:Malvern2000或性能相当的激光粒度分析仪，取本品约0.12g，使检测器遮光率在8～20％范围，加水800ml，以每分钟3000转的转速搅拌15分钟或以每分钟3000转的转速搅拌，并同时超声2～3分钟(超声功率16W，振幅3μm)，依法检查，取连续测量3次的平均值，应符合下表规定。

表1 羟基铝蒙脱石的平均粒径和粒径分布

结果分析：随着目数的增加，羟基铝蒙脱石颗粒残留量也随着增加，筛分下的颗粒，平均粒径不断降低。

用实施1的制备方法，处方不变，选用羟基铝蒙脱石颗粒不同的目数进行压片，考察羟基铝蒙脱石咀嚼片口感；见表2：

表2 不同目数对口感的影响

本实验例的目的是评估不同的平均粒径范围，对羟基铝蒙脱石咀嚼片特征的影响，并确认所选用的颗粒目数范围，即90目～110目即平均粒径在8～27μm的羟基铝蒙脱石粒径对于本发明是合理的。

实验例2：羟基铝蒙脱石前处理研究实验

1、各规格聚乙二醇在制备咀嚼片的实验研究

羟基铝蒙脱石在压片过程中，由于静电吸附等作用，容易发生粘冲的现象，使压片生产无法进行；本发明选用聚乙二醇为辅料，对羟基铝蒙脱石进行预处理，从而根本性解决粘冲问题，其中羟基铝蒙脱石与聚乙二醇各规格质量比为：1、羟基铝蒙脱石︰聚乙二醇400＝55︰7；2、羟基铝蒙脱石︰聚乙二醇1000＝55︰7；3、羟基铝蒙脱石︰聚乙二醇1500＝55︰7；4、羟基铝蒙脱石︰聚乙二醇2000＝55︰7；5、羟基铝蒙脱石︰聚乙二醇4000＝55︰7；6、羟基铝蒙脱石︰聚乙二醇6000＝55︰7。按照实施例1制备方法制备，见下表3；

表3 不同规格的聚乙二醇的作用

从本实验分析：优选聚乙二醇6000为本发明前体药物的处理辅料。

2、聚乙二醇6000在制备羟基铝蒙脱石咀嚼片的实验研究

羟基铝蒙脱石咀嚼片采用独特的技术，利用羟基铝蒙脱石在聚乙二醇6000进行表面修饰处理后，使颗粒静电消除，使压片生产能够正常进行。

(1)处方的初步设计：

根据羟基铝蒙脱石咀嚼片的性质，因此，我们的处方设计初步选定常用的羟基铝蒙脱石和聚乙二醇6000，辅以其他辅料，来进行处方的筛选和优化，以外观、片重差异为考察指标，进行处方的筛选。设计的初步处方如下：见表4：

表4 原辅料组成表

(2)处方筛选：

为了使产品达到抗酸效果，按照实施例1所表述的制备方法制备；羟基铝蒙脱石咀嚼片；见表5：

表5 处方筛选实验结果表(质量比)

由表中可知：上述实验结果显示，当处方1由于外观较粗燥，被淘汰；因此将处方2～6，各项指标均符合要求，确定处方2～6为最终处方。

实验例3：稀释剂筛选实验

本品为咀嚼片，应味美可口。稀释剂常用甘露醇、山梨醇。甘露醇为白色无臭粉末，熔点166～168℃，溶于水，入口有凉爽感，甜度相当于蔗糖的70％左右，稳定性强。以甘露醇为稀释剂，降低了颗粒间摩擦力，起到润滑、助流、抗粘结作用，以缓和口内不舒适的味觉。山梨醇为白色结晶性粉末、易吸湿、具有凉爽的甜味。甜度为蔗糖的0.6～0.7倍，易溶于水。对此进行筛选试验。以有无清凉感作为评价指标，进行筛选，结果见表6。

表6 稀释剂处方的筛选(质量比)

处方评价及结果：

处方1：片色泽均匀，外观光洁，清凉感好；

处方2：片色泽均匀，外观光洁，清凉感较好，且引湿性较强；

处方3：片色泽均匀，外观光洁，清凉感较差，且引湿性强。

结果：确定甘露醇为本制剂的稀释剂，并对其用量进行筛选；按照实施例1的方法制备。结果见表7。

表7 稀释剂用量筛选结果(质量比)

处方评价及结果：

处方1：片色泽均匀，外观光洁，稍有清凉感；

处方2：片色泽均匀，外观光洁，清凉感较适宜；

处方3：片色泽均匀，外观光洁，清凉感适宜；

处方4：片色泽均匀，外观光洁，清凉感较强；

处方5：片色泽均匀，外观光洁，清凉感强。

结果：由以上处方评价得知，优化处方，优选处方2、3，确定处方2、3中甘露醇的用量，作为本制剂稀释剂的处方优选用量。

实验例4：润湿剂和粘合剂的筛选实验

蒙脱石本身是一种良好的粘合剂，而用其制备的羟基铝蒙脱石也有一定的粘性，因此加入一定量的润湿剂即可制得较好软材，从而制粒，压片。选定水、不同浓度的乙醇作为润湿剂，以制得软材为评价指标进行筛选试验，结果见表8。

表8 润湿剂的筛选结果(质量比)

结果：选用80wt％乙醇作为本制剂的润湿剂较适宜，但制得的片硬度欠佳，需要加入一定量的固体粘合剂以提高片子的硬度。

初步选择淀粉、蔗糖作为粘合剂，但本品羟基铝蒙脱石含量测定采用重量法测定，加入淀粉对其有干扰，故选定蔗糖作为本制剂粘合剂，并对蔗糖用量进行筛选，以硬度作为评价指标，结果见表9。

表9 粘合剂用量筛选结果(质量比)

处方评价及结果：

处方1：片色泽均匀，外观光洁，硬度差；

处方2：片色泽均匀，外观光洁，硬度较适宜；

处方3：片色泽均匀，外观光洁，硬度适宜；

处方4：片色泽均匀，外观光洁，硬度较适宜；

处方5：片色泽均匀，外观光洁，硬度大。

结果：优化处方，选定处方2、3、4中蔗糖用量，作为本制剂粘合剂处方优选用量。

实验例5：矫味剂的筛选实验

咀嚼片应味美可口，易被病人接受。因此口感是一项重要考察指标。以阿司帕坦作矫味剂，对其用量进行筛选，按照实施例1的方法制备，结果见表10。

表10 矫味剂用量筛选结果(质量比)

处方评价及结果：

处方1：甜味较差；处方2：甜味较适宜；处方3：甜味适宜；处方4：甜味较适宜；处方5：甜味强；

由以上结果及评价可见，处方2、3、4均口感适宜，进行处方优化，确定处方2、3、4中阿司帕坦的量做为本制剂的矫味剂的优选用量。

实验例6：溶出度实验

本发明制剂为咀嚼片，于口腔中咀嚼后冲服，为最大限度保证药物安全有效地用于患者，我们依据中国药典2010年版二部(附录XC)，对本品进行溶出度考察。

本发明制剂的主要成份为羟基铝蒙脱石，在水或稀酸碱溶液中几乎不溶，依据药物本身的特点，拟采用重量法对溶出度进行考察，并进行方法学验证。因本品规格为1.0g，为提高测定方法的准确度，采用2010年版二部(附录XC)第三法--小杯法进行溶出度测定。

(1)溶出介质的选择

根据本发明制剂在水中能快速崩解及分散均匀的特点，故初步选用水、0.1mol/L盐酸溶液两种介质。试验方法如下：

取样品，以100ml水、0.1mol/L盐酸溶液100ml作溶出介质，分别取3片，转速150转/分，温度37℃，按中国药典2010年版二部(附录XC)第三法--小杯法进行试验。经10分钟，取样10ml，置105℃恒重的离心管中，离心(3000转/分以上)，弃去上清液；加水30ml搅拌均匀后，离心，弃去上清液，所得沉淀，于105℃干燥至恒重，计算溶出量。结果见表11。

表11 不同溶出介质的试验结果

结果表明：本品以水、0.1mol/L盐酸溶液为溶出介质，溶出度无明显差异，故选用以水作为本品的溶出介质。

(2)转速的选择

取样品，以经脱气处理后的100ml水溶液为溶出介质，分别在75转/分、100转/分、150转/分的转速下试验，分别于10min取样，结果75转/分为73.0％，100转/分为79.86％，150转/分为92.67％，三结果间有明显差异，为使溶液充分地分散均匀，防止颗粒下沉，达到取样均匀的目的，故确定转速为150转/分。

(3)取样时间的选择

取样品，以经脱气处理后的100ml水溶液为溶出介质，转速为150转/分，分别在3min、5min、10min、15min、20min取样，结果见表12。

表12 不同时间取样溶出度的试验结果

结果表明：本品10分钟已基本完全溶出，故暂定取样时间为10分钟。

(4)溶出曲线的测定方法

取实施例1、2、3样品各3片，照溶出度测定法；中国药典2010年版二部(附录XC)第三法；测定，以经脱气处理后的100ml水溶液为溶出介质，转速为150转/分，水温度为37℃，分别于3、5、10、20分钟取样10ml(每次取样后及时补加37℃溶出介质10ml)，置105℃恒重的离心管中，离心(3000转/分以上)，弃去上清液；加水30ml搅拌均匀后，离心，弃去上清液，重复两次；所得沉淀，在105℃干燥至恒重，计算每片的溶出量。以时间(分钟)对3片的平均溶出量(％)作曲线，即得各样品的溶出曲线，结果见附图1、2、3。

结果表明：本品以100ml水溶液为溶出介质，转速为150转/分的条件下，10分钟时已完全溶出，溶出度达到90％以上，故确定取样时间为10分钟。

(5)批内样品溶出度均一性测定

取实施例1同一批样品3片，按溶出曲线的测定方法测定，结果见表13。

表13 实施例1样品溶出度均一性试验

结果表明：本批样品溶出度均一性较好。

(6)批间样品的溶出度均一性测定

取另实施例2、3两批样品，按溶出曲线测定方法测定，结果见表14、15：

表14 实施例2样品溶出度均一性试验结果

表15 实施例3样品溶出度均一性试验结果

(7)三批样品的溶出度均一性测定

三批样品的溶出度均一性结果见表16。

表16 三批样品溶出度均一性试验结果(％)

结果表明：三批样品溶出度均一性较好。

实验例7：羟基铝蒙脱石咀嚼片体外抗酸性能实验

抗酸剂的理化性质决定了它的体内抗酸活性，因而进行体外抗酸性能的测试是评价抗酸剂的重要途径。最经典的体外测试方法为静态抗酸力法，但因其忽视了酸分泌、胃排空等正常生理过程对疗效的影响，所以本发明设计了动态抗酸力法，研究证明，动态抗酸力法对抗酸剂的评价与体内抗酸活性有很好的相关性。

(1)仪器与试药

仪器pH-3C型酸度计(上海第二分析仪器厂)，HL-2型恒流泵(上海青浦沪西仪器厂)。

试药蒙脱石(山东仙河制药有限公司)；蒙脱石散剂(按以下方法制得；处方质量比蒙脱石：葡萄糖︰阿司帕坦︰香兰素＝30︰7.49︰0.06︰0.04；进行总混；制得蒙脱石散剂)；蒙脱石混悬液(按以下方法制得；处方质量比：蒙脱石︰葡萄糖︰阿司帕坦︰香兰素︰纯化水＝30︰7.49︰0.06︰0.04︰300；进行超声分散50min，超声频率为40KHz，制得蒙脱石混悬液)；羟基铝蒙脱石咀嚼片(实施例1制备)，(研磨成粉状)。

(2)方法与结果

①体外抗酸实验将30ml水和0.1mol/L盐酸溶液70mL加入反应容器中，用磁力加热搅拌器和接点温度计控制反应液处于37℃，搅拌速度为400r/min，用配有玻璃电极、甘汞电极的pH计测定反应容器内pH值变化，恒流泵以(2.0±0.1)mL/min的速度向反应容器内泵入37℃恒温的0.1mol/L盐酸溶液。当加入待测的抗酸剂后，立即开启恒流泵和磁力搅拌器，同时记录时间和pH值。

②测定装置见图4；

(3)测定结果见表17：

表17 几种抗酸剂的测试结果

结果分析

从以上体外抗酸实验结果中，我们得出结论：

(1)蒙脱石虽起效稍慢，pH值升至3约需要11.2min，但作用持久，pH值在3～5达39min；

(2)羟基铝蒙脱石咀嚼片起效较快，pH值升至4约需要2.0min，而且作用持久，pH值在3～5约达76min，超过了胃残留时间，所以这是一个很好的抗酸剂；

(3)蒙脱石散剂、蒙脱石混悬液没能使pH值升至3。

实验例8：羟基铝蒙脱石咀嚼片体外吸附胆酸的比较研究

研究显示糜烂性胃炎和消化性溃疡与胆汁反流及胃液中胆酸浓度有关，胆汁中的胆酸对胃粘膜的破坏起重要作用。有效地清除反流人胃的胆酸。是减少糜烂性胃炎及消化性溃疡发生的重要环节。抗酸药不仅要通过中和胃酸发挥作用，而且还需吸附有害物质。本实验比较了不同剂量羟基铝蒙脱石和硫糖铝在不同pH值条件下对胆酸的体外吸附程度，为临床合理用药提供依据。

1、材料与方法

1.1仪器、药品与试剂

液相色谱仪、微量高速离心机、卧式振荡器、涡旋混台器；

制剂：羟基铝蒙脱石咀嚼片(实施例1制备)、硫糖铝片；原料：胆酸5种组分对照品为牛磺胆酸、甘氨胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸；内标地西泮、甲醇、乙腈等试剂为色谱纯；磷酸盐为分析纯；实验用超纯水。

1.2方法

1.2.1色谱条件及标准曲线流动相为甲醇-乙腈0.03mol/L磷酸盐缓冲液(40:40:50)，磷酸调至pH3.0。流速1.5ml/min；紫外检测波长210nm，灵敏度0.010AUFS。

精密称定胆酸5种组分对照品各10mg，分别l0m1量瓶中，加甲醇配成1.0mg/ml的储备液,精取各标准储备液5、10、20、40、80、160μl，混合，室温下氮气吹干，加400甲醇溶解，加l0μl内标(500μg/ml)混匀，配成含各组分浓度分别为12.5、25、50、100、200和400μg/ml的对照品。进样10μl,以浓度为横坐标，样品与内标的峰高比为纵坐标绘制标准曲线。

1.2.2样品的测定从胰腺切除患者的胃引流管中收集胃液；利用引流管从肝外胆道闭塞的患者获得胆汁。将胃液与胆汁混合(2:1)，模拟胆汁反流入胃与胃液混合的病理环境。

吸附试验：将模拟胃液分成3份，分别用盐酸或氢氧化钠调至pH3、pH5、pH 7。各取2.5ml不同pH值的模拟胃液分别加入0.02、0.05、0.1、0.25、0.50、1.0g的制剂A或B粉末，混合，于振荡水浴中37℃下孵育1h，离心提取上清液，测定未被吸附胆酸含量。平行做3份。待测样品预处理：取150μl样品上清液于1.5ml聚丙烯管中，加入300μl甲醇，密塞，摇匀，离心，精取上清液400μl，加入10μl浓度为500μg/ml的内标混匀，进样量10μl。

1.2.3回收率试验取胆酸各对照品储备液配成150μg/ml和45μg/ml高低两种质控样品取150μl模拟胃液，精密加入高低两剂量的胆酸对照品，按样品预处理方法操作，测定方法的绝对回收率。

1.3数据处理

计算两制剂对胆酸5种组分的吸附率及总胆酸吸附率。为了消除吸附率数据的偏态影响，先将吸附率数据取对数，再进行组间配对t-检验，吸收差异判定界限为P＜0.01。

2、结果

2.1色谱分离与标准曲线

在本试验的样本预处理和色谱条件下，胆酸各组分及内标均能达基线分离，峰形良好；各标准峰位无杂质干扰。保留时间分别为：牛磺胆酸＝6.604min、甘氨胆酸＝10.690min，牛磺鹅脱氧胆酸＝12.065min、牛磺脱氧胆酸＝14.503min、甘氨鹅脱氧胆酸＝21.745min，标准曲线：胆酸各组分在12.5～40Oμg/m1范围内，线性良好，r＝0.9990～0.9999(n＝6)。

2.2回收率及重复性

胆酸5种组分的高低质控样品绝对回收率，在98.0～112.4％之间，RSD为2.42～9.4％；以模拟胃液为本底测定加样回收率，在92.0～112.4％之间，RSD为1.62～7.51％。绝对和加样回收率组间无显著性差异，说明样本预处理过程对胆酸浓度测定无干扰，HPLC方法学精密度和准确性符合测定要求。

2.3样本测定结果

在pH3、pH5、pH7三个条件下，羟基铝蒙脱石咀嚼片、硫糖铝片两制剂在不同剂量下对总胆酸及胆酸5种组分的吸附率曲线。通过对两种制剂吸附胆酸能力进行组间配对t-检验，结果表明，制剂羟基铝蒙脱石咀嚼片与制剂硫糖铝片对总胆酸和胆酸各组分的吸附具极显著差异。

3、结论

本试验从临床收集胆酸和胃液，以一定比例混合，模拟体内胆汁反流入胃时与胃液混合的情况。通过对羟基铝蒙脱石咀嚼片和硫糖铝吸附胆酸能力进行比较发现，在3个pH值条件下，无论是对单一胆酸吸附率还是计算得到的总胆酸吸附率，制剂羟基铝蒙脱石咀嚼片都显著优于制剂硫糖铝片(p＜0.05)。

目前临床上直接对抗胆汁损害的药物较少，而羟基铝蒙脱石是一种具有独特的网状结构，它既能中和胃酸又可在酸性环境下结合胃内胆汁酸，当结合的胆汁酸进入肠内碱性环境时又将胆汁酸释放，从而不影响胆汁酸的肠肝循环。

实验例9：羟基铝蒙脱石咀嚼片的毒性评价

羟基铝蒙脱石咀嚼片由蒙脱石通过改性所得，抗酸与胃粘膜保护类功效，按药品安全性评价技术要求对其毒性进行研究，结果如下：

1、材料与方法

1.1材料羟基铝蒙脱石咀嚼片由实施例1制备。健康昆明种小鼠山东大学实验动物中心提供；

1.2Ames试验采用鼠伤寒沙门菌组氨酸缺陷型TA97、TA98、TA100、TA1024株试验菌株进行试验，多氯联苯诱导的大鼠肝匀浆作为体外代谢活化系统。设5.0、2.5、1.25、0.625、0.32mg/皿5个剂量，阴性对照和阳性对照。在顶层琼脂中加入0.1mL试验菌株增菌液，0.1mL受试物溶液和0.5mLs9混合液，在37℃培养48h，计算每皿菌落回变数。

1.3小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验小鼠50只，体重25～30g，随机分为5组，每组10只，雌雄各半。以环磷酰胺为阳性对照，蒸馏水为阴性对照。取样品10.0、5.0、2.50g，按0.4mL/20g灌胃，剂量分别达10.0、5.0、2.50g/kg。末次观察6h后，取股骨骨髓，用小牛血清稀释涂片，甲醇固定，染色。显微镜下观察每只动物计算1000个嗜多染红细胞(PRC)，微核发生率以含微核的PRC千分率计。

1.4小鼠精子畸形试验雄性小鼠25只，体重25～35g，随机分为5组，以环磷酰胺为阳性对照，蒸馏水为阴性对照组。样品按10.0、5.0、2.50g分别加水至20ml，以0.4mL/20g灌胃，剂量达10.0、5.0、2.50g/kg，1次/d，末次灌胃后30d处死动物，取两侧附睾制片，每只动物计数l000个结构完整精子，计算畸变精子发生率。

1.5一般观察用体重70g左右清洁级断乳大鼠80只，雌雄各半，随机分为4组，即对照和3个受试物组。受试物以1.8、0.9、0.45g/kg剂量经口给予各剂量组大鼠，对照组给基础饲料。连续30d单笼喂养，自由饮食。做血常规及生化指标测定，计算肝、肾和脾重量，同时做病理学检查。

1.6统计学方法所有数据用表示，进行t检验，x²检验。

2、结果

2.1Ames试验该受试物各剂量回变菌落数均未超过阴性对照菌落数2倍，亦无剂量一反应关系，对鼠伤寒沙门菌落TA97、TA98、TA100、TA1024株试验菌株在加与不加S9时，均未呈遗传毒性。

2.2小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验羟基铝蒙脱石咀嚼片各剂量组微核率与阴性对照组比较，差异无显著性，P＞0.05；而阳性对照组与阴性对照组比较，差异有非常显著性P＜0.01。未见该样品对小鼠骨髓嗜多染红细胞微核产生影响。

2.3小鼠精子畸形试验羟基铝蒙脱石咀嚼片各剂量组对小鼠精子畸形发生率均在正常值范围内，而阳性对照组与阴性对照组比较，差异有非常显著性P＜0.01。

2.4一般观察试验期间各剂量组动物体重与对照组比较，差异有显著性P＜0.05。对照组和各剂量组的各项生化指标均在正常值范围。

各剂量组脏体比与对照组比较，差异无显著性，(P＞0.05；表18)。对肝、肾、心、胃和十二指肠病理组织学检查，病理变化不大。

表18 羟基铝蒙脱石咀嚼片对大鼠脏体比的影响(g,)

3、结论

上述实验结果显示，羟基铝蒙脱石咀嚼片对动物血常规和血生化指标无不良影响，其组织病理学检查也未见异常，故其安全性明确。

实验例10：羟基铝蒙脱石治疗反流性食管炎疗效观察

反流性食管炎(RE)是消化系统常见的一种反复发作动力障碍性疾病，尤其是饮食不当，饮酒、吸烟，吃生冷、辛辣、刺激性食物、甜食等易引起胃十二指肠内容物反流人食管，从而使食管黏膜炎症、糜烂、溃疡所致。单用胃酸分泌抑制剂或胃黏膜保护剂治疗本病疗效欠佳。

1、临床资料

1.1一般资料84例患者，临床表现为胸骨后烧灼感或疼痛，以食后1h左右为明显，半卧位、躯体前屈或剧烈运动也可发生，过热、过酸食物加重伴间歇性吞咽困难，经胃镜检查符合RE诊断标准，排除以下情况：

①消化性疾病及其他消化系统疾病；

②近期内服过抗酸药及影响胃肠道功能的药物；

③可致胃肠道反应的其他全身性疾病。

将84例患者，通过随机数字表将84例分为A、B、C三组；见表19；

表19 患者分组

三组年龄、性别、病程、病情比较均无显著性差异，具有可比性。

1.2治疗方法A组予羟基铝蒙脱石咀嚼片(实施例1制备)1片(相当于羟基铝蒙脱石0.5g)每日3次。B组予兰索拉唑片30mg，每日3次。C组予复方铝酸铋胶囊3粒，每日3次。3组疗程均为4周。

1.3评定标准

1.3.1临床症状缓解率评定标准临床症状缓解率评定主要依据患者症状改善情况，以烧心、胸骨后疼痛为主，按轻重不同分为：①无症状；②轻度，症状不明显；③中度，症状稍重但不影响工作；④重度，症状严重，不能坚持劳动。症状明显改善为显效，轻度改善为有效，无减轻或加重为无效，显效率加有效率为临床症状缓解总有效率。

1.3.2胃镜下疗效评定标准治疗4周后复查胃镜，观察食管炎的愈合情况，依据中华医学会消化内镜学会反流性食管炎的诊断标准，黏膜糜烂消失或基本消失为治愈，消失1/2以上为好转，消失l/2以下为无效。反流症状消失为显效，症状改善为有效，症状无明显改善为无效。

1.4统计学处理采用x²检验。

2、结果

三组临床症状缓解率比较治疗4周后，临床症状缓解总有效率A组为93％，B组为73％，C组为59％，A组优于B组和C组，均有显著性差异(P＜0.05)；

2.2三组胃镜下疗效比较治疗4周后，胃镜复查结果显示：内镜总有效率A组为90％，B组为79％，C组为57％，A组优于B组和C组，均有显著性差异(P＜0.05)。

3、结果评价

胃食管反流病是指胃、十二指肠内容反流入食管，使食管的pH值下降和食管黏膜防御功能下降，反流物对食管黏膜侵蚀而引起食管内、外的刺激症状，如烧心、胸痛、吞咽疼痛、咽喉炎、口腔溃疡等。

羟基铝蒙脱石的高分子结构对溃疡膜表面的相互影响对其生物活性起重要作用。氧自由基足急性胃黏膜损伤的重要攻击因子，攻占生物膜中多聚不饱和脂肪酸，激发连锁反应，形成一系列脂质过氧化产物如MDA，进一步引起膜流动性下降、通透性增高、细胞膜功能受损。羟基铝蒙脱石减少氧自由基的产生，是胃黏膜保护的起到重要作用。该药物均可增加胃黏膜黏液糖蛋白的分泌，致使黏膜氨基己糖的含量增加。

本发明的有益效果如下：

1、羟基铝蒙脱石咀嚼片抗酸剂为难吸收性抗酸药，长时间或过量服用不会引起碱血症；

2、羟基铝蒙脱石咀嚼片作为抗酸剂具有很强的中和活性及高的中和速度，且还具有较高的缓冲能力，服用后能快速持续中和胃酸而不会引起碱中毒及继发性酸分泌增加的现象；

3、羟基铝蒙脱石咀嚼片作为抗酸剂使用无腹泻、和其他副作用；

4、羟基铝蒙脱石稳定的化学结构、具有大的比表面积，能充分与多余胃酸、胆酸、胃蛋白酶等结合使之失活，而本身抗酸活性不受其影响；

5、羟基铝蒙脱石咀嚼片作为抗酸剂，其中钠、钙含量较低；

6、羟基铝蒙脱石咀嚼片溶出度较高，能够保证临床的疗效。

附图说明

图1是实验例6中实施例1批样品溶出曲线，横坐标为溶出时间(min)，纵坐标为溶出度(单位：质量百分比)；

图2是实验例6中实施例2批样品溶出曲线，横坐标为溶出时间(min)，纵坐标为溶出度(单位：质量百分比)；

图3是实验例6中实施例3批样品溶出曲线，横坐标为溶出时间(min)，纵坐标为溶出度(单位：质量百分比)；

图4是实验例7羟基铝蒙脱石体外抗酸性能动态测定装置图，其中A、电子继电器；B、恒流泵；C、pH计；D、电极；E、温度计；F、搅拌器。

具体实施方式

下面通过具体实施例并结合附图对本发明做进一步说明，但不限于此。

实施例中原辅料说明：

原辅料名称	生产企业	执行标准
			羟基铝蒙脱石	山东司邦得制药有限公司	企业标准
聚乙二醇6000	湖南尔康制药有限公司	中国药典2010版二部
			甘露醇	湖南尔康制药有限公司	中国药典2010版二部
蔗糖	湖南尔康制药有限公司	中国药典2010版二部
			阿司帕坦	湖南尔康制药有限公司	中国药典2010版二部
硬脂酸镁	湖南尔康制药有限公司	中国药典2010版二部
			二氧化硅	湖南尔康制药有限公司	中国药典2010版二部

实施例中所涉及的装置和设备均为固体制剂生产通用设备，市场可购。说明如下：

万能高效粉碎机(型号30B)、方形振荡筛(型号FS-0.5M2-X)、高速混合制粒机(型号GHL200)、摇摆式颗粒机(型号YK320)、流化床干燥机(型号ZLG3×0.30系列)、三维运动混合机(型号SYH-800)以上设备：常州市腾龙药化设备有限公司有售。全自动双出料高速压片机(型号GZPS-49)：北京翰林航宇科技发展股份公司有售。

以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明，而非用于限定本发明的范围。

实施例1：一种抗酸剂的羟基铝蒙脱石咀嚼片的制备方法，步骤如下：

一、羟基铝蒙脱石咀嚼片，由以下原料按质量份制成：

二、制备方法如下：

1、药物前处理

(1)羟基铝蒙脱石进行粉碎，过110目筛，然后用激光粒度测定得到平均粒径为在8～27μm；

(2)将95％(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成80％(W/W)乙醇/水溶液，备用；

(3)取聚乙二醇6000加入80％(W/W)乙醇/水溶液中，升温至60～65℃，继续搅拌0.5h，备用；

(4)取羟基铝蒙脱石加入步骤(3)中，进行超声波处理，超声波频率为45KHz，继续搅拌0.5h，制粒，流化床干燥，温度在50～60℃；粉碎，过110目筛，备用；

2、药物制备

(5)将蔗糖粉碎；过80目筛处理，甘露醇过40目筛处理，备用；

(6)按处方量称取蔗糖、阿司帕坦充分混合均匀，等倍份与称定的甘露醇混合均匀，再等倍份与步骤(4)充分混合均匀；以75％(W/W)乙醇/水溶液，为润湿剂，制软材；

(7)以20目筛制粒，流化床干燥，温度控制在50～60℃；

(8)以20目筛整粒，按照配比将硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(7)制得的干颗粒混合均匀，压片即得。

实施例2：一种抗酸剂的羟基铝蒙脱石咀嚼片的制备方法，步骤如下：

一、羟基铝蒙脱石咀嚼片，由以下原料按质量份制成：

二、制备方法如下：

1、药物前处理

(1)羟基铝蒙脱石进行粉碎，过90目筛，然后用激光粒度测定得到平均粒径为在8～27μm；

(2)将95％(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成75％(W/W)乙醇/水溶液，备用；

(3)取聚乙二醇6000加入75％(W/W)乙醇/水溶液中，升温至60～65℃，继续搅拌1h，备用；

(4)取羟基铝蒙脱石加入步骤(3)中，进行超声波处理，超声波频率为30KHz，继续搅拌1.5h，制粒，流化床干燥，温度在50～60℃；粉碎，过90目筛，备用；

2、药物制备

(5)将蔗糖粉碎；过80目筛处理，甘露醇过40目筛处理，备用；

(6)按处方量称取蔗糖、阿司帕坦充分混合均匀，等倍份与称定的甘露醇混合均匀，再等倍份与步骤(4)充分混合均匀；以75％(W/W)乙醇/水溶液，为润湿剂，制软材；

(7)以20目筛制粒，流化床干燥，温度控制在50～60℃；

(8)以20目筛整粒，按照配比将硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(7)制得的干颗粒混合均匀，压片即得。

实施例3：一种抗酸剂的羟基铝蒙脱石咀嚼片的制备方法，步骤如下：

一、羟基铝蒙脱石咀嚼片，由以下原料按质量份制成：

二、制备方法如下：

1、药物前处理

(1)羟基铝蒙脱石进行粉碎，过100目筛，然后用激光粒度测定得到平均粒径为在8～27μm；

(2)将95％(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成78％(W/W)乙醇/水溶液，备用；

(3)取聚乙二醇6000加入78％(W/W)乙醇/水溶液中，升温至60～65℃，继续搅拌0.5h，备用；

(4)取羟基铝蒙脱石加入步骤(3)中，进行超声波处理，超声波频率为40KHz，继续搅拌0.5h，制粒，流化床干燥，温度在50～60℃；粉碎，过100目筛，备用；

2、药物制备

(5)将蔗糖粉碎；过80目筛处理，甘露醇过40目筛处理，备用；

(6)按处方量称取蔗糖、阿司帕坦充分混合均匀，等倍份与称定的甘露醇混合均匀，再等倍份与步骤(4)充分混合均匀；以78％(W/W)乙醇/水溶液，为润湿剂，制软材；

(7)以20目筛制粒，流化床干燥，温度控制在50～60℃；

(8)以20目筛整粒，按照配比将硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(7)制得的干颗粒混合均匀，压片即得。

Claims (5)

1.一种羟基铝蒙脱石咀嚼片，包括药物有效成份和药用辅料，其特征在于，由以下原料按质量份制成：

所述的羟基铝蒙脱石是按照如下方法制备而成的：

(1)将蒙脱石粘土在搅拌下用纯化水浸泡1～2h，然后用砂磨机或胶体磨进行液体粉碎，得混悬液后；静置6～8h；去除沉降料液，上层混悬液进行卧螺离心机离心，收集相对密度2.0～2.2g/cm³的料液后过120～160目筛，料液分别用1～3N浓度的盐酸溶液酸化处理，酸化过程温度控制在温度10～70℃条件；搅拌1～3h，至液体的pH为1.5～3.5；然后用离心机分离，滤饼反复用纯化水冲洗，至洗夜pH值至中性为止；然后采用板框压滤，收集固体物料，将酸处理的蒙脱石烘干后，粉碎过325目，即得到酸处理的蒙脱石粉末；

(2)将步骤(1)得到的蒙脱石粉末在搅拌下用纯化水浸泡1～2h，料液用氢氧化钠进行碱化处理，氢氧化钠的浓度为1.0～2.0mol/L，碱化过程温度控制在30～60℃，调pH值为9.0～10.5，静置2～3h后，分层后分出上层水分，然后离心，滤液弃去，滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH近中性，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含水量≤10wt％；然后用粉碎机粉碎，过325目筛即得蒙脱石粉末；

(3)称取一定量的氢氧化铝粉末，加入一定量的纯化水，搅拌均匀后，料液使用胶体磨进行液体粉碎，然后用0.1mol的氢氧化钠溶液调pH9.0～9.5；静置陈化36h，得氢氧化铝凝胶，其中含氢氧化铝应为5.50～6.75％g/g；

(4)将步骤(2)的蒙脱石粉末，在搅拌下用纯化水浸泡1～2h，在搅拌下进行超声处理10～30分钟；超声波频率为30～45KHz，继续搅拌1～2h，静置2～3h后，加入步骤(3)制备的氢氧化铝凝胶中，其中氢氧化铝与蒙脱石质量比例为0.1︰3，在60～74℃条件下，进行强烈搅拌，搅拌转速为200～250r/min，持续搅拌时间2～4h后，静置12h；分层后分出上层水分，离心，滤液弃去，滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH至中性，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含水量≤10wt％；然后用粉碎机粉碎，过325目筛；

(5)将步骤(4)的蒙脱石粉末在198～218℃条件下进行活化2～3h，即得羟基铝蒙脱石；

所述的羟基铝蒙脱石咀嚼片是按照如下方法制备而成的：

(1)将羟基铝蒙脱石进行粉碎，过90～110目筛，然后用激光粒度测定得到平均粒径为在8～27μm；

(2)将95％W/W的药用乙醇加入纯化水配制成75～80％W/W乙醇/水溶液，备用；

(3)取聚乙二醇6000加入步骤(2)制备的75～80％W/W乙醇/水溶液中，升温至60～65℃，继续搅拌0.5～1h，备用；

(4)取步骤(1)的羟基铝蒙脱石加入步骤(3)中，进行超声波处理，超声波频率为30～45KHz，继续搅拌0.5～1.5h，制粒，流化床干燥，温度在50～60℃；粉碎，过90～110目筛，备用；

(5)将蔗糖粉碎，过80～100目筛处理，甘露醇过40～50目筛处理，备用；

(6)按配方量称取蔗糖、阿司帕坦充分混合均匀，等质量倍份与称定的甘露醇混合均匀，再等质量倍份与步骤(4)充分混合均匀；以75～80％W/W乙醇/水溶液为润湿剂，制软材；

(7)以20目筛制粒，流化床干燥，温度控制在50～60℃，得干颗粒；

(8)以20目筛整粒，按照配比将硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(7)制得的干颗粒混合均匀，压片即得。

2.如权利要求1所述的羟基铝蒙脱石咀嚼片，其特征在于，由以下原料按质量份制成：

3.如权利要求2所述的羟基铝蒙脱石咀嚼片，其特征在于，由以下原料按质量份制成：

或者，

或者，

4.如权利要求1～3任一项所述的羟基铝蒙脱石咀嚼片的制备方法，包括如下步骤：

(1)将羟基铝蒙脱石进行粉碎，过90～110目筛，然后用激光粒度测定得到平均粒径为在8～27μm；

(2)将95％W/W的药用乙醇加入纯化水配制成75～80％W/W乙醇/水溶液，备用；

(3)取聚乙二醇6000加入步骤(2)制备的75～80％W/W乙醇/水溶液中，升温至60～65℃，继续搅拌0.5～1h，备用；

(4)取步骤(1)的羟基铝蒙脱石加入步骤(3)中，进行超声波处理，超声波频率为30～45KHz，继续搅拌0.5～1.5h，制粒，流化床干燥，温度在50～60℃；粉碎，过90～110目筛，备用；

(5)将蔗糖粉碎，过80～100目筛处理，甘露醇过40～50目筛处理，备用；

(6)按配方量称取蔗糖、阿司帕坦充分混合均匀，等质量倍份与称定的甘露醇混合均匀，再等质量倍份与步骤(4)充分混合均匀；以75～80％W/W乙醇/水溶液为润湿剂，制软材；

(7)以20目筛制粒，流化床干燥，温度控制在50～60℃，得干颗粒；

(8)以20目筛整粒，按照配比将硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(7)制得的干颗粒混合均匀，压片即得。

5.如权利要求4所述的羟基铝蒙脱石咀嚼片的制备方法，包括如下步骤：

(1)将羟基铝蒙脱石进行粉碎，过110目筛，然后用激光粒度测定得到平均粒径为在8～27μm；

(2)将95％W/W的药用乙醇加入纯化水配制成80％W/W乙醇/水溶液，备用；

(3)取聚乙二醇6000加入步骤(2)制备的80％W/W乙醇/水溶液中，升温至60～65℃，继续搅拌0.5h，备用；

(4)取羟基铝蒙脱石加入步骤(3)中，进行超声波处理，超声波频率为45KHz，继续搅拌0.5h，制粒，流化床干燥，温度在50～60℃；粉碎，过110目筛，备用；

(5)将蔗糖粉碎；过80目筛处理，甘露醇过40目筛处理，备用；

(6)按配方量称取蔗糖、阿司帕坦充分混合均匀，等质量倍份与称定的甘露醇混合均匀，再等质量倍份与步骤(4)充分混合均匀；以75％W/W乙醇/水溶液为润湿剂，制软材；

(7)以20目筛制粒，流化床干燥，温度控制在50～60℃，得干颗粒；

(8)以20目筛整粒，按照配比将硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(7)制得的干颗粒混合均匀，压片即得。