CN102008433A

CN102008433A - 一种改善稳定性的法舒地尔盐注射液及其制备方法

Info

Publication number: CN102008433A
Application number: CN 201010568778
Authority: CN
Inventors: 魏林华; 魏林友; 晏文利
Original assignee: GUANGDONG SUNSHINE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: GUANGDONG SUNSHINE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2010-12-01
Filing date: 2010-12-01
Publication date: 2011-04-13

Abstract

本发明提供一种改善稳定性的法舒地尔盐注射液。所述注射液由下列重量配比的成份组成：法舒地尔盐与药用氯化钠100∶1-1∶100用水调配至2000ml，制成1000支。本发明通过降低注射液中的含氧量并充以惰性气体，可以提高盐酸法舒地尔注射液对光、热的稳定性，延长注射液产品的保质期，有较大的工业化应用价值。本发明提供了制备方法。

Description

一种改善稳定性的法舒地尔盐注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及法舒地尔盐注射液，尤其涉及一种新的、稳定性更好的法舒地尔盐注射液制剂。

背景技术

盐酸法舒地尔(1-5-异喹啉磺酰)高哌嗪盐酸盐是一种新型、高效的血管扩张剂，能够有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙出血患者的预后。该产品由日本名古屋大学和日本旭化成制药株式会社联合开发，于1995年在日本首先上市供临床治疗使用，其后在中国等地也被批准上市。该产品上市十多年以来，由于期疗效明确副作用少，得到了临床广泛的认可，成为治疗缺血性慢性脑血管痉挛的首选药物。盐酸法舒地尔的舒张血管作用原先认为其是钙离子通道拮抗剂，但最近药理学研究报道盐酸法舒地尔的舒张血管作用是通过抑制Rho蛋白激酶抑制进而阻断细胞内钙离子升高而起作用(徐利保，等人，国际药学研究杂志，2008年35卷429页；张明和孙晓川，山西医科大学学报，2007年38卷369页)。目前，临床使用的盐酸法舒地尔注射液制剂是水溶液制剂。由于盐酸法舒地尔在光照、和高热条件下会导致分解(药物发生变质反应)，通常采用棕色容器包装(日本专利特公平5-3851，日本专利特开平9-24085，(PCT/JP2005/003772，中国专利CN1929847A))和低温密闭保存。但棕色容器会降低注射液制剂成品灯检效果，低温保存增加了储存、运输的难度和成本。因此，通过改进制剂工艺来改善稳定性，是提高产品质量的一个重要因素。)另外，中国专利CN1729985A也提供了一种盐酸法舒地尔注射液的制备方法，但该方法没有考虑药物成分的不稳定因素，也没有采用适当方法对药物的稳定性进行考察。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计改善法舒地尔盐注射液稳定性的制剂。

本发明提供一种改善稳定性的法舒地尔盐注射液。所述注射液由下列重量配比的成份组成：

法舒地尔盐、药用氯化钠的配比是100∶1-1∶100用水调配至2000ml，制成1000支。

本发明所述法舒地尔盐，这些盐类包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐等，其中优选是盐酸盐。

所述盐，也可以是含有结晶水的盐，如1/2个、1个、1又1/2个和2个、3个以及更多个结晶水的盐等，在本发明中可以使用其中的任何一种。

所述水包括注射用水、生理盐水、葡萄糖水溶液、氨基酸水溶液等，在本发明中可以使用其中的任何一种。

根据临床输液使用的方便，其中法舒地尔盐在注射液中的浓度可以在1-100mg/ml，其中优选的浓度在2-40mg/ml。

本发明所述法舒地尔盐注射液的规格可以是每支为30mg/2ml。根据制剂的规格情况，也可以制备5ml、10ml、或者20ml制剂。其制剂的规格可以是60mg/5ml，90mg/5ml，90mg/10ml，100mg/10ml，150/10ml，200mg/20ml等，制剂中盐酸法舒地尔(C₁₄H₁₇N₃O₂S·HCl)含量按照药典要求应为标示量的90.0％～110.0％。

本发明所述法舒地尔盐注射液pH值为4.0～7.0，优选的在4.0～6.0。

本发明人在研究中发现，注射液中氧含量是影响制剂稳定性的一个重要因素。注射液中的氧会加速药物在光、热条件下的变质反应。同等强光和高温条件下，含有较多氧的注射液更容易受到光照、温度的影响，导致法舒地尔的破坏而产生更多的杂质。本发明人进一步研究发现：通过超声、负压等方法，除去注射液中空气，降低注射液的氧含量，能够有效提高法舒地尔盐注射液的稳定性。更进一步，为确保去除空气(氧气)后注射液的稳定，在密封容器中充入氮气或者二氧化碳气体，能够更加有效的改善制剂的稳定性。试验结果显示，以本发明方法制备的法舒地尔盐注射液，和原来的制剂相比，可以降低42％的杂质含量。

本发明的另一目的是提供上述改善稳定性的法舒地尔盐注射液的制备方法。该方法包括下列步骤：

1、洗瓶：洗瓶岗位为洁净区，洁净度应符合10万级标准，瓶区有100级层流保护。注射用玻璃安瓿瓶经整理后进入超声波洗瓶机，依次经纯化水清洗，压缩空气吹干再经注射用水内清洗，压缩空气吹干。瓶的外身经循环水，注射用水、压缩空气依次喷淋清洗吹干，完成整个清洗过程。

2、隧道烘箱灭菌：清洗后的注射用玻璃安瓿瓶灭菌(红外线)室空气洁净度应为10万级洁净区。加热至高温区温度达到370℃±18℃时开动传送带。操作时按GMP的SOP中规定的程序进行开、关，并作适当调节。开关拨到自控位置。高温区达到370℃±18℃时即可进行空瓶灭菌。灭菌后的空瓶用高效过滤器过滤的无菌空气冷却。

3、配液和脱气：注射用水先超声脱气30min，称取处方量盐酸法舒地尔和氯化钠，加入处方量80％的注射用水搅拌使其溶解，调节溶液pH值4.5-6.5，加入0.05％的针用活性炭，搅拌30分钟，用0.45um微孔滤膜过滤除炭，补加注射用水至处方量得药液，30-60min脱气后，再经0.22um微孔滤膜精滤；取样进行中间体检测。

4、分装：根据中间体检验结果进行灌装，2ml/支。在密闭空间内抽去空气，然后充入惰性气体气体，安瓿封口。

5、灭菌、灯检：安瓿封口后121℃下湿热灭菌15分钟；在灯检机下灯检，剔除不合格品。

6、包装、贮存：灯检合格后贴签，成品检验合格后包装、入库贮存。

本发明方法所述用于调节pH的为磷酸缓冲液、氢氧化钠、盐酸、醋酸等。

所述脱气方法为超声、负压抽气、过滤、加热等方法，尽量除去盐酸法舒地尔注射液中的气体。优选的，采用超声脱气。

所述在灌装、抽去空气后，向注射容器中充入惰性气体，包括但不限于氮气、二氧化碳、氦气等；优选的，充入氮气或者二氧化碳，更优选的充入二氧化碳。

用于存放法舒地尔盐注射液制剂的容器可以是安瓿、西林瓶、小瓶、注射器、软袋，在本发明中可以使用其中的任何一种。

所制备的法舒地尔注射液制剂在临床上的给药途径可以是动脉注射、静脉注射、皮下注射、皮内注射、肌肉注射、点滴注射等，其中优选的是静脉注射或点滴注射。

本发明通过降低注射液中的含氧量并充以惰性气体，可以提高盐酸法舒地尔注射液对光、热的稳定性，延长注射液产品的保质期，有较大的工业化应用价值，适宜于规模型生产。

附图说明

图1本发明法舒地尔盐注射液的生产工艺流程图

以下用实施例对本发明进行详细说明，实施例有助于本发明内容的具体解释，但本发明不仅仅局限于下列内容。

具体实施方式

实施例1制备盐酸法舒地尔注射液

取盐酸法舒地尔30.0g，药用氯化钠10.0g，注射用水调配至2000ml，共制成1000支，即每支为30mg/2ml。

制备方法如下：

3、配液和脱气：注射用水先抽去空气脱气30min，称取处方量盐酸法舒地尔和氯化钠，加入处方量80％的注射用水搅拌使其溶解，用盐酸调节溶液pH值4.5-6.5，加入0.05％的针用活性炭，搅拌30分钟，用0.45um微孔滤膜过滤除炭，补加注射用水至处方量得药液，超声30-60min脱气后，再经0.22um微孔滤膜精滤；取样进行中间体检测。

4、分装：根据中间体检验结果进行灌装，2ml/支。在密闭空间内抽去空气，然后充二氧化碳气体，安瓿封口。

实施例2、注射液中氧含量对制剂稳定性的影响

为了测试盐酸法舒地尔注射液中氧的含量对注射液稳定性的影响，首先制备不同含氧量的注射液，然后检测在不同高温、光照的条件下注射液中杂质含量的变化。

实验按下列方法进行：

1、试验不同氧含量溶液的制备：首先按照实施例1盐酸法舒地尔注射液制备用于注射液生产用的溶液，然后采用超声和负压抽气的方法将注射液中的气体去除，再通入氧气提高溶液中的含氧量，制备成不同含氧量的注射液。

试验制备如下不同含氧浓度的注射液，分组如下：A)、含有饱和氧的盐酸法舒地尔注射液，B)、含有50％饱和氧的盐酸法舒地尔注射液，C)、含有极低浓度氧的盐酸法舒地尔注射液，D)、未经过处理的常规制备的盐酸法舒地尔注射液。氧含量的测定：采用溶解氧分析仪(Winkler法)检测注射液中的氧含量，检测下限0.25mg/L，线性检测范围在1.2～16mg/L，pH条件在1.7～10.2之间。

2、盐酸法舒地尔注射液稳定性测试：为测试制剂的稳定性，本研究增加了破坏性试验条件，按照药典要求的标准，增加了破坏性试验的时间和强度。具体按照如下条件进行稳定性研究，1)、强光照射试验：供试品放在光照箱内，于照度为4500LX的条件下放置20天，于第20天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。2)高温条件试验：供试品置60℃温度下放置20天，于第20天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。

3、盐酸法舒地尔注射液稳定性和其中杂质含量测定按照如下方法进行：1)、溶液的澄清度与颜色测试，取本品，与0.5号浊度标准液(中国药典2005年版二部附录IXB)比较，；与黄色标准比色液(中国药典2005年版二部附录IXA第一法)比较。2)、杂质有关物质的测试：取供试品，加流动相稀释制成每1ml中含有0.3mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以1.0％三乙胺溶液(用磷酸调pH值至7.0)-甲醇(2∶1)为流动相，检测波长为275nm，理论板数按盐酸法舒地尔峰计算一般不低于6600.盐酸法舒地尔峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。取对照溶液20ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高为满量程的10％～20％，再精密量取供试品溶液和对照溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍，观察供试品溶液色谱图中杂质峰和主峰的变化，并计算其％变化。

经过高温和光照破坏条件后，对注射液的稳定性测试结果如下表显示：

表1.不同含氧量的盐酸法舒地尔注射液对光、热的稳定性测试结果

供试品在高温、强光条件下放置10天，注射液中含氧量的变化能够显著影响注射液的稳定性，表现在含氧量约高的溶液其澄明度和颜色发生变化越大，并且最大杂质和总杂质含量均有增加，而法舒地尔的含量也有降低。通过本实例可以得到如下结论：注射液中氧含量对盐酸法舒地尔注射液的稳定性有明显影响，注射液中含氧量越高，导致注射液对高温、强光的稳定性越差。

实施例3、充入惰性气体后对盐酸法舒地尔注射液制剂稳定性的影响

为了测试盐酸法舒地尔注射液中充入惰性气体如氮气、氦气、二氧化碳气体对注射液稳定性的影响，首先将实施例1的盐酸法舒地尔注射液进行超声或/和抽气负压脱气，然后再通入不同气体制备成为含有不同气体(氮气、氦气或二氧化碳气体)的注射液，再检测在不同高温、光照的条件下注射液中杂质含量的的变化。

实验按下列方法进行：

1、含有不同惰性气体(氦气、氮气、二氧化碳)溶液的制备：首先按照实施例1盐酸法舒地尔注射液制备用于注射液生产用的溶液。然后采用超声和负压抽气的方法将注射液中气体去除，在惰性气体操作箱内再通入氦气、氮气、二氧化碳，制备成含氦气、氮气、二氧化碳的注射液。

试验制备如下含有不同气体的注射液，分组如下：A)、含有饱和氦气的盐酸法舒地尔注射液，B)、含有饱和氮气的盐酸法舒地尔注射液，C)、含有饱和二氧化碳气的盐酸法舒地尔注射液，D)、未经过处理的常规制备的盐酸法舒地尔注射液。

2、破坏性试验方法、盐酸法舒地尔注射液稳定性测试方法和杂质含量测定等，按照实例2所描述方法进行

经过高温和光照破坏条件后，对盐酸法舒地尔注射液的稳定性测试结果如下表显示：

表2.充入惰性气体后的盐酸法舒地尔注射液对光、热的稳定性测试结果：

供试品在高温、强光条件下放置20天，盐酸法舒地尔注射液中通入惰性气体或氮气、二氧化碳能够显著提高注射液的稳定性，表现在溶液的澄明度和颜色均未发生变化，并且最大杂质和总杂质含量仅略有增加，法舒地尔的含量略有降低。通过本实例可以得到如下结论：通入惰性气体或氮气、二氧化碳对盐酸法舒地尔注射液的稳定性有明显提高，使注射液对高温、强光的稳定性更好。

制备工艺流程见附图1。

Claims

1.一种改善稳定性的法舒地尔盐注射液，其特征在于，所述注射液由下列重量配比的成份组成：

法舒地尔盐与药用氯化钠100∶1-1∶100用水调配至2000ml，制成1000支。

2.根据权利要求1所述注射液，其特征在于，所述法舒地尔盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐或马来酸盐；优选盐酸盐。

3.根据权利要求2所述注射液，其特征在于，所述法舒地尔盐中的盐为含有1/2个、1个、1又1/2个和2个、3个或多个结晶水的盐。

4.根据权利要求1所述注射液，其特征在于，所述水包括注射用水、生理盐水、葡萄糖水溶液或氨基酸水溶液。

5.根据权利要求1所述注射液，其特征在于，所述注射液中法舒地尔盐的浓度为1-100mg/ml，优选的浓度为2-40mg/ml。

6.根据权利要求1所述注射液，其特征在于，所述法舒地尔盐注射液的规格为每支30mg/2ml、30mg/5ml、30mg/10ml、30mg/20ml、60mg/5ml、90mg/5m1、90mg/10ml、100mg/10ml、150/10ml或200mg/20ml。

7.一种如权利要求1所述改善稳定性的法舒地尔盐注射液的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：

(1)洗瓶：注射用玻璃安瓿瓶经整理后进入超声波洗瓶机，依次经纯化水清洗，压缩空气吹干再经注射用水内清洗，压缩空气吹干，瓶的外身经循环水，注射用水、压缩空气依次喷淋清洗吹干，完成整个清洗过程；所述洗瓶区域洁净度应符合10万级标准，有100级层流保护；

(2)隧道烘箱灭菌：清洗后的注射用安瓿采用红外线灭菌，加热至高温区达到370℃±18℃时即可开动传送带进行空瓶灭菌，灭菌后的空瓶用高效过滤器过滤的无菌空气冷却；所述灭菌室空气洁净度应为10万级洁净区；

(3)配液和脱气：注射用水先脱气30min，称取法舒地尔盐和氯化钠，加入为总量80％的注射用水搅拌使其溶解，调节溶液pH值4.5-6.5，加入0.05％的针用活性炭，搅拌30分钟，用0.45um微孔滤膜过滤除炭，补加注射用水至全量得药液，30-60min脱气后，再经0.22um微孔滤膜精滤，取样进行中间体检测；

(4)分装：根据中间体检验结果合格后进行灌装，在密闭空间内抽去空气，然后向灌装注射液安瓿充入惰性气体气体，安瓿封口；

(5)灭菌、灯检：安瓿封口后121℃下湿热灭菌15分钟；在灯检机下灯检，剔除不合格品；

(6)包装、贮存：灯检合格后贴签，成品检验合格后包装、入库贮存。

8.根据权利要求7所述方法，其特征在于，所述步骤(3)用磷酸缓冲液、氢氧化钠、盐酸或醋酸调节pH。

9.根据权利要求7所述方法，其特征在于，所述步骤(3)脱气为超声、负压脱气、过滤或加热方法；优选采用超声方法。

10.根据权利要求7所述方法，其特征在于，所述步骤(4)充入的惰性气体为氮气、二氧化碳或氦气；优选为氮气或二氧化碳；更优选为二氧化碳。