CN103301123A - 控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值的制备方法 - Google Patents

Abstract

发明涉及控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值的制备方法。该方法包括下述步骤：舒巴坦钠和pH值为8.5-9.5的阿莫西林钠在气体层流保护下以2：1的比例进行密闭容器中多向运动混合物理混粉处理后出粉称量装桶；经分装、轧盖制得阿莫西林钠舒巴坦钠。该方法能够较好的控制所制备的注射用阿莫西林钠舒巴坦钠的pH值在药典规定的范围以内还小的范围，并且在控制pH的同时通过严格控制各种工艺条件，将水分、有关物质、聚合物等各种重要参数指标也控制在较好的范围内，进一步提高注射用阿莫西林钠舒巴坦钠的稳定性保证注射用阿莫西林钠舒巴坦钠的用药效果和安全性。

Description

控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值的制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，具体地，涉及一种控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值的制备方法。

背景技术

注射用阿莫西林钠舒巴坦钠, 是阿莫西林钠与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠的复方制剂，为白色或类白色粉末或结晶性粉末，极易引湿。

阿莫西林钠和舒巴坦钠的组合稳定性受PH值、温度、水分、含量、有关物质等因素影响，如何提高注射用药的效果和安全性一直都是药品生产企业希望解决的问题，注射用药的效果和安全主要从两个方面解决，一是处方设计，二是药品的生产制备工艺。

pH值的改变是诱发静脉炎的重要因素。有研究统计，pH值4.5左右，100%诱发严重的外周静脉血管炎；pH值5.9，50%发生轻到中度的静脉炎；pH值达到6.5，基本没有静脉炎发生；因此，静脉注射液的pH值应尽可能与血液相等。

稳定性是药物制剂的基本要求之一。在大输液的生产过程中，控制最佳pH值，对大输液的稳定性十分关键。虽然药典对不同的大输液均有一个明确的pH值范围，但在实际生产工作中，仅将pH值控制在范围以内，还是远远不够的，因为有相当一些大输液的稳定性如含量、澄明度、色泽及有效贮存期均与pH值控制点有关，这个控制点要比范围小得多。还有一些大输液产品的pH值在灭菌前后有变化，因此，严格控制pH值，能有效地提高制剂的稳定性。

药典规定的注射用阿莫西林钠舒巴坦钠的pH值范围为8.0-10.0，显然按照上述理论，此范围过大，还应将pH值控制在这个范围之内，但是现在的注射用阿莫西林钠舒巴坦钠几乎没有将pH值控制到比药典规定的范围小的值内，因而不能有效的提高制剂的稳定性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值的制备方法，该方法能够较好的控制所制备的注射用阿莫西林钠舒巴坦钠的pH值在药典规定的范围以内还小的范围，并且在控制pH的同时通过严格控制各种工艺条件，将水分、有关物质、聚合物等各种重要参数指标也控制在较好的范围内，进一步提高注射用阿莫西林钠舒巴坦钠的稳定性保证注射用阿莫西林钠舒巴坦钠的用药效果和安全性。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是选取pH值为8.5-9.5的所述阿莫西林钠，将阿莫西林钠和舒巴坦钠在气体层流保护下以2：1的比例进行密闭容器中多向运动混合物理混粉处理后出粉称量装桶；先将氮气充入经灭菌预处理的注射剂瓶，再将阿莫西林钠和舒巴坦钠的混粉分装入经过预处理的注射剂瓶中，分装后继续通入氮气，分装机自动盖好经预处理的胶塞，再送入轧盖机内采用铝盖轧盖制得阿莫西林钠舒巴坦钠。此处所述的pH值为8.5-9.5是指在0.1g的阿莫西林钠中加入0.1ml的水溶液的pH值为8.5-9.5。

所述的混粉处理的具体步骤为：阿莫西林钠和舒巴坦钠的无菌原料药经过清洗原包装外瓶后，拆开倒出用紫外线照射灭菌，放入经过擦拭消毒的多向运动混合机中进行多方向运转混粉，所述的紫外线照射灭菌是在十万级无菌区进行，所述的擦拭消毒是在一万级的无菌区进行，所述的混粉过程经百级层流保护。

所述的混粉处理的工艺条件为：混粉室内温度控制为18～26℃，相对湿度为45～65％；多向运动混合机的转速为8-15r/min, 阿莫西林钠和舒巴坦钠混合的时间为20-60min。

进一步地，阿莫西林钠和舒巴坦钠混合的时间为30min。

所述注射剂瓶灭菌预处理的具体步骤为：包括三步骤：需经纯化水粗洗、注射用水精洗以及洁净压缩空气吹洗，所述的注射瓶采用钠钙玻璃模制注射剂瓶，将质量合格的注射剂瓶送入洗瓶轨道，首先使注射剂瓶进入超声波清洗区，利用超声波用纯化水粗洗注射瓶外壁，粗洗完成后再使瓶口朝下，采用水压为0.25Mpa的纯化水冲洗注射瓶内壁，然后采用水压为0.3Mpa的经0．22μm过滤器过滤的注射用水冲洗，最后采用0.4Mpa的经0．22μm过滤器过滤净化的压缩空气吹干，吹干后将注射剂瓶瓶口翻转朝上，出瓶；在百级层流保护下送入红外线灭菌干燥机进行干燥灭菌，将注射剂瓶送至红外线灭菌干燥机出口处冷却也需在百级层流保护下进行。

所述胶塞预处理的具体步骤为：将外包装拆除后胶塞经全自动胶塞清洗机进行清洗、灭菌干燥、冷却后备用。

所述注射用阿莫西林钠舒巴坦钠中阿莫西林聚合物的含量≦0.15%。

所述超声波清洗的频率为40kHz，所述红外线灭菌干燥机的加热灭菌设定为350℃~365℃之间，灭菌时间不低于5min。

全自动胶塞清洗机中用到的水压、空气压力的具体工艺条件为：注射用水压力≥0.2 5Mpa，压缩空气压力0.45Mpa～0.6Mpa；所述注射用水、压缩空气经0．22μm过滤器过滤；所述注射用水温度为60℃；操作程序设定为：漂洗时间8～10分钟，灭菌温度为120℃～130℃，灭菌Fo值15，真空干燥时间0.5小时；热干燥时间0.5小时；冷却至60℃。

所述的对注射剂瓶灭菌预处理、胶塞预处理时所在的洁净区进行甲醛熏蒸灭菌，甲醛用量10ml/m³房间体积，熏蒸灭菌后用甲醛相同量的氨水中和甲醛；熏蒸灭菌时无菌室温度应达到28℃~30℃，相对湿度为70%~80%。

相对于现有技术，本发明的有益效果是：

1、本发明选择在密闭容器内多向混粉使得阿莫西林钠舒巴坦钠以2:1的比例充分混合均匀，后分装，无需进行再配制，简单易行，又不会造成二次污染，另外选取阿莫西林钠的pH值为8.5-9.5，通过严格控制工艺条件可以使得阿莫西林钠舒巴坦钠混粉后的pH在8.5-9.0之间，而这个pH值范围内的阿莫西林钠舒巴坦钠的经过本发明的工艺过程后，能有效控制含量、澄明度、色泽及有效贮存期，使得聚合物含量不大与0.15%，由于聚合物含量低并且比较接近适合人体血液浓度的pH值，有利阿莫西林钠舒巴坦钠在注射后能够较快速被人体吸收发挥其该有的功效而不会引起过敏反应。

2、本发明通过工艺的合理设计，以及工艺中若干参数的控制，包括超声清洗频率、洗瓶工序中纯化水的水压、注射用水的水压、过滤器的规格、压缩空气的压力的参数控制，以及采用百级层流保护的工艺；胶塞处理工序中注射用水压力、压缩空气压力、真空度、漂洗时间、灭菌Fo值、真空干燥时间、热干燥时间、冷却温度的参数控制；阿莫西林钠舒巴坦钠分装工序中分装前处理工艺、工艺过道保持5Pa以上的相对负压设计、分装时的氮气保护工艺和分装室的温度、相对湿度等参数选择；并且，在洗瓶工序、胶塞处理工序、铝盖处理工序、阿莫西林钠舒巴坦钠分装工序操作时所在的洁净区进行甲醛熏蒸灭菌，甲醛用量10ml/m³房间体积，熏蒸灭菌后用甲醛相同量的氨水中和甲醛；熏蒸灭菌时无菌室温度应达到28℃~30℃，相对湿度为70%~80%，这些总体的工艺设计和参数选择，可以控制制备的注射用阿莫西林钠舒巴坦钠的pH值范围在8.5-9.0之间，澄清度、无菌测定均符合要求，杂质含量的数量显著低于现有标准制定的要求，进一步提高了产品的质量、增强了注射用阿莫西林钠舒巴坦钠的注射安全性。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但本发明的实施方式不仅限于下述实施例。

实施实例1

本实施例控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值的制备方法具体步骤如下：

1．洗瓶工序，对注射剂瓶进行灭菌预处理：

洗瓶过程为：将质量合格的注射剂瓶送入洗瓶轨道，首先使注射剂瓶瓶口朝上进入超声波清洗区，利用超声波用纯化水粗洗注射瓶外壁，粗洗完成后再使瓶口朝下，采用水压为0.25Mpa的纯化水冲洗注射瓶内壁，然后采用水压为0.3Mpa的经0．22μm过滤器过滤的注射用水冲洗，最后采用0.4Mpa的经0．22μm过滤器过滤净化的压缩空气吹干，吹干后将注射剂瓶瓶口翻转朝上，出瓶；在百级层流保护下送入红外线灭菌干燥机进行干燥灭菌，将注射剂瓶送至红外线灭菌干燥机出口处冷却也需在百级层流保护下进行。上述超声波清洗的频率为40kHz，红外线灭菌干燥机的加热灭菌设定为350℃~365℃之间，灭菌时间不低于5min。经试验确定，最好为5-10min，这样可以取得最好的灭菌效果，也不会由于保持高温时间过长引起的注射剂瓶内部应力导致的注射剂瓶损坏等问题。本实施例的红外线灭菌干燥机选用GMS1200隧道式红外线灭菌干燥机，其设定要求为：加热₁ 300~360℃、加热₂  350~370℃、加热₃  280~330℃；风压控制：预热区的风压差为5－15Pa、冷却区的风压差为10－20Pa，冷却区压差大于预热区压差2－10Pa。

2．胶塞处理工序

将外包装拆除后胶塞经全自动胶塞清洗机进行清洗、灭菌、干燥、冷却后备用。全自动胶塞清洗机中用到的水压、空气压力的具体工艺条件为：注射用水压力≥0.2 5Mpa，压缩空气压力0.45Mpa～0.6Mpa，真空度≤-0.06Mpa；所述注射用水、压缩空气经0．22μm过滤器过滤；所述注射用水温度为60℃；操作程序设定为：漂洗时间8～10分钟，灭菌温度为120℃～130℃，灭菌Fo值15，真空干燥时间0.5小时；热干燥时间0.5小时；冷却至60℃。

灭菌出烤后的胶塞每批有效期为72小时；若超过贮存期时则进行重新清洗、硅化、灭菌、干燥、冷却全过程处理。

3．混粉处理工序

分装前30分钟开启百级层流，将多向运动混合机用75%酒精擦拭消毒，在暂存室用75%酒精对阿莫西林钠和舒巴坦钠的无菌原料包装外表面表面进行擦拭消毒，将阿莫西林钠和舒巴坦钠的无菌原料倒出用紫外线照射灭菌，放入多向运动混合机中进行多方向运转混粉。紫外线照射灭菌时间为20-60min,优选为40min，紫外线照射一般照射时间为30min，若温度低于20摄氏度或者相对湿度高于40%，应适当延长照射时间，紫外线照射灭菌在十万级无菌区进行，擦拭消毒在一万级的无菌区进行，混粉过程经百级层流保护。

上述的混粉处理的工艺条件为：混粉室内温度控制为18～26℃，相对湿度为45～65％；多向运动混合机的转速为8-15r/min, 阿莫西林钠和舒巴坦钠混合的时间为20-60min。作为优选，阿莫西林钠和舒巴坦钠混合的时间为30min。混合时间过短，无法混合均匀，若混合时间过长，则会出现物料比重偏析和积聚现象。

4．阿莫西林钠舒巴坦钠分装工序

分装前30分钟开启百级层流，在暂存室用75%酒精对原粉桶（袋）的表面进行擦拭消毒，送入分装室；在百级层流下将原粉转入到粉桶中。

在百级层流罩下启动分装机，自动盖塞、轧盖、装盒。分装装量1.0g/10ml；控制分装机的分装速度为150瓶/分钟。

分装室的温度、相对湿度：22±4℃；65%以下；对工艺过道保持相对负压：5Pa以上。先向步骤1中经灭菌预处理的注射剂瓶充入经0.22μm膜过滤器过滤的氮气，再将阿莫西林钠和舒巴坦钠的混粉分装入经过预处理的注射剂瓶中，分装后继续通入氮气，分装机自动盖好经步骤2预处理的胶塞，再送入轧盖机内采用铝盖轧盖制得阿莫西林钠舒巴坦钠。

轧盖后产品进入灯检室，逐瓶进行灯检，将有异物、多药、少药、松盖、空瓶、破瓶、无塞等不合格半成品捡出。灯检合格的半成品由传送带送入包装室包装即得注射用阿莫西林钠舒巴坦钠。

当沉降菌检测不合格时，对上述各工序操作时所在的洁净区进行甲醛熏蒸灭菌，甲醛用量10ml/m³房间体积，熏蒸灭菌后用甲醛相同量的氨水中和甲醛；熏蒸灭菌时无菌室温度应达到28℃~30℃，相对湿度为70%~80%，确保甲醛蒸发完全。

本实施例的上述工序中，步骤1的洗瓶过程先采用一定水压的纯化水进行冲洗，然后采用水压高于纯化水水压的注射用水冲洗，最后用压力高于注射用水水压的压缩空气吹干，通过压力渐增的方式，可以对注射剂瓶起到较好的清洗作用。本实施例选用的频率为40kHz，现有的很多清洗选用20-30kHZ的频率，但是用于注射剂瓶的清洗过程中，实验发现20-30kHZ的频率清洗效果较差，而且还可能造成注射剂瓶表面的损伤，实验发现，采用40kHz的频率不仅清洗效果好，而且不会造成注射剂瓶表面的损伤。本实施例中的百级层流是采用空气洁净技术对微生物污染采取程度不同的控制，以达到控制空间环境中空气洁净度；并提供适宜的温、湿度，创造一洁净、细菌数低的工作环境，使分装时药品受到尽可能少的二次污染。百级层流的洁净度参数为：≥0.5μm和≥5μm的尘粒个数上限分别为3500和0，沉降菌0.5个/皿；界面风速0.25m/s（垂直单向流）或者0.35m/s（水平单向流），净化压缩空气经0．22μm过滤器过滤，空气压力0.2～0.4MPa。

注射用阿莫西林钠舒巴坦钠标准化测试

本发明选择pH值为8.0-9.5的阿莫西林原料和舒巴坦钠采用2:1的比例在多向运动混合机里混粉配制制成注射制剂，对其药物质量标准性和稳定性进行相关试验。

以市售药品中的阿莫西林钠舒巴坦钠与本发明选择的阿莫西林钠舒巴坦钠对比实验材料，对比实验材料条件相同，按照中国药典2010年版二部附录ⅪⅩC药物制剂稳定性试验指导原则的相关要求，对比考察了样品粉末在25℃的物理性状、水分、无菌、含量，确定样品是否符合质量标准，另外测试了有关物质放置8个月稳定性和市售药品阿莫西林钠舒巴坦钠的稳定性。

                                                

表1是选取pH值为8.0-9.5的的阿莫西林钠实验为选择3个批次选取10个取样点。从表1中可以得出选择2#和3#的阿莫西林钠作为阿莫西林钠舒巴坦钠的混粉原材料，符合原定制备方法。表2中的含量是照高效液相液相色谱法（中国药典2005年版二部附录ⅤD）测定，试验中发现对照品在磷酸二氢钠溶液中不能溶解，将对照溶液配制方法修改为“另取阿莫西林对照品加0.05mol/L磷酸二氢钠溶液（用1mol/L磷酸调节pH值至3.6）15ml，再加水适量使溶解，并用水稀释至刻度，摇匀”。经试验确定的其他色谱条件及检查方法与国家标准WS₁-(X-442)-2003Z一致，因此本发明采用含量测定方法适用于注射用阿莫西林钠舒巴坦钠的含量检查。表1的结果：阿莫西林含量∶舒巴坦含量＝ 2.01∶1 ，表明阿莫西林钠舒巴坦钠的混合均匀性很好，并且阿莫西林钠和舒巴坦钠的含量均符合国家标准的按无水物计算，含阿莫西林(C₁₆H₁₉N₃O₅S) 不得少于54.0%,含舒巴坦(C₈H₁₁NO₅S)不得少于28.0%。。

表3、表4溶液澄清度按照可见异物检查法（中国药典2010年版二部附录Ⅸ　H）检查，Y表示符合规定，N表示不符合规定，结果表明按照本发明的制备方法制得的阿莫西林钠舒巴坦钠足够澄清，颜色也符合国家标准。表5中的PH在8.5-9.0之间，表6的水分含量小于4.0%，表7的无菌试验结果均说明本发明制得的阿莫西林钠舒巴坦钠和市售品一样均达到国家规定标准。

表9、表10说明阿莫西林钠舒巴坦钠粉末的聚合物含量小于0.15%，并且随着时间的推移有关物质参数无甚变化，说明控制工业参数指标提高了药品粉末的稳定性，而对于阿莫西林钠舒巴坦钠的溶液稳定性考察结果即从表11来看，本品制成水溶液后，有关物质随放置时间延长而增大，故样品溶液及对照溶液应即配即用，以免产生用药的不良反应。 

在大输液的生产过程中，控制最佳pH值，对大输液的稳定性十分关键。虽然药典对不同的大输液均有一个明确的pH值范围，但在实际生产工作中，仅将pH值控制在范围以内，还是远远不够的，因为有相当一些大输液的稳定性如含量、澄明度、色泽及有效贮存期均与pH值控制点有关，这个控制点要比范围小得多。还有一些大输液产品的pH值在灭菌前后有变化，因此，严格控制pH值，能有效地提高制剂的稳定性。

综上所述，选用pH为8.5-9.5的阿莫西林钠制备阿莫西林钠舒巴坦钠可以有效控制阿莫西林钠舒巴坦钠的pH在一个小的范围内，小于药典规定的8.0-10.0的范围，接近阿莫西林钠舒巴坦钠的pH值控制点，因而可以保证制得的阿莫西林的澄清度、色泽及有效贮存期在有效的范围内，符合标准，进一步提高了产品的质量、增强了注射用阿莫西林钠舒巴坦钠的注射安全性。

如上所述，可较好的实施本发明。

Claims (10)

1.控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：选取pH值为8.5-9.5的阿莫西林钠在气体层流保护下以2：1的比例进行密闭容器中多向运动混合物理混粉处理后出粉称量装桶；先将氮气充入经灭菌预处理的注射剂瓶，再将阿莫西林钠和舒巴坦钠的混粉分装入经过预处理的注射剂瓶中，分装后继续通入氮气，分装机自动盖好经预处理的胶塞，再送入轧盖机内采用铝盖轧盖制得阿莫西林钠舒巴坦钠。

2.根据权利要求1所述的控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值的制备方法，其特征在于，所述的混粉处理的具体步骤为：阿莫西林钠和舒巴坦钠的无菌原料药经过清洗原包装外瓶后，拆开倒出用紫外线照射灭菌，放入经过擦拭消毒的多向运动混合机中进行多方向运转混粉，所述紫外线照射灭菌是在十万级无菌区进行，所述擦拭消毒是在一万级的无菌区进行，所述混粉过程经百级层流保护。

3.根据权利要求2所述的控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值的制备方法，其特征在于，所述的混粉处理的工艺条件为：混粉室内温度控制为18～26℃，相对湿度为45～65％；多向运动混合机的转速为8-15r/min, 阿莫西林钠和舒巴坦钠混合的时间为20-60min。

4.根据权利要求1 所述的控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值的制备方法，其特征在于，所述注射剂瓶灭菌预处理的具体步骤为：包括三步骤：需经纯化水粗洗、注射用水精洗以及洁净压缩空气吹洗，所述的注射瓶采用钠钙玻璃模制注射剂瓶，将质量合格的注射剂瓶送入洗瓶轨道，首先使注射剂瓶进入超声波清洗区，利用超声波用纯化水粗洗注射瓶外壁，粗洗完成后再使瓶口朝下，采用水压为0.25Mpa的纯化水冲洗注射瓶内壁，然后采用水压为0.3Mpa的经0．22μm过滤器过滤的注射用水冲洗，最后采用0.4Mpa的经0．22μm过滤器过滤净化的压缩空气吹干，吹干后将注射剂瓶瓶口翻转朝上，出瓶；在百级层流保护下送入红外线灭菌干燥机进行干燥灭菌，将注射剂瓶送至红外线灭菌干燥机出口处冷却也需在百级层流保护下进行。

5.根据权利要求1所述的控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值的制备方法，其特征在于，所述控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值制得的阿莫西林钠舒巴坦钠的pH值为8.0-9.0。

6.根据权利要求1所述的控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值的制备方法，其特征在于，所述控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值制得的阿莫西林钠舒巴坦钠中阿莫西林聚合物的含量≦0.15%。

7.根据权利要求3所述的控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值的制备方法，其特征在于，阿莫西林钠和舒巴坦钠混合的时间为30min。

8.根据权利要求4所述的控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值的制备方法，其特征在于，所述超声波清洗的频率为40kHz，所述红外线灭菌干燥机的加热灭菌设定为350℃~365℃之间，灭菌时间不低于5min。

9.根据权利要求1所述的控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值的制备方法，其特征在于，所述胶塞预处理的具体步骤为：将外包装拆除后胶塞经全自动胶塞清洗机进行清洗、硅化、灭菌干燥、冷却后备用；全自动胶塞清洗机中用到的水压、空气压力的具体工艺条件为：注射用水压力≥0.2 5Mpa，压缩空气压力0.45Mpa～0.6Mpa，真空度≤-0.06Mpa；所述注射用水、压缩空气经0．22μm过滤器过滤；所述注射用水温度为60℃；操作程序设定为：漂洗时间8～10分钟，灭菌温度为120℃～130℃，灭菌Fo值15，真空干燥时间0.5小时；热干燥时间0.5小时；冷却至60℃。

10.根据权利要求9所述的控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值的制备方法，其特征在于，所述的对胶塞预处理所在的洁净区进行甲醛熏蒸灭菌，甲醛用量10ml/m³房间体积，熏蒸灭菌后用甲醛相同量的氨水中和甲醛；熏蒸灭菌时无菌室温度应达到28℃~30℃，相对湿度为70%~80%。