CN103222953B - 一种盐酸法舒地尔注射液组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新的盐酸法舒地尔注射液组合物及其制备方法，该处方及制剂工艺简便，处方中的依地酸钙钠作为金属离子螯合剂，可以降低本品在强光条件下的降解，同时本发明制备工艺易于操作，制备得到的产品质量可控，稳定性好，符合国家食品药品监督管理局的规定。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸法舒地尔，化学名称为六氢-1-（5-磺酰基异喹啉）-1H-1,4-二氮杂卓盐酸盐，分子式为C14H17N3O2S·HCl，分子量为327.83，结构式为：
盐酸法舒地尔是一种新型、高效的血管扩张剂，能有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙出血患者的预后。该产品由日本旭化成制药株式会社和名古屋大学药理学研究室合作开发，于1995年在日本被正式批准进入临床，其后在中国等地也被批准上市，用于防治慢性缺血性脑血管痉挛。
中国专利申请号为201010617277.0中公开了一种盐酸法舒地尔注射液及制备方法，含有盐酸法舒地尔及药学上可接受的稀释剂，用0.1～1.0mol/L的氢氧化钠和盐酸调pH为5.5～7.0之间，并灌封于棕色容器中。虽然使用棕色容器在一定程度上改善了该制剂对光的稳定性，但成本相对较高，同时难以确认内部药液的情况，降低了成品的灯检效果，难以确保注射剂的质量。
中国专利申请号为201210111795.4中公开了盐酸法舒地尔注射液及其制备方法，处方中加入了无水乙酸钠，过滤后充氮灌封灭菌。但无水乙酸钠是作为缓冲剂加入的，不能改善本品的光不稳定性。
中国专利申请号为201210013519.4中公开了一种盐酸法舒地尔组合物注射液及其制备方法，在处方中加入了氯化钠、0.5%v/v苯甲醇，用氢氧化钠调节pH值至5.9～6.1，过滤后充氮灌封灭菌。该专利处方较为复杂，处方中加入苯甲醇虽然可以减轻疼痛、抑制微生物繁殖，但仍未解决本品的光不稳定性，且苯甲醇在空气中会缓慢氧化成苯甲醛和苯甲酸，在灌装前要充氮以防止氧化。
中国专利申请号为201110260521.7中公开了供注射用盐酸法舒地尔药物组合物，在处方中加入了氯化钠和盐酸半胱氨酸，用4%氢氧化钠及10%盐酸半胱氨酸调节pH范围在5.5～6.5。处方中加入的盐酸半胱氨酸虽然在一定程度上改善了本品对光的不稳定性，但处方较为复杂，且盐酸半胱氨酸有异臭味，具有抗氧化作用，遇到氧化剂可被氧化破坏，而遇到强酸强碱均可成盐，均会对制剂的质量产生一定的影响。
因此，本领域急切需要一种处方工艺简单，同时又能确保产品质量，降低风险的新处方工艺，本发明符合这样的需求。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种新的盐酸法舒地尔注射液组合物及其制备方法，该处方及制剂工艺简便，处方中的依地酸钙钠作为金属离子螯合剂，可以降低本品在强光条件下的降解，同时本发明制备工艺易于操作，制备得到的产品质量可控，符合国家食品药品监督管理局的规定。
本发明公开了如下的技术方案：
一种盐酸法舒地尔注射液组合物，该组合物由以下组分组成：盐酸法舒地尔、依地酸钙钠和注射用水，其中每单位制剂中盐酸法舒地尔与依地酸钙钠的质量比为30mg：0.2mg。
其中，每单位制剂中盐酸法舒地尔含量为2ml:30mg。
更进一步的，组合物由以下组分组成：盐酸法舒地尔30g，依地酸钙钠0.2g，注射用水加至2000ml，所述配方被制成1000支注射液。
本发明还公开了一种盐酸法舒地尔注射液的制备方法，制备方法包括以下步骤：
（1）在容器中加入处方全量80%～90%的注射用水，称取处方量的主药和辅料加入其中，搅拌10～15分钟使溶解并搅拌均匀；
（2）测定溶液pH值，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值在4.0～5.0范围内；加注射用水至全量，搅拌使混合均匀，检测溶液pH值，必要时用0.1mol/L盐酸溶液进行调节使pH值在4.0～5.0范围内；
（3）加入0.1%（W/V）的药用炭，吸附20分钟，脱炭，用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤，在充氮的条件下将滤液灌装于2ml无色透明的低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口，采用115℃湿热蒸汽灭菌30min，检漏，灯检，得到盐酸法舒地尔注射液。
优选的，步骤2中用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值在4.2～4.8范围内，加注射用水至全量，搅拌使混合均匀后，检测溶液pH值，必要时用0.1mol/L盐酸溶液进行调节使pH值在4.2～4.8范围内。
更优选的，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为4.5，加注射用水至全量，搅拌使混合均匀后，检测溶液pH值，必要时用0.1mol/L盐酸溶液进行调节使pH值为4.5。
本发明提供的盐酸法舒地尔注射液具有以下优点：
（1）处方简单，处方中的依地酸钙钠作为金属离子螯合剂，可以有效降低本品在强光条件下的降解，较现有技术明显降低了有关物质的含量，有效保证了产品的质量，取得了预料不到的效果；
（2）制备工艺简单，且不需要使用棕色容器，成本明显降低，可直接进行成品性状和可见异物的质量检查，更适用于工业化大生产；
（3）本发明制备得到的盐酸法舒地尔注射液质量可控，稳定性好。
具体实施方式
以下结合试验例和实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
pH值筛选试验
配方组成：（规格：2ml：30mg）
加入160～180ml的注射用水，称取盐酸法舒地尔3.0g加入其中，搅拌10～15分钟，使溶解并搅拌均匀；用0.1mol/L盐酸或0.1mol/L的氢氧化钠调节pH值分别为3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5和7.0并进行编号；加注射用水至全量，搅拌10～15分钟，检测溶液pH值，必要时用0.1mol/L盐酸或0.1mol/L的氢氧化钠调节至相应的pH值；加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤；过滤后的溶液在充氮的条件下灌装于2ml无色透明低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口，采用115℃湿热蒸汽灭菌30min，即得到不同pH值的盐酸法舒地尔注射液。
分别取上述灭菌后的样品各20支进行影响因素试验，放置条件为高温条件（60℃）和强光条件（4500lx±500lx）。同时，试验过程中在灭菌后、高温（60℃）10天、强光（4500lx±500lx）10天取样检测各溶液的颜色、pH值和有关物质。
（1）溶液颜色
取各条件下的样品与中国药典2010年版标准比色液进行比较，结果如下。
表1溶液颜色检查结果
从表1可以看出，本发明溶液在pH值为3.5～7.0范围内，在灭菌后和高温（60℃）10天条件下溶液颜色无明显变化；但在强光（4500lx±500lx）10天条件下溶液颜色明显变黄，其中pH值为4.0～5.0时溶液颜色变化相对较小。
（2）溶液pH值
表2溶液pH值检查结果
从表2可以看出，本发明溶液在pH值为3.5～7.0范围内，在灭菌后和高温（60℃）10天条件下pH值无明显变化；但在强光（4500lx±500lx）条件下放置10天后，pH在4.0～5.0时pH值相对稳定，pH≥5.5的溶液pH值有降低趋势。
（3）有关物质
表3有关物质检查结果
从表3可以看出，本发明溶液在pH值为3.5～7.0范围内，在灭菌后和高温（60℃）10天条件下有关物质无明显变化；但在强光（4500lx±500lx）10天条件下有关物质增加明显，但pH值在4.0～5.0时有关物质增加相对较小。
从上述结果可知，本品溶液pH值在4.0～5.0时相对稳定，但提示本品溶液在强光（4500lx±500lx）条件下会发生降解。依地酸钙钠用量的筛选试验
pH值筛选试验提示本品溶液在强光（4500lx±500lx）条件下会发生降解，同时溶液颜色明显加深，说明本品的降解产物会影响溶液的颜色。因此，为解决上述问题，本发明在处方中加入适量依地酸钙钠，以降低降解产物对溶液颜色的影响，保证产品的质量，并进一步考察了依地酸钙钠的用量。试验方案如下：
配方组成：（规格：2ml：30mg）
加入处方全量160ml～180ml的注射用水，称取处方量的主药和辅料加入其中，搅拌10～15分钟，使溶解并搅拌均匀；测定溶液pH值，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH为4.5；加水至全量，搅拌使混合均匀，检测溶液pH值，必要时用0.1mol/L盐酸溶液进行调节使pH值为4.5；加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤；过滤后的溶液在充氮的条件下灌装于2ml无色透明低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口，采用115℃湿热蒸汽灭菌30min，即得盐酸法舒地尔注射液。
取处方1、处方2、处方3、处方4的样品各20支在强光条件（4500lx±500lx）下放置10天，分别于5天和10天后取样，进行溶液颜色和有关物质的检测，试验结果见表4。
表4不同处方在强光（4500lx±500lx）条件下检查结果
注：溶液颜色均是与中国药典2010年版标准比色液进行比较
从表4可以看出，按照处方2、处方3、处方4制备得到的样品在强光（4500lx±500lx）条件下放置10天后，溶液颜色和有关物质均优于处方1，说明在处方中加入依地酸钙钠后可以改善本品溶液的颜色和有关物质。在相同条件下放置时，处方2和处方3结果没有明显差异，而处方4制备得到的样品溶液颜色和有关物质比处方2、处方3略差，说明溶液中依地酸钙钠的量较高时，对溶液颜色和有关物质的改善作用较差。而与处方3相比，处方2中加入的依地酸钙钠的量更少，故拟定处方中加入0.01%（W/V）的依地酸钙钠。
下述实施例均能实现上述试验的效果。
实施例1
称取30g的盐酸法舒地尔和0.2g依地酸钙钠，加入1800ml的注射用水，搅拌15分钟，使溶解并搅拌均匀；测定溶液pH值，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为4.5，加水至2000ml，搅拌使混合均匀，检测溶液pH值，必要时用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为4.5；加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤，在充氮的条件下将滤液灌装于2ml无色透明的低硼硅玻璃安瓿瓶中，融封，采用115℃湿热蒸汽灭菌30min，灯检，得到盐酸法舒地尔注射液。
实施例2
称取30g的盐酸法舒地尔和0.2g依地酸钙钠，加入1600ml的注射用水，搅拌10分钟，使溶解并搅拌均匀；测定溶液pH值，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为4.0，加水至2000ml，搅拌使混合均匀，检测溶液pH值，必要时用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为4.0；加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤，在充氮的条件下将滤液灌装于2ml无色透明的低硼硅玻璃安瓿瓶中，融封，采用115℃湿热蒸汽灭菌30min，灯检，得到盐酸法舒地尔注射液。
实施例3
称取30g的盐酸法舒地尔和0.2g依地酸钙钠，加入1700ml的注射用水，搅拌12分钟，使溶解并搅拌均匀；测定溶液pH值，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为4.2，加水至2000ml，搅拌使混合均匀，检测溶液pH值，必要时用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为4.2；加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤，在充氮的条件下将滤液灌装于2ml无色透明的低硼硅玻璃安瓿瓶中，融封，采用115℃湿热蒸汽灭菌30min，灯检，得到盐酸法舒地尔注射液。
实施例4
称取30g的盐酸法舒地尔和0.2g依地酸钙钠，加入1650ml的注射用水，搅拌11分钟，使溶解并搅拌均匀；测定溶液pH值，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为4.6，加水至2000ml，搅拌使混合均匀，检测溶液pH值，必要时用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为4.6；加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤，在充氮的条件下将滤液灌装于2ml无色透明的低硼硅玻璃安瓿瓶中，融封，采用115℃湿热蒸汽灭菌30min，灯检，得到盐酸法舒地尔注射液。
实施例5
称取30g的盐酸法舒地尔和0.2g依地酸钙钠，加入1750ml的注射用水，搅拌14分钟，使溶解并搅拌均匀；测定溶液pH值，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为4.8，加水至2000ml，搅拌使混合均匀，检测溶液pH值，必要时用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为4.8；加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤，在充氮的条件下将滤液灌装于2ml无色透明的低硼硅玻璃安瓿瓶中，融封，采用115℃湿热蒸汽灭菌30min，灯检，得到盐酸法舒地尔注射液。
实施例6
称取30g的盐酸法舒地尔和0.2g依地酸钙钠，加入1700ml的注射用水，搅拌13分钟，使溶解并搅拌均匀；测定溶液pH值，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为5.0，加水至2000ml，搅拌使混合均匀，检测溶液pH值，必要时用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为5.0；加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤，在充氮的条件下将滤液灌装于2ml无色透明的低硼硅玻璃安瓿瓶中，融封，采用115℃湿热蒸汽灭菌30min，灯检，得到盐酸法舒地尔注射液。试验例1影响因素试验
取实施例1制备得到的盐酸法舒地尔注射液进行影响因素试验。放置条件：高温60℃和强光（4500lx±500lx），分别于放样后第5天和第10天取样进行检测。试验结果见下表。
表5影响因素试验结果
从表5中的影响因素结果可知，实施例1产品在高温60℃条件下放置10天，各项考察指标与0天相比均无明显变化，均符合国家药品标准WS1-(X-110)-2006Z的要求；但在强光条件（4500lx±500lx）下放置10天，与0天相比，溶液颜色发生明显变化，并可检出降解产物，说明本品需在遮光条件下保存。
试验例2加速试验
参比制剂：日本旭化成制药株式会社生产的盐酸法舒地尔注射液（商品名：依立卢，规格：30mg:2ml），采用棕色玻璃安瓿瓶包装。
将参比制剂与本发明实施例1、3、5样品进行加速试验考察，放置条件为：温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%，并采用相同的市售包装遮光放置。分别于放样后第1月、第2月、第3月和第6月取样进行检测。试验结果见下表。
表6加速试验对比结果
由表6中加速试验结果可知，参比制剂和本发明实施例1、3、5样品在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%，采用相同市售包装遮光放置6个月后，各项指标都没有发生明显变化，说明在市售包装遮光条件下放置，参比制剂和本发明实施例样品的稳定性均较好。
试验例3长期试验
参比制剂：日本旭化成制药株式会社生产的盐酸法舒地尔注射液（商品名：依立卢，规格：30mg:2ml），采用棕色玻璃安瓿瓶包装。
将参比制剂与本发明实施例1、3、5样品进行长期试验考察，放置条件为：温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%，并采用相同的市售包装遮光放置。分别于放样后第3月、第6月、第9月和第12月取样进行检测，试验结果见下表。
表7长期试验对比结果
由表7中长期试验结果可知，参比制剂和本发明实施例1、3、5样品在长期贮存条件下放置12个月，各项目指标均未发生明显变化。说明在市售包装遮光条件下放置，参比制剂和本发明实施例产品的稳定性均较好。
通过表6和表7的结果可知，参比制剂和本发明实施例1、3、5样品采用相同市售包装遮光在加速试验条件下放置6个月，在长期试验条件下放置12个月后，各项指标均没有发生明显变化，说明在市售包装遮光条件下参比制剂和本发明实施例产品的稳定性均较好。但参比制剂采用棕色玻璃安瓿瓶包装，成本较高，而本发明注射液均采用无色透明的低硼硅玻璃安瓿瓶作为内包材，大大降低了成本；参比制剂在0月时检测出了有关物质，而本发明注射液未检出，说明采用棕色玻璃安瓿瓶包装不能完全阻止本品的降解，而本发明注射液中加入的依地酸钙钠却能明显降低本品的降解；相对于棕色玻璃安瓿瓶，本发明注射液采用的无色透明的低硼硅玻璃安瓿瓶更利于性状和可见异物的观察。
通过上述试验结果可知，采用本发明的处方和工艺制备的盐酸法舒地尔注射液，处方简单，质量可控，采用的内包装材料无色透明低硼硅玻璃安瓿瓶与本品相容性好，生产成本较低，且便于液体性状和可见异物的观察，可以保证本品在贮藏期内质量的稳定性。较现有技术具有明显进步，更适用于工业化大生产。
Claims (6)
1.一种盐酸法舒地尔注射液组合物，其特征在于，该组合物由以下组分组成：盐酸法舒地尔、依地酸钙钠和注射用水，其中每单位制剂中盐酸法舒地尔与依地酸钙钠的质量比为30mg:0.2mg。
2.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔注射液组合物，其特征在于，每单位制剂中盐酸法舒地尔含量为2ml:30mg。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸法舒地尔注射液组合物，其特征在于，该组合物由以下组分组成：
盐酸法舒地尔30g，依地酸钙钠0.2g，注射用水加至2000ml，所述配方被制成1000支注射液。
4.一种权利要求1、2或3所述的盐酸法舒地尔注射液组合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
（1）在容器中加入处方全量80%～90%的注射用水，称取处方量的主药和辅料加入其中，搅拌10～15分钟使溶解并搅拌均匀；
（2）测定溶液pH值，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值在4.0～5.0范围内；加注射用水至全量，搅拌使混合均匀，检测溶液pH值，用0.1mol/L盐酸溶液进行调节使pH值在4.0～5.0范围内；
（3）加入0.1%（W/V）的药用炭，吸附20分钟，脱炭，用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤，在充氮的条件下将滤液灌装于2ml无色透明的低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口，采用115℃湿热蒸汽灭菌30min，检漏，灯检，得到盐酸法舒地尔注射液。
5.根据权利要求4所述的盐酸法舒地尔注射液组合物的制备方法，其特征在于，步骤2中用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值在4.2～4.8范围内。
6.根据权利要求5所述的盐酸法舒地尔注射液组合物的制备方法，其特征在于，步骤2中用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为4.5。
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