CN103405473A - 混合糖电解质注射液及其制备方法 - Google Patents
混合糖电解质注射液及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103405473A CN103405473A CN2013103826042A CN201310382604A CN103405473A CN 103405473 A CN103405473 A CN 103405473A CN 2013103826042 A CN2013103826042 A CN 2013103826042A CN 201310382604 A CN201310382604 A CN 201310382604A CN 103405473 A CN103405473 A CN 103405473A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- carbohydrate
- injection
- electrolyte solution
- value
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 title abstract description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 39
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 claims description 31
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 18
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 16
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 16
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 15
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 15
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 15
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 14
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 13
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 12
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 12
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 11
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 10
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 claims description 10
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 240000004307 Citrus medica Species 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- NOEGNKMFWQHSLB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxymethylfurfural Chemical compound OCC1=CC=C(C=O)O1 NOEGNKMFWQHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- RJGBSYZFOCAGQY-UHFFFAOYSA-N hydroxymethylfurfural Natural products COC1=CC=C(C=O)O1 RJGBSYZFOCAGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 abstract 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 abstract 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 abstract 1
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N Furaldehyde Natural products O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005261 decarburization Methods 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODPSGJKCFPBBDN-UHFFFAOYSA-M azanium sodium hydrogen sulfite Chemical compound [NH4+].[Na+].OS([O-])=O.OS([O-])=O ODPSGJKCFPBBDN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000002977 intracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000012372 quality testing Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- -1 sterilizing after Chemical compound 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种混合糖电解质注射液及其制备方法。该注射液的pH调节剂为枸橼酸，pH为4.0～4.4。本发明通过控制pH调节剂用量范围，配制过程只需调节一次pH值，成品pH范围即符合规定。同时，该方法活性炭仅在第一步加入，甚至配制过程均不加入活性炭，有效避免活性炭引入金属离子等杂质的风险，成品细菌内毒素均合格。该方法进一步简化工艺，降低生产时间和成本，灭菌后产品未出现结晶或沉淀现象。本发明的注射液长期放置24个月5-羟甲基糠醛范围在0.03～0.05范围内，此杂质控制在极低水平；长期放置24个月性状与0天相比，几乎无变化，均为无色澄明液体。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种混合糖电解质注射液及其制备方法。
背景技术
近年来，随着肠外营养（parenteral nutrition,PN）的发展，高浓度的糖类营养维持液的开发也不断深化。国内的糖电解质输液主要有第一代的葡萄糖氯化钠注射液；第二代的复方葡萄糖电解质和复方葡萄糖乳酸林格注射液等；第三代的转化糖电解质注射液等；第四代的混合糖电解质注射液。
混合糖电解质注射液中，葡萄糖、果糖和木糖醇以4:2:1的比例配合，为人体高效提供能量，果糖和木糖醇对血糖水平没有影响。另外，本品可补充细胞外液、细胞内液中的主要电解质（Na,K,Cl,Mg,Ca,P），可有效维持创伤修复，对各种营养物质的代谢反应有重要作用。微量元素锌是人体100多种酶发生反应必须参与的微量元素，能增加患者的免疫功能更，促进创口的愈合，对手术后的恢复有很好的促进作用。
混合糖电解质注射液，总糖量为10.5%，是复合糖加上电解质的维持液。用于不能口服给药或口服给药不能充分摄取时，补充和维持水分及电解质，并补给能量。
混合糖电解质注射液的三种糖中，果糖的热稳定性不如葡萄糖，灭菌后，5-羟甲基糠醛值增加幅度较大，在贮存过程中仍呈增加趋势，稳定性较差。
CN101947240公开了一种混合糖电解质组合物注射液的制备方法，该制备方法通过将混合糖及电解质溶于50℃以下的注射用水中，调节pH为4.5-7.0，加入总体积0.1-0.5%（g/ml）的针用炭，装袋，封口，灭菌而得。经研究表明，pH值高于6.5，未灭菌产品即出现沉淀现象；pH值在5.0～6.0范围时，样品高温（60℃）放置10天，溶液变黄。
CN102755348公开了一种混合糖电解质注射液，pH为5.1-5.5，通过将葡萄糖、果糖、木糖醇及电解质原辅料，加入配制量90%的75-85℃的注射用水，采用0.05%活性炭在55-65℃保温搅拌10-20分钟，过滤，灭菌（灭菌温度为115℃，灭菌时间为30分钟），即得。本制备方法在加入所有原辅料后进行溶液pH调节，经研究表明，加入葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化钠、醋酸钠后的混合溶液pH值约为6.0，在此pH条件下加入氯化钙或氯化镁，即便最终将产品pH调节至5.1-5.5，灭菌后样品易析出晶体，放置12小时以上，结晶才能消失。
CN102793720提供了一种用于解决混合糖电解质注射液灭菌后析出结晶物的方法，配制包括三步，步骤一，将氯化钠和无水葡萄糖溶于处方量20-40%的注射用水中，调节pH值；步骤二，将果糖、木糖醇、乙酸钠和磷酸氢二钾溶于混合溶液，加入活性炭吸附；步骤三，继续加入亚硫酸氢钠、硫酸锌、氯化镁和氯化钙，加入活性炭吸附，补加注射用水至处方量，调节pH值，过滤、灭菌，即得，pH值为4.5-5.0。经研究表明，pH值为4.5-5.0时，样品高温（60℃）放置10天，溶液变黄，不符合无色或几乎无色的质量要求；同时，本品为高浓度糖盐注射液，在加入大量糖盐（氯化钠、无水葡萄糖、果糖、木糖醇、乙酸钠、磷酸氢二钾）如注射用水在20-40%范围，以重量体积比（g/ml）计，溶质浓度在26.8-53.7%范围，大批量生产时，脱碳过滤易出现堵塞现象。并且，此制备工艺未对配制过程及灌装过程充氮进行控制，无法确保长期稳定性过程中5-羟甲基糠醛保持在较低水平。并且，上述制备方法步骤较繁琐，三次投料，两次加入活性炭进行吸附，活性炭用量过高（0.05-0.07%），两次调节pH值，增加了生产成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种低5-羟甲基糠醛含量的混合糖电解质注射液及其制备方法，该方法通过定量控制pH调节剂用量范围，进而控制产品pH值为4.0-4.4，有效降低5-羟基糠醛的含量，防止药液变色，且避免了混合糖电解质注射液灭菌后析出结晶物。
所述的混合糖电解质注射液，以重量-体积百分比计，各组分如下，其中重量以g计，体积以ml计：
所述的混合糖电解质注射液pH值为4.0-4.4。
所述的枸橼酸用量优选为0.10-0.12%。
所述的活性炭为药用级活性炭，用量优选0-0.03%。
所述的混合糖电解质注射液，长期稳定性检测过程如下：
放置条件：30℃±2℃/35%RH±5%RH）放置24个月。
经过检测，5-羟甲基糠醛值范围在0.03～0.05之间；药液颜色为无色的澄明液体。
所述的混合糖电解质注射液的制备方法，包括以下步骤：
（1）在充氮条件下，将无水葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化钠、醋酸钠、磷酸氢二钾依次加入注射用水中，待完全溶解后，用枸橼酸调节pH值，加入活性炭，搅拌，过滤得滤液；
（2）在充氮条件下，将硫酸锌、氯化钙、氯化镁和亚硫酸氢钠加入到步骤（1）所得滤液中，搅拌、溶解、定容、过滤、充氮灌装、灭菌即得，该注射液pH值为4.0-4.4。
步骤（1）充氮条件下，整个配制过程溶解氧控制在小于3ppm的范围内。
步骤（2）充氮条件下，整个配制过程溶解氧控制在小于3ppm的范围内。
步骤（2）充氮灌装残氧量小于4%。
步骤（2）灭菌条件采用过度杀灭法，灭菌温度为121℃，灭菌时间为12min或15min。
本发明的制备方法通过控制pH调节剂用量范围，配制过程只需调节一次pH值，成品pH值范围即符合规定。同时，该方法活性炭仅在第一步加入，甚至配制过程均不加入活性炭，有效避免活性炭引入金属离子等杂质的风险，成品细菌内毒素均合格。该方法进一步简化工艺，降低生产时间和成本，灭菌后产品未出现结晶或沉淀现象。本发明在充氮条件下，控制配制过程溶解氧低于3ppm，灌装过程残氧量低于4%，有效降低了灭菌过程及稳定性放置过程5-羟甲基糠醛的升高。本发明的注射液长期放置24个月5-羟甲基糠醛范围在0.03～0.05范围内，此杂质控制在极低水平；长期放置24个月性状与0天相比，几乎无变化，均为无色澄明液体。
本发明具有如下有益效果：
本发明注射液中的5-羟基糠醛含量较低且非常稳定，说明了本发明的注射液性质稳定。本发明采用两步投料配制，一步调节pH值，灭菌后产品未出现沉淀或析晶现象，该方法简化了工艺步骤，降低了生产成本，有效地避免了混合糖电解质注射液灭菌后析出结晶物。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
混合糖电解质注射液，处方如下：
制备步骤如下：
（1）在充氮条件下，将处方量的无水葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化钠、醋酸钠、磷酸氢二钾依次加入注射用水（80℃）中，待完全溶解后，用枸橼酸调节pH值，加入活性炭，搅拌，过滤得滤液；整个过程控制溶解氧在2-3ppm；
（2）在充氮条件下，将处方量的硫酸锌、氯化钙、氯化镁和亚硫酸氢钠加入到步骤（1）所得滤液中，搅拌、溶解、定容，整个过程控制溶解氧在2-3ppm。随后依次用0.45μm滤芯、0.2μm滤芯过滤、充氮灌装（残氧量低于4%）、121℃灭菌12min，即得。灭菌后灯检，没有晶体析出，灭菌后测定pH值为4.4。
实施例2
混合糖电解质注射液，处方如下：
制备步骤如下：
（1）在充氮条件下，将处方量的无水葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化钠、醋酸钠、磷酸氢二钾依次加入注射用水（80℃）中，待完全溶解后，用枸橼酸调节pH值，加入活性炭，搅拌，过滤得滤液；整个过程控制溶解氧在1-2ppm；
（2）在充氮条件下，将处方量的硫酸锌、氯化钙、氯化镁和亚硫酸氢钠加入到步骤（1）所得滤液中，搅拌、溶解、定容，整个过程控制溶解氧在1-2ppm。随后依次用0.45μm滤芯、0.2μm滤芯过滤、充氮灌装（残氧量低于4%）、121℃灭菌15min，即得。灭菌后灯检，没有晶体析出，灭菌后测定pH值为4.3。
实施例3
混合糖电解质注射液，处方如下：
制备步骤如下：
（1）在充氮条件下，将处方量的无水葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化钠、醋酸钠、磷酸氢二钾依次加入注射用水（75℃）中，待完全溶解后，用枸橼酸调节pH值，加入活性炭，搅拌，过滤得滤液；整个过程控制溶解氧低于1ppm；
（2）在充氮条件下，将处方量的硫酸锌、氯化钙、氯化镁和亚硫酸氢钠加入到步骤（1）所得滤液中，搅拌、溶解、定容，整个过程控制溶解氧低于1ppm。随后依次用0.45μm滤芯、0.2μm滤芯过滤、充氮灌装（残氧量低于4%）、121℃灭菌12min，即得。灭菌后灯检，没有晶体析出，灭菌后测定pH值为4.1。
实施例4
混合糖电解质注射液，处方如下：
制备步骤如下：
（1）在充氮条件下，将处方量的无水葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化钠、醋酸钠、磷酸氢二钾依次加入注射用水（85℃）中，待完全溶解后，用枸橼酸调节pH值，加入活性炭，搅拌，过滤得滤液；整个过程控制溶解氧2-3ppm；
（2）在充氮条件下，将处方量的硫酸锌、氯化钙、氯化镁和亚硫酸氢钠加入到步骤（1）所得滤液中，搅拌、溶解、定容，整个过程控制溶解氧低于1ppm。随后依次用0.45μm滤芯、0.2μm滤芯过滤、充氮灌装（残氧量低于4%）、121℃灭菌15min，即得。灭菌后灯检，没有晶体析出，灭菌后测定pH值为4.0。
对比例1
按上述处方量称取葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化钠、醋酸钠、氯化钙、氯化镁、磷酸氢二钾、硫酸锌、亚硫酸氢钠，按配制量90%加入50℃注射用水，搅拌至完全溶解，在上述溶液中加入针用活性炭，所述活性炭的质量与混合溶液体积比为0.05g：100ml，于55-65℃加热条件下不断搅拌10分钟，溶液成热过滤脱碳，加入配制量10%的注射用水，用枸橼酸调节pH值至6.5，过滤，灌装，塞瓶，轧盖，115℃热压灭菌30分钟。
对比例2
混合糖电解质注射液，处方如下：
按上述处方量称取葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化钠、醋酸钠、氯化钙、氯化镁、磷酸氢二钾，硫酸锌、亚硫酸氢钠，按配制量的90%加入75℃注射用水，搅拌至完全溶解。在上述溶液中加入针用活性炭，所述活性炭的质量与混合溶液的体积比为0.05g：100ml，于55-65℃加入条件下不断搅拌20分钟，溶液趁热过滤脱碳，加入配制量10%的注射用水，用枸橼酸调节pH值至5.5，用0.45μm的微孔滤膜精滤上述溶液，灌装，塞瓶，轧盖，115℃热压灭菌30分钟。
对比例3（CN102793720A专利中实施例1混合糖电解质注射液的制备）
取30份无水葡萄糖和0.730份氯化钠，加入150份注射用水，搅拌混合，并加热值微沸15min，降温至75±5℃；
在上述溶液75±5℃保温并加入0.545份枸橼酸调节pH，搅拌溶解；降至室温；
加入15份果糖、7.5份木糖醇、0.41份乙酸钠和0.87份磷酸氢二钾，溶解后加入活性炭0.25±0.10份，搅拌，过滤；
将0.07份亚硫酸氢钠，将0.00074份硫酸锌、0.225份氯化镁和0.185份氯化钙用注射用水溶解后加入上述滤液中，再加入0.1±0.05份活性炭，补加注射用水至500份，搅拌，静置，取样检测溶液pH为4.72，再加入0.14份亚硫酸氢钠充氮保护后进行过滤，充氮灌装，121℃灭菌30min。灭菌后即灯检，没有晶体析出。
本发明质量检测如下：
1、将实施例1-4、对比例1-3制备得到的7批混合糖电解质注射液进行0天检验，结果表明实施例1-4样品，0天检验，各质量指标均符合要求，5-羟甲基糠醛含量较低，在0.029～0.037之间。而对比例1和对比例2灭菌后出现析晶现象，对比例3样品0天5-羟甲基糠醛值范围在0.09～0.11之间，实验结果具体见表1。
表1样品0天检验数据表
2、将实施例1-4与对比例3制备得到的5批混合糖电解质注射液放置长期条件（30℃±2℃/35%RH±5%RH），对比放置24个月与0天产品的质量指标。结果表明，产品仍为无色澄清液体，5-羟甲基糠醛含量变化小，在0.03-0.05之间。充分说明本发明注射液中的5-羟基糠醛含量较低且非常稳定，更加说明了本发明的注射液性质稳定。而对比例3样品长期条件放置24个月，5-羟甲基糠醛约为0.18，实验结果具体见表2。
表2样品0天与长期24个月检验对比数据表
Claims (8)
1.一种混合糖电解质注射液，其特征在于以重量-体积百分比计，各组分如下，其中重量以g计，体积以ml计：
注射液pH值为4.0-4.4。
2.根据权利要求1所述的混合糖电解质注射液，其特征在于所述的枸橼酸用量为0.10-0.12%。
3.根据权利要求1所述的混合糖电解质注射液，其特征在于所述的活性炭用量为0-0.03%。
4.一种权利要求1所述的混合糖电解质注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）在充氮条件下，将无水葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化钠、醋酸钠、磷酸氢二钾依次加入注射用水中，待完全溶解后，用枸橼酸调节pH值，加入活性炭，搅拌，过滤得滤液；
（2）在充氮条件下，将硫酸锌、氯化钙、氯化镁和亚硫酸氢钠加入到步骤（1）所得滤液中，搅拌、溶解、定容、过滤、充氮灌装、灭菌即得，该注射液pH值为4.0-4.4。
5.根据权利要求4所述的混合糖电解质注射液的制备方法，其特征在于：步骤（1）充氮条件下，整个配制过程溶解氧控制在小于3ppm的范围内。
6.根据权利要求4所述的混合糖电解质注射液的制备方法，其特征在于：步骤（2）充氮条件下，整个配制过程溶解氧控制在小于3ppm的范围内。
7.根据权利要求4所述的混合糖电解质注射液的制备方法，其特征在于：步骤（2）充氮灌装残氧量小于4%。
8.根据权利要求4所述的混合糖电解质注射液的制备方法，其特征在于：步骤（2）灭菌条件采用过度杀灭法，灭菌温度为121℃，灭菌时间为12min或15min。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310382604.2A CN103405473B (zh) | 2013-08-27 | 2013-08-27 | 混合糖电解质注射液及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310382604.2A CN103405473B (zh) | 2013-08-27 | 2013-08-27 | 混合糖电解质注射液及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103405473A true CN103405473A (zh) | 2013-11-27 |
| CN103405473B CN103405473B (zh) | 2015-11-18 |
Family
ID=49598547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310382604.2A Active CN103405473B (zh) | 2013-08-27 | 2013-08-27 | 混合糖电解质注射液及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103405473B (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104622896A (zh) * | 2015-01-28 | 2015-05-20 | 山东齐都药业有限公司 | 一种钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法 |
| CN105560281A (zh) * | 2014-10-08 | 2016-05-11 | 华仁药业股份有限公司 | 一种混合糖电解质注射液及其制备方法 |
| CN109010362A (zh) * | 2018-10-09 | 2018-12-18 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种小儿复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法 |
| CN109091500A (zh) * | 2018-10-09 | 2018-12-28 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种小儿复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法 |
| CN109481459A (zh) * | 2018-11-23 | 2019-03-19 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法 |
| CN111067864A (zh) * | 2020-01-21 | 2020-04-28 | 山东美泰医药有限公司 | 一种盐酸罗哌卡因氯化钠注射液及制备方法 |
| CN112603888A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-04-06 | 中国大冢制药有限公司 | 混合糖电解质注射液的制备方法及其制得的混合糖电解质注射液 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102451188A (zh) * | 2010-10-28 | 2012-05-16 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种高能量营养输液及其制备方法 |
| CN102793720A (zh) * | 2012-08-17 | 2012-11-28 | 江苏正大丰海制药有限公司 | 一种用于解决混合糖电解质注射液灭菌后析出结晶物的方法 |
-
2013
- 2013-08-27 CN CN201310382604.2A patent/CN103405473B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102451188A (zh) * | 2010-10-28 | 2012-05-16 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种高能量营养输液及其制备方法 |
| CN102793720A (zh) * | 2012-08-17 | 2012-11-28 | 江苏正大丰海制药有限公司 | 一种用于解决混合糖电解质注射液灭菌后析出结晶物的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 周国宁等: "甘油果糖氯化钠注射液工艺研究", 《中国社区医师•医学专业》 * |
| 周国宁等: "甘油果糖氯化钠注射液工艺研究", 《中国社区医师•医学专业》, no. 22, 31 December 2012 (2012-12-31), pages 40 - 41 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105560281A (zh) * | 2014-10-08 | 2016-05-11 | 华仁药业股份有限公司 | 一种混合糖电解质注射液及其制备方法 |
| CN104622896A (zh) * | 2015-01-28 | 2015-05-20 | 山东齐都药业有限公司 | 一种钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法 |
| CN109010362A (zh) * | 2018-10-09 | 2018-12-18 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种小儿复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法 |
| CN109091500A (zh) * | 2018-10-09 | 2018-12-28 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种小儿复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法 |
| CN109481459A (zh) * | 2018-11-23 | 2019-03-19 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法 |
| CN111067864A (zh) * | 2020-01-21 | 2020-04-28 | 山东美泰医药有限公司 | 一种盐酸罗哌卡因氯化钠注射液及制备方法 |
| CN112603888A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-04-06 | 中国大冢制药有限公司 | 混合糖电解质注射液的制备方法及其制得的混合糖电解质注射液 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103405473B (zh) | 2015-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103405473B (zh) | 混合糖电解质注射液及其制备方法 | |
| CN101991589B (zh) | 一种甘油果糖注射液及其制备方法 | |
| CN103768091B (zh) | 碳酸氢钠注射液及其制备方法 | |
| CN109432123B (zh) | 一种复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法 | |
| CN102755348B (zh) | 一种混合糖电解质注射液及其制备方法 | |
| CN106822175A (zh) | 一种碳酸氢钠林格注射液及其制备方法 | |
| CN107812012A (zh) | 一种碳酸氢钠林格注射液的制备工艺及其中间体质量控制方法 | |
| CN104622896A (zh) | 一种钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法 | |
| CN105125485A (zh) | 一种提高葛根素药物注射制剂稳定性注射药物的制备方法 | |
| CN102793720A (zh) | 一种用于解决混合糖电解质注射液灭菌后析出结晶物的方法 | |
| CN103385889B (zh) | 混合糖电解质注射液及其制备方法 | |
| CN103110574A (zh) | 一种替硝唑注射液制剂及其制备方法 | |
| CN101244071A (zh) | 一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法 | |
| CN109481459B (zh) | 一种复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法 | |
| CN103239442A (zh) | 复方氨基酸注射液（18aa-v）的制备方法 | |
| CN109364098B (zh) | 中性pH值腹膜透析液及其制备工艺 | |
| CN105963247A (zh) | 一种提高槲皮素药物注射制剂稳定性注射药物的制备方法 | |
| CN100571714C (zh) | 用于血液净化治疗的血液置换基础液 | |
| CN102145164A (zh) | 一种更加稳定的iapp类似物注射剂 | |
| CN104906585A (zh) | 一种奥拉西坦大容量注射液组合物及其制备方法 | |
| CN106309481A (zh) | 复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液及其制备方法 | |
| CN105663034A (zh) | 米力农药物组合物及其制备方法 | |
| JPH02191212A (ja) | ３―ヒドロキシ酪酸（β―ヒドロキシ酪酸）及びその塩からなる輸液製剤 | |
| CN107789365A (zh) | 多种微量元素ⅴ药物组合物及其用途 | |
| CN104721223B (zh) | 一种复方电解质的注射液药物组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Dong Xu Inventor after: Li Jie Inventor after: Xu Wendong Inventor after: Shao Yihong Inventor after: Zhang Guofeng Inventor before: Li Changjun Inventor before: Li Jie Inventor before: Su Xun Inventor before: Wang Zhaoqiang Inventor before: Shao Yihong |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Mixed sugar electrolyte injection and its preparation method Effective date of registration: 20211202 Granted publication date: 20151118 Pledgee: CITIC Bank Limited by Share Ltd. Zibo branch Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980013861 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20220719 Granted publication date: 20151118 Pledgee: CITIC Bank Limited by Share Ltd. Zibo branch Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980013861 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Mixed sugar electrolyte injection and its preparation method Effective date of registration: 20231206 Granted publication date: 20151118 Pledgee: Shandong Linzi Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980069709 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Granted publication date: 20151118 Pledgee: Shandong Linzi Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980069709 |