CN109010362A - 一种小儿复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种小儿复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法。1000ml该注射液包括：氯化钠1.5‑2.5g、三水醋酸钠3.5‑4.0g、氯化钾1.2‑1.6g、二水氯化钙0.2‑0.3g、六水氯化镁0.3‑0.5g、苹果酸0.2‑0.3、甘油磷酸二钠盐五水合物1.5‑1.6g、葡萄糖45‑55g、25％盐酸0.6‑0.8g、pH调节剂5.0‑5.5。该注射液的制备过程包括：配液、过滤、灌装、轧盖、灭菌、灯检；配液采用浓配加稀配相结合方式，浓配过程中采用低温，整个配液过程充氮气避光保护，通过加强对原辅料和包材控制，可有效避免使用活性炭对注射液质量产生影响。采用该方法制备的电解质葡萄糖注射液药物稳定性好、副反应少，患者用药顺应性及安全性高，更适用于3岁及以上儿童，满足3岁以上儿童手术前后正常的水和电解质代谢。

Description

一种小儿复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法
技术领域
本发明属药物制剂领域，具体涉及一种小儿复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法。
背景技术
小儿复方电解质葡萄糖注射液适用于3岁及以上儿童，满足3岁以上儿童手术前后正常的水和电解质代谢，部分满足对葡萄糖的需求，避免低血糖，还可用于电解质浓缩液和兼容药物的载体溶液。目前国内已有的小儿电解质注射液主要含有葡萄糖和氯化钠，成分比较单一，不能完全满足人体对水和电解质平衡的需求，与目前国内已有的小儿电解质复方溶液相比较，本品含有人体体液组成所必须的各种电解质离子，如钠离子、镁离子、钙离子、磷酸根离子、有机酸根离子等等。本品中电解质的Na+,K+,Mg2+,Ca2+,及Cl-可用于保持或纠正水电解质平衡(包括血液量、渗透平衡、酸碱状态和特定离子的影响)。
葡萄糖是生物体细胞中普遍存在的代谢天然底物。在生理条件下葡萄糖是最重要的能源供给的碳水化合物，其中神经组织、红细胞和肾髓质的能量供给依赖于葡萄糖。在血液中葡萄糖浓度的正常值为50～95mg/100ml和2.8～5.3mmol/L(禁食)。小儿复方电解质葡萄糖注射液中葡萄糖作为碳水化和物应用于儿童。但是含有葡萄糖的注射液中，葡萄糖会脱水形成5-羟甲基糠醛，当葡萄糖的分解产物5-羟甲基糠醛的量增加可引起动物横纹肌麻痹及内脏损害。
根据文献报道，配液温度过高、溶液pH值过高或过低都是影响葡萄糖注射液中5-羟甲基糠醛产生的因素。同时含有磷酸盐的电解质注射液，在制备过程中会产生游离磷酸盐，而人体摄入过多游离磷酸盐过多时，可与钙结合成难溶于水的正磷酸钙，使体内的钙无法充分吸收、利用，容易引起骨折、牙齿脱落和骨骼变形，长期用药可引起血磷升高、血钙降低。因此需要在电解质配制过程中有效控制5-羟甲基糠醛、游离磷酸盐含量。
在电解质注射液制备工艺中常采用活性炭来吸附热原，但是活性炭除细菌内毒素能力并不高，并且非常容易引入新的物质，比如杂质元素、颗粒物等，这一技术已经被国际市场逐步淘汰。而且根据国家食品药品监督管理总局药品审评中心发布的《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)》中“注射剂生产中不建议使用活性炭。为了有效去除热原(细菌内毒素)，需加强对原辅包、生产设备等的控制。”。因此电解质注射液制备过程中最好通过加强对原辅包、生产设备等的控制，而不是单纯的靠活性炭来吸附热原。
中国专利CN102755348B公开了一种混合糖电解质注射液及其制备方法，其注射液是由葡萄糖30份，果糖15份，木糖醇7.5份，氯化钠0.73份，醋酸钠0.41份，氯化钙0.185份，氯化镁0.255份，磷酸氢二钾0.87份，硫酸锌0.0007份，亚硫酸氢钠0.21份，注射用水250份。其制备工艺为：将葡萄糖、果糖、木糖醇及电解质原辅料，加入配置量90％的75-85℃注射用水中，搅拌使其完全溶解，得混合溶液；将上述溶液加入针用活性炭，55-65℃保温搅拌10-20分钟，趁热过滤脱碳；加注射用水至全量，使用pH调节剂调pH至5.1-5.5；用0.45μm的微孔滤膜精滤上述溶液；分装，灭菌，即得。该专利中使用75-85℃注射用水进行配液，配液温度较高，葡萄糖易高温生成杂质5-羟甲基糠醛，同时高温配液会使电解质中游离磷酸盐含量升高。此外，该专利在原辅料溶解完全，炭吸附后，再调节体系pH，易使葡萄糖溶液受pH值影响生成5-羟甲基糠醛。中国专利CN103385889B配液使用注射用水温度为70℃，同样温度过高葡萄糖易生成杂质5-羟甲基糠醛。同时专利CN102755348B和专利CN103385889B制备过程中都未充氮气，配制溶液中会有氧气残留，不利于产品的长期贮藏。此外，中国专利CN102755348B、CN102935087B和专利CN103385889B制备工艺中都含有活性炭，过滤后仍存在残留风险。
目前复方电解质葡萄糖注射液中葡萄糖含量较大，在制备和贮藏过程中有关物质会增大，如何有效控制有关物质含量，延长药品稳定性，提高药物安全性是急需要解决的关键问题。
发明内容：
针对现有技术的不足，本发明提供了一种小儿复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法。该注射液无色澄清，副反应少，药品稳定性好，患者的用药顺应性及安全性高，适用于3岁及以上儿童，满足3岁以上儿童手术前后正常的水和电解质代谢，部分满足对葡萄糖的需求，避免低血糖，还可用于电解质浓缩液和兼容药物的载体溶液。本发明所采用的技术方案为：
一种小儿复方电解质葡萄糖注射液是以氯化钠、三水醋酸钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、苹果酸、甘油磷酸二钠盐五水合物、葡萄糖、25％盐酸、为活性成分，以药学上可接受的pH调节剂和注射用水组成的灭菌注射液，其具体包括如下组分：
pH调节剂调节pH至5.0-5.5
注射用水加至1000ml；
上述pH调节剂为枸橼酸、甲酸、乙酸、碳酸、偏铝酸、枸橼酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或它们的混合物。
优选的，该注射液是由如下重量配比的物质制成：
pH调节剂调节pH至5.0
注射用水加至1000ml；
一种小儿复方电解质葡萄糖注射液的制备方法包括以下步骤：
(1)称取70％处方量注射用水，保温20-50℃，将处方量氯化钠、三水醋酸钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、L-苹果酸、甘油磷酸二钠盐五水合物、25％盐酸于注射用水中，搅拌溶解；
(2)加入pH调节剂将上述溶液调pH至5.0-5.5；
(3)将处方量葡萄糖投入上述pH值5.0-5.5的溶液中，搅拌溶解；
(4)定容，精滤；
(5)将所得药液分装，加塞，轧盖，121℃湿热灭菌12-20min即得成品。
步骤(1)、(2)、(3)配液过程中持续充氮气排出溶液中氧气；本品制备过程全程避光。
本发明产生的有益效果：
1)本申请注射液含有人体体液组成所必须的各种电解质离子，如钠离子、镁离子、钙离子、磷酸根离子、有机酸根离子等。
2)本申请注射液中苹果酸为L-苹果酸。L-苹果酸和D-苹果酸在机体内的吸收利用有显著的差异，D-苹果酸在体内不被吸收，人体内可以有效利用的苹果酸仅为L-苹果酸。L-苹果酸是生物体可以利用的形式，它常配以复合氨基酸注射液(手术后重要的营养药品)中，以提高氨基酸的利用率，这对手术后虚弱和肝功能障碍病人尤其重要。L-苹果酸是治疗肝病，尤其是肝功能障碍导致的高血氨症的良好药物。
3)本发明在制备过程和灌封前充氮，可以将药物和氧接触的机会降到最低，此外从称量到配制过程中避光，从而提高本品贮存稳定性。
4)本发明采用低温配液，配液温度为20-50℃，可有效防止葡萄糖因高温配液过程热解出5-羟甲基糠醛，并降低游离磷酸盐的产生。
5)本发明葡萄糖投料顺序为溶液pH调节后，可避免由于pH值过高和过低导致葡萄糖有关物质5-羟甲基糠醛含量升高，患者用药顺应性及安全性高。
6)本发明制备工艺中通过对原辅包、生产设备等的控制来控制热原，而不采用活性炭吸附，避免了引入新的杂质和活性炭残留的风险。
具体实施方式：
以下结合具体实施方式对本发明作进一步描述，下述说明仅是为了解释本发明，本发明的保护范围并不限于这些实施例，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1：
处方(100瓶)：规格250ml/瓶
成分 作用 投料量(100瓶)
氯化钠 活性成分 40.78g
氯化钾 活性成分 31.25g
三水醋酸钠 活性成分 87.5g
二水氯化钙 活性成分 5.25g
六水氯化镁 活性成分 7.5g
甘油磷酸钠盐五水合物 活性成分 37.55g
L-苹果酸 活性成分 5.1g
25％稀盐酸 活性成分 15.3g
无水葡萄糖 活性成分 1.13kg
氢氧化钠 pH调节剂 适量
稀盐酸 pH调节剂 适量
注射用水加至 溶剂 25L
制备方法：
(1)称取70％处方量注射用水，25℃保温，将处方量氯化钠、三水醋酸钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、L-苹果酸、甘油磷酸二钠盐五水合物、25％盐酸于注射用水中，搅拌溶解，并持续充氮气，避光；
(2)加入pH调节剂将上述溶液调pH至5.0；
(3)将处方量葡萄糖投入上述pH值5.0的溶液中，搅拌溶解；
(4)定容，精滤；
(5)将所得药液灌装(250ml/瓶)，加塞，轧盖，121℃湿热灭菌20min即得成品。
实施例2：
处方(100瓶)：规格250ml/瓶
制备方法
成分 作用 投料量(100瓶)
氯化钠 活性成分 49g
氯化钾 活性成分 33.52g
三水醋酸钠 活性成分 90.25g
二水氯化钙 活性成分 5.51g
六水氯化镁 活性成分 10.25g
甘油磷酸钠盐五水合物 活性成分 38.25g
L-苹果酸 活性成分 6.75g
25％稀盐酸 活性成分 19.25g
无水葡萄糖 活性成分 1.25kg
氢氧化钠 pH调节剂 适量
稀盐酸 pH调节剂 适量
注射用水加至 溶剂 25L
(1)称取70％处方量注射用水，35℃保温，将处方量氯化钠、三水醋酸钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、L-苹果酸、甘油磷酸二钠盐五水合物、25％盐酸于注射用水中，搅拌溶解，并持续充氮气，避光；
(2)加入pH调节剂将上述溶液调pH至5.2；
(3)将处方量葡萄糖投入上述pH值5.2的溶液中，搅拌溶解；
(4)定容，精滤；
(5)将所得药液灌装(250ml/瓶)，加塞，轧盖，121℃湿热灭菌15min即得成品。
实施例3：
处方(100瓶)：规格500ml/瓶
制备方法
(1)称取70％处方量注射用水，50℃保温，将处方量氯化钠、三水醋酸钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、L-苹果酸、甘油磷酸二钠盐五水合物、25％盐酸于注射用水中，搅拌溶解，并持续充氮气，避光；
(2)加入pH调节剂将上述溶液调pH至5.5；
(3)将处方量葡萄糖投入上述pH值5.5的溶液中，搅拌溶解；
(4)定容，精滤；
(5)将所得药液灌装(500ml/瓶)，加塞，轧盖，121℃湿热灭菌12min即得成品。
对比例1：
处方(100瓶)：规格250ml/瓶
制备方法
(1)称取70％处方量注射用水，25℃保温，将处方量氯化钠、三水醋酸钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、L-苹果酸、甘油磷酸二钠盐五水合物、25％盐酸于注射用水中，搅拌溶解；
(2)加入pH调节剂将上述溶液调pH至5.0；
(3)将处方量葡萄糖投入上述pH值5.0的溶液中，搅拌溶解；
(4)活性吸附，定容，脱碳，精滤；
(5)将所得药液灌装(250ml/瓶)，加塞，轧盖，121℃湿热灭菌15min即得成品。
对比例2：
处方(100瓶)：规格250ml/瓶
制备方法
(1)称取70％处方量注射用水，75℃保温，将处方量氯化钠、三水醋酸钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、L-苹果酸、甘油磷酸二钠盐五水合物、25％盐酸于注射用水中，搅拌溶解；
(2)加入pH调节剂将上述溶液调pH至5.2；
(3)将处方量葡萄糖投入上述pH值5.2的溶液中，搅拌溶解；
(4)活性吸附，定容，脱碳，精滤；
(5)将所得药液灌装(250ml/瓶)，加塞，轧盖，121℃湿热灭菌15min即得成品。
对比例3：
处方(100瓶)：规格500ml/瓶
成分 作用 投料量(100瓶)
氯化钠 活性成分 124.5g
氯化钾 活性成分 80g
三水醋酸钠 活性成分 200g
二水氯化钙 活性成分 15g
六水氯化镁 活性成分 25g
甘油磷酸钠盐五水合物 活性成分 80g
L-苹果酸 活性成分 15g
25％稀盐酸 活性成分 40g
无水葡萄糖 活性成分 2.6kg
氢氧化钠 pH调节剂 适量
稀盐酸 溶剂 50L
制备方法
(1)称取70％处方量注射用水，25℃保温，将处方量氯化钠、三水醋酸钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、L-苹果酸、甘油磷酸二钠盐五水合物、25％盐酸、葡萄糖于注射用水中，搅拌溶解；
(2)加入pH调节剂将上述溶液调pH至5.5；
(3)活性吸附，定容，脱碳，精滤；
(4)将所得药液灌装(500ml/瓶)，加塞，轧盖，121℃湿热灭菌15min即得成品。
对比例4：
处方(100瓶)：规格500ml/瓶
成分 作用 投料量(100瓶)
氯化钠 活性成分 124.5g
氯化钾 活性成分 80g
三水醋酸钠 活性成分 200g
二水氯化钙 活性成分 15g
六水氯化镁 活性成分 25g
甘油磷酸钠盐五水合物 活性成分 80g
L-苹果酸 活性成分 15g
25％稀盐酸 活性成分 40g
无水葡萄糖 活性成分 2.6kg
氢氧化钠 pH调节剂 适量
稀盐酸 溶剂 50L
制备方法
(1)称取70％处方量注射用水，75℃保温，将处方量氯化钠、三水醋酸钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、L-苹果酸、甘油磷酸二钠盐五水合物、25％盐酸、葡萄糖于注射用水中，搅拌溶解；
(2)加入pH调节剂将上述溶液调pH至5.5；
(3)活性吸附，定容，脱碳，精滤；
(4)将所得药液灌装(500ml/瓶)，加塞，轧盖，121℃湿热灭菌15min即得成品。
试验结果：
为检验本发明的小儿电解质葡萄糖注射液具有的特性和实际效果，我们对该制剂做了长期稳定性考察。将对比例1、2、3、4和实施例1、2、3注射液样品置25±2℃，60％±10％RH条件下放置6个月，分别于1月、2月、3月、6月取样测定相关考察指标，数据如下表所示：
表1对比例1-4和实施例1-3 6个月加速稳定性实验结果
以上结果表明：
①经过6个月的稳定性考察，实施例1～3制备的小儿复方电解质葡萄糖注射液性状均是无色澄明液体，有关物质5-羟甲基糠醛及游离磷酸钠含量稳定，放置6个月，无明显升高。此外，实施例1～3制备的小儿复方电解质葡萄糖注射液，在配置过程未通过活性炭除热原，而是使用细菌内毒素合格的原辅料以及通过控制生产设备来控制热原，得到的电解质葡萄糖注射液细菌内毒素均符合规定。
②按对比例1制备的电解质葡萄糖注射液，配制过程中没有避光充氮气保护，得到的成品有关物质比实施例1～3要高，且存放6个月后，有关物质5-羟甲基糠醛及游离磷酸钠含量逐渐升高，6个月时性状发生改变。
③按对比例2、对比例3制备的电解质葡萄糖注射液，配制过程中分别采用高温配液、配液过程中先加入葡萄糖再调节pH值，且都未避光充氮气，得到的成品放置6个月后，性状均发生改变，且有关物质比实施例1～3要高。
④按对比例4制备的电解质葡萄糖注射液，配制过程中采用高温配液、先加入葡萄糖再调节pH值且没有避光充氮气保护，得到的成品有关物质比实施例1～3以及对比例1～3都要高，且稳定性考察3个月时，性状为微黄色澄明液体，稳定性考察6个月时，性状为黄色澄明液体，有关物质5-羟甲基糠醛及游离磷酸钠含量明显增大。
⑤由此可见，实施例1～3在25±2℃，60％±10％RH条件下放置6个月后质量稳定优于对比例1～4，配液过程中充氮气避光、低温配液(温度20-50℃)、先调节pH再加入葡萄糖均可以提高复方电解质葡萄糖注射液的稳定性。此外，通过强对原辅包、生产设备等的控制也可得到细菌内毒合格的制剂。

Claims (7)

1.一种小儿复方电解质葡萄糖注射液，其特征在于：该注射液是由如下重量配比的组分制成：
pH调节剂调节pH至5.0-5.5
注射用水加至1000ml。
2.根据权利要求1所述的一种小儿复方电解质葡萄糖注射液，其特征在于：苹果酸为L-苹果酸。
3.根据权利要求1所述的一种小儿复方电解质葡萄糖注射液，pH调节剂为枸橼酸、甲酸、乙酸、碳酸、偏铝酸、枸橼酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或它们的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种小儿复方电解质葡萄糖注射液，其特征在于：优选的，该注射液是由如下重量配比的组分制成：
pH调节剂调节pH至5.0-5.5
注射用水加至1000ml。
5.一种如权利要求1所述的小儿复方电解质葡萄糖注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)称取70％处方量注射用水，保温20-50℃，将处方量氯化钠、三水醋酸钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、L-苹果酸、甘油磷酸二钠盐五水合物、25％盐酸于注射用水中，搅拌溶解；
(2)加入pH调节剂将上述溶液调节pH至5.0-5.5；
(3)将处方量葡萄糖投入上述步骤(2)的溶液中，搅拌溶解；
(4)定容，精滤；
(5)将所得药液分装，加塞，轧盖，121℃湿热灭菌12-20min即得成品。
6.根据权利要求5所述的一种小儿复方电解质葡萄糖注射液的制备方法，其特征在于：步骤(1)、(2)、(3)配液过程中持续充氮气；步骤(1)-(5)过程中避光。
7.根据权利要求6所述的一种小儿复方电解质葡萄糖注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)称取70％处方量注射用水，保温25℃，将处方量氯化钠、三水醋酸钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、L-苹果酸、甘油磷酸二钠盐五水合物、25％盐酸于注射用水中，搅拌溶解；
(2)加入pH调节剂将上述溶液调节pH至5.2；
(3)将处方量葡萄糖投入上述步骤(2)的溶液中，搅拌溶解；
(4)定容，精滤；
(5)将所得药液分装，加塞，轧盖，121℃湿热灭菌15min即得成品。
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