CN103083355B - 一种复方氯化钠注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方氯化钠注射液及其制备方法，该注射液含有以下重量百分比的成分：氯化钠、氯化钾、氯化钙和亚硫酸氢钠。本发明提供的复方氯化钠溶液稳定性好，优于现有技术。

Description

一种复方氯化钠注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及注射液，具体涉及一种复方氯化钠注射液及其制备方法。

背景技术

复方氯化钠注射液又名格林氏液，其主要成分为氯化钠、氯化钾、氯化钙(CaC1₂)，含量为氯化钠0.85%、氯化钾0.03%、氯化钙0.033%。

《中国药典》中复方氯化钠注射液的处方为：氯化钠8.5g、氯化钾0.30g、氯化钙0.33g、注射用水适量，制成1000ml的注射液。

采用药典的处方制备的复方氯化钠注射液，在存放过程中会产生小白点，致使成品合格率逐渐下降，经过观察发现，究其产生的原因是原料氯化钙，具体为：

1、当原料氯化钙在生产时其烘干温度局部超过200℃时，CaCI₂:·2H₂O就会脱水，分解生成CaO和HCL，还可生成盐基性钙盐，如：Ca(OH)₂、CaCL₂和少量的CaO和CaC1₂。其化学反应式:

CaC1₂·2H₂O→CaO＋2HCL↑＋H₂O

2CaC1₂2H₂O→Ca(OH)₂·CaCI₂＋2HCL↑＋2H₂O

2CaC1₂2H₂0→CaO·CaO·CaC1₂＋2HCL↑＋3H₂O

这些反应产物中的碱性物质很易与CO₂生成CaCO₃沉淀，进而使复方氯化钠的水溶液产生小白点或浑浊。

2、氯化钙原料中所含的微量铝盐、铁盐、镁盐和磷酸盐等杂质亦可影响复方氯化钠溶液的澄明度。

现有配方及制备方法还有：

CN201110233844.7公开了一种醋酸钠林格注射液，由醋酸钠1600-2200g、氯化钠2800-3200g、氯化钾140-160g、氯化钙80-120g、湿润的针用活性炭0.8-2kg和注射用水500000ml组成；其制备方法为：在配制罐内加入注射用水，将氯化钠、氯化钾、氯化钙投到浓配罐中，加40-55%针用活性炭，煮沸搅拌，药液回流，过滤至稀配罐中；在配制罐内再加入注射用水，将醋酸钠投到浓配罐中，加余量针用活性炭，煮沸搅拌，药液回流，过滤至稀配罐中；于稀配罐内补加余量水，搅拌回流，调节pH6.0～7.5，取样检测，合格后，药液过滤，灌封；水浴式灭菌柜热压灭菌；灯检合格后，包装入库。配制时工艺合成温度、二氧化碳等均对氯化钙溶液的澄明度造成影响。

根据找到的原因，通过不断实验，发明人最终确定了本发明。

发明内容

本发明的目的是提供一种复方氯化钠注射液。

本发明提供的一种复方氯化钠注射液，该注射液含有以下重量百分比的成分：氯化钠、氯化钾、氯化钙和亚硫酸氢钠。

优选地，所述注射液，含有以下重量百分比的成分：氯化钠8.5%、氯化钾0.30%、氯化钙0.33%和亚硫酸氢钠0.5001-0.5401%。

进一步优选，所述注射液含有以下重量百分比的成分：氯化钠8.5%、氯化钾0.30%、氯化钙0.33%和亚硫酸氢钠0.5150-0.5250%。

更进一步优选，所述注射液含有以下重量百分比的成分：氯化钠8.5%、氯化钾0.30%、氯化钙0.33%和亚硫酸氢钠0.5204%。

上述组合物中：

所述重量为g、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位，也可以是其倍数，如1/10、1/100、10倍、100倍等。

本发明还提供了一种制备上述复方氯化钠注射液的方法，该方法包括以下步骤：

按照配比称取各成分，然后将氯化钙、亚硫酸氢钠，用注射用水溶解，煮沸10分钟，超滤，然后加入氯化钠和氯化钾，充分溶解，加入活性炭吸附，然后煮沸药液并维持沸腾20分钟，冷却，灭菌，即得。

优选地，所述方法包括以下步骤：

先将氯化钙、亚硫酸氢钠用注射用水溶解，然后煮沸10分钟，0.22μm的超滤膜超滤，然后加入氯化钠和氯化钾，充分溶解，加入活性炭吸附10分钟，然后煮沸药液并维持沸腾20分钟，冷却药液温度至70-75℃，灭菌，温度和时间分别为117℃、35分钟，即得。

本发明提供的复方氯化钠注射液具有以下优点：

1、现有技术中的以下缺点：

1）原料药中的极微有机杂质因热分解成极细微粒，致使成品久置易产生白点；

2）还有就是外源性的原因：如输液、薄膜的处理不洁等因素而混入药液中的玻屑、纤维或是瓶壁不光滑，也可以在溶液中起到晶核，在其表面迅速沉积逐渐增加而产生白点。

根据上述原因，通过不断实验，在加入助溶剂等条件下，未改变储存中易产生白点、澄明度、含量降低等问题，再深入进行研究，在配制过程中通过加入亚硫酸氢钠后，使储存时产生白点问题得到较好的控制。

在制备方法中：1）将氯化钙进行超滤处理，配成贮备液供用，并从2）取新鲜注射用水加氯化钙煮沸10分钟，其目的在于尽量除去CO₂，以防止CaCL₂·2H₂O的分解物CaO，同时CO₂产生CaCO₃。

2、通过影响因素、加速、长期试验至12个月的稳定性考察数据的分析，各项检测指标均在合格范围内，在-6℃温度下储存3个月均无白点与结晶出现，说明本发明提供的复方氯化钠溶液稳定性好，优于现有技术。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1：复方氯化钠注射液

1、原料：氯化钠8.5kg、氯化钾0.30kg、氯化钙0.33kg、亚硫酸氢钠0.5204kg，用注射用水补足1000L。

2、制备方法：

1）浓配：先将原料氯化钙0.33kg、亚硫酸氢钠0.5204kg用2000ml注射用水煮沸10分钟溶解后，用超滤机超滤，打开注射用水阀向浓配罐，注入300L注射用水，开启搅拌，将氯化钠、氯化钾和上面配的滤液投入浓配罐，以便使其充分溶解，加入活性炭0.02%（W/V），用注射用水清洗调炭桶和料勺无炭渍，清洗水加入浓配罐，煮沸药液并维持沸腾10分钟后，关闭蒸汽阀，冷却药液温度至70℃；

2）稀配：向稀配罐加入约600L注射用水，开启搅拌，将浓配的药液经钛棒脱炭过滤后送至稀配罐，淋洗浓配罐3次，淋洗液打入稀配罐，送完后加活性炭0.01%（W/V），用注射用水清洗调炭桶和料勺无炭渍，清洗水加入稀配罐，停止搅拌，向稀配罐内加入注射用水至配制量，开启搅拌，药液经钛棒过滤器脱炭、0.45μm过滤器回滤20分钟，同时将药液冷却到40-60℃，然后取样，检测总氯量（即氯化钙、氯化钾和氯化钠中氯离子的含量）、pH值（正常为5.5-6.0）及可见异物检查（若含量、pH值不在规定范围内要进行适当调整），合格后待灌装。

3）洗灌封：打开洗灌封联动线电源和层流罩，打开负离子风道，压缩空气洗瓶压力：0.4-0.6MPa；打开焊盖机加热板电源，预热3分钟使加热温度均匀，于料斗内加入聚丙烯组合盖。调试洗瓶压缩空气压力符合要求后上瓶洗瓶。药液经0.22μm滤器过滤后灌装，启动灌装机、焊盖机，检查药液可见异物和装量，合格后开始生产。

4）灭菌：码放后的产品进柜后锁定柜门，设定灭菌温度117℃、35分钟灭菌，灭菌结束后温度冷却至40℃出柜。

实施例2：复方氯化钠注射液

1、原料：氯化钠8.5kg、氯化钾0.30kg、氯化钙0.33kg、亚硫酸氢钠0.5150kg，用注射用水补足1000L。

2、制备方法：

1）浓配：先将原料氯化钙0.33kg、亚硫酸氢钠0.5150kg用2000ml注射用水煮沸10分钟溶解后，用超滤机超滤，打开注射用水阀向浓配罐，注入300L注射用水，开启搅拌，将氯化钠、氯化钾和上面配的滤液投入浓配罐，以便使其充分溶解，加入活性炭0.02%（W/V），用注射用水清洗调炭桶和料勺无炭渍，清洗水加入浓配罐，煮沸药液并维持沸腾10分钟后，关闭蒸汽阀，冷却药液温度至70℃；

2）稀配：向稀配罐加入约600L注射用水，开启搅拌，将浓配的药液经钛棒脱炭过滤后送至稀配罐，淋洗浓配罐3次，淋洗液打入稀配罐，送完后加活性炭0.01%（W/V），用注射用水清洗调炭桶和料勺无炭渍，清洗水加入稀配罐，停止搅拌，向稀配罐内加入注射用水至配制量，开启搅拌，药液经钛棒过滤器脱炭、0.45μm过滤器回滤20分钟，同时将药液冷却到40-60℃，然后取样，检测总氯量（即氯化钙、氯化钾和氯化钠中氯离子的含量）、pH值（正常为5.5-6.0）及可见异物检查（若含量、pH值不在规定范围内要进行适当调整），合格后待灌装。

3）洗灌封：打开洗灌封联动线电源和层流罩，打开负离子风道，压缩空气洗瓶压力：0.4-0.6MPa；打开焊盖机加热板电源，预热3分钟使加热温度均匀，于料斗内加入聚丙烯组合盖。调试洗瓶压缩空气压力符合要求后上瓶洗瓶。药液经0.22μm滤器过滤后灌装，启动灌装机、焊盖机，检查药液可见异物和装量，合格后开始生产。

4）灭菌：码放后的产品进柜后锁定柜门，设定灭菌温度117℃、35分钟灭菌，灭菌结束后温度冷却至40℃出柜。

实施例3：复方氯化钠注射液

1、原料：氯化钠8.5kg、氯化钾0.30kg、氯化钙0.33kg、亚硫酸氢钠0.5250kg，用注射用水补足1000L。

2、制备方法：

1）浓配：先将原料氯化钙0.33kg、亚硫酸氢钠0.5250kg用2000ml注射用水煮沸10分钟溶解后，用超滤机超滤，打开注射用水阀向浓配罐，注入300L注射用水，开启搅拌，将氯化钠、氯化钾和上面配的滤液投入浓配罐，以便使其充分溶解，加入活性炭0.02%（W/V），用注射用水清洗调炭桶和料勺无炭渍，清洗水加入浓配罐，煮沸药液并维持沸腾10分钟后，关闭蒸汽阀，冷却药液温度至75℃；

2）稀配：向稀配罐加入约600L注射用水，开启搅拌，将浓配的药液经钛棒脱炭过滤后送至稀配罐，淋洗浓配罐3次，淋洗液打入稀配罐，送完后加活性炭0.01%（W/V），用注射用水清洗调炭桶和料勺无炭渍，清洗水加入稀配罐，停止搅拌，向稀配罐内加入注射用水至配制量，开启搅拌，药液经钛棒过滤器脱炭、0.45μm过滤器回滤20分钟，同时将药液冷却到40-60℃，然后取样，检测总氯量（即氯化钙、氯化钾和氯化钠中氯离子的含量）、pH值（正常为5.5-6.0）及可见异物检查（若含量、pH值不在规定范围内要进行适当调整），合格后待灌装。

3）洗灌封：打开洗灌封联动线电源和层流罩，打开负离子风道，压缩空气洗瓶压力：0.4-0.6MPa；打开焊盖机加热板电源，预热3分钟使加热温度均匀，于料斗内加入聚丙烯组合盖。调试洗瓶压缩空气压力符合要求后上瓶洗瓶。药液经0.22μm滤器过滤后灌装，启动灌装机、焊盖机，检查药液可见异物和装量，合格后开始生产。

4）灭菌：码放后的产品进柜后锁定柜门，设定灭菌温度117℃、35分钟灭菌，灭菌结束后温度冷却至40℃出柜。

对比例1：复方氯化钠注射液

以CN201110233844.7组方为基础，其组方及其制备方法见该专利的实施例1，配方具体为：

醋酸钠19kg、氯化钠30kg、氯化钾1.5kg、氯化钙1kg，注射用水5000ml。

实验例：稳定性考察

采用实施例1-3的方法制备三批样品，其中实施例1为080501-2.1，实施例2为080501-2.2，实施例3为080501-2.3为进行稳定性考察，具体考察方法如下：

一、试验内容及方法

（一）影响因素试验

分别在60℃和照度为4500lx±500lx的条件下，试验初始（0天）和第5、10天取样检测。

（二）加速试验

根据《中国药典》对药物稳定性考察的技术要求，考察加速条件下(温度在40℃±2℃，相对湿度在25%±5%)复方氯化钠注射液的稳定性。

分别取复方氯化钠注射液样品置于温度40℃±2℃，相对湿度25%±5%的恒温恒湿箱中，分别在试验初始0月和1、2、3、6个月时取样测定。

长期试验

根据《中国药典》对药物稳定性考察的技术要求，考察三批复方氯化钠注射液长期留样的稳定性。

分别取复方氯化钠注射液样品置于25℃±2℃，相对湿度40%±5%的条件下，平放（使药液与组合盖充分接触），分别在试验初始0月和3、6、9、12个月时取样测定，拟继续考察至18、24、36、48个月。

（四）考察项目

1、袋外观：目视法；应透明、光洁、无肉眼可见的异物。

2、性状：目视法；应为无色或几乎无色的澄明液体；味甜。

3、pH值：酸度计测定；应为3.2～6.5。

4、可见异物：灯检法；应符合规定。

5、重金属：《中国药典》附录ⅧH第一法；不得过百万分之三。

6、不溶性微粒：光阻法；应符合规定。

7、细菌内毒素：凝胶法；每1ml中含内毒素的量应小于0.50EU。（在加速试验6个月以及长期试验6、12、24、36、48个月考察）

8、无菌：《中国药典》附录ⅪH无菌检查法；应符合规定。（在加速试验6个月以及长期试验6、12、24、36、48个月考察）

9、含量：滴定法；含总氯量（Cl）应为0.52%-0.58%（g/ml）；含氯化钾（KCl）应为0.028%-0.032%;含氯化钙（CaCl₂·2H2O）应为0.031%-0.035%（g/ml）。

10、失水率：重量法；不得过5%。

二、结论

加速试验结果表明，在加速6个月内，使用聚丙烯共混输液袋装的复方氯化钠注射液含量略有增高，这与本包装是半通透性容器，产品的失水率有关，其它各项检测指标均符合质量标准的规定。

长期试验结果表明，聚丙烯共混输液袋的复方氯化钠注射液各项检测指标均符合规定且无明显变化，因此可以作为上市药品内包装。

通过加速和长期稳定性试验，聚丙烯共混输液袋包装的复方氯化钠注射液稳定性情况无差异，且产品的失水率在合格的范围内，符合ICH稳定性考察指导原则中关于半通透性容器失水率限度要求；另外，根据本品长期稳定性考察结果并结合原塑瓶包装产品的有效期，暂定本品有效期为36个月，密闭保存。

考察结果见表1、2

表1：复方氯化钠注射液影响因素试验考察结果

表2：复方氯化钠注射液加速试验和长期留样考察结果

表1、2结果表明：通过影响因素、加速、长期试验至12个月的稳定性考察数据的分析，实施例1-3各项检测指标均在合格范围内，在-6℃温度下储存3个月均无白点与结晶出现。

结果表明：本发明提供的复方氯化钠溶液稳定性好，优于现有技术。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (4)

1.一种复方氯化钠注射液，其特征在于，所述注射液是由氯化钠、氯化钾、氯化钙和亚硫酸氢钠制成的水溶液，其具体含量如下：氯化钠8.5%、氯化钾0.30%、氯化钙0.33%和亚硫酸氢钠0.5001-0.5401%，其由以下方法制备：

先将氯化钙、亚硫酸氢钠用注射用水溶解，然后煮沸10分钟，0.22μm的超滤膜超滤，然后加入氯化钠和氯化钾，充分溶解，加入活性炭吸附10分钟，然后煮沸药液并维持沸腾20分钟，冷却药液温度至70-75℃，灭菌，温度和时间分别为117℃、35分钟，即得。

2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述注射液具体含量如下：氯化钠8.5%、氯化钾0.30%、氯化钙0.33%和亚硫酸氢钠0.5150-0.5250%。

3.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述注射液含有以下重量百分比的成分：氯化钠8.5%、氯化钾0.30%、氯化钙0.33%和亚硫酸氢钠0.5204%。

4.一种制备权利要求1-3任一项所述的注射液的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

先将氯化钙、亚硫酸氢钠用注射用水溶解，然后煮沸10分钟，0.22μm的超滤膜超滤，然后加入氯化钠和氯化钾，充分溶解，加入活性炭吸附10分钟，然后煮沸药液并维持沸腾20分钟，冷却药液温度至70-75℃，灭菌，温度和时间分别为117℃、35分钟，即得。