CN102895181A - 注射用美洛西林钠的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及注射用美洛西林钠的制备方法。该方法包括下述步骤：先向经灭菌预处理的注射剂瓶充入经0.22μm膜过滤器过滤的氮气，然后将比旋度为＋190°～＋195°的美洛西林钠分装到注射剂瓶中，药品分装后再向药品充入氮气，然后盖上经预处理的胶塞，最后送入轧盖室采用铝盖进行轧盖即得注射用美洛西林钠。本发明选择比旋度为＋190°～＋195°、pH值为7.0～7.5的美洛西林钠制成注射制剂，其药物稳定性更好，作为注射制剂更为安全。

Description

注射用美洛西林钠的制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，具体地，涉及一种注射用美洛西林钠的制备方法。 

背景技术

美洛西林钠是从环酰脲青霉素类得到的半合成广谱抗生素，其活性成分为美洛西林，以水溶性一水合钠盐存在，化学名称为：(2S，5R，6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2[3-(甲磺酰)-2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]-庚烷-2-甲酸钠盐。 

美洛西林钠在临床主上要用于大肠埃希菌、肠杆菌属、变形杆菌等革兰阴性杆菌中敏感菌株所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、妇科和生殖器官等感染，如败血症、化脓性脑膜炎、腹膜炎、骨髓炎、皮肤及软组织感染及眼、耳、鼻、喉科感染等适应症。其用法为肌内注射、静脉注射或静脉滴注。美洛西林钠作为注射用药，为直接注射进入人体内的剂型，其安全性至关重要。注射用美洛西林钠的用药效果和安全性评价的指标主要包括：可见异物、pH值、比旋度、稳定性、不溶性微粒、溶液的澄清度与颜色、相关物质、无菌、细菌内毒素、美洛西林聚合物等。 

如何提高注射用药的效果和安全性一直都是药品生产企业希望解决的问题，注射用药的效果和安全主要从两个方面解决，一是处方设计确保用药效果和安全，二是药品的生产制备工艺确保用药效果和安全。注射用美洛西林钠作为一个现有的注射用剂型，其处方单一，确保其用药效果和安全最主要的途径就是通过制备工艺进行控制。CN200910144829.8公开了一种注射用美洛西林钠冻干粉的制备工艺，具体步骤为：取美洛西林和蒸馏水混合搅拌，加入饱和碳酸氢钠溶液使反应液的pH至4.5-7.5并继续搅拌，加入反应液体积0.3%的活性炭搅拌脱色，用滤纸进行粗滤，将粗滤液以0.22um滤膜精滤，精滤液以冷冻干燥的方法将水分升华，收料。粉碎，筛选得到美洛西林钠无菌粉。但是，现有的这种制备工艺，由于采用冷冻干燥的方法将水分升华，虽然在之前的步骤中采用了过滤的手段将水溶液中的杂质和不溶性颗粒去除，但是无法去除溶解在水溶液中的溶解物，因此对于产品的pH值、比旋度、相关物质、美洛西林聚合物等各种重要参数指标，不能够精确的保证制备的注射用美洛西林钠的上述参数能够处于较佳的参数范围内。而要起到对上述各种参数指标起到较好的控制，整个制备的工艺过程设计和各个工艺过程中的参数控制要求是难点。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种注射用美洛西林钠的制备方法，该方法能够较好的控制所制备的注射用美洛西林钠的pH值、比旋度、相关物质、美洛西林聚合物等各种重要参数指标在较好的范围内，进一步提高注射用美洛西林钠的用药效果和安全性。 

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：注射用美洛西林钠的制备方法，包括下述步骤：先向经灭菌预处理的注射剂瓶充入经0.22μm膜过滤器过滤的氮气，然后将比旋度为＋190°～＋195°的美洛西林钠分装到注射剂瓶中，药品分装后再向药品充入氮气，然后盖上经预处理的胶塞，最后送入轧盖室采用铝盖进行轧盖即得注射用美洛西林钠。 

进一步地，取注射用美洛西林钠加水制成每1ml中含0.1g注射用美洛西林钠的溶液，溶液的pH值为7.0～7.5。优选的，所述pH值为7.0～7.2。 

具体地，所述注射剂瓶灭菌预处理的具体步骤为：将质量合格的注射剂瓶送入洗瓶轨道，首先使注射剂瓶进入超声波清洗区并使瓶口朝下，利用超声波初洗，初洗完成后采用水压为0.25Mpa的纯化水冲洗，然后采用水压为0.3Mpa的经0．22μm过滤器过滤的注射用水冲洗，最后采用0.4Mpa的经0．22μm过滤器过滤净化的压缩空气吹干，吹干后将注射剂瓶瓶口翻转朝上，出瓶；在百级层流保护下送入红外线灭菌干燥机进行干燥灭菌。 

所述超声波清洗的频率为40kHz，所述注射剂瓶在红外线灭菌干燥机中在350℃-370℃之间的灭菌温度不低于5min。 

所述，所述胶塞预处理的具体步骤为：将外包装拆除后胶塞经全自动胶塞清洗机进行清洗、灭菌、干燥、冷却后备用。 

所述全自动胶塞清洗机中用到的水压、空气压力的具体工艺条件为：注射用水压力≥0.25 Mpa，压缩空气压力≥0.4Mpa，真空度≤-0.06Mpa；所述注射用水、压缩空气经0．22μm过滤器过滤；操作程序设定为：漂洗时间8～10分钟，灭菌F。值15，真空干燥时间0.5小时；热干燥时间0.5小时；冷却至60℃。 

所述注射用美洛西林钠中美洛西林聚合物的含量为0.05～0.10%。 

所述铝盖需经预处理，预处理的具体步骤为：将铝盖倒入洁净的有孔不锈钢筐内，放入电热干燥箱内，铝盖灭菌温度为普通铝盖140±2℃、铝塑组合盖120±2℃，保温1小时后关闭电源。 

对注射剂瓶灭菌预处理、胶塞预处理、铝盖预处理时所在的洁净区进行甲醛熏蒸灭菌，甲醛用量10ml/m³房间体积，熏蒸灭菌后用甲醛相同量的氨水中和甲醛；熏蒸灭菌时无菌室温度应达到28℃~30℃，相对湿度为70%~80%。 

相对于现有技术，本发明的有益效果是： 

1、本发明选择比旋度为＋190°～＋195°、pH值为7.0～7.5的美洛西林钠制成注射制剂，其药物稳定性更好，作为注射制剂更为安全。

2、本发明通过工艺的合理设计，以及工艺中若干参数的控制，包括超声清洗频率、洗瓶工序中纯化水的水压、注射用水的水压、过滤器的规格、压缩空气的压力的参数控制，以及采用百级层流保护的工艺；胶塞处理工序中注射用水压力、压缩空气压力、真空度、漂洗时间、灭菌F。值、真空干燥时间、热干燥时间、冷却温度的参数控制；美洛西林钠分装工序中分装前处理工艺、工艺过道保持5Pa以上的相对负压设计、分装时的氮气保护工艺和分装室的温度、相对湿度等参数选择；并且，在洗瓶工序、胶塞处理工序、铝盖处理工序、美洛西林钠分装工序操作时所在的洁净区进行甲醛熏蒸灭菌，甲醛用量10ml/m³房间体积，熏蒸灭菌后用甲醛相同量的氨水中和甲醛；熏蒸灭菌时无菌室温度应达到28℃~30℃，相对湿度为70%~80%，这些总体的工艺设计和参数选择，可以控制制备的注射用美洛西林钠的pH值范围在7.0-7.5之间，澄清度、可见异物、无菌测定均符合要求，杂质含量、内毒素含量和不溶性微粒的数量显著低于现有标准制定的要求，进一步提高了产品的质量、增强了注射用美洛西林钠的注射安全性。 

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但本发明的实施方式不仅限于下述实施例。 

实施实例1 

本实施例注射用美洛西林钠的制备方法具体步骤如下：

1．洗瓶工序，对注射剂瓶进行灭菌预处理：

洗瓶过程为：将质量合格的注射剂瓶送入洗瓶轨道，首先使注射剂瓶进入超声波清洗区并使瓶口朝下，利用超声波初洗，超声波清洗的频率为40kHz，初洗完成后采用水压为0.25Mpa的纯化水冲洗，然后采用水压为0.3Mpa的经0．22μm过滤器过滤的注射用水冲洗，最后采用0.4Mpa的经0．22μm过滤器过滤净化的压缩空气吹干，吹干后将注射剂瓶瓶口翻转朝上，出瓶；在百级层流保护下送入红外线灭菌干燥机进行干燥灭菌，注射剂瓶在红外线灭菌干燥机中在350℃-370℃之间的灭菌温度不低于5min，经试验确定，最好为5-10min，这样可以取得最好的灭菌效果，也不会由于保持高温时间过长引起的注射剂瓶内部应力导致的注射剂瓶损坏等问题。本实施例的红外线灭菌干燥机选用GMS1200隧道式红外线灭菌干燥机，其设定要求为：加热₁ 300~370℃、加热₂  350~380℃、加热₃  280~330℃；风压控制：预热区的风压差为5－15Pa、冷却区的风压差为10－20Pa，冷却区压差大于预热区压差2－10Pa。

2．胶塞处理工序 

将外包装拆除后胶塞经全自动胶塞清洗机进行清洗、灭菌、干燥、冷却后备用。全自动胶塞清洗机中用到的水压、空气压力的具体工艺条件为：注射用水压力≥0.25 Mpa，压缩空气压力≥0.4Mpa，真空度≤-0.06Mpa；所述注射用水、压缩空气经0．22μm过滤器过滤；操作程序设定为：漂洗时间8～10分钟，灭菌F。值15，真空干燥时间0.5小时；热干燥时间0.5小时；冷却至60℃。

灭菌出烤后的胶塞每批有效期为72小时；若超过贮存期时则进行重新清洗、灭菌、干燥、冷却全过程处理。 

3．铝盖处理工序 

将铝盖倒入洁净的有孔不锈钢筐内，放入电热干燥箱内，铝盖灭菌温度为普通铝盖140±2℃、铝塑组合盖120±2℃，保温1小时后关闭电源。处理后铝盖有效期为72小时，超过有效期时应回烤。

4．美洛西林钠分装工序 

分装前30分钟开启百级层流，在暂存室用75%酒精对原粉桶（袋）的表面进行擦拭消毒，送入分装室；在百级层流下将原粉转入到粉桶中。

分装室的温度、相对湿度：22±4℃；65%以下；对工艺过道保持相对负压：5Pa以上。先向步骤1中经灭菌预处理的注射剂瓶充入经0.22μm膜过滤器过滤的氮气，然后将比旋度为＋190°～＋195°的美洛西林钠分装到注射剂瓶中，药品分装后再向药品充入氮气，然后盖上经步骤2预处理的胶塞，最后送入轧盖室采用步骤3处理的铝盖进行轧盖即得注射用美洛西林钠。 

轧盖后产品进入灯检室，逐瓶进行灯检，将有异物、多药、少药、松盖、空瓶、破瓶、无塞等不合格半成品捡出。灯检合格的半成品由传送带送入包装室包装即得注射用美洛西林钠。 

当沉降菌检测不合格时，对上述各工序操作时所在的洁净区进行甲醛熏蒸灭菌，甲醛用量10ml/m³房间体积，熏蒸灭菌后用甲醛相同量的氨水中和甲醛；熏蒸灭菌时无菌室温度应达到28℃~30℃，相对湿度为70%~80%，确保甲醛蒸发完全。 

本实施例的上述工序中，步骤1的洗瓶过程先采用一定水压的纯化水进行冲洗，然后采用水压高于纯化水水压的注射用水冲洗，最后用压力高于注射用水水压的压缩空气吹干，通过压力渐增的方式，可以对注射剂瓶起到较好的清洗作用。本实施例选用的频率为40kHz，实验发现，超声工作频率在人的听觉范围内就会产生噪音，当频率低于20kHz，不仅工作噪音大，而且可能超出其他条列所规定的安全噪音的限度。现有的很多清洗选用20-30kHZ的频率，但是用于注射剂瓶的清洗过程中，实验发现20-30kHZ的频率清洗效果较差，而且还可能造成注射剂瓶表面的损伤，实验发现，采用40kHz的频率不仅清洗效果好，而且不会造成注射剂瓶表面的损伤。本实施例中的百级层流是采用空气洁净技术对微生物污染采取程度不同的控制，以达到控制空间环境中空气洁净度；并提供适宜的温、湿度，创造一洁净、细菌数低的工作环境，使分装时药品受到尽可能少的二次污染。百级层流的洁净度参数为：≥0.5μm和≥5μm的尘粒个数上限分别为3500和0，沉降菌0.5个/皿；界面风速0.25m/s（垂直单向流）或者0.35m/s（水平单向流），净化压缩空气经0．22μm过滤器过滤，空气压力0.2～0.4MPa。 

注射用美洛西林钠稳定性比较试验 

本发明选择比旋度为＋190°～＋195°、pH值为7.0～7.5的美洛西林钠制成注射制剂，对其药物稳定性进行相关试验。

以不同于本发明选择比旋度和pH值的美洛西林钠与本发明选择的美洛西林钠对比实验材料，除比旋度和pH值之外，对比实验材料的其他条件相同，按照中国药典2010年版二部附录ⅪⅩC药物制剂稳定性试验指导原则的相关要求，对比考察了美洛西林钠粉末在25℃放置24个月、40℃放置6个月的稳定性和美洛西林钠注射液的稳定性。 

  表1 美洛西林钠粉末 25℃稳定性实验

        表2美洛西林钠粉末 25℃稳定性实验

 表3美洛西林钠粉末 25℃稳定性实验

 表4  美洛西林钠粉末40℃稳定性实验

            表5美洛西林钠粉末40℃稳定性实验

表6 美洛西林钠粉末40℃稳定性实验

表7  美洛西林钠注射液10℃稳定性实验

表8  美洛西林钠注射液20℃稳定性实验

 表9  美洛西林钠注射液30℃稳定性实验

表1、表4中的含量是以加入美洛西林钠粉末的量作为基数进行计算的，如加入量为1.0g，3个月后测得美洛西林钠的量为0.993g，则3月后美洛西林钠含量为99.3%；表2、表5中，可见异物按照可见异物检查法（中国药典2010年版二部附录Ⅸ　H）检查，Y表示符合规定，N表示不符合规定。根据表1、表2的测定结果表明，比旋度在＋165°～＋172°、pH值在4.0～5.7时，18个月美洛西林钠含量都在97.0%以下，24个月美洛西林钠含量都在96.5%以下，并且可见异物从18个月开始就不符合规定；比旋度在＋175°～＋190°、pH值在5.0～6.8时，18个月美洛西林钠含量在96.2%～97.5%之间，24个月美洛西林钠含量在95.6%～97.3%之间；比旋度在＋190°～＋195°、pH值在7.0～7.5时，18个月美洛西林钠含量在98.2%～99.0%之间，24个月美洛西林钠含量在98.0%～98.8%之间；比旋度在大于＋195°、pH值在大于7.5时，18个月美洛西林钠含量在97.3%～97.5%之间，24个月美洛西林钠含量在97.0%～97.2%之间。当比旋度小余＋195°、pH小余7.0时，或者比旋度在大于＋195°、pH值在大于7.5时，在18个月和24个月时美洛西林钠含量差异比较大，并且含量不超过97.5%，其稳定性不是特别理想，比旋度在＋190°～＋195°、pH值在7.0～7.5时，特别是pH值在7.0～7.2时，在18个月和24个月时美洛西林钠含量差异较小，并且含量可高达98.8，其稳定性相对于比旋度和pH值在此范围外的有显著提高。表7至表9为美洛西林钠注射液分别放置在10℃、20℃、30℃环境的稳定性实验，结果表明，比旋度小余＋195°、pH小余7.0时，或者比旋度在大于＋195°、pH值在大于7.5时，美洛西林钠注射液在4小时后其含量下降较快，稳定性较差，而比旋度在＋190°～＋195°、pH值在7.0～7.5时，特别是pH值在7.0～7.2时，美洛西林钠注射液中美洛西林钠含量在4小时后能够保持较好的稳定性，其稳定性相对于比旋度和pH值在此范围外的有显著提高。 

另一方面，人体血液的pH值为7.34 - 7.45，注射用美洛西林钠通常有三种给药方式，放别为肌内注射、静脉注射、静脉滴注。研究发现，pH值的改变是诱发静脉炎的重要因素，pH值4.5左右，100%诱发严重的外周静脉血管炎；pH值5.9，50%发生轻到中度的静脉炎；pH值达到6.5，基本没有静脉炎发生。因此，为了减小注射用药在给药过程中给人体带来的影响，静脉注射液的pH值应尽可能与血液相等。注射用美洛西林钠经常采用静脉注射给药，因此，其pH的控制成为最重要的控制指标之一。本发明选择pH值在7.0～7.5之间，即保证了注射液的pH值范围与人体血液的pH值范围的一致性，又进一步提高了注射用药的稳定性和安全性。 

目前公开的注射用粉针制备方法都是常规制备的注射用粉针制剂的方法，没有根据美洛西林钠产品本身的性能进行针对性的设计和验证，由于每一个粉针制剂药品的理化性质、药性等都有所区别，如果采用常规制备的注射用粉针的方法，对于产品的酸度、溶液的澄清度与颜色、有关物质、可见异物、不溶性微粒、含量等各种参数指标，不能起到较好的控制，因此对于产品的质量不能够充分保证。要起到对上述各种参数指标起到较好的控制，整个制备的工艺过程设计和各个工艺过程中的参数必须要根据特定产品的理化性质和药性，进行充分的设计和验证，通过上述实验发现，本实施例的制备方法通过工艺的合理设计，以及工艺中若干参数的控制，包括超声清洗频率、洗瓶工序中纯化水的水压、注射用水的水压、过滤器的规格、压缩空气的压力的参数控制，以及采用百级层流保护的工艺；胶塞处理工序中注射用水压力、压缩空气压力、真空度、漂洗时间、灭菌F。值、真空干燥时间、热干燥时间、冷却温度的参数控制；美洛西林钠分装工序中分装前处理工艺、工艺过道保持5Pa以上的相对负压设计、分装时的氮气保护工艺和分装室的温度、相对湿度等参数选择；并且，在洗瓶工序、胶塞处理工序、铝盖处理工序、美洛西林钠分装工序操作时所在的洁净区进行甲醛熏蒸灭菌，甲醛用量10ml/m³房间体积，熏蒸灭菌后用甲醛相同量的氨水中和甲醛；熏蒸灭菌时无菌室温度应达到28℃~30℃，相对湿度为70%~80%，这些总体的工艺设计和参数选择，可以控制制备的注射用美洛西林钠的pH值范围在7.0-7.5之间，澄清度、可见异物测定均符合要求，杂质含量显著低于现有国家标准制定的要求，进一步提高了产品的质量、增强了注射用美洛西林钠的注射安全性。 

如上所述，可较好的实施本发明。 

Claims (10)

1.注射用美洛西林钠的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：先向经灭菌预处理的注射剂瓶充入经0.22μm膜过滤器过滤的氮气，然后将比旋度为＋190°～＋195°的美洛西林钠分装到注射剂瓶中，药品分装后再向药品充入氮气，然后盖上经预处理的胶塞，最后送入轧盖室采用铝盖进行轧盖即得注射用美洛西林钠。

2.根据权利要求1所述的注射用美洛西林钠的制备方法，其特征在于，取注射用美洛西林钠加水制成每1ml中含0.1g注射用美洛西林钠的溶液，溶液的pH值为7.0～7.5。

3.根据权利要求2所述的注射用美洛西林钠的制备方法，其特征在于，所述pH值为7.0～7.2。

4.根据权利要求1至3任一项所述的注射用美洛西林钠的制备方法，其特征在于，所述注射剂瓶灭菌预处理的具体步骤为：将质量合格的注射剂瓶送入洗瓶轨道，首先使注射剂瓶进入超声波清洗区并使瓶口朝下，利用超声波初洗，初洗完成后采用水压为0.25Mpa的纯化水冲洗，然后采用水压为0.3Mpa的经0．22μm过滤器过滤的注射用水冲洗，最后采用0.4Mpa的经0．22μm过滤器过滤净化的压缩空气吹干，吹干后将注射剂瓶瓶口翻转朝上，出瓶；在百级层流保护下送入红外线灭菌干燥机进行干燥灭菌。

5.根据权利要求4所述的注射用美洛西林钠的制备方法，其特征在于，所述超声波清洗的频率为40kHz，所述注射剂瓶在红外线灭菌干燥机中在350℃-370℃之间的灭菌温度不低于5min。

6.根据权利要求4所述的注射用美洛西林钠的制备方法，其特征在于，所述，所述胶塞预处理的具体步骤为：将外包装拆除后胶塞经全自动胶塞清洗机进行清洗、灭菌、干燥、冷却后备用。

7.根据权利要求6所述的注射用美洛西林钠的制备方法，其特征在于，所述全自动胶塞清洗机中用到的水压、空气压力的具体工艺条件为：注射用水压力≥0.25 Mpa，压缩空气压力≥0.4Mpa，真空度≤-0.06Mpa；所述注射用水、压缩空气经0．22μm过滤器过滤；操作程序设定为：漂洗时间8～10分钟，灭菌F₀值15，真空干燥时间0.5小时；热干燥时间0.5小时；冷却至60℃。

8.根据权利要求7所述的注射用美洛西林钠的制备方法，其特征在于，所述注射用美洛西林钠中美洛西林聚合物的含量为0.05～0.10%。

9.根据权利要求1所述的注射用美洛西林钠的制备方法，其特征在于，所述铝盖需经预处理，预处理的具体步骤为：将铝盖倒入洁净的有孔不锈钢筐内，放入电热干燥箱内，铝盖灭菌温度为普通铝盖140±2℃、铝塑组合盖120±2℃，保温1小时后关闭电源。

10.根据权利要求9所述的注射用美洛西林钠的制备方法，其特征在于，对注射剂瓶灭菌预处理、胶塞预处理、铝盖预处理时所在的洁净区进行甲醛熏蒸灭菌，甲醛用量10ml/m³房间体积，熏蒸灭菌后用甲醛相同量的氨水中和甲醛；熏蒸灭菌时无菌室温度应达到28℃~30℃，相对湿度为70%~80%。