CN103301131A

CN103301131A - 注射用哌拉西林钠舒巴坦钠制备方法

Info

Publication number: CN103301131A
Application number: CN2013102382773A
Authority: CN
Inventors: 刘萍; 沈山
Original assignee: Sichuan Pharmaceutical Inc
Current assignee: Sichuan Pharmaceutical Inc
Priority date: 2013-06-17
Filing date: 2013-06-17
Publication date: 2013-09-18

Abstract

本发明涉及注射用哌拉西林钠舒巴坦钠制备方法。该方法包括下述步骤：将哌拉西林钠和舒巴坦钠以4：1的质量比例进行密闭容器中多向运动混合物理混粉处理后出粉称量装桶，再经后续处理制得注射用哌拉西林钠舒巴坦钠。本发明只选用哌拉西林钠和舒巴坦钠作为原材料，无其他新物质的引入，一方面保证了药品主成分含量高，另一方面减少了有关物质等杂质的引入，再加上整个工艺过程的严格控制，制得的注射用哌拉西林钠舒巴坦钠的含水量、可见异物、不溶性微粒少，有效地减少了注射时过敏反应的发生，用药更为安全。

Description

注射用哌拉西林钠舒巴坦钠制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，具体地，涉及一种注射用哌拉西林钠舒巴坦钠制备方法。

背景技术

哌拉西林属青霉素类广谱抗生素，主要通过干扰细菌细胞壁的合成而起杀菌作用，主要用于铜绿假单胞菌和各种革兰阴性杆菌所致的感染，但易被细菌产生的β-内酰胺酶水解而产生耐药性；舒巴坦除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其它细菌无抗菌活性，但是舒巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。舒巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，舒巴坦与青霉素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。

注射用药的效果和安全性因素和产品的主药成分含量、杂质、水分含量以及pH有关。如何提高注射用药的效果和安全性一直都是药品生产企业希望解决的问题，注射用药的效果和安全主要从两个方面解决，一是处方设计确保用药效果和安全，二是药品的生产制备工艺确保用药效果和安全。

现有大多制备注射用哌拉西林钠舒巴坦钠采用加入许多辅料物质以达到各种目的，但是这种做法本身就是对药品成分本身引入杂质、提高相关物质含量，降低主药成分含量，从而引起过敏反应，造成用药的效果和安全性低等严重后果。另外，工艺条件的严格控制也是减少可见物、不溶物，达到无菌的一个重要手段。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种简单配方以减少杂质的引入制得注射用哌拉西林钠舒巴坦钠制备方法，该方法能够较好的控制所制备的注射用哌拉西林钠舒巴坦钠的pH值、相关物质、哌拉西林钠舒巴坦钠含量等各种重要参数指标在较好的范围内，进一步提高注射用哌拉西林钠舒巴坦钠的用药效果和安全性。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：注射用哌拉西林钠舒巴坦钠制备方法，包括下述步骤：将哌拉西林钠和舒巴坦钠以4：1的质量比例进行密闭容器中多向运动混合物理混粉处理后出粉称量装桶，先将氮气充入经灭菌预处理的注射剂瓶，再将阿莫西林钠和舒巴坦钠的混粉分装入经过预处理的注射剂瓶中，分装后继续通入氮气，分装机自动盖好经预处理的胶塞，再送入轧盖机内采用铝盖轧盖制得哌拉西林钠舒巴坦钠。

取注射用哌拉西林钠舒巴坦钠加水制成每1ml中含0.1g注射用哌拉西林钠舒巴坦钠的溶液，溶液的pH值为4.5～6.5。

制得的哌拉西林钠舒巴坦钠按无水物计算，每1mg含哌拉西林钠≥720μg。

制得的哌拉西林钠舒巴坦钠按无水物计算，每1mg含舒巴坦钠≥178μg。

所述的混粉处理的具体步骤为：哌拉西林钠和舒巴坦钠的无菌原料药经过清洗原包装外瓶后，拆开倒出用紫外线照射灭菌，放入经过擦拭消毒的多向运动混合机中进行多方向运转混粉，所述紫外线照射灭菌是在十万级无菌区进行，所述擦拭消毒是在一万级的无菌区进行，所述混粉过程经百级层流保护。

所述的混粉处理的工艺条件为：混粉室内温度控制为18～26℃，相对湿度为45～65％；多向运动混合机的转速为8-15r/min, 哌拉西林钠和舒巴坦钠混合的时间为20-60min。

所述分装过程中，操作中每30min用75%的酒精消毒用具及工作台面。

所述分装过程中粉盒内粉面的高度为粉盒的高度的1/2～3/4。

所述胶塞预处理的具体步骤为：将外包装拆除后胶塞经全自动胶塞清洗机进行清洗、灭菌、干燥、冷却后备用。

所述全自动胶塞清洗机中用到的水压、空气压力的具体工艺条件为：注射用水压力≥0.25 Mpa，压缩空气压力≥0.4Mpa，真空度≤-0.06Mpa；所述注射用水、压缩空气经0．22μm过滤器过滤；操作程序设定为：漂洗时间8～10分钟，灭菌Fo值15，真空干燥时间0.5小时；热干燥时间0.5小时；冷却至60℃。

相对于现有技术，本发明的有益效果是：

1、本发明只选用哌拉西林钠和舒巴坦钠作为原材料，无其他新物质的引入，一方面保证了药品主成分含量高，另一方面减少了有关物质等杂质的引入，再加上整个工艺过程的严格控制，制得的注射用哌拉西林钠舒巴坦钠的含水量、可见异物、不溶性微粒少，有效地减少了注射时过敏反应的发生，用药更为安全。

2、本发明通过工艺的合理设计，以及工艺中若干参数的控制，这些总体的工艺设计和参数选择，可以控制制备的注射用哌拉西林钠舒巴坦钠的pH值范围，澄清度、可见异物、无菌测定均符合要求，杂质含量、含水量和不溶性微粒的数量显著低于现有标准制定的要求，进一步提高了产品的质量、增强了注射用哌拉西林钠舒巴坦钠的注射安全性。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但本发明的实施方式不仅限于下述实施例。

实施实例1

本实施例注射用哌拉西林钠舒巴坦钠制备方法具体步骤如下：

1．洗瓶工序，对注射剂瓶进行灭菌预处理：

洗瓶过程为：将质量合格的注射剂瓶送入洗瓶轨道，首先使注射剂瓶进入超声波清洗区并使瓶口朝下，利用超声波初洗，超声波清洗的频率为40kHz，初洗完成后采用水压为0.25Mpa的纯化水冲洗，然后采用水压为0.3Mpa的经0．22μm过滤器过滤的注射用水冲洗，最后采用0.4Mpa的经0．22μm过滤器过滤净化的压缩空气吹干，吹干后将注射剂瓶瓶口翻转朝上，出瓶；在百级层流保护下送入红外线灭菌干燥机进行干燥灭菌，注射剂瓶在红外线灭菌干燥机中在350℃-370℃之间的灭菌温度不低于5min，经试验确定，最好为5-10min，这样可以取得最好的灭菌效果，也不会由于保持高温时间过长引起的注射剂瓶内部应力导致的注射剂瓶损坏等问题。本实施例的红外线灭菌干燥机选用GMS1200隧道式红外线灭菌干燥机，其设定要求为：加热₁ 300~370℃、加热₂ 350~380℃、加热₃ 280~330℃；风压控制：预热区的风压差为5－15Pa、冷却区的风压差为10－20Pa，冷却区压差大于预热区压差2－10Pa。

2．胶塞处理工序

将外包装拆除后胶塞经全自动胶塞清洗机进行清洗、灭菌、干燥、冷却后备用。全自动胶塞清洗机中用到的水压、空气压力的具体工艺条件为：注射用水压力≥0.25 Mpa，压缩空气压力≥0.4Mpa，真空度≤-0.06Mpa；所述注射用水、压缩空气经0．22μm过滤器过滤；操作程序设定为：漂洗时间8～10分钟，灭菌Fo值15，真空干燥时间0.5小时；热干燥时间0.5小时；冷却至60℃。

灭菌出烤后的胶塞每批有效期为72小时；若超过贮存期时则进行重新清洗、灭菌、干燥、冷却全过程处理。

3．铝盖处理工序

将铝盖倒入洁净的有孔不锈钢筐内，放入电热干燥箱内，铝盖灭菌温度为普通铝盖140±2℃、铝塑组合盖120±2℃，保温1小时后关闭电源。处理后铝盖有效期为72小时，超过有效期时应回烤。

4．哌拉西林钠舒巴坦钠分装工序

分装前30分钟开启百级层流，在暂存室用75%酒精对原粉桶（袋）的表面进行擦拭消毒，送入分装室；在百级层流下将原粉转入到粉桶中。

分装室的温度、相对湿度：22±4℃；65%以下；对工艺过道保持相对负压：5Pa以上。分装过程中控制粉盒内的粉面高度为粉盒的1/2～3/4，操作中每30min用75%的酒精消毒用具及工作台面，百级保护区内不得裸手操作；在操作过程中不得用手直接接触瓶口；只能用灭菌后的不锈钢镊子进行盖、取胶塞；先向步骤1中经灭菌预处理的注射剂瓶充入经0.22μm膜过滤器过滤的氮气，然后将哌拉西林钠舒巴坦钠分装到注射剂瓶中，药品分装后再向药品充入氮气，然后盖上经步骤2预处理的胶塞，最后送入轧盖室采用步骤3处理的铝盖进行轧盖即得注射用哌拉西林钠舒巴坦钠。

轧盖后产品进入灯检室，逐瓶进行灯检，将有异物、多药、少药、松盖、空瓶、破瓶、无塞等不合格半成品捡出。灯检合格的半成品由传送带送入包装室包装即得注射用哌拉西林钠舒巴坦钠。

当沉降菌检测不合格时，对上述各工序操作时所在的洁净区进行甲醛熏蒸灭菌，甲醛用量10ml/m³房间体积，熏蒸灭菌后用甲醛相同量的氨水中和甲醛；熏蒸灭菌时无菌室温度应达到28℃~30℃，相对湿度为70%~80%，确保甲醛蒸发完全。

本实施例的上述工序中，步骤1的洗瓶过程先采用一定水压的纯化水进行冲洗，然后采用水压高于纯化水水压的注射用水冲洗，最后用压力高于注射用水水压的压缩空气吹干，通过压力渐增的方式，可以对注射剂瓶起到较好的清洗作用。本实施例选用的频率为40kHz，采用40kHz的频率不仅清洗效果好，而且不会造成注射剂瓶表面的损伤。本实施例中的百级层流是采用空气洁净技术对微生物污染采取程度不同的控制，以达到控制空间环境中空气洁净度；并提供适宜的温、湿度，创造一洁净、细菌数低的工作环境，使分装时药品受到尽可能少的二次污染。百级层流的洁净度参数为：≥0.5μm和≥5μm的尘粒个数上限分别为3500和0，沉降菌0.5个/皿；界面风速0.25m/s（垂直单向流）或者0.35m/s（水平单向流），净化压缩空气经0．22μm过滤器过滤，空气压力0.2～0.4MPa。

注射用哌拉西林钠舒巴坦钠稳定性比较试验

本发明选择哌拉西林钠和舒巴坦钠以4：1的质量比例进行密闭容器中多向运动混合物理混粉制成注射制剂，对其药物稳定性进行相关试验。

以注册标准：YBH15412006制得的哌拉西林钠舒巴坦钠和以本发明制备的哌拉西林钠舒巴坦钠作为对比实验材料，制得的规格一样，按照中国药典2010年版二部附录ⅪⅩC药物制剂稳定性试验指导原则的相关要求，对比考察了YBH15412006和本发明制备的哌拉西林钠舒巴坦钠粉末质量标准性。

从表1可以看出，相对于注册标准：YBH15412006，本发明制得的哌拉西林钠舒巴坦钠在形状、酸度、溶液澄清、热原、无菌四项指标符合国家规定，另外本发明制得哌拉西林钠舒巴坦钠的水分含量、可见异物检出量、有关物质的总杂质的含量均小于注册标准：YBH15412006，另外对于药物主成分含量而言，本发明制得的哌拉西林钠舒巴坦钠，按无水物计算，每1mg含哌拉西林钠≥720μg，每1 mg含舒巴坦钠≥178μg，按平均装量计算，含哌拉西林和舒巴坦均应为标示量的95.0%～115.0%，均大于注册标准：YBH15412006。结果表明，采用本发明制得的哌拉西林钠舒巴坦钠因采用哌拉西林钠和舒巴坦钠以4：1的质量比例进行密闭容器中多向运动混合物理混粉，并在严格的工艺条件控制下，在成品质量方面有着显著的提高，增大了哌拉西林钠舒巴坦钠的注射安全性。

如上所述，可较好的实施本发明。

Claims

1.注射用哌拉西林钠舒巴坦钠制备方法，其特征在于，包括下述步骤：将哌拉西林钠和舒巴坦钠以4：1的质量比例进行密闭容器中多向运动混合物理混粉处理后出粉称量装桶；先将氮气充入经灭菌预处理的注射剂瓶，再将阿莫西林钠和舒巴坦钠的混粉分装入经过预处理的注射剂瓶中，分装后继续通入氮气，分装机自动盖好经预处理的胶塞，再送入轧盖机内采用铝盖轧盖制得哌拉西林钠舒巴坦钠。

2.根据权利要求1所述的注射用哌拉西林钠舒巴坦钠制备方法，其特征在于，取注射用哌拉西林钠舒巴坦钠加水制成每1ml中含0.1g注射用哌拉西林钠舒巴坦钠的溶液，溶液的pH值为4.5～6.5。

3.根据权利要求1所述的注射用哌拉西林钠舒巴坦钠制备方法，其特征在于，制得的哌拉西林钠舒巴坦钠按无水物计算，每1mg含哌拉西林钠≥720μg。

4.根据权利要求1所述的注射用哌拉西林钠舒巴坦钠制备方法，其特征在于，制得的哌拉西林钠舒巴坦钠按无水物计算，每1mg含舒巴坦钠≥178μg。

5.根据权利要求1所述的注射用哌拉西林钠舒巴坦钠制备方法，其特征在于，所述的混粉处理的具体步骤为：哌拉西林钠和舒巴坦钠的无菌原料药经过清洗原包装外瓶后，拆开倒出用紫外线照射灭菌，放入经过擦拭消毒的多向运动混合机中进行多方向运转混粉，所述紫外线照射灭菌是在十万级无菌区进行，所述擦拭消毒是在一万级的无菌区进行，所述混粉过程经百级层流保护。

6.根据权利要求5所述的注射用哌拉西林钠舒巴坦钠制备方法，其特征在于，所述的混粉处理的工艺条件为：混粉室内温度控制为18～26℃，相对湿度为45～65％；多向运动混合机的转速为8-15r/min, 哌拉西林钠和舒巴坦钠混合的时间为20-60min。

7.根据权利要求1所述的注射用哌拉西林钠舒巴坦钠制备方法，其特征在于，所述分装过程中，操作中每30min用75%的酒精消毒用具及工作台面。

8.根据权利要求1所述的注射用哌拉西林钠舒巴坦钠制备方法，其特征在于，所述分装过程中粉盒内粉面的高度为粉盒的高度的1/2～3/4。

9.根据权利要求1所述的注射用哌拉西林钠舒巴坦钠制备方法，其特征在于，所述胶塞预处理的具体步骤为：将外包装拆除后胶塞经全自动胶塞清洗机进行清洗、灭菌、干燥、冷却后备用。

10.根据权利要求9所述的注射用哌拉西林钠舒巴坦钠制备方法，其特征在于，所述全自动胶塞清洗机中用到的水压、空气压力的具体工艺条件为：注射用水压力≥0.25 Mpa，压缩空气压力≥0.4Mpa，真空度≤-0.06Mpa；所述注射用水、压缩空气经0．22μm过滤器过滤；操作程序设定为：漂洗时间8～10分钟，灭菌Fo值15，真空干燥时间0.5小时；热干燥时间0.5小时；冷却至60℃。