CN106822175A - 一种碳酸氢钠林格注射液及其制备方法 - Google Patents

一种碳酸氢钠林格注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种碳酸氢钠林格注射液及其制备方法，向配制罐中加入处方量一定比例的注射用水，投入100％处方量的氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、枸橼酸钠和枸橼酸，溶解后，加入100％处方量的碳酸氢钠，溶解后，加剩余比例的注射用水至全量，搅拌；向注射用水中通入二氧化碳调节pH值。而后过滤、灌装、灭菌、包装，通过控制配制温度、配制工艺、中间体的pH值以及产品的包装形式，解决了镁盐及钙盐析出的问题以及在灭菌和贮存过程中药液pH的稳定性问题，制备过程简单，适合工业化生产。

Description

一种碳酸氢钠林格注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种碳酸氢钠林格注射液及其制备方法。
背景技术
1882年，西德尼·林格(Sydney Ringer)在研究青蛙心脏试验中发现，自来水灌注的心脏功能要好于蒸馏水，他认为水中的电解质起到了重要作用。基于这一发现，林格发明了含有钠、钾、氯、钙等电解质的复方氯化钠注射液，并命名为“林格氏液”或“林格液”。
1917年，Schloss强调碳酸氢钠溶液纠正酸中毒的重要性，但加入到林格氏溶液后碳酸氢钠溶液无法实现灭菌。直到1930年，Hartmann用乳酸钠代替碳酸氢钠，置换了林格氏溶液中过量的氯离子，实现了既补充体液又可以纠正酸中毒的作用，从而发明了乳酸钠林格液。但随后又发现乳酸需在有氧条件下经肝脏转化为HCO3 -后才能纠正酸中毒，故在缺氧、肝肾功能不全及乳酸性酸中毒时会加剧中毒。1979年，百特公司开始尝试用醋酸钠替换乳酸钠，因此开发了醋酸钠林格液。
综上所述，无论是乳酸钠林格液还是醋酸钠林格液，都是以制剂中的乳酸钠或醋酸钠在体内代谢成碳酸氢钠为前提发挥作用的。因此，在代谢功能异常患者、休克等代谢功能低下的患者、或需大量给药急救的情况下，乳酸或醋酸的代谢延迟，就无法发挥出补充细胞外液的作用。
所以，临床迫切需要开发出与碳酸氢钠配合使用、更加符合生理性的林格氏液产品。现有的碳酸氢钠林格注射液制备方法中：(1)由于处方中含有氯化镁和氯化钙以及碳酸氢钠，配制过程中，碳酸氢钠性质不稳定，易分解 出二氧化碳和碳酸钠，碳酸根与镁离子和钙离子结合形成沉淀析出；(2)碳酸氢钠性质不稳定，受热易分解，高温灭菌过程会导致碳酸氢钠分解出二氧化碳和碳酸钠，碳酸根与镁离子和钙离子结合形成沉淀析出，且不能保证在灭菌和贮存过程中药液pH的稳定性。
中国专利CN104586885A，公开了一种复方碳酸氢钠电解质注射液组合物及其制备方法。但是其配置的过程中使用活性炭除热原和杂质，通常情况下活性炭在酸性条件下(pH3～5)吸附作用较强，在碱性溶液中将出现脱吸附作用反使得溶液中杂质增加而影响制剂质量。活性炭的临界吸附温度为45～50℃，当温度低于临界吸附温度时活性炭的吸附能力较差。同时活性炭中还存在微量的金属离子，也会影响成品的可见异物；公开的制备方法中，活性炭在弱酸性环境下吸附，吸附效果不理想，并且活性炭中的元素会影响成品的可见异物，并且使用活性炭除杂质以后，需要脱炭，操作步骤繁琐，工艺过程比较复杂，增加了工业化生产的难度与成本。
发明内容
本发明提供一种碳酸氢钠林格注射液及其制备方法，该制备方法通过控制配制温度、配制工艺、中间体的pH值以及产品的包装形式，解决了镁盐及钙盐析出的问题以及在灭菌和贮存过程中药液pH的稳定性问题，并且操作过程简单，适用于工业化生产。
本发明的碳酸氢钠林格注射液，由如下组分制成：
其特征在于：注射液pH值为：6.8-7.8。碳酸氢钠含量为标示量的95.0-105.0％。
本发明还包括制备上述碳酸氢钠林格注射液的方法，包括如下步骤：
(1)配制：向配制罐中加入处方量一定比例的注射用水，投入100％处方量的氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、枸橼酸钠和枸橼酸，溶解后，加入100％处方量的碳酸氢钠，溶解后，加剩余比例的注射用水至全量，搅拌；向注射用水中通入二氧化碳气体调节药液pH值。
(2)过滤：开启药液泵，使药液依次经5μm和0.45μm滤芯以及回流管道循环，取样化验；
(3)灌装：经0.2μm滤芯过滤，灌装；
(4)灭菌：水浴式灭菌柜热压灭菌；
(5)包装：使用高阻隔外包袋进行封口包装。
上述方法中，注射用水温度t为25＜t≤40℃。
作为完善，步骤1)制得的半成品药液pH值为：6.2-6.5。首先加入70％处方量的注射用水，第二次加入30％处方量的注射用水。
步骤(4)中水浴式灭菌柜热压灭菌条件为：温度为120-124℃，保温时间为8～20分钟。
还包括包装后在2000～3000lx灯光背景下进行灯检的步骤。
步骤(1)中：投入100％处方量的氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、 枸橼酸钠、枸橼酸，搅拌溶解5-10分钟；
加入100％处方量的碳酸氢钠，搅拌溶解5-10分钟；
加剩余比例的注射用水至全量，搅拌10-15分钟。
步骤(1)中：包装工序中使用的高阻隔外包袋为具有阻隔二氧化碳气体的性能，且该种外包袋的二氧化碳气体阻隔性能稳定的达到<1.0cm3/m2.24h.0.1MPa。
在步骤(1)中：投入100％处方量的氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、枸橼酸钠、枸橼酸，搅拌溶解5-10分钟；
加入100％处方量的碳酸氢钠，搅拌溶解5-10分钟；
加剩余比例的注射用水至全量，搅拌10-15分钟。
本发明的碳酸氢钠林格注射液及制备方法具有如下有益效果：
(1)本发明采用先加入氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、枸橼酸钠、枸橼酸，待其稳定后加入碳酸氢钠，避免了碳酸氢钠分解产生的碳酸根离子与钙、镁离子之间形成沉淀，解决了镁盐及钙盐析出的问题。
(2)本发明未采用活性炭除杂质，避免了活性炭中的元素对成品的污染，并且无需除炭，工艺过程简单。
(3)解决了在灭菌和贮存过程中药液pH的稳定性问题。
(4)保证了用药的安全性。
(5)使生产操作更简便，缩短配制时间，节约生产成本。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
本实施例的碳酸氢钠林格注射液，由如下组分制成：
注射液pH值为：6.8-7.8。
实施例2
实施例1的碳酸氢钠林格注射液制备步骤为：
向配制罐中加入700L的约26℃的新鲜注射用水，开启搅拌，投入100％处方量的氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、枸橼酸钠、枸橼酸，搅拌溶解5分钟待全溶后，加入100％处方量的碳酸氢钠，充分搅拌溶解5分钟使之全溶后，加25℃的注射用水至全量，搅拌10分钟，向注射用水中通入二氧化碳气体，使药液pH值为6.2。开启药液泵，使药液分别经5μm、0.45μm滤芯以及回流管道，循环15分钟，取样化验。
半成品合格后，经0.2μm滤芯过滤，调整装量合格后灌装。
水浴式灭菌柜热压灭菌，121℃，15分钟。
使用高阻隔外包袋进行封口包装，装箱入库。使用的高阻隔外包袋为具有阻隔二氧化碳气体的性能，且该种外包袋的二氧化碳气体阻隔性能稳定的达到<1.0cm3/m2.24h.0.1MPa。
灭菌后成品pH值为7.0，碳酸氢钠含量为标示量的100.2％。
在2500lx灯光背景下进行灯检。
实施例3
实施例1的碳酸氢钠林格注射液制备步骤为：
向配制罐中加入700L的约40℃的新鲜注射用水，开启搅拌，投入100％处方量的氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、枸橼酸钠、枸橼酸，搅拌溶解10分钟待全溶后，加入100％处方量的碳酸氢钠，充分搅拌溶解10分钟使之全溶后，加35℃的注射用水至全量，搅拌15分钟，向注射用水中通入二氧化碳气体，使药液pH值为6.5。开启药液泵，使药液分别经5μm、0.45μm滤芯以及回流管道，循环20分钟，取样化验。
半成品合格后，经0.2μm滤芯过滤，调整装量合格后灌装。
水浴式灭菌柜热压灭菌，121℃，15分钟。
使用高阻隔外包袋进行封口包装，装箱入库。使用的高阻隔外包袋为具有阻隔二氧化碳气体的性能，且该种外包袋的二氧化碳气体阻隔性能稳定的达到<1.0cm3/m2.24h.0.1MPa。
在2000～3000lx灯光背景下进行灯检。
灭菌后成品pH值为7.3，碳酸氢钠含量为标示量的99.9％。

Claims (10)

1.一种碳酸氢钠林格注射液，由如下组分制成：
其特征在于：注射液pH值为：6.8-7.8。
2.根据权利要求1所述的碳酸氢钠林格注射液，其特征在于：碳酸氢钠含量为标示量的95.0-105.0％。
3.权利要求1的碳酸氢钠林格注射液的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)配制：向配制罐中加入处方量一定比例的注射用水，投入100％处方量的氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、枸橼酸钠和枸橼酸，溶解后，加入100％处方量的碳酸氢钠，溶解后，加剩余比例的注射用水至全量，搅拌；向注射用水中通入二氧化碳气体调节药液pH值。
(2)过滤：开启药液泵，使药液依次经5μm和0.45μm滤芯以及回流管道循环，取样化验；
(3)灌装：经0.2μm滤芯过滤，灌装；
(4)灭菌：水浴式灭菌柜热压灭菌；
(5)包装：使用高阻隔外包袋进行封口包装。
4.根据权利要求3的制备碳酸氢钠林格注射液的方法，其特征在于：注射用水温度t为25＜t≤40℃。
5.根据权利要求3所述的碳酸氢钠林格注射液的制备方法，其特征在于：步骤1)制得的半成品药液pH值为：6.2-6.5。
6.根据权利要求5所述的碳酸氢钠林格注射液的制备方法，其特征在于：首先加入70％处方量的注射用水，第二次加入30％处方量的注射用水。
7.根据权利要求3的碳酸氢钠林格注射液的制备方法，其特征在于：步骤4)中水浴式灭菌柜热压灭菌条件为：温度为120-124℃，保温时间为8～20分钟。
8.使用权利要求7的碳酸氢钠林格注射液的制备方法，其特征在于：还包括包装后在2000～3000lx灯光背景下进行灯检的步骤。
9.使用权利要求3或8的碳酸氢钠林格注射液的制备方法，其特征在于：包装工序中使用的高阻隔外包袋为具有阻隔二氧化碳气体的性能，且该种外包袋的二氧化碳气体阻隔性能稳定的达到<1.0cm3/m2.24h.0.1MPa。
10.使用权利要求9的碳酸氢钠林格注射液的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中：投入100％处方量的氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、枸橼酸钠、枸橼酸，搅拌溶解5-10分钟；
加入100％处方量的碳酸氢钠，搅拌溶解5-10分钟；
加剩余比例的注射用水至全量，搅拌10-15分钟。
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