CN104622896A - 一种钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法 - Google Patents

一种钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法 Download PDF

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任传杰
董旭
黄国英
贾情情
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Abstract

本发明公开了一种钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法，包括在配制罐中加入注射用水，依次投入葡萄糖酸钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、无水葡萄糖、醋酸钠、枸橼酸钠，待溶解后，盐酸调节pH至4.5~5.5，过滤，灌装，121℃12分钟灭菌，灯检，包装。本发明将pH调节至4.5~5.5后，可耐受过度杀灭法（121℃12min，F0≥12）灭菌，葡萄糖含量无显著下降，5-羟甲基糠醛以及其他葡萄糖降解杂质均处于较低水平，提高了钠钾镁钙葡萄糖注射液的无菌保证水平。

Description

一种钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法
技术领域
 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法。
背景技术
水电解质补充剂的主要作用是保持组织、器官的有效灌注，维持氧运输、体液、电解质浓度和血糖水平在正常范围。目前常用补液有林格氏液（复方氯化钠注射液）、乳酸林格氏液、不含糖的醋酸林格氏液、5%葡萄糖醋酸林格氏液等，但它们的临床应用存在一定的局限性，比如林格氏液主要目的是补充水电解质，对于酸碱平衡调节不够显著；乳酸林格氏液可纠正酸中毒，但同时升高了血清乳酸含量，给危重患者的病情判断造成假象；术前术后禁食可引起机体的分解代谢，为抑制肝糖原的降解，需要加入葡萄糖补充糖分，而5%葡萄糖醋酸林格氏液大量快速输液时可使血糖升高。与常用补液相比，钠钾镁钙葡萄糖注射液有着明显的临床治疗优势，其离子浓度和渗透压与血浆接近，不增加肝肾代谢的负担，以醋酸作为缓冲剂，可在体内肌肉和外周组织代谢为碳酸氢根产生缓冲作用，避免引起蓄积。因此，本品对于肝病、休克、肝功能尚未发育完全的婴幼儿也适用，添加1%葡萄糖，既避免5%葡萄糖引起的高血糖及尿糖排泄问题，又可避免无糖时的低血糖问题。
大容量注射液的灭菌方法主要有过度杀灭法（F0≥12）和残存概率法（F0≥8）两种。与残存概率法相比，过度杀灭法对生物负荷及微生物的耐热性做了最坏假设，其灭菌程序理论上能完全杀灭微生物，可提供更高的无菌保证值，更加安全。但是过度杀灭法要求的热能更大，被灭菌品降解的可能性也更大。含葡萄糖等单糖的注射液在高温或弱酸条件下，容易发生降解。在高温或弱酸条件下，葡萄糖有两条降解途径，一条为降解成5-羟甲基糠醛，另外一条为差向异构和缩合，形成异构体和葡聚糖等。而5-羟甲基糠醛仍会继续发生反应，生成各种酸等降解物质。文献显示，葡萄糖的各种降解产物对细胞功能将产生诸如凋亡、增生、氧化等损害。（2000-GLUCOSE DEGRADATION PRODUCTS RELATIONSHIP WITH CELL DAMAGE）目前为止，国内含葡萄糖等单糖的注射液标准中仍仅以5-羟甲基糠醛进行质量控制，对葡萄糖的差向异构和缩合降解途径无法控制，且对5-羟甲基糠醛的降解也无法表征。
中国专利“CN200710059911.1 复方醋酸钠电解质注射液及其制备方法”公开了一种钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法。其料液pH调节至6.0~6.1，灭菌条件为110℃40分钟。经计算，110℃40分钟灭菌的F0仅有3.1，既无法不能满足过度杀灭法也不能满足残存概率法。此外，该文献中亦未描述该制备方法对避免葡萄糖降解带来的技术效果，比如葡萄糖、5-羟甲基糠醛以及其他葡萄糖降解杂质的变化情况。
中国专利“CN201310306765.3 钠钾镁钙葡萄糖注射液及其制备方法”公开了一种钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法。其每1000ml料液中加入L-亮氨酸0.25g，灭菌条件为115℃30分钟。经计算，115℃30分钟F0为7.35，既无法不能满足过度杀灭法也不能满足残存概率法。该专利通过加入L-亮氨酸降低了5-羟甲基糠醛的含量，但葡萄糖含量未进行描述，无法获得葡萄糖的降解程度。处方外L-亮氨酸的加入还可能导致药理药效的变化。
因此，现有技术中对钠钾镁钙葡萄糖注射液制备工艺中，尚未报道既可用过度灭菌法进行灭菌，且能有效控制控制葡萄糖降解的工艺。
发明内容
本发明的目的在于解决以上技术问题，提供一种钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法，该方法达到能够采用过度杀灭法（F0≥12）进行灭菌，且不增加葡萄糖降解的目的。
为了达到以上目的，本发明采用的技术方案为：一种钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法，具体步骤为：在配制罐中加入注射用水，依次投入葡萄糖酸钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、无水葡萄糖、醋酸钠、枸橼酸钠，待溶解后，盐酸调节pH，过滤，灌装，121℃12分钟灭菌，灯检，包装；其特征在于调节pH至4.5~5.5。其中优选调节pH至5.2。
发明所述加入的葡萄糖酸钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、无水葡萄糖、醋酸钠、枸橼酸钠处方量为：每1000ml中含葡萄糖酸钙（C12H22CaO14·H2O）0.672g，氯化钠6.372g,，氯化钾0.30g，氯化镁（MgCl2·6H2O）0.204g，无水葡萄糖10g，醋酸钠（以NaC2H3O2计）2.052g，枸橼酸钠（C6H5Na3O7·2H2O）0.588g。
发明所述过滤采用0.2微米滤膜。
本发明人对钠钾镁钙葡萄糖注射液进行研究，意外发现，在上述发明中，将酸碱度调节至4.5~5.5后，采用121℃12分钟（F0≥12）过度杀灭法灭菌条件，葡萄糖含量无显著下降，5-羟甲基糠醛以及其他葡萄糖降解杂质均处于较低水平，在保证钠钾镁钙葡萄糖注射液的质量下，提高了钠钾镁钙葡萄糖注射液的无菌保证水平。
附图说明
图1 为本发明实施例1中葡萄糖降解杂质的HPLC图；
图2为 本发明实施例2中葡萄糖降解杂质的HPLC图；
图3 为本发明实施例3中葡萄糖降解杂质的HPLC图；
图4为本发明 对照例1中葡萄糖降解杂质的HPLC图；
图5为本发明对照例2中葡萄糖降解杂质的HPLC图；
图6 为本发明对照例3中葡萄糖降解杂质的HPLC图。
具体实施方式
下面用一些实施例进一步描述本发明，有利于更好的理解本发明的优点和效果。但所列实施例是用来说明而不是限制本发明。
实施例1
注射液组成（按每1000ml注射液计）
葡萄糖酸钙 0.672g
氯化钠 6.372g
氯化钾 0.30g
氯化镁 0.204g
无水葡萄糖 10g
醋酸钠（以NaC2H3O2计） 2.052g
枸橼酸钠 0.588g
注射用水 至1000 ml
制备方法
a、在配制罐中加入注射用水，依次投入葡萄糖酸钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、无水葡萄糖、醋酸钠、枸橼酸钠，待溶解后，盐酸调节pH至4.5。
b、经0.2微米折叠滤芯过滤，灌装。
c、于121℃灭菌12min，灯检，包装。
  对成品按照《中国药典》2010年版二部附录方法检测葡萄糖含量、5-羟甲基糠醛，并以高效液相色谱法检测降解杂质（色谱柱：强阳离子钙型交换柱；流动相：0.05mol/L的硫酸溶液；流速：0.5ml/min；柱温：80℃；示差折光检测器；检测温度：55℃）可得（如图1）：葡萄糖含量为98.7，5-羟甲基糠醛含量为0.070。
  实施例2
注射液组成（按每1000ml注射液计）
葡萄糖酸钙 0.672g
氯化钠 6.372g
氯化钾 0.30g
氯化镁 0.204g
无水葡萄糖 10g
醋酸钠（以NaC2H3O2计） 2.052g
枸橼酸钠 0.588g
注射用水 至1000 ml
制备方法
a、在配制罐中加入注射用水，依次投入葡萄糖酸钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、无水葡萄糖、醋酸钠、枸橼酸钠，待溶解后，盐酸调节pH至5.2。
b、经0.2微米折叠滤芯过滤，灌装。
c、于121℃灭菌12min，灯检，包装。
对成品按照《中国药典》2010年版二部附录方法检测葡萄糖含量、5-羟甲基糠醛，并以高效液相色谱法检测降解杂质（色谱柱：强阳离子钙型交换柱；流动相：0.05mol/L的硫酸溶液；流速：0.5ml/min；柱温：80℃；示差折光检测器；检测温度：55℃）可得（如图2）：葡萄糖含量为98.3，5-羟甲基糠醛含量为0.058。
实施例3
注射液组成（按每1000ml注射液计）
葡萄糖酸钙 0.672g
氯化钠 6.372g
氯化钾 0.30g
氯化镁 0.204g
无水葡萄糖 10g
醋酸钠（以NaC2H3O2计） 2.052g
枸橼酸钠 0.588g
注射用水 至1000 ml
制备方法
a、在配制罐中加入注射用水，依次投入葡萄糖酸钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、无水葡萄糖、醋酸钠、枸橼酸钠，待溶解后，盐酸调节pH至5.5。
b、经0.2微米折叠滤芯过滤，灌装。
c、于121℃灭菌12min，灯检，包装。
对成品按照《中国药典》2010年版二部附录方法检测葡萄糖含量、5-羟甲基糠醛，并以高效液相色谱法检测降解杂质（色谱柱：强阳离子钙型交换柱；流动相：0.05mol/L的硫酸溶液；流速：0.5ml/min；柱温：80℃；示差折光检测器；检测温度：55℃）可得（如图3）：葡萄糖含量为96.4，5-羟甲基糠醛含量为0.062。
对照例1
注射液组成（按每1000ml注射液计）
葡萄糖酸钙 0.672g
氯化钠 6.372g
氯化钾 0.30g
氯化镁 0.204g
无水葡萄糖 10g
醋酸钠（以NaC2H3O2计） 2.052g
枸橼酸钠 0.588g
注射用水 至1000 ml
制备方法
a、在配制罐中加入预配量80%注射用水，水温控制在40~45℃，按处方量依次加入氯化钠、氯化钾、氯化镁、葡萄糖酸钙（预先用80~90℃注射用水溶解）、葡萄糖、醋酸钠、枸橼酸钠，溶解后搅拌10分钟。
b、用3mol/L盐酸调节pH值至6.0，使溶液至全量，取样测定中间体pH值、含量。
c、加入活性炭，80℃保温30分钟，冷至40℃循环脱炭，经0.45μm微孔滤膜精滤。
d、灌装，110℃40分钟灭菌，即得。
对成品按照《中国药典》2010年版二部附录方法检测葡萄糖含量、5-羟甲基糠醛，并以高效液相色谱法检测降解杂质（色谱柱：强阳离子钙型交换柱；流动相：0.05mol/L的硫酸溶液；流速：0.5ml/min；柱温：80℃；示差折光检测器；检测温度：55℃）可得（如图4）：，葡萄糖含量为97.6，5-羟甲基糠醛含量为0.060。
对照例2
注射液组成（按每1000ml注射液计）
葡萄糖酸钙 0.672g
氯化钠 6.372g
氯化钾 0.30g
氯化镁 0.204g
无水葡萄糖 10g
醋酸钠（以NaC2H3O2计） 2.052g
枸橼酸钠 0.588g
注射用水 至1000 ml
制备方法
a、在配制罐中加入注射用水，依次投入葡萄糖酸钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、无水葡萄糖、醋酸钠、枸橼酸钠，待溶解后，盐酸调节pH至4.0。
b、经0.2微米折叠滤芯过滤，灌装。
c、于121℃灭菌12min，灯检，包装。
对成品按照《中国药典》2010年版二部附录方法检测葡萄糖含量、5-羟甲基糠醛，并以高效液相色谱法检测降解杂质（色谱柱：强阳离子钙型交换柱；流动相：0.05mol/L的硫酸溶液；流速：0.5ml/min；柱温：80℃；示差折光检测器；检测温度：55℃）可得（如图5）：葡萄糖含量为99.1，5-羟甲基糠醛含量为0.158。
对照例3
注射液组成（按每1000ml注射液计）
葡萄糖酸钙 0.672g
氯化钠 6.372g
氯化钾 0.30g
氯化镁 0.204g
无水葡萄糖 10g
醋酸钠（以NaC2H3O2计） 2.052g
枸橼酸钠 0.588g
注射用水 至1000 ml
制备方法
a、在配制罐中加入注射用水，依次投入葡萄糖酸钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、无水葡萄糖、醋酸钠、枸橼酸钠，待溶解后，盐酸调节pH至6.0。
b、经0.2微米折叠滤芯过滤，灌装。
c、于121℃灭菌12min，灯检，包装。
对成品按照《中国药典》2010年版二部附录方法检测葡萄糖含量、5-羟甲基糠醛，并以高效液相色谱法检测降解杂质（色谱柱：强阳离子钙型交换柱；流动相：0.05mol/L的硫酸溶液；流速：0.5ml/min；柱温：80℃；示差折光检测器；检测温度：55℃）可得（如图6）：葡萄糖含量为89.1，5-羟甲基糠醛含量为0.162。
对比实施例1、2、3和对照例1、2、3制备的钠钾镁钙葡萄糖注射液葡萄糖含量、5-羟甲基糠醛如下：
  葡萄糖含量 5-羟甲基糠醛
实施例1 98.7 0.070
实施例2 98.3 0.058
实施例3 96.4 0.062
对照例1 97.6 0.060
对照例2 99.1 0.158
对照例3 89.9 0.162
由上表可见，本发明的实施例注射液葡萄糖主峰后杂质与对照例1（灭菌条件：110℃40min，F0：3.1）基本相当，无菌保证水平远高于对照例1。与对照例2相比，葡萄糖主峰后杂质略高，但对照例2样品5-羟甲基糠醛含量显著较高。与对照例3相比，葡萄糖主峰后杂质明显较少。

Claims (4)

1.一种钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法，在配制罐中加入注射用水，依次投入葡萄糖酸钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、无水葡萄糖、醋酸钠、枸橼酸钠，待溶解后，盐酸调节pH，过滤，灌装，121℃12分钟灭菌，灯检，包装，其特征在于调节pH至4.5~5.5。
2.根据权利要求1所述的钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法，其特征在于：优选调节pH至5.2。
3.根据权利要求1所述的钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法，其特征在于：加入的葡萄糖酸钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、无水葡萄糖、醋酸钠、枸橼酸钠处方量为每1000ml中含葡萄糖酸钙（C12H22CaO14·H2O）0.672g，氯化钠6.372g,，氯化钾0.30g，氯化镁（MgCl2·6H2O）0.204g，无水葡萄糖10g，醋酸钠（以NaC2H3O2计）2.052g，枸橼酸钠（C6H5Na3O7·2H2O）0.588g。
4.根据权利要求1所述的钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法，其特征在于：过滤采用0.2微米滤膜。
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