CN100367962C - 一种稳定的帕洛诺司琼注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种稳定的帕洛诺司琼或其可药用盐的注射液。该注射液具体包含帕洛诺司琼或其可药用盐和注射用附加剂，其中附加剂至少含有柠檬酸盐缓冲液，其它附加剂选自木糖醇、山梨醇和氯化钠中的一种或多种。本发明的帕洛诺司琼注射液采用了比国外市售的帕洛诺司琼注射价格更便宜的辅料，且没有使用EDTA，但达到与之相当的稳定性，从而降低生产成本。
Description
技术领域：
本发明涉及一种稳定的药物静脉注射液，具体涉及一种帕洛诺司琼或其可药用盐，并以木糖醇或山梨醇或氯化钠为辅料，尤其是盐酸帕洛诺司琼成为有效成分的静脉注射液。
背景技术：
盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron Hydrochloride)化学结构式为：
化学名称是2-[(S)-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷-3-基]-2，3，3a(S)，4，5，6-六氢-1H-苯并异喹啉-1-酮盐酸盐。
盐酸帕洛诺司琼为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味。在水中溶解，难溶于乙醇。
盐酸帕洛诺司琼注射液为无色或几乎无色的澄明溶液。
盐酸帕洛诺司琼是瑞士Helsinn Healthcare公司研制开发的5-羟色胺3受体拮抗剂，2003年9月在美国上市其注射液(水针剂，规格：0.25mg帕洛诺司琼/5ml)，商品名是AloxiTM，临床上主要用于治疗癌症化疗、放疗时的呕吐反应。盐酸帕洛诺司琼是一种强效、高选择性的5-羟色胺3受体拮抗剂，其特点是对5-羟色胺3受体亲和力高、阻断作用强，毒副作用小，在体内生物衰期较长(大约40h)，对延迟期呕吐比现有其它5-羟色胺3受体拮抗剂有效，是一种安全、有效、作用持久的止吐剂。
美国专利US5202333(申请日：1991.5.22)在其实施例13中公开了盐酸帕洛诺司琼的一个口服溶液配方，一个注射剂配方和一个片剂配方。在公开的该注射剂配方中，盐酸帕洛诺司琼浓度是10-100mg/ml，采用了右旋糖酐一水合物，柠檬酸一水合物和氢氧化钠等辅料，该处方的PH值为3.7，但稳定性差，达不到各国1-2年贮存稳定期的药政要求。
瑞士Helsinn Healthcare公司申请的世界专利W02004067005(公开日：2004.8.12)公开了一种用于化疗止吐的稳定的盐酸帕洛诺司琼溶液制剂，其中盐酸帕洛诺司琼浓度范围是0.01mg/ml～5.0mg/ml，优选0.05mg/ml，pH范围是4.00～6.00，辅料为柠檬酸、柠檬酸三钠、EDTA、甘露醇等。该处方为上市注射液的配方，被认为相当稳定，其贮存稳定期可达1-2年以上。PCT申请专利W02004067005的实施例3的研究结果认为用氯化钠调等渗的盐酸帕洛诺司琼溶液不够稳定，没有甘露醇好。
我们在研制帕洛诺司琼的注射液过程中意外发现在更宽的pH值范围内(PH3.00～7.00)，以柠檬酸、柠檬酸三钠(或柠檬酸盐缓冲液)、木糖醇或山梨醇或氯化钠为辅料的盐酸帕洛诺司琼注射液与国外市售帕洛诺司琼注射液样品(含有甘露醇和EDTA)具有相同的稳定性。并且我们通过药理试验证明按照该配方所制得的注射液无溶血性、血管刺激性和过敏反应。本发明的注射液处方中采用的辅料为柠檬酸、柠檬酸三钠(或柠檬酸盐缓冲液)、木糖醇(或山梨醇或氯化钠)，而国外产品的处方中使用了甘露醇及EDTA、柠檬酸、柠檬酸三钠，其中辅料甘露醇及EDTA的价格比较昂贵。因此，本发明的注射液配方与已上市注射液相比，没有采用EDTA，并采用了较为便宜的辅料，从而大幅度降低了生产成本，同时提高了注射液稳定性，生产工艺简单可行，易于工业化生产。
发明内容：
本发明提供一种含帕洛诺司琼或可药用盐的稳定的注射液，在该注射液中帕洛诺司琼的浓度是0.01mg/ml～9mg/ml，优选0.05mg/ml。
本发明所说的帕洛诺司琼的可药用盐为无机酸盐如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐以及其它有机酸盐，优选为盐酸盐即盐酸帕洛诺司琼，
本发明的帕洛诺司琼注射液所采用的药用辅料(注射用附加剂)包括木糖醇、山梨醇、氯化钠和柠檬酸盐缓冲液。这里所述的氯化钠、木糖醇、山梨醇可作为等渗调节剂和稳定剂、其中氯化钠的浓度范围为5mg/ml～20mg/ml，优选9～11mg/ml，木糖醇和山梨醇的浓度范围均为40mg/ml～100mg/ml，优选50mg/ml～60mg/ml。
上述所说的柠檬酸盐缓冲液的浓度范围为1mg/ml～10mg/ml，优选2mg/ml～5mg/ml(以柠檬酸钠和柠檬酸重量之和计)。柠檬酸盐缓冲液可以通过柠檬酸和氢氧化钠反应制得；也可以通过柠檬酸钠和盐酸反应制得；还可以通过一定重量配比的柠檬酸和柠檬酸钠混合而得，其中，柠檬酸和柠檬酸钠的重量比范围为1∶10至10∶1，优选1∶1.5至1.5∶1，按浓度计，二者的浓度范围均可为0.5mg/ml～5mg/ml，优选1mg/ml～1.5mg/ml。柠檬酸盐缓冲液的制备可用缓冲液常规制备方法制备。
本发明所说的柠檬酸盐缓冲液可以作为PH值调节剂，也可作为稳定剂。
本发明的注射液pH范围是3.00～7.00。
本发明的另一目的提供了稳定的盐酸帕洛诺司琼注射液的制备方法：在该制备方法是将盐酸帕洛诺司琼与已除热原的注射液附加剂(注射药用辅料)如木糖醇或山梨或氯化钠和PH调节剂檬酸盐(钠盐)的缓冲液混合，必要时可用盐酸(优选稀盐酸)或氢氧化钠溶液调节pH至3.00～7.00，精虑、灌封、灭菌得成品。
盐酸帕洛诺司琼注射液，由盐酸帕洛诺司琼及已除热原的注射液附加剂配制成溶液，精虑、灌封、灭菌制得成品，所得注射液为5ml含帕洛诺司琼0.25mg。
制备方法为：分别称取处方量注射液附加剂如木糖醇或山梨醇或氯化钠，PH调节剂柠檬酸盐缓冲液如柠檬酸和柠檬酸三钠，用适量的注射用水溶解，加入适量的针用活性炭，加热搅拌除热原，过滤脱炭，得到精滤液，然后冷却到室温，再加入盐酸帕洛诺司琼，溶解，必要时可用盐酸(优选稀盐酸)或氢氧化钠溶液调节pH至3.00～7.00，加注射用水至配制量，所得溶液用混合纤维素酯微孔滤膜精滤，灌封，灭菌，即得成品。
配方研究：
1.溶液pH值调节
配制含帕洛诺司琼0.25mg/1ml及注射液附加剂的溶液，采用木糖醇或山梨醇或氯化钠为附加剂，以柠檬酸及柠檬酸三钠作为注射液缓冲剂使注射液pH值保持稳定，定容前用0.1M HCL分别调节pH值为3.00、3.70、4.50、5.5、7.0，加水至刻度定容，精滤，灌封，灭菌，即得成品。所制得的不同pH值的注射液样品进行稳定性试验，结果显示pH3.00～7.00的帕洛诺司琼注射液在高温(40℃、60℃)、高湿(75％RH、92％RH)、光照条件下均能保持理化性质稳定。
2.溶液渗透压调节
由于帕洛诺司琼注射液一般是静脉给药，因此需要调节注射液至与血浆渗透压相等，本发明注射剂采用木糖醇或山梨醇或氯化钠作为帕洛诺司琼注射液的渗透压调节剂，样品进行稳定性试验，有关物质无明显变化，证明本发明的帕洛诺司琼注射液在高温(60℃)条件下保持稳定。
3.针用活性炭除热原
通过试验证明，针用活性炭对帕洛诺司琼有强烈吸附，导致加炭后的溶液中帕洛诺司琼的含量下降显著，由于本品中所含主药规格很小，每支注射液仅含帕洛诺司琼0.25mg。因此，可以通过控制环境及试验器具、并将辅料(注射用附加剂)用活性炭除热原，以确保成品无热原。对于辅料溶液则需要先用活性炭除热原，然后再与帕洛诺司琼混和配制成成品。
4.灭菌方法
本发明的注射液样品采用100℃流通蒸汽灭菌30分钟，所得成品经药理卫生学检查菌检合格，并且有关物质未见明显变化。
实施例
以下通过实施例进一步阐明本发明，但不限于实施例范围。
实施例1
盐酸帕洛诺司琼注射液配方(处方)见表1
表1盐酸帕洛诺司琼注射处方列表
| 处方成分 | 1 | 2 | 3 | 4(市售处方) |
| 盐酸帕洛诺司琼木糖醇山梨醇氯化钠甘露醇EDTA柠檬酸柠檬酸钠PH值注射用水加至 | 0.28mg250mg--6.4mg5mg3.735ml | 0.28mg-250mg-6.4mg5mg3.755ml | 0.28mg--45mg6.4mg5mg3.755ml | 0.28mg207mg2.5mg7.8mg18mg5.105ml |
制备工艺：
按处方1的量称取木糖醇、柠檬酸、柠檬酸三钠，加入适量注射用水溶解，加入适量针用活性炭，加热搅拌，过滤脱炭，在冷却到室温的精滤液中加入精确称取的盐酸帕洛诺司琼0.28mg(相当于碱基0.25mg)，搅匀溶解，用0.1M HCL调节pH至3.7左右，加水至配制量5ml，即帕洛诺司琼浓度为0.25mg/5ml，用混合纤维素酯微孔滤膜过滤除菌，每支安瓿分装5ml精虑液，熔封，流通蒸汽100℃灭菌30分钟，即得成品。
按上述处方1注射液成品的制备操作方法，分别制成处方2、处方3的盐酸帕洛诺司琼注射液成品。
按上述上述处方1注射液成品的制备操作方法，制成处方4(为市售盐酸帕洛诺司琼注射液配方)的注射液成品，并为参考实施例。
实施例2
稳定性试验
将实施例1制得的盐酸帕洛诺司琼注射液样品(处方1、2、3、)和国外市售注射液配方样品(处方4)置于60℃影响因素烘箱中，放置10天，观察比较它们在0天、第5天和第10天的外观、杂质量的变化，考察制剂的热稳定性。用高效液相色谱法测定其在第0天、第5天和第10天的有关物质。结果显示，与国外市售产品比较，实施例1制得的注射液样品于60℃下放置5天和10天后，其外观、杂质量均无明显变化，表明其热稳定性较好。具体数据见表2。
表20天、5天和10天影响因素试验的有关物质(％)
| 处方号 | 1 | 2 | 3 | 4(市售处方) |
| 0天5天10天 | 0.30.30.4 | 0.30.60.8 | 0.10.30.3 | 0.10.30.4 |
结论：采用本发明所制备的注射液样品与国外市售产品处方的样品在相同条件下进行稳定性试验，结果显示本发明的盐酸帕洛诺司琼注射液热稳定性与国外上市处方样品一致，注射液杂质均无明显变化，所以，本发明的盐酸帕洛诺司琼注射液具有良好的稳定性，储存稳定期可保持在2年以上。
Claims (9)
1.一种稳定的帕洛诺司琼注射液，含有帕洛诺司琼或其可药用盐和注射用附加剂，其特征在于：注射用附加剂包括(a)柠檬酸盐缓冲液，和(b)木糖醇或山梨醇。
2.根据权利要求1所述的帕洛诺司琼可药用盐为盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的帕洛诺司琼注射液，其特征在于帕洛诺司琼的浓度范围是0.01mg/ml～9mg/ml。
4.根据权利要求3所述的帕洛诺司琼注射液，其中帕洛诺司琼的浓度为0.05mg/ml。
5.根据权利要求1所述的帕洛诺司琼注射液，其特征在于pH范围是3.00～7.00。
6.根据权利要求1～5所述的任一项帕洛诺司琼注射液，其特征在于：其注射用附加剂为木糖醇和柠檬酸盐缓冲液。
7.根据权利要求1～5所述的任一项帕洛诺司琼注射液，其特征在于：其注射用附加剂为山梨醇和柠檬酸盐缓冲液。
8.根据权利要求1所述的帕洛诺司琼注射液，其所说的柠檬酸盐缓冲液的浓度范围为1mg/ml～10mg/ml。
9.一种制备根据权利要求1所述的帕洛诺司琼注射液的方法，其特征在于该方法包括以下过程：
a)称取木糖醇或山梨醇，加入柠檬酸盐缓冲液，用适量注射用水溶解；然后
b)加入适量活性炭，加热除热原，过滤脱炭，得到滤液；
c)待上步的滤液冷却到室温，再加入盐酸帕洛诺司琼、溶解，必要时用盐酸或氢氧化钠调节pH至3.00～7.00，加注射用水至配制量；然后
d)所得溶液用混合纤维素酯微孔滤膜精滤，得虑液，灌封于安瓿瓶中，流通蒸汽灭菌30分钟，得到盐酸帕洛诺司琼注射液成品。
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